CN117643637B - 一种提高姜黄素生物可及性的控制释放载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高姜黄素生物可及性的控制释放载体及其制备方法，属于姜黄素递送载体领域。本发明构建了琥珀酸环糊精酯/壳聚糖（SACD/CS）纳米颗粒作为姜黄素的上消化道递送载体；其中琥珀酸环糊精酯（SACD）起到促进姜黄素在水基质中的分散作用；壳聚糖（CS）作为一种在上消化道中不被消化酶降解的天然聚合物，可使姜黄素固定在其大分子网络中，并在消化过程中实现控制释放。本发明制备的载体基于静电相互作用自组装形成，制备过程安全、简单、高效，在食品和药品等领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种提高姜黄素生物可及性的控制释放载体及其制备方法，属于姜黄素递送载体领域。
背景技术
姜黄素是从姜黄中分离出来的天然酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗菌等生理活性，在食品和药品等健康领域具有广泛的应用。然而，姜黄素的水溶性极差，其经口腔摄入并进入人体消化道后难以分散在以水为基质的消化液中，而只有充分分散的姜黄素才能被肠道上皮细胞所吸收进入人体。促进姜黄素在消化液中的分散是提高其生物可及性的关键技术之一。
文献（Yao Hu, et al. Encapsulation, protection, and delivery ofcurcumin using succinylated-cyclodextrin systems with strong resistance toenvironmental and physiological stimuli,Food Chemistry,Volume 376,2022,131869.）通过将姜黄素包埋在水溶性环糊精分子空腔中可有效提高其在水基质中的分散性，已取得优异效果。但由于其制备的姜黄素-环糊精包合物水溶性高，进入消化道后姜黄素立刻全部释放，这种突释效应使人体短时间吸收高浓度的姜黄素，可能产生潜在的毒副作用。因此，提高姜黄素生物可及性的技术难点在于控制姜黄素在消化道中的释放速度，从而使其高效发挥生物可及性。
姜黄素摄入后依次经过上消化道（口腔-胃-小肠）和下消化道（大肠），未被消化吸收的姜黄素最终随粪便排出体外。在上消化道过程中，在消化酶、胆盐等作用下分散至消化液中的姜黄素可直接被消化道上皮细胞吸收；而在下消化道过程中，姜黄素在肠道微生物的作用下产生一系列代谢产物，其生理活性也相应发生变化。上消化道过程和下消化道过程属于两种完全不同的过程，能用于下消化道过程的载体不一定能用于上消化道载体。一般来说，姜黄素的生物可及性是指分散在上消化道中可被人体吸收利用的姜黄素含量。构建姜黄素的上消化道递送载体是目前提高姜黄素的生物可及性最具前景的技术手段。
文献（王玉蓉,冯斌,巨佳,等.羧甲基化白及多糖-壳聚糖载姜黄素聚电解质复合膜的制备及其表征[J].中草药, 2020, 51(4):8.DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2020.04.023.）公开了羧甲基化白及多糖-壳聚糖载姜黄素聚电解质复合膜的制备方法，主要用于口腔释放；CN115607524A公开了一种负载姜黄素的复合纳米颗粒，其为壳核结构，其中姜黄素和玉米醇溶蛋白为核，羧甲基茯苓多糖为壳；CN 108653721A公开了水溶性姜黄素衍生物的壳聚糖载体药物；CN104273522B公开了姜黄素纳米复合物的制备，其中需要采用卵磷脂和吐温-80作为乳化剂；但仍面临着姜黄素生物可及性较低、油脂类载体带来的能量负担较高、小分子乳化剂等具有潜在毒性成分的使用等问题。
发明内容
[技术问题]
姜黄素载体或者复合物存在“生物可及性较低、油脂类载体带来的能量负担较高、小分子乳化剂等具有潜在毒性成分的使用”等问题。
[技术方案]
