CN117642176A - Psg1用于治疗骨关节炎 - Google Patents
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Abstract
描述了Fc标记的妊娠特异性糖蛋白1(PSG1‑Fc)在治疗人骨关节炎或受损软骨的方法中的用途,其中PSG1通过关节内注射施用。还描述了CC49在治疗马科哺乳动物骨关节炎或受损软骨的方法中的用途,其中CC49通过关节内注射施用。(图3A‑C)还描述了PSG1在治疗哺乳动物的伤口、疤痕、烧伤和糖尿病性溃疡的方法中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及胎盘表达的蛋白质用于治疗疾病的用途。
背景技术
妊娠特异性糖蛋白(PSG)被认为与妊娠期间母胎界面和母体循环中免疫、血管生成和血小板反应的调节有关。PSG蛋白是癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)家族的一部分,其本身是免疫球蛋白超家族的成员。PSG蛋白在灵长类、马科动物和啮齿类动物之间的结构差异很大,但保留了保守的功能(Aleksic D,et al.Convergent evolution of pregnancy-specific glycoproteins in human and horse.Reproduction.2016Sep;152(3):171-84.doi:10.1530/REP-16-0236.Epub 2016Jun 8.Moore T,Dveksler GS.Pregnancy-specific glycoproteins:complex gene families regulating maternal-fetalinteractions.Int J Dev Biol.2014;58(2-4):273-80.doi:10.1387/ijdb.130329gd.Review.PMID:25023693.)。在人体和小鼠中分别有11种和17种不同的PSG基因编码PSG蛋白。人PSG由一个N-末端免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域(N结构域)和通常两至三个两种不同类型(命名为A和B)的lg恒定区(IgC)样结构域构成,而啮齿动物PSG包含两至九个连续的N结构域和一个IgC样结构域。7种马CEACAM衍生的PSG样蛋白具有单一的N和A2结构域(Aleksic et al.,2016)。
PSG1是11种不同人PSG基因中大量表达的成员,在一项研究中,估计在妊娠末三月总PSG蛋白浓度大于100μg/ml。在妊娠期间,转化生长因子β(TGF-β)调节滋养层侵袭、血管生成和细胞外基质产生。用PSG1或其他PSG处理不同的细胞,通过ELISA试验测定发现增加了上清液中总TGF-β1的分泌以及潜在的TGF-β1的活化(Ballesteros A,Mentink-Kane MM,Warren J,Kaplan GG,Dveksler GS.Induction and activation of latenttransforming growth factor-β1are carried out by two distinct domains ofpregnancy-specific glycoprotein 1(PSG1).JBiol Chem.2015Feb 13;290(7):4422-31.doi:10.1074/jbc.M114.597518.Epub 2014Dec 29.)。
WO2017049082描述了一种特异性PSG蛋白,PSG1,及其参与诱导免疫耐受的途径。PSG1参与转化生长因子-β1(TGFβ1)的激活,转化生长因子-β1是一种抑制炎性T细胞所必需的细胞因子,对诱导耐受的CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞(Tregs)的分化至关重要,Tregs是一种在预防移植物抗宿主病(GvDH)中很重要的细胞群。
Jones等(Biology of Blood and Marrow Transplantation,1September 2018)描述了重组PSG1在急性移植物抗宿主病的鼠模型中发挥的保护作用。
Blois等(Mucosal Immunology,Vol.7,No.2,14August 2013)描述了PSG1在预防DSS诱导的小鼠结肠炎中的用途。
发明内容
一方面,本发明提供了妊娠特异性糖蛋白(例如PSG1),用于治疗或预防以软骨损失或损伤为特征的病症的方法中的用途。在一个实施方案中,所述病症是退行性关节病症。在一个实施方案中,退行性关节病症是骨关节炎。在另一个实施方案中,所述病症是由创伤(例如,跌倒或运动损伤)引起的软骨损伤。在一个实施方案中,PSG1通过关节内注射施用。在一个实施方案中,所述方法是减缓、停止或逆转受影响关节中软骨损失的方法。在一个实施方案中,所述方法用于治疗膝盖、臀部或手部的骨关节炎。在一个实施方案中,治疗是因果治疗。在另一个实施方案中,治疗是对症治疗,例如治疗骨关节炎症状(例如关节疼痛或僵硬)的方法。在一个实施方案中,所述方法是修复受试者受损软骨的方法。图3A-C显示了使用PSG1-Fc和CC49-Fc对骨关节炎的有效治疗。
