CN117686476A - 混合双金属等离子体阵列及制备方法和等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱检测方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种定量检测技术，具体涉及一种混合双金属等离子体阵列及制备方法和等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法及应用，等离子体阵列由带正电的贵金属纳米颗粒与带负电的贵金属纳米颗粒通过自组装得到，其中，带正电的贵金属纳米颗粒与带负电的贵金属纳米颗粒为不同贵金属的纳米颗粒；或，至少带正电的贵金属纳米颗粒为双贵金属纳米颗粒；或，至少带负电的贵金属纳米颗粒为双贵金属纳米颗粒。与现有技术相比，本发明解决现有技术中色谱法和酶联免疫吸附法均难以对核苷类物质准确定量检测，而MALDI MS在低质量区域存在强烈的背景噪声导致检测不准的问题，实现快速选择性识别特定分子，并通过指纹图谱获取特定分子的信号强度。
Description
技术领域
本发明涉及一种定量检测技术，具体涉及一种混合双金属等离子体阵列及制备方法和等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法及应用。
背景技术
代谢产物位于生化途径的末端，提供身体生理和病理生理状态的功能指纹。疾病相关过程，如肿瘤发展、耐药性、免疫反应和多能性维持，受代谢酶和转运蛋白及其相应代谢物的协调变化的调节。因此代谢分子的检测在疾病诊断、治疗等方面具有重要意义。
常规代谢物的优先、定量检测主要依赖于气相/液相色谱法和质谱法(GC/LC-MS)。这两种方法都需要繁琐的样品预处理和额外的色谱分离运行时间(～40分钟)来处理临床样品，以解决临床样品的组成复杂性和目标代谢物的痕量丰度问题。因此建立一种准确、快速的定量分析方法来监测临床使用的生物样品中的代谢物仍然是一个重大挑战。
基质辅助激光解吸/电离质谱(matrix-assisted laser desorption/ionizationMS,MALDI MS)能够在基质的辅助下，无需或只需简单的样品预处理对少量样品(～nL)，即可进行代谢物分子的快速、灵敏和高通量检测。然而传统的有机基质(如α-氰基-4-羟基肉桂酸(CHCA)和2,5-二羟基苯甲酸(DHB))由于自离解而在低质量区域(<m/z 700)存在强烈的背景噪声，这阻碍了其在代谢物检测中的应用。
综上，目前代谢物的定量检测主要依赖色谱法和酶联免疫吸附法：1)对于色谱法，需对复杂样品进行预处理，且存在检测时间长、价格昂贵等问题，难以实现对实际复杂样本的低成本、高通量检测，用于临床比较困难。2)对于酶联免疫吸附法，检测时间长，抗体昂贵，难以实现临床复杂样本的高通量、低成本检测。此外，核苷类物质，存在半衰期短(如，腺苷半衰期极短～数秒)等问题，依靠常规色谱法和酶联免疫吸附法无法准确定量检测。因此，需要提出一种用于核苷类物质的优先、定量检测的方法。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题至少其一而提供一种混合双金属等离子体阵列及制备方法和等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法及应用，以解决现有技术中色谱法和酶联免疫吸附法均难以对核苷类物质准确定量检测，而MALDI MS在低质量区域存在强烈的背景噪声导致检测不准的问题，实现了快速选择性地识别特定分子，并可通过指纹图谱获取特定分子的信号强度，具有操作简单、灵敏度高、成本低、检测通量高的优点，有应用于复杂临床样本的潜力。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