为了解决上述问题，本发明构建了琥珀酸环糊精酯/壳聚糖（SACD/CS）纳米颗粒作为姜黄素的上消化道递送载体；其中琥珀酸环糊精酯（SACD）起到促进姜黄素在水基质中的分散作用；壳聚糖（CS）作为一种在上消化道中不被消化酶降解的天然聚合物，可使姜黄素固定在其大分子网络中，并在消化过程中实现控制释放。本发明制备的载体基于静电相互作用自组装形成，制备过程安全、简单、高效，在食品和药品等领域具有广阔的应用前景。
本发明的第一个目的是提供一种制备提高姜黄素生物可及性的控制释放纳米载体Cur-SACD/CS的方法，包括如下步骤：
（1）SACD/CS纳米颗粒的制备：
将琥珀酸环糊精酯SACD溶液缓慢加入壳聚糖CS溶液中，搅拌反应；之后缓慢滴加乙醇，继续搅拌促进颗粒形成，反应结束后，固液分离、洗涤、干燥，得到SACD/CS纳米颗粒；其中，SACD溶液中SACD和CS溶液中CS的质量比为1：1-5；
（2）SACD/CS纳米颗粒装载姜黄素：
将SACD/CS纳米颗粒分散在水中，水合，得到SACD/CS纳米颗粒悬浮液；将姜黄素溶液加入SACD/CS纳米颗粒悬浮液中避光搅拌反应；反应结束后，固液分离、干燥，得到纳米载体Cur-SACD/CS。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中SACD溶液的溶剂为pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液，浓度为0.001-10 g/mL，进一步优选为0.01 g/mL。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中CS溶液的制备方法为：将CS溶解于冰醋酸溶液中，之后采用氢氧化钠溶液调整pH为5.3；其中，CS和冰醋酸溶液的用量比为0.1-2 g：100 mL；冰醋酸溶液的质量浓度为0.5-1.5 %；氢氧化钠溶液的浓度为0.1-0.3 mol/L。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中缓慢加入的速度为20-200 mL/min。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中搅拌反应是100-600 rpm下搅拌反应10-30 min。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中缓慢滴加的速度为1-10 mL/min。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中乙醇为无水乙醇。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中CS和乙醇的用量比为1 g：350-450 mL。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中继续搅拌是100-600 rpm下搅拌反应30-90 min。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中固液分离是采用离心或者抽滤收集其中的SACD/CS纳米颗粒。
在本发明的一种实施方式中，步骤（1）中洗涤是采用体积分数为60-80%的乙醇水溶液进行洗涤，洗涤次数为1-5次。
在本发明的一种实施方式中，步骤（2）中SACD/CS纳米颗粒悬浮液中SACD/CS纳米颗粒分散和水的用量比为0.5 g：40-100 mL。
在本发明的一种实施方式中，步骤（2）中水合是100-300 rpm下搅拌反应20-40min。
在本发明的一种实施方式中，步骤（2）中姜黄素溶液的浓度为0.5-5 mg/mL；溶剂为无水乙醇。
在本发明的一种实施方式中，步骤（2）中姜黄素溶液和SACD/CS纳米颗粒悬浮液的体积比为0.5：40-100。
在本发明的一种实施方式中，步骤（2）中搅拌反应是100-300 rpm下搅拌反应2-4h。
在本发明的一种实施方式中，步骤（2）中固液分离是采用离心或者抽滤收集其中的Cur-SACD/CS纳米载体。
本发明的第二个目的是本发明所述的方法制备得到的纳米载体Cur-SACD/CS。
本发明的第三个目的是本发明所述的方法制备得到的纳米载体Cur-SACD/CS在食品或药品领域的应用。