根据本发明的另一方面,提供了妊娠特异性糖蛋白,例如妊娠特异性糖蛋白1(PSG1),用于治疗哺乳动物伤口的方法中。PSG1在小鼠和猪的动物模型中,与未处理的伤口相比,表现出促进伤口挛缩或伤口的上皮再形成,并加速伤口愈合。
典型地,与未处理的伤口相比,本发明的方法用于加速伤口的愈合。
典型地,伤口是皮肤伤口。然而,本发明也适用于非皮肤伤口的治疗,例如除皮肤以外的器官的伤口。这种伤口可以是由例如手术、外伤、药物使用或疾病引起的。在一个实施方案中,伤口是糖尿病性溃疡,例如糖尿病性食物溃疡。
典型地,PSG1被局部施用于伤口。典型地,所述方法包括将PSG1局部制剂施用于伤口,特别是伤口的周围。
在任一实施方案中,PSG1可以皮下施用于伤口,通常通过皮下注射。
PSG1通常以有效促进皮肤创伤部位的角质细胞形成上皮的剂量施用。
在任一实施方案中,伤口包括疤痕。在任一实施方案中,将PSG1施用于疤痕。
在任一实施方案中,伤口是由于切除增生性疤痕而产生的伤口。
在任一实施方案中,伤口包括瘢痕疙瘩或由瘢痕疙瘩组成。
根据本发明的另一方面,提供了妊娠特异性糖蛋白,例如妊娠特异性糖蛋白1(PSG1),用于治疗哺乳动物瘢痕疙瘩的方法中。
根据本发明的另一方面,提供了妊娠特异性糖蛋白,例如妊娠特异性糖蛋白1(PSG1),用于治疗或预防哺乳动物增生性疤痕的方法中。在任一实施方案中,所述方法包括切除增生性疤痕,然后将妊娠特异性糖蛋白施用于疤痕切除产生的伤口。
在另一个方面,本发明提供了Fc标记的妊娠特异性糖蛋白1(PSG1-Fc),用于治疗哺乳动物伤口,尤其是皮肤伤口的方法。在一个实施方案中,PSG1-Fc被局部施用或通过皮内(IV)施用于伤口。
在另一方面,本发明提供了PSG1局部制剂,其包含治疗有效量的妊娠特异性糖蛋白1(PSG1)以及药学上可接受的赋形剂。PSG1局部制剂可以是乳膏、软膏、凝胶、油悬液或洗液。
在另一方面,本发明提供了Fc标记的妊娠特异性糖蛋白1(PSG1-Fc)用作药物的用途。
在一个实施方案中,PSG1通过皮下、皮内、静脉内或腹膜内递送施用,或通过注射到受影响的区域施用。在一个实施方案中,PSG1通过关节内注射施用。
在任一实施方案中,通过用PSG1(或PSG1-Fc)表达载体转染哺乳动物,将PSG1施用于哺乳动物。
在任一实施方案中,通过向哺乳动物施用已经用PSG1(或PSG1-Fc)表达载体转染的细胞来将PSG1施用于哺乳动物。在任一实施方案中,通过向哺乳动物施用已经用PSG1预处理的细胞(例如已经与PSG1一起孵育或在PSG1存在下培养的细胞),向哺乳动物施用PSG1。在任一实施方案中,PSG1和细胞(例如间充质干细胞)被共同施用于哺乳动物。在任一实施方案中,细胞是干细胞。在任一实施方案中,细胞是间充质干细胞。在任一实施方案中,供体细胞从受体获得。在一个实施方案中,供体细胞获自同一物种的哺乳动物(例如,人对人,或马对马)(同种异体细胞疗法)。在任一实施方案中,细胞是离体转染的。
以上提供的本发明的方法描述了治疗中的PSG1和PSG1的修饰形式,例如PSG1-Fc。然而,本发明还涉及除PSG1(及其修饰形式)之外的PSG蛋白在上述治疗方法中的用途。
在任一实施方案中,PSG1(或PSG)经功能性部分修饰。功能性部分可被配置成增加经修饰的PSG1的血浆半衰期。功能性部分可被配置成增加经修饰的PSG1的细胞渗透功能。功能性部分可被配置成增加经修饰的PSG1的活性。功能性部分可被配置成促进经修饰的PSG1的纯化。PSG1多肽的修饰实例提供如下,包括添加抗体片段(例如Fc部分)、添加PEG官能团、用L-异构体替换天然氨基酸。在一个实施方案中,官能团是Fc部分。在一个实施方案中,与天然Fc部分相比,Fc部分被修饰以具有增加的血浆半衰期。在以下论文中描述了经修饰的Fc标记:Algirdas Grevys,Malin Bern,Stian Foss,Diane Bryant,Terje Bratlie,Anders Moen,Kristin Gunnarsen,Audun Aase,Terje Einar Michaelsen,IngerSandlie and Jan Andersen.Fc Engineering of Human IgG1 for Altered Binding tothe Neonatal Fc Receptor Affects Fc Effec-tor Functions.Journal of ImmunologyJune 1,2015,194(11)5497-5508;Dall’Acqua WF,Kiener PA,Wu H.Properties of humanIgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor(FcRn).TheJournal of Biological Chemistry.281:23514 -23524(2006).(2006);Abhishek Saxenaand Donghui Wu.Advances in Therapeutic Fc Engineering-Modulation of IgG-Associated Effector Functions and Serum Half-life.Frontiers inImmunology.2016;7:580。对人Fc标记的示例性修饰包括CH2结构域中的三置换YTE(M252Y/S254T/T256E)和CH3结构域中的(H433K/N434F)以增加稳定性和半衰期(SEQUENCE ID NO:3)。这些修饰可以使用定点诱变来进行。在一个实施方案中,本发明提供了与SEQUENCE IDNO:3编码的Fc标记结合的PSG1蛋白。