本发明第一方面公开了一种混合双金属等离子体阵列，由带正电的贵金属纳米颗粒与带负电的贵金属纳米颗粒通过自组装得到，其中，
带正电的贵金属纳米颗粒与带负电的贵金属纳米颗粒为不同贵金属的纳米颗粒；或，
至少带正电的贵金属纳米颗粒为双贵金属纳米颗粒；或，
至少带负电的贵金属纳米颗粒为双贵金属纳米颗粒。
优选地，所述的贵金属纳米颗粒包括Ag纳米颗粒、Pt纳米颗粒、Au纳米颗粒和Pt/Au纳米颗粒。
本发明第二方面公开了一种制备如上所述的混合双金属等离子体阵列的方法，包括如下步骤：
S1：带正电的贵金属纳米颗粒的制备：
在室温下搅拌混合金属源与第一封端剂，随后将还原剂加入至混合液中并避光静置，得到带正电的贵金属纳米颗粒的悬浮液；
S2：带负电的贵金属纳米颗粒的制备：
加热并搅拌金属源至沸腾，将第二封端剂加入至沸腾的金属源中并保持煮沸状态，随后在自然冷却过程中继续搅拌，得到带负电的贵金属纳米颗粒的悬浮液；
S3：等离子体阵列的制备：
将步骤S2制备的带负电的贵金属纳米颗粒分散于油液中，加入步骤S1制备的带正电的贵金属纳米颗粒的水悬浮液并震荡，在水-油两相或油-水-油三相界面自组装形成混合双金属等离子体阵列。
优选地，所述的金属源包括HAuCl4和H2PtCl6中的一种或两种；所述的第一封端剂包括半胱氨溶液；所述的第二封端剂包括柠檬酸钠；所述的油液包括1,2-二氯乙烷和正己烷。
优选地，步骤S1中，所述的搅拌的时间为20min，所述的避光静置的时间为10min；步骤S2中，所述的保持煮沸状态的时间为10min，所述的在自然冷却过程中继续搅拌的时间为15min；步骤S3中，所述的震荡的时间为30s。
优选地，油液、带负电的贵金属纳米颗粒与带正电的贵金属纳米颗粒的体积比为500：400：20。
本发明第三方面公开了一种等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法，采用如上所述的混合双金属等离子体阵列作为基质，或，采用如上任一所述的方法制备的混合双金属等离子体阵列作为基质；
所述的检测方法包括如下步骤：
S4：样品预处理：
将反应样本加入至提取剂中并涡旋震荡，冷冻处理后进行离心，取上清液；
S5：样品制备：
预热靶板，将所述的等离子体阵列转移至靶板上并干燥，将步骤S4处理后的样品滴加于等离子体阵列上并干燥；
S6：样品检测：
在基质辅助激光解吸电离质谱中，采用正离子反射模式对步骤S5制备的样品进行质谱检测。
优选地，所述的反应样本包括血液样本、生物样本、食品样本和环境样本；所述的提取剂包括体积比为2：2：1的甲醇、乙腈和水。
优选地，步骤S4中，所述的涡旋震荡的时间为30s，所述的冷冻处理为在-20℃下冷冻2h，所述的离心为在4℃下以12000rpm离心10min；步骤S5中，所述的预热的温度为0-100℃。
本发明第四方面公开了一种如上任一所述的等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法在定量检测核苷类物质中的应用。
贵金属是很有前景的激光解吸/电离质谱(LDI MS)基质材料，表现出优越的表面等离激元效应和较高的热载流子效应，从而改善分析物的脱附和电离。本发明以混合双贵金属纳米颗粒通过液-液界面或油-水-油三相界面自组装，制备了一种新型的均匀且密集排布的等离子体阵列；该等离子体阵列可通过增强化学基团(例如，碱性氮杂环(base ringnitrogen)、外环酮基团(exocyclic keto groups)、咪唑基团等)与贵金属之间的结合亲和力，来优先检测特定代谢物(例如，核苷)。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新型通过混合双金属纳米材料自组装形成的等离子体阵列，可作为基质辅助激光解吸电离质谱的基质材料，用于核苷类物质的定量检测。
本发明旨在利用自组装的等离子体阵列辅助LDI MS优先、定量检测核苷类物质。混合双金属等离子体阵列与质谱相结合，显示对核苷类物质具有极强的亲和性。