本发明的第四个目的是提供一种提高姜黄素在上消化道的控制缓释效果和上消化道释放量的方法，其采用了本发明所述的纳米载体Cur-SACD/CS。
[有益效果]
（1）本发明解决了姜黄素生物可及性低的难题，基于静电自组装技术制备得到了姜黄素控制释放载体。本发明采用CS作为天然大分子网络，通过静电相互作用与SACD自组装形成SACD/CS纳米颗粒型载体，装载姜黄素后实现了姜黄素的上消化道控制释放，有效提高了姜黄素的生物可及性。
（2）本发明基于静电自组装技术制备了SACD/CS纳米颗粒，不仅制备工艺简单、绿色、无毒，而且可通过控制SACD与CS比例调控SACD/CS纳米颗粒的形貌。在模拟体外消化过程中，Cur-SACD/CS纳米载体中的姜黄素实现了延缓控制递送。
（3）本发明制备的纳米载体Cur-SACD/CS的粒径在200 nm左右，远低于常规的载体尺寸1000 nm以上。
附图说明
图1为实施例1-3和对比例1-3制备得到的SACD/CS复合物的SEM图，其中，（a）对比例1（0：5）；（b）对比例2（1：5）；（c）对比例3（3：5）；（d）实施例1（5：5）；（e）实施例2（7：5）；（f）实施例3（9：5）。
图2为实施例1-3和对比例2-3制备得到的SACD/CS复合物的FTIR图谱。
图3为姜黄素、实施例1-3和对比例1-3制备的纳米载体在体外模拟消化过程中不同阶段的姜黄素释放量。
图4为实施例1制备的Cur-SACD/CS纳米载体中姜黄素在模拟胃液pH（a）、肠液pH（b）、生理盐浓度（c）和生理温度（d）下孵育后的保留率（Ⅰ~Ⅵ表示样品间差异显著，p<0.05）。
图5为实施例1和对比例1制备的纳米载体的对姜黄素的装载曲线。
图6为对比例4制备的SACD/CS复合物的SEM图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。
测试方法：
1、Cur-SACD/CS纳米载体的体外模拟消化与释放测试：
（1）模拟口腔消化：将1 g待测样品分散于10 mL模拟口腔消化液中（含1.5 mg/mL粘蛋白和75 U/mL唾液淀粉酶），在37℃，150 rpm下孵育2 min；
（2）模拟胃消化：将10 mL反应完的口腔消化液加入到10 mL模拟胃液中（含2000U/mL胃蛋白酶和60 U/mL胃脂肪酶），然后用5 mol/L HCl溶液将胃消化液调节至pH=3，在37℃，150 rpm下孵育2 h；
（3）模拟小肠消化：用5 mol/L NaOH溶液将20 mL反应完的胃消化液调至pH=7，然后加入20 mL模拟小肠液（含10 mmol/L胆盐和100 U/mL胰蛋白酶的混合胰酶），再次用5mol/L NaOH溶液将小肠消化液调至pH=7，在37℃，150 rpm条件下孵育2 h；
在口腔、胃、小肠消化阶段分别收集反应完后的消化液，在低温条件下离心（4℃，12000 rpm，30 min）后，获得上清液混合胶束；
用DMSO对混合胶束进行破乳处理后，使用UV-vis光谱仪在429 nm波长下测量其中姜黄素的含量；该含量对应于消化后从待测样品释放出的姜黄素，可进一步采用公式（1）计算姜黄素的释放率：
（1）
2、Cur-SACD/CS纳米载体的稳定性测试：
（1）Cur-SACD/CS纳米载体在胃部酸性环境下的稳定性：
用1 mol/L HCl溶液调节0.9% NaCl溶液至pH=2.0，然后将10 mg Cur-SACD/CS纳米载体分散于1 mL该溶液中，在37℃下孵育2 h后离心去除上清液，收集沉淀；
（2）Cur-SACD/CS纳米载体在肠液pH环境下的稳定性：
用1 mol/L NaOH溶液调节0.9% NaCl溶液至pH=7.0，然后将10 mg Cur-SACD/CS纳米载体分散于1 mL该溶液中，在37℃下孵育2 h后离心去除上清液，收集沉淀；
（3）Cur-SACD/CS纳米载体在生理离子强度下的稳定性：
称取10 mg Cur-SACD/CS纳米载体分散于1 mL 0.9% NaCl溶液，在室温下孵育30min后离心去除上清液，收集沉淀；
（4）Cur-SACD/CS纳米载体在生理温度下的稳定性：将10 mg Cur-SACD/CS纳米载体分散于1 mL 0.9% NaCl溶液中，在37℃下孵育8 h后离心去除上清液，收集沉淀；