另一方面,本发明提供了CC49(通常为重组CC49),用于治疗哺乳动物(通常为非人哺乳动物)伤口的方法中。在一个优选的实施方案中,哺乳动物是马科动物(即马)。本文提供的数据显示,CC49呈现与类似于PSG1的组织修复作用一致的一系列基因调节活性。例如,CC49与PSG1相似,分别调节代表角质细胞和淋巴细胞谱系的人细胞系(HaCaT,Jurkat)中的细胞因子表达。在体外划痕伤口试验中,CC49增强HaCaT和间充质干细胞(MSC)的迁移(图1A-C)。
在另一方面,本发明提供了CC49(通常为重组CC49),用于治疗哺乳动物以软骨缺失或损伤为特征的病症的方法。在一个优选的实施方案中,哺乳动物是马科动物(即马)。在任一实施方案中,所述病症是退行性关节病症(例如,关节疾病,如骨关节炎)。在任一实施方案中,病症是软骨的创伤性损伤,例如由跌倒或其他类型的创伤引起的损伤。在任一实施方案中,由于响应于刺激(例如损伤)的组织损伤,病症导致跛行。在任一实施方案中,CC449通过直接注射入损伤组织或用于关节内注射来施用。在一个具体方面,本发明提供了CC49,特别是修饰的CC49,例如CC49-Fc,用于治疗或预防马科哺乳动物的关节疾病(典型的是骨关节炎)的方法中的用途,其中通过关节内注射到受影响的关节中对马科哺乳动物施用CC49。
在任一实施方案中,CC49用官能团修饰。在任一实施方案中,官能团被配置成增加修饰的CC49的血浆半衰期。在任一实施方案中,官能团是衍生自马IgG1的Fc部分(WagnerB1,Robeson J,McCracken M,Wattrang E,Antczak DF.Horse cytokine/IgG fusionproteins--mammalian expression of biologically active cytokines and a systemto verify antibody specificity to equine cytokines.Vet ImmunolImmunopathol.2005May 1;105(1-2):1-14.DOI:10.1016/j.vetimm.2004.11.010描述了一个实例)。Fc标记也可用于在药物生产过程中纯化蛋白质。
在任一实施方案中,CC49是肠胃外施用。在任一实施方案中,CC449通过关节内注射施用。
另一方面,本发明提供了重组CC49用作药物的用途。
另一方面,本发明提供了Fc标记的CC49,例如Fc标记的重组CC49。
另一方面,本发明提供了Fc-标记的CC49用作药物的用途。
本发明的其他方面和优选实施方案在下面阐述的其他权利要求中定义和描述。
附图说明
图1、PSG1和CC49蛋白在细胞系划痕伤口试验中增强伤口愈合。A)16小时后PSG1-Fc、PSG1-V5His、CC49-Fc、CC49-V5His或50μl PBS处理的马MSC细胞(n=3)。B)16小时后PSG1-Fc、PSG1-V5His、CC49-Fc、CC49-V5His或50μl PBS处理的人MSC(n=3)。C)16小时后PSG1-Fc、PSG1-V5His、CC49-Fc、CC49-V5His或50μl PBS处理的HaCaT细胞(n=3)。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。D)使用RT2 ProfilerTM人伤口愈合PCR阵列(330231,货号PAHS-121ZE-4;Qiagen,UK)分析PSG1-V5His或50μl PBS处理的人HaCaT细胞的基因表达变化。
图2、A)和B):与对照组相比,PSG1增强了猪皮肤伤口的上皮形成。C)和D):与对照组相比,PSG1增强了小鼠皮肤伤口的愈合。在正常和糖尿病小鼠中获得了近似的结果。
图3、PSG1-Fc和CC49-Fc减少小鼠胶原酶诱导的骨关节炎(CIOA)模型中的骨关节炎。A)与PBS处理(对照)组相比,PSG1-Fc和CC49-Fc增加了处理组的骨小梁厚度。B)与PBS处理组相比,PSG1-Fc和CC49-Fc增加了处理组的矿物质密度。C)与PBS处理组相比,PSG1-Fc和CC49-Fc降低了处理组中的骨赘密度。
具体实施方式
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献通过引用整体并入本文,如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入本文,并且引用其全部内容。
定义和一般偏好
在本文中使用时,除非特别指出,否则除了术语在本领域中可能享有的任何更宽(或更窄)的含义之外,以下术语旨在具有以下含义:
除非上下文另有要求,本文使用的单数应理解为包括复数,反之亦然。与实体相关使用的术语“一种(a)”或“一种(an)”应被理解为指代一种或多种该实体。因此,术语“一种(a)”(或“一种(an)”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。
如本文所用,术语“包含(comprise)”或其变体,例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”,应被理解为表示包括任何所述的整体(例如特征、元件、特性、性质、方法/过程步骤或限制)或整体(例如特征、元件、特性、性质、方法/过程步骤或限制)的组,但不排除任何其他整体或整体的组。因此,如本文所用,术语“包含”是包含性的或开放式的,并且不排除额外的、未列举的整体或方法/过程步骤。
如本文所用,术语“疾病”用于定义任何损害生理功能并与特定症状相关的异常病症。该术语被广泛用于包括其中生理功能受损的任何障碍(disorder)、疾病(illness)、异常(abnormality)、病理(pathology)、疾病(sickness)、病症(condition)或综合征(syndrome),无论病因的性质如何(或者实际上是否建立了疾病的病因学基础)。因此,它包括由感染、创伤、损伤、手术、放射性消融、年龄、中毒或营养缺乏引起的病症。
如本文所用,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指治愈、改善或减轻疾病症状或消除其病因(或减轻其影响)的干预(例如向受试者施用药剂)。在这种情况下,该术语与术语“治疗(therapy)”同义。
此外,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指在被治疗人群中预防或延迟疾病的发作或进展或降低(或根除)其发病率的干预(例如向受试者施用药剂)。在这种情况下,术语“治疗”与术语“预防”同义。
如本文所用,药剂的有效剂量或治疗有效剂量定义为可施用于受试者而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的剂量,与合理的效益/风险比相当,但足以提供所需效果,例如通过受试者状况的永久或暂时改善而表现出的治疗或预防。根据个体的年龄和一般状况、施用方式和其他因素,该剂量将因个体而异。因此,虽然不可能确定精确的有效剂量,但是本领域技术人员能够使用常规实验和背景常识在任何个别情况下确定合适的“有效”剂量。在这种情况下,治疗结果包括症状的根除或减轻、疼痛或不适的减轻、存活时间的延长、活动能力的提高以及其他临床改善的标志。治疗结果不一定是完全治愈。可以在生物/分子标记、临床或观察改善中观察到改善。在一个优选的实施方案中,本发明的方法适用于人类、大型竞赛动物(马、骆驼、狗)和家养伴侣动物(猫和狗)。
在上文定义的治疗和有效剂量的上下文中,术语“受试者”(在上下文允许的情况下,应理解为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义了需要治疗的任何受试者,尤其是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人、家畜、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物(例如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、骆驼、野牛、牛、奶牛)、灵长类动物(例如猿、猴、猩猩和黑猩猩)、犬科动物(例如狗和狼)、猫科动物(例如猫、狮子和老虎)、马科动物(例如马、驴、斑马)、食用动物(例如牛、猪和羊)、有蹄类动物(例如鹿和长颈鹿),以及啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠)。在优选的实施方案中,受试者是人。如本文所用,术语“马”指马科哺乳动物,包括马、驴(donkey)、驴(ass)、驴(kiang)和斑马。
如本文所用,术语PSG蛋白指缺乏细胞膜锚并主要在胎盘组织中表达的CEACAM相关蛋白。这种蛋白质在哺乳动物的亚群中发现,包括例如灵长类动物、啮齿类动物、马科动物、蝙蝠,但不在例如有蹄类动物和犬科动物中发现(Robert Kammerer,WolfgangZimmermann.Coevolution of activating and inhibitory receptors withinmammalian carcinoembryonic antigen families.BMC Biol.2010;8:12.Publishedonline 2010Feb 4.doi:10.1186/1741-7007-8-12)。PSG基因和蛋白质序列的实例可从以下文献中得到(McLellan AS,Fischer B,Dveksler G,Hori T,Wynne F,Ball M,OkumuraK,Moore T,Zimmermann W.Structure and evolution of the mouse pregnancy-specific glycoprotein(Psg)gene locus.BMC Genomics.2005Jan 12;6:4.PMID:15647114;Kammerer&Zimmermann,2010;Aleksic et al.,2016)。通常,PSG(即PSG1)是重组蛋白。