该检测方法仅通过消耗4μL天然生物流体，即可实现肌苷和腺苷的快速(几秒钟)和准确(R2>0.99)定量。
相较于现有方法，本方法可快速选择性地识别特定分子，并可通过指纹图谱获取特定分子的信号强度；并且具有操作简单、灵敏度高、成本低、检测通量高，有应用于复杂临床样本的潜力。
附图说明
图1为激光解吸/电离质谱(LDI-MS)中使用等离子体阵列作为基质的优先代谢物检测的实验工作流程示意图；
图2为临床样本肌苷、腺苷的检测结果，其中，(a)、(b)、(c)分别为肌苷采用LDI MS检测的标准曲线、23例样本LDI-MS检测结果、LDI-MS与ELSA试剂盒检测结果的一致性比较；(d)、(e)、(f)分别为腺苷采用LDI MS检测的标准曲线、19例样本LDI-MS检测结果、LDI-MS与ELSA试剂盒检测结果的一致性比较；
图3为实施例1制得的等离子体阵列(A2)与对比例1制得的等离子体阵列(A1)、对比例2制得的等离子体阵列(A3)的表征图，
(a)中i：A1的SEM图，ii：A2的SEM图，iii：A3的SEM图，
(b)中i：A1为基质时，肌苷(1mg mL-1)、天冬氨酸(1mg mL-1)、精氨酸(1mg mL-1)的质谱强度图，ii：A2为基质时，肌苷(1mg mL-1)、天冬氨酸(1mg mL-1)、精氨酸(1mg mL-1)的质谱强度图，iii：A3为基质时，肌苷(1mg mL-1)、天冬氨酸(1mg mL-1)、精氨酸(1mg mL-1)的质谱强度图；
图4为应用例1中以A2作为基质辅助激光解析电离质谱检测37种小分子的倾向性；
图5为应用例1中以A2作为基质辅助激光解析电离质谱检测血浆样本的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
如下示例中，若未做特别说明，则所用试剂可为常规市售产品，所使用的方法为本领域公知手段。
实施例1
步骤1：仪器与试剂的准备：基质辅助激光解吸电离质谱，采用正离子反射模式；
步骤2：等离子体阵列材料的制备，包括以下步骤；
步骤2.1：用柠檬酸钠作为封端剂合成了具有负表面电荷的Pt/Au NPs(-)。
详细地，将HAuCl4和H2PtCl6(1/2，v/v)的混合水溶液(50mL，1mM)加热至沸腾，同时剧烈搅拌。然后，将柠檬酸钠溶液(5mL，38.8mM)快速添加到混合物中。煮沸10分钟后，将混合物溶液在不加热的情况下再继续搅拌15分钟，即可获得Pt/Au NPs(-)。
步骤2.2：以NaBH4为还原剂，半胱胺溶液为封端剂，制备了带正电荷的Au NPs(+)。
详细地，将40mL 1.42mM HAuCl4与400μL 213mM半胱胺溶液混合，并在室温下搅拌20分钟。随后，将10μL的10mM NaBH4溶液添加到混合物中，并将溶液避光静置10min，即可获得Au NPs(+)。
步骤2.3：采用改进的水-油界面自组装方法，通过简单的静电相互作用，由带相反电荷的贵贵金属纳米颗粒在液-液界面上自组装，制备了等离子体阵列。
首先，将400μL带负电荷的金属NPs(Pt/Au NPs(-))分散在500μL的1,2-二氯乙烷中。然后，向其中添加20μL带正电荷的金属NP(Au NPs(+)水悬浮液)。将混合液剧烈摇晃30秒，在两相界面形成明亮的纳米薄膜(即，等离子体阵列)。
步骤2.4：将上述等离子体阵列，记为A2，作为基质使用；
步骤3：样品预处理：取50μL血浆，加入150μL提取剂(甲醇：乙腈：水＝2:2:1(v:v:v))，涡旋震荡30s，置于-20℃冰箱2小时，离心(12000rpm，10min，4℃)，取上清液备用；
步骤4：在靶板上进行样品制备，包括以下步骤：
步骤4.1：加热靶板并控制温度至30℃；
步骤4.2：以步骤2中制备的等离体子阵列为基质，转移至靶板上，干燥待用；
步骤4.3：取步骤3中预处理后的样品，滴加在等离子体阵列上，干燥待用；