在上述条件下，使用姜黄素的水分散液作为对照；
所收集沉淀用4 mL无水乙醇萃取其中剩余的姜黄素，并在429 nm波长下测量萃取液的吸光度，采用公式（2）计算Cur-SACD/CS纳米载体中姜黄素的保留率（RI）：
（2）
3、SACD/CS纳米颗粒对姜黄素的装载曲线绘制：
为了获得姜黄素在纳米颗粒中的装载曲线，分别在装载过程进行至10 min、20min、30 min、40 min、50 min、60 min、90 min、120 min、180 min和240 min时取样；
采用UV-vis光谱仪在429 nm波长下测量上清液中姜黄素的吸光度，计算Cur-SACD/CS纳米载体中的姜黄素含量，进一步分别按照公式（3）和公式（4）分别计算Cur-SACD/CS纳米载体的姜黄素装载量（LA）与装载率（LE）：
（3）
（4）
实施例和对比例中采用的原料：
琥珀酸环糊精酯（SACD）的制备方法：
将4 g β-环糊精、2.96 g琥珀酸、4 g次亚磷酸钠充分溶解于40 mL去离子水中制备成混合溶液；将混合溶液倒入直径为160 mm的玻璃平皿中，置于100℃烘箱中干燥4 h；将干燥后的混合物转移到140℃烘箱中开始干热酯化反应20 min，然后取出平皿并冷却至室温；随后用去离子水溶解平皿中的粗产物，使用无水乙醇分离沉淀出其中的SACD，然后用无水乙醇洗涤3次以除去残留的杂质；纯化后的SACD在50℃下充分干燥8 h后备用；经测试，所制备的SACD的取代度为3.20；
壳聚糖CS：中粘度，200-400 mPa.s；
姜黄素：纯度≥65%；
实施例和对比例中提及的%未具体指明含量的为质量百分数；未具体指明反应温度的是指常温反应；未具体指明溶剂的是以水为溶剂。
实施例1
一种制备提高姜黄素生物可及性的控制释放纳米载体Cur-SACD/CS的方法，包括如下步骤：
（1）SACD/CS纳米颗粒的制备：
将1 g CS溶解于100 mL的质量分数为1%的冰醋酸溶液中，待其充分溶解后使用0.2 mol/L NaOH溶液调节其pH=5.3，得到CS溶液；
将1 g SACD溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到SACD溶液；
将SACD溶液缓慢加入（50 mL/min）CS溶液中，400 rpm搅拌反应20min；之后缓慢滴加（3 mL/min）400 mL无水乙醇，400 rpm继续搅拌1 h促进颗粒形成；反应结束后，离心收集溶液中的SACD/CS纳米颗粒，用体积分数为67%的乙醇水溶液洗涤3次，干燥，得到SACD/CS纳米颗粒；
（2）SACD/CS纳米颗粒装载姜黄素：
将0.5 g SACD/CS纳米颗粒分散在45 mL水中，150 rpm持续搅拌30 min进行水合，得到SACD/CS纳米颗粒悬浮液；
将姜黄素分散在无水乙醇中，得到浓度为1 mg/mL的姜黄素溶液；
将0.5 mL姜黄素溶液加入45 mLSACD/CS纳米颗粒悬浮液中避光、300 rpm搅拌反应3 h，实现姜黄素的装载；反应结束后，离心收集溶液中的Cur-SACD/CS纳米载体、干燥，得到纳米载体Cur-SACD/CS（SACD：CS=5：5）。
实施例2
调整实施例1步骤（1）中SACD的用量为1.4g，其他和实施例1保持一致，得到纳米载体Cur-SACD/CS（SACD：CS=7：5）。
实施例3
调整实施例1步骤（1）中SACD的用量为1.8g，其他和实施例1保持一致，得到纳米载体Cur-SACD/CS（SACD：CS=9：5）。
对比例1
省略实施例1步骤（1）中的SACD，调整步骤（1）为：
将1 g CS溶解于100 mL的1%冰醋酸溶液中，待其充分溶解后使用0.2 mol/L NaOH溶液调节其pH=5.3，得到CS溶液；
在CS溶液中缓慢滴加（3 mL/min）400 mL无水乙醇，400 rpm继续搅拌1 h；离心收集溶液中沉淀物，用体积分数为67%的乙醇水溶液洗涤3次，干燥，得到CS纳米颗粒；
其他和实施例1保持一致，得到Cur-CS载体。
对比例2
调整实施例1步骤（1）中SACD的用量为0.2 g，其他和实施例1保持一致，得到纳米载体Cur-SACD/CS（SACD：CS=1：5）。