如本文所用,术语“妊娠特异性糖蛋白1”或“PSG1”指由下面的SEQUENCE ID NO:1表示的全长蛋白质,其包括信号序列(氨基酸残基1-34)、成熟肽(残基35-419)。该术语还包括没有信号序列的成熟肽。
SEQUENCE ID NO:1:
PSG1
MGTLSAPPCT QRIKWKGLLL TASLLNFWNL PTTAQVTIEA EPTKVSEGKDVLLLVHNLPQNLTGYIWYKG QMRDLYHYIT SYVVDGEIII YGPAYSGRETAYSNASLLIQ NVTREDAGSY TLHIIKGDDGTRGVTGRFTF TLHLETPKPSISSSNLNPRE TMEAVSLTCD PETPDASYLW WMNGQSLPMTHSLKLSETNRTLFLLGVTKY TAGPYECEIR NPVSASRSDP VTLNLLPKLP KPYITINNLNPRENKDVLNFTCEPKSENYT YIWWLNGQSL PVSPRVKRPI ENRILILPSVTRNETGPYQC EIRDRYGGIR SDPVTLNVLYGPDLPRIYPS FTYYRSGEVLYLSCSADSNP PAQYSWTINE KFQLPGQKLF IRHITTKHSG LYVCSVRNSATGKESSKSMT VEVSDWTVP
术语“PSG1”还包括Fc-标记的PSG1蛋白(PSG1-Fc),以下SEQUENCE ID NO:2提供了其一个实例,其中Fc标记通过定点诱变被修饰以引入MTS突变M252Y/S254T/T256E和HN突变H433K/N434F:
SEQUENCE ID NO:2
PSG1-Fc ORF
ATGGGAACCCTCTCAGCCCCTCCCTGCACACAGCGCATCAAATGGAAGGGGCTCCTGCTCACAGCATCACTTTTAAACTTCTGGAACCTGCCCACCACTGCCCAAGTCACGATTGAAGCCGAGCCAACCAAAGTTTCCGAGGGGAAGGATGTTCTTCTACTTGTCCACAATTTGCCCCAGAATCTTACCGGCTACATCTGGTACAAAGGGCAAATGAGGGACCTCTACCATTACATTACATCATATGTAGTAGACGGTGAAATAATTATATATGGGCCTGCATATAGTGGACGAGAAACAGCATATTCCAATGCATCCCTGCTGATCCAGAATGTCACCCGGGAGGACGCAGGATCCTACACCTTACACATCATAAAGGGAGATGATGGGACTAGAGGAGTAACTGGACGTTTCACCTTCACCTTACACCTGGAGACTCCTAAGCCCTCCATCTCCAGCAGCAACTTAAATCCCAGGGAGACCATGGAGGCTGTGAGCTTAACCTGTGACCCTGAGACTCCAGACGCAAGCTACCTGTGGTGGATGAATGGTCAGAGCCTCCCTATGACTCACAGCTTGAAGCTGTCCGAAACCAACAGGACCCTCTTTCTATTGGGTGTCACAAAGTATACTGCAGGACCCTATGAATGTGAAATACGGAACCCAGTGAGTGCCAGCCGCAGTGACCCAGTCACCCTGAATCTCCTCCCGAAGCTGCCCAAGCCCTACATCACCATCAACAACTTAAACCCCAGGGAGAATAAGGATGTCTTAAACTTCACCTGTGAACCTAAGAGTGAGAACTACACCTACATTTGGTGGCTAAATGGTCAGAGCCTCCCGGTCAGTCCCAGGGTAAAGCGACCCATTGAAAACAGGATCCTCATTCTACCCAGTGTCACGAGAAATGAAACAGGACCCTATCAATGTGAAATACGGGACCGATATGGTGGCATCCGCAGTGACCCAGTCACCCTGAATGTCCTCTATGGTCCAGACCTCCCCAGAATTTACCCTTCATTCACCTATTACCGTTCAGGAGAAGTCCTCTACTTGTCCTGTTCTGCGGACTCTAACCCACCGGCACAGTATTCTTGGACAATTAATGAAAAGTTTCAGCTACCAGGACAAAAGCTCTTTATCCGCCATATTACTACAAAGCATAGCGGGCTCTATGTTTGCTCTGTTCGTAACTCAGCCACTGGCAAGGAAAGCTCCAAATCCATGACAGTCGAAGTCTCTGACTGGACAGTTCCCGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGAAGTTCCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQUENCE ID NO:3提供了修饰的Fc标记的开放阅读框,其整合了MTS突变M252Y/S254T/T256E和HN突变H433K/N434F:
SEQUENCE ID NO:3
修饰的人Fc ORF
GAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGAAGTTCCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
如本文所用,术语“CC49”是指由以下SEQUENCE ID NO:4表示的马PSG样CEACAM49全长蛋白,其包括信号序列(氨基酸残基(通常是残基1至32或38)、成熟肽。该术语还包括没有信号序列的成熟肽。
SEQUENCE ID NO:4:
CC49
术语“CC49”还包括Fc-标记的CC49蛋白(CC49-Fc),以下SEQUENCE ID NO:5提供了其一个实例:
SEQUENCE ID NO:5
CC49-Fc ORF
ATGCAATCACCCTCAGGCCCTGCTCACAGAGGATGTGTCCCTTGGCAGGCGCTCCTCTTGGCAGTCTCAATCTTAGCCTTCTGGAACCTGCCCGCCACTGTCCAGTTCACTATTGAGTCGGTGCCGAACAATGTTACTGAAGGAAAGGATGTTCTTCTACTTGTCCACAATCTGACTGGGAATATTCTAGGCTATATGTGGTTCAAAGGGAATGGAGCACGTCCACATAAACAAATTAAGTTTTATGATGTAGACACAAAAGCATTTTCCACAGGGCCTCTAGCCACAGGTCGAGAGACAATGTACCCCAATGGATCCCTGCTGTTCCAGAATGTCACGACGGAGTACGCAGGAAACTACACACTACTTGTCCTAAAAAGATCCTTGATATATGAAGTAGGAACTGGACAAGTCCATGTATACAATCCAGGGTCAAATACCTCCATTGGAATAACTGTAATACATAAAGACCCCAGTTACAGAGCCGAGCCCATTCCCGACAACCACCAAAAAGTGTGCGACATGAGCAAGTGTCCCAAATGCCCAGCTCCTGAGCTCCTGGGAGGGCCTTCGGTCTTCATCTTCCCCCCGAATCCCAAGGACACCCTCATGATCACCCGAACACCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCAGGAGAACCCTGATGTCAAGTTCAACTGGTACATGGACGGGGTGGAGGTGCGCACAGCCACGACGAGGCCGAAGGAGGAGCAGTTCAACAGCACTTACCGCGTGGTCAGCGTCCTCCGCATCCAGCACCAGGACTGGCTGTCAGGAAAGGAGTTCAAGTGTAAGGTCAACAACCAAGCCCTCCCACAACCCATCGAGAGGACCATCACCAAGACCAAAGGGCGGTCCCAGGAGCCGCAAGTGTACGTCCTGGCCCCACACCCAGACGAGCTGTCCAAGAGCAAGGTCAGCGTGACCTGCCTGGTCAAGGACTTCTACCCACCTGAAATCAACATCGAGTGGCAGAGTAATGGGCAGCCAGAGCTGGAGACCAAGTACAGCACCACCCAAGCCCAGCAGGACAGCGACGGGTCCTACTTCCTGTACAGCAAGCTCTCCGTGGACAGGAACAGGTGGCAGCAGGGAACGACATTCACGTGTGGGGTGATGCACGAGGCTCTCCACAATCACTACACACAGAAGAACGTCTCCAAGAACCCGGGTAAATGA
SEQUENCE ID NO:6提供了构成SEQUENCE ID NO:5一部分的马Fc标记的开放阅读框
SEQUENCE ID NO:6
马Fc ORF
ATGCAATCACCCTCAGGCCCTGCTCACAGAGGATGTGTCCCTTGGCAGGCGCTCCTCTTGGCAGTCTCAATCTTAGCCTTCTGGAACCTGCCCGCCACTGTCCAGTTCACTATTGAGTCGGTGCCGAACAATGTTACTGAAGGAAAGGATGTTCTTCTACTTGTCCACAATCTGACTGGGAATATTCTAGGCTATATGTGGTTCAAAGGGAATGGAGCACGTCCACATAAACAAATTAAGTTTTATGATGTAGACACAAAAGCATTTTCCACAGGGCCTCTAGCCACAGGTCGAGAGACAATGTACCCCAATGGATCCCTGCTGTTCCAGAATGTCACGACGGAGTACGCAGGAAACTACACACTACTTGTCCTAAAAAGATCCTTGATATATGAAGTAGGAACTGGACAAGTCCATGTATACAATCCAGGGTCAAATACCTCCATTGGAATAACTGTAATACATAAAGACCCCAGTTACAGAGCCGAGCCCATTCCCGACAACCACCAAAAAGTGTGCGACATGAGCAAGTGTCCCAAATGCCCAGCTCCTGAGCTCCTGGGAGGGCCTTCGGTCTTCATCTTCCCCCCGAATCCCAAGGACACCCTCATGATCACCCGAACACCCGAGGTCACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCAGGAGAACCCTGATGTCAAGTTCAACTGGTACATGGACGGGGTGGAGGTGCGCACAGCCACGACGAGGCCGAAGGAGGAGCAGTTCAACAGCACTTACCGCGTGGTCAGCGTCCTCCGCATCCAGCACCAGGACTGGCTGTCAGGAAAGGAGTTCAAGTGTAAGGTCAACAACCAAGCCCTCCCACAACCCATCGAGAGGACCATCACCAAGACCAAAGGGCGGTCCCAGGAGCCGCAAGTGTACGTCCTGGCCCCACACCCAGACGAGCTGTCCAAGAGCAAGGTCAGCGTGACCTGCCTGGTCAAGGACTTCTACCCACCTGAAATCAACATCGAGTGGCAGAGTAATGGGCAGCCAGAGCTGGAGACCAAGTACAGCACCACCCAAGCCCAGCAGGACAGCGACGG
GTCCTACTTCCTGTACAGCAAGCTCTCCGTGGACAGGAACAGGTGGCAGCAGGGAA
CGACATTCACGTGTGGGGTGATGCACGAGGCTCTCCACAATCACTACACACAGAAG
AACGTCTCCAAGAACCCGGGTAAATGA
术语“PSG1”和“CC49”还包括具有与野生型PSG1或CC49蛋白,通常是人野生型PSG1和马野生型CC49蛋白基本相同的氨基酸序列的蛋白质变体。因此,例如,该术语应理解为包括一个或多个氨基酸残基发生改变的蛋白质或多肽。优选地,这种改变包括仅***、添加、缺失和/或取代5个或更少的氨基酸,更优选4个或更少,甚至更优选3个或更少,最优选1个或2个氨基酸。设想用天然和修饰的氨基酸进行***、添加和取代。变体可以具有保守的氨基酸变化,其中引入的氨基酸在结构、化学或功能上与被取代的相似。通常,通过取代或缺失催化重要的残基而改变的蛋白质将被排除在术语“变体”之外。这种催化重要的残基的细节是蛋白质建模领域的技术人员所熟知的。通常,变体将与野生型蛋白质(不包括上述信号肽)具有至少70%的氨基酸序列同源性,优选至少80%的序列同源性,更优选至少90%的序列同源性,理想地至少95%、96%、97%、98%或99%的序列同源性。在本文中,序列同源性包括序列同一性和相似性,即与野生型蛋白质具有70%氨基酸同源性的多肽序列是其中任何70%的比对残基与野生型蛋白质中的相应残基相同或保守取代的序列。针对PSG1,包括在本发明范围内的具体变体是在国际专利申请公开号WO2017049082第25至38段中鉴定的突变PSG1蛋白。该术语还包括用标记(例如Fc标记,包括人或马的Fc标记)修饰的PSG1或CC49蛋白。Fc标记可以被修饰以显示增加的血浆半衰期和/或稳定性;这种Fc标记在文献中是已知的,并在本文中有所描述。对人Fc标记进行修饰的实例,包括在CH2结构域中的三置换YTE(M252Y/S254T/T256E)和在CH3结构域中的(H433K/N434F),用于增加稳定性和半衰期。在一个实施方案中,本发明提供了用Fc标记修饰的CC49蛋白,所述Fc标记通常是来源于马抗体(通常是马IgG抗体)的Fc标记。
用于本发明的PSG1或CC49可以全部或部分通过化学合成或通过核酸表达(即重组)产生。例如,用于本发明的蛋白质可以根据本领域已知的成熟的标准液相或优选固相蛋白质合成方法容易地制备(参见,例如,J.M.Stewart and J.D.Young,Solid PhasePeptide Synthesis,2nd edition,Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois(1984),in M.Bodanzsky and A.Bodanzsky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer Verlag,New York(1984))。必要时,本发明中使用的任何蛋白质都可以被化学修饰以增加其稳定性。就本发明的实践而言,化学修饰的蛋白质或蛋白质类似物包括该蛋白质的任何功能化学等价物,其特征在于其增加的稳定性和/或功效和/或体内或体外半衰期。术语蛋白质类似物也指本文所述蛋白质的任何氨基酸衍生物。蛋白质类似物可通过包括但不限于侧链修饰、在蛋白质合成过程中掺入非天然氨基酸和/或其衍生物、使用交联剂和对蛋白质或其类似物施加构象限制的其他方法等程序产生。侧链修饰的实例包括氨基基团的修饰,例如通过与醛反应的还原性烷基化,然后用NaBH4还原;用乙酰亚胺酸甲酯酰胺化;用乙酸酐乙酰化;用氰酸盐氨基甲酰化氨基基团;用2,4,6,三硝基苯磺酸(TNBS)三硝基苯化氨基基团;用琥珀酸酐和四氢邻苯二甲酸酐烷基化氨基基团;和用5’-磷酸吡哆醛吡啶氧基化赖氨酸,然后用NaBH4还原。精氨酸残基的胍基基团可以通过与试剂(例如2,3-丁二酮、苯基乙二醛和乙二醛)形成杂环缩合产物来修饰。羧基基团可以通过碳二亚胺活化,经由o-酰基异脲形成,随后衍生,例如衍生成相应的酰胺来修饰。巯基基团可以通过各种方法进行修饰,例如用碘乙酸或碘乙酰胺进行羧甲基化;过甲酸氧化成磺基丙氨酸;与其他硫醇化合物形成混合二硫化物;与马来酰亚胺;马来酸酐或其他取代的马来酰亚胺反应;使用4-氯汞苯甲酸酯、4-氯汞苯磺酸、氯化苯基汞、2-氯汞-4-硝基苯酚和其他汞剂形成汞衍生物;在碱性pH下用氰酸盐进行氨基甲酰化。