步骤5：对靶板上滴加的样品点进行质谱检测；
步骤6：对质谱检测结果进行分析，得出结论。
对比例1
本对比例与实施例1的方案基本一致，区别在于，制备的是Au等离子体阵列，记为A1，由Au NPs(+)和Au NP(-)合成。
对比例2
本对比例与实施例1的方案基本一致，区别在于，制备的是Pt等离子体阵列，记为A3，由Pt NPs(+)和Pt NP(-)合成。
表征结果：
从扫描电镜结果(图3(a))可以看出，与A1、A3相比，A2阵列的排列更均匀、紧密，且在肌苷、天冬氨酸、精氨酸3种指示分子中均显示出最高强度(图3(b))。
图1中显示出了在激光解吸/电离质谱(LDI MS)中使用等离子体阵列作为基质的优先代谢物检测的实验工作流程示意图，其中，图1(a)为基质(等离子体阵列)通过液-液界面自组装的制备过程示意图，图1(b)展示了等离子体阵列优先检测特定代谢物(如核苷类)的示意图，图1(c)显示了等离体子体阵列辅助LDI MS精确定量微量血清样本中核苷类物质的示意图。
图2中以肌苷和腺苷为例进行LDI MS(以等离子体阵列A2为基质)的检测结果，其中可见，本方法与商用试剂盒(ELISA试剂盒)的检测结果基本一致，由两者的检测结果对比可见，一致性达98％以上，说明本方法具有优异的准确性。
应用例1：37种小分子的亲和性检测
步骤1：仪器与试剂的准备：基质辅助激光解吸电离质谱，采用阳离子反射模式检测；
步骤2：等离子体阵列材料的制备：与实施例1中方案一致，为A2；
步骤3：37种小分子溶液的配置：以1mg mL-1的氯化钠溶液为溶剂，分别配置浓度为1mM溶液；
其中，37种小分子主要分为6大类：包括核苷类(肌苷、鸟苷、腺苷、胞苷、胸苷)，嘧啶类(胞嘧啶、胸腺嘧啶)，氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、亮氨酸)，糖类(蜜三糖、葡萄糖、纤维二糖)，激素类(***、雄烯二酮、睾酮、雌酮)，其他类(维生素B1、烟酰胺、乳酸、抗坏血酸、胆固醇)；
步骤4：以A2为基质，在质谱仪下检测37种小分子(1mM)的质谱信号强度，并进行数据分析，结果如图4。显示出对核苷类物质具有更强的倾向性。
应用例2：真实血浆样本的检测
步骤1：仪器与试剂的准备：基质辅助激光解吸电离质谱，采用阳离子反射模式检测；
步骤2：等离子体阵列材料的制备：与实施例1中方案一致，为A2；
步骤3：临床样本预处理：取50μL血浆样本，加入150μL提取剂(甲醇：乙腈：水＝2：2：1，v/v/v)，涡旋30s后置于-20℃冰箱静置2h，离心(12000rpm，15min，4℃)，取上清液备用；
步骤4：以A2为基质，转移至靶板干燥后，滴加2μL步骤3中的样本，待室温下干燥后，在质谱仪下检测临床血浆样本，质谱谱图结果如图5所示，在m/z为174.01、180.11、181.01时分别观察到鸟苷、腺苷、肌苷的碎片峰。
在其他一些实施例中，基质材料不限于Pt/Au合金材料，还可扩展至全体应用与激光解吸电离质谱的基质材料，如Au/Ag合金材料、Pt/Ag合金材料等。且上述基质材料可由不同的贵金属纳米颗粒的组合制备得到，如：Pt/Au合金材料还可由Au NPs(+)与Pt NPs(-)、Pt/Au NPs(+)与Au NP(-)等制备得到；Au/Ag合金材料可由Au NPs(+)与Ag NPs(-)、Au/AgNPs(+)与Ag NPs(-)等制备得到；与实施例1的主要区别在于配置的比例不同，根据实验优化选取最优比例或较优比例范围。
在其他一些实施例中，反应体系样本可扩展至其他生物样本(如尿液、汗液、唾液、心包液等)、食品样本(如牛奶)、环境样本(废液、河水)等。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种混合双金属等离子体阵列，其特征在于，由带正电的贵金属纳米颗粒与带负电的贵金属纳米颗粒通过自组装得到，其中，