对比例3
调整实施例1步骤（1）中SACD的用量为0.6 g，其他和实施例1保持一致，得到纳米载体Cur-SACD/CS（SACD：CS=3：5）。
将实施例1-3和对比例1-3制备得到的纳米载体进行性能测试，测试结果如下：
图1为实施例1-3和对比例1-3制备得到的SACD/CS复合物的SEM图，其中，（a）对比例1（0：5）；（b）对比例2（1：5）；（c）对比例3（3：5）；（d）实施例1（5：5）；（e）实施例2（7：5）；（f）实施例3（9：5）。从图1可以看出：实施例1制备的SACD/CS纳米颗粒微观形貌均一；实施例2、3制备的SACD/CS纳米颗粒呈现粘连的纳米颗粒聚集体结构；对比例1中CS呈现无规则网络结构，不存在纳米颗粒结构；对比例2中SACD/CS仅存在少量纳米颗粒结构，其余大部分呈现为轻微交联的网络结构；对比例3中SACD/CS存在大量纳米颗粒结构，但纳米颗粒间仍存在部分交联的网络结构。
图2为实施例1-3和对比例2-3制备得到的SACD/CS复合物的FTIR图谱。从图2可以看出：实施例1中与伯胺基团的N-H弯曲振动相关的特征峰由1589 cm-1红移至1579 cm-1，该现象证明CS的氨基与SACD通过静电相互作用交联形成了复合纳米颗粒；实施例2中与伯胺基团的N-H弯曲振动相关的特征峰（1589 cm-1）由1589 cm-1红移至1579 cm-1，与SACD:CS=5：5（实施例1）时所制备的SACD/CS复合物相比并没有观察到进一步红移，说明SACD与CS间的静电相互作用已达到饱和；实施了3中与伯胺基团的N-H弯曲振动相关的特征峰（1589 cm-1）由1589 cm-1红移至1579 cm-1，与SACD:CS=5：5（实施例1）时所制备的SACD/CS复合物相比并没有观察到进一步红移，说明SACD与CS间的静电相互作用已达到饱和；对比例2中与伯胺基团的N-H弯曲振动相关的特征峰（1589 cm-1）无法观察到明显移动，说明CS的氨基与SACD二者间的静电相互作用较弱，无法充分满足复合纳米颗粒形成的需求；对比例3中与伯胺基团的N-H弯曲振动相关的特征峰由1589 cm-1红移至1583 cm-1，该现象证明CS的氨基与SACD通过静电相互作用交联形成了纳米颗粒结构，与实施例1相比，本对比例的纳米颗粒结构形成仍不完全。
图3为姜黄素、实施例1-3和对比例1-3制备的纳米载体在体外模拟消化过程中不同阶段的姜黄素释放量。从图3可以看出：实施例1、2、3制备的纳米载体使更多姜黄素分散至消化液中可被肠道上皮细胞吸收利用，姜黄素在上消化道中的累积释放率分别达到75.19%、73.25%、74.20%，实现了姜黄素在消化过程中的延缓控制递送，在食品和药品等健康领域表现出较大应用潜力；对比例1在体外模拟消化过程中，Cur-CS载体中的姜黄素在口腔、胃和小肠消化液中的释放率分别为0.02%、0.03%和8.46%，与未经装载姜黄素的释放率（0.03%、0.07%和7.94%）相比无明显差异，姜黄素在上消化道中的累积释放率仅为8.51%，与现有技术相比不具备优势；对比例2在体外模拟消化过程中，Cur-SACD/CS纳米载体中的姜黄素在口腔、胃和小肠消化液中的释放率分别为0.04%、0.45%和12.69%，相较于未经装载姜黄素的释放率（0.03%、0.07%和7.94%）无明显差异，姜黄素在上消化道中的累积释放率仅为13.18%，与现有技术相比不具备优势；对比例3在体外模拟消化过程中，Cur-SACD/CS纳米载体中的姜黄素在口腔、胃和小肠消化液中的释放率分别为3.56%、9.88%和19.64%，相较于未经装载姜黄素的释放率（0.03%、0.07%和7.94%），所制备的Cur-SACD/CS纳米载体使更多姜黄素分散至消化液中可被肠道上皮细胞吸收利用，但姜黄素在上消化道中的累积释放率仅为33.08%，与现有技术相比不具备优势。
图4为实施例1制备的Cur-SACD/CS纳米载体中姜黄素在模拟胃液pH（a）、肠液pH（b）、生理盐浓度（c）和生理温度（d）下孵育后的保留率（Ⅰ~Ⅵ表示样品间差异显著，p<0.05）。从图4可以看出：Cur-SACD/CS载体中的姜黄素在模拟胃液pH、肠液pH、生理盐浓度和生理温度条件下分别处理2 h、12 h、12 h和12 h后，其保留率分别由88%、24%、35%、19%变化至88%、72%、70%、63%，说明姜黄素的稳定性得到了显著改善。
图5为实施例1和对比例1制备的纳米载体的对姜黄素的装载曲线。从图5可以看出：SACD/CS对姜黄素的装载量达到0.36 mg/g，装载率为36%，远高于CS对姜黄素的装载效果。
对比例4
调整实施例步骤（1）中壳聚糖为瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵（GHC）（合成阳离子多糖，和壳聚糖相似），具体如下：
将1g GHC溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到GHC溶液；
将1 g SACD溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到SACD溶液；
将SACD溶液缓慢加入（50 mL/min）GHC溶液中，400 rpm搅拌反应20min；之后缓慢滴加（3 mL/min）400 mL无水乙醇，400 rpm继续搅拌1 h促进复合物形成；反应结束后，离心收集溶液中的SACD/GHC复合物，用体积分数为67 %的乙醇水溶液洗涤3次，干燥，得到SACD/GHC复合物（形貌如图6）；
其他和实施例1保持一致。
结果发现：虽然能观察到SACD/GHC复合物的部分位置具有类似纳米颗粒的结构，但颗粒之间粘连严重，其余大部分位置无法观察到颗粒结构，而是成片的光滑的聚合物形貌（图6）。当将SACD/GHC分散于水中用于装载姜黄素时，SACD/GHC复合物逐渐溶解，无法用于装载姜黄素，也无法进一步探究其在体外消化过程中的控制释放效果。
对比例5
调整实施例步骤（1）中壳聚糖为***胶，具体如下：
将1g ***胶溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到***胶溶液；
将1 g SACD溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到SACD溶液；
将SACD溶液缓慢加入（50 mL/min）***胶溶液中，400 rpm搅拌反应20 min；之后缓慢滴加（3 mL/min）400 mL无水乙醇，400 rpm继续搅拌1 h促进复合物形成；反应结束后，离心收集溶液中的SACD/***胶复合物，用体积分数为67 %的乙醇水溶液洗涤3次，干燥，得到SACD/***胶复合物；
其他和实施例1保持一致。
结果发现：当将SACD/***胶复合载体分散于水中用于装载姜黄素时，SACD/***胶复合物逐渐溶解，无法用于装载姜黄素，也无法进一步探究其在体外消化过程中的控制释放效果。
对比例6
调整实施例步骤（1）中壳聚糖为明胶，具体如下：
将1 g明胶溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到明胶溶液；
将1 g SACD溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到SACD溶液；
将SACD溶液缓慢加入（50 mL/min）明胶溶液中，400 rpm搅拌反应20 min；之后缓慢滴加（3 mL/min）400 mL无水乙醇，400 rpm继续搅拌1 h促进复合物形成；反应结束后，离心收集溶液中的SACD/明胶复合物，用体积分数为67 %的乙醇水溶液洗涤3次，干燥，得到SACD/明胶复合物；
其他和实施例1保持一致。
结果发现：当将SACD/明胶复合载体分散于水中用于装载姜黄素时，SACD/明胶复合物逐渐溶解，无法用于装载姜黄素，也无法进一步探究其在体外消化过程中的控制释放效果。
对比例7
省略实施例1步骤（1）中的CS，具体如下：
称取0.5 g SACD于45 mL水中，在150 rpm下持续搅拌30 min，得到SACD溶液；
将姜黄素分散在无水乙醇中，得到浓度为1 mg/mL的姜黄素溶液；
取0.5mL姜黄素溶液加入45 mL SACD溶液中避光、300 rpm搅拌反应。