带正电的贵金属纳米颗粒与带负电的贵金属纳米颗粒为不同贵金属的纳米颗粒；或，
至少带正电的贵金属纳米颗粒为双贵金属纳米颗粒；或，
至少带负电的贵金属纳米颗粒为双贵金属纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种混合双金属等离子体阵列，其特征在于，所述的贵金属纳米颗粒包括Ag纳米颗粒、Pt纳米颗粒、Au纳米颗粒、Au/Ag纳米颗粒和Pt/Au纳米颗粒。
3.一种制备如权利要求1或2所述的混合双金属等离子体阵列的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：带正电的贵金属纳米颗粒的制备：
在室温下搅拌混合金属源与第一封端剂，随后将还原剂加入至混合液中并避光静置，得到带正电的贵金属纳米颗粒的悬浮液；
S2：带负电的贵金属纳米颗粒的制备：
加热并搅拌金属源至沸腾，将第二封端剂加入至沸腾的金属源中并保持煮沸状态，随后在自然冷却过程中继续搅拌，得到带负电的贵金属纳米颗粒的悬浮液；
S3：等离子体阵列的制备：
将步骤S2制备的带负电的贵金属纳米颗粒的悬浮液分散于油液中，加入步骤S1制备的带正电的贵金属纳米颗粒的悬浮液并震荡，在水-油两相界面或油-水-油三相界面自组装形成混合双金属等离子体阵列。
4.根据权利要求3所述的一种混合双金属等离子体阵列的制备方法，其特征在于，所述的金属源包括HAuCl4和H2PtCl6中的一种或两种；所述的第一封端剂包括半胱氨溶液；所述的第二封端剂包括柠檬酸钠；所述的油液包括1,2-二氯乙烷和正己烷。
5.根据权利要求3所述的一种混合双金属等离子体阵列的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的搅拌的时间为20min，所述的避光静置的时间为10min；步骤S2中，所述的保持煮沸状态的时间为10min，所述的在自然冷却过程中继续搅拌的时间为15min；步骤S3中，所述的震荡的时间为30s。
6.根据权利要求3所述的一种混合双金属等离子体阵列的制备方法，其特征在于，油液、带负电的贵金属纳米颗粒与带正电的贵金属纳米颗粒的体积比为500：400：20。
7.一种等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法，其特征在于，采用如权利要求1或2所述的混合双金属等离子体阵列作为基质，或，采用如权利要求3-6任一所述的方法制备的混合双金属等离子体阵列作为基质；
所述的检测方法包括如下步骤：
S4：样品预处理：
将反应样本加入至提取剂中并涡旋震荡，冷冻处理后进行离心，取上清液；
S5：样品制备：
预热靶板，将所述的等离子体阵列转移至靶板上并干燥，将步骤S4处理后的样品滴加于等离子体阵列上并干燥；
S6：样品检测：
在基质辅助激光解吸电离质谱中，采用正离子反射模式对步骤S5制备的样品进行质谱检测。
8.根据权利要求7所述的一种等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法，其特征在于，所述的反应样本包括血液样本、生物样本、食品样本和环境样本；所述的提取剂包括体积比为2：2：1的甲醇、乙腈和水。
9.根据权利要求7所述的一种等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法，其特征在于，步骤S4中，所述的涡旋震荡的时间为30s，所述的冷冻处理为在-20℃下冷冻2h，所述的离心为在4℃下以12000rpm离心10min；步骤S5中，所述的预热的温度为0-100℃。
10.一种如权利要求7-9任一所述的等离子体阵列辅助激光解吸电离质谱的检测方法在定量检测核苷类物质中的应用。
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