结果发现：由于SACD具有极强的水溶性，将姜黄素装载于SACD中后，姜黄素呈现为完全溶解状态，无法进一步探究其在体外消化过程中的释放效果。
对比例8
调整实施例1中的SACD为环糊精衍生物辛烯基琥珀酸环糊精酯（OSACD）（与SACD具有类似接支基团，且有望用于食品）；
环糊精衍生物辛烯基琥珀酸环糊精酯（OSACD）的制备方法如下：
将β-环糊精溶解于水中，使其质量分数为10%，并在50℃、300 rpm搅拌2 h；然后向该溶液中逐滴加入辛烯基琥珀酸酐的乙醇稀释液（稀释4倍），该过程在2 h内完成，并采用3% 的NaOH溶液控制反应体系pH=8.5；待体系pH恒定后，用3%的盐酸溶液将反应体系的pH调至6.5；将所得混合物干燥后再用乙醇充分洗涤，再次干燥后得到产物OSACD；
其他和实施例1保持一致。
结果发现：OSACD与CS无法形成复合物，无法用于装载姜黄素，也无法进一步探究其在体外消化过程中的控制释放效果。
对比例9
调整实施例1中的姜黄素装载步骤为在纳米颗粒形成过程中同步包封，具体如下：
将1 g CS溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到CS溶液；
将1 g SACD溶解于100 mL pH=5.3的乙酸-乙酸钠缓冲液中，得到SACD溶液；
将姜黄素分散在无水乙醇中，得到浓度为1 mg/mL的姜黄素溶液；
将SACD溶液缓慢加入（50 mL/min）CS溶液中，400 rpm搅拌反应20 min，得到SACD/CS自组装溶液；
将0.5 mL姜黄素溶液加入400 mL无水乙醇中，然后将含姜黄素的乙醇溶液缓慢滴加（3 mL/min）至SACD/CS自组装溶液中，400 rpm继续搅拌1 h促进颗粒形成；反应结束后，离心收集溶液中的Cur-SACD/CS纳米载体，用体积分数为67%的乙醇水溶液洗涤3次，干燥，得到Cur-SACD/CS纳米载体（SACD：CS=5：5）。
结果发现：采用同步包封法将姜黄素装载在SACD/CS纳米载体中装载率仅为3%左右，说明同步包封法不适合用于姜黄素在SACD/CS纳米颗粒中的装载。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (6)
1.一种制备提高姜黄素生物可及性的控制释放纳米载体Cur-SACD/CS的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）SACD/CS纳米颗粒的制备：
将琥珀酸环糊精酯SACD溶液缓慢加入壳聚糖CS溶液中，搅拌反应；之后缓慢滴加乙醇，继续搅拌促进颗粒形成，反应结束后，固液分离、洗涤、干燥，得到SACD/CS纳米颗粒；其中，SACD溶液中SACD和CS溶液中CS的质量比为1：1；
（2）SACD/CS纳米颗粒装载姜黄素：
将SACD/CS纳米颗粒分散在水中，水合，得到SACD/CS纳米颗粒悬浮液；将姜黄素溶液加入SACD/CS纳米颗粒悬浮液中避光搅拌反应；反应结束后，固液分离、干燥，得到纳米载体Cur-SACD/CS；
其中，SACD/CS纳米颗粒悬浮液中SACD/CS纳米颗粒和水的用量比为0.5 g：40-100 mL；
姜黄素溶液和SACD/CS纳米颗粒悬浮液的体积比为0.5：40-100；
姜黄素溶液的浓度为0.5-5 mg/mL。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中SACD溶液的浓度为0.001-10 g/mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中CS溶液的制备方法为：将CS溶解于冰醋酸溶液中，之后采用氢氧化钠溶液调整pH为5.3；其中，CS和冰醋酸溶液的用量比为0.1-2 g：100 mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中乙醇为无水乙醇。
5.权利要求1-4任一项所述的方法制备得到的纳米载体Cur-SACD/CS。
6.权利要求5所述的纳米载体Cur-SACD/CS在制备食品或药品领域的应用。
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