色氨酸残基可以通过例如用N-溴琥珀酰亚胺氧化或用2-羟基-5-硝基苄基溴或磺酰卤烷基化吲哚环来修饰。酪氨酸残基可以通过用四硝基甲烷硝化来改变,形成3-硝基酪氨酸衍生物。组氨酸残基的咪唑环可以通过用碘乙酸衍生物进行烷基化或用焦碳酸二乙酯进行N-乙酯基化来进行修饰。在蛋白质合成过程中掺入非天然氨基酸和衍生物的实例包括但不限于使用正亮氨酸、4-氨基丁酸、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸、6-氨基己酸、叔丁基甘氨酸、正缬氨酸、苯基甘氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、2-噻吩基丙氨酸和/或氨基酸的D-异构体。蛋白质结构修饰包括产生包含由D-氨基酸编码的反向序列的逆序蛋白质。改变可以是降低对蛋白水解的易感性、降低对氧化的易感性、改变变体序列的结合亲和力(通常期望增加亲和力)、和/或赋予或修饰相关蛋白质变体/类似物的其他物理化学或功能性质。
在本说明书中,术语“序列同一性”应理解为包括序列同一性和相似性,即与参考序列具有70%序列同一性的变体(或同源物)的变体,其中该变体(或同源物)在整个序列长度上任何70%的比对残基与参考序列中的相应残基相同或保守取代。序列同一性是两个不同序列之间完全匹配的字符量。因此,不计算间隙,并且相对于两个序列中较短的一个进行测量。就“序列同源性”而言,该术语应被理解为意指变体(或同源物)与参考序列具有确定百分比的相似性或同一性,其是变体(或同源物)的比对残基与参考序列中的相应残基相同或保守取代的百分比,并且其中变体(或同源物)与参考序列具有相同的功能。这种比对和同源性百分比或序列同一性可以使用本领域已知的软件程序来确定,例如,一种比对程序是BLAST,使用默认参数。这些程序的详情可在以下网址找到:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/Blast.cgi。
术语“PSG1”还包括除了通过***、缺失或取代氨基酸残基以外,通过用官能团修饰而修饰的PSG1蛋白(修饰蛋白)。同样,术语“CC49”也包括除了通过***、缺失或取代氨基酸残基之外,通过用官能团修饰而修饰的CC49蛋白质(修饰蛋白)。
如本文所用,术语“伤口”应理解为伤口或因伤口而形成的疤痕。疤痕可以是增生性疤痕或瘢痕疙瘩。
如本文所用,术语“皮肤伤口”是指哺乳动物的皮肤伤口和任选地皮下组织中的伤口。
如本文所用,应用于伤口的术语“上皮形成”和“上皮再形成”是指一种过程,其中开放性伤口或疤痕(例如皮肤的瘢痕疙瘩)被上皮(角质细胞)细胞覆盖,其任选地从伤口周围迁移。本发明的方法涉及伤口、伤口留下的疤痕、瘢痕疙瘩和由切除疤痕尤其是增生性疤痕引起的伤口或疤痕形成的治疗。本发明的方法还包括治疗烧伤或烧伤引起的疤痕。
如本文所用,术语“PSG1局部制剂”是指适用于哺乳动物皮肤局部施用的PSG1制剂。局部组合物可以以制剂的形式存在,所述制剂选自包括霜剂、多重乳液、无水组合物、水分散体、油剂、乳液、香脂、泡沫、洗剂、凝胶、霜凝胶、水醇溶液、水-乙醇溶液、化妆品、个人护理产品、水凝胶、搽剂、浆液、肥皂、扑粉、糊剂、半固体制剂、搽剂、血清、洗发剂、调理剂、软膏、任何可冲洗制剂、滑石、摩丝、粉末、喷雾剂、气雾剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、多糖膜、贴剂、凝胶贴剂、绷带、粘合***、油包水乳液、水包油乳液和硅油乳液的组。本发明的局部组合物以美容或药学有效剂量施用。换言之,以无毒但足以提供所需效果的剂量。应当理解,本领域技术人员无需过多的实验就能够确定本发明局部组合物施用的合适剂量。或者,医生将根据待治疗或护理的特定病症、疾病或障碍以及个人的年龄、体重和/或健康状况来确定最适合患者的实际剂量。这将取决于多种因素,包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、***率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的个体。当然,可能存在需要更高或更低剂量范围的个别情况,这也在本发明的范围内。例如,组合物可以以0.01至50mg/kg体重的剂量施用,例如0.1至30mg/kg体重,更优选0.1至20mg/kg体重,更优选0.1至10mg/kg体重,优选0.1至5mg/kg体重。在一个示例性实施方案中,将向患者施用10至300mg/天或更优选10至150mg/天的一种或多种剂量。对于组织(关节内等)注射,设想的剂量为0.01-1.0mg,优选0.05-0.5mg,理想的是约0.1mg。剂量和频率根据最适合目的而定。根据每个受试者的需要,应用或施用的频率可以变化很大,应用或施用的推荐范围为每月一次至每天十次,优选每周一次至每天四次,更优选每周三次至每天三次,甚至更优选每天一次或两次。在本发明的一个实施方案中,乳液包含脂质或油。乳液可以是但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅油包水包油乳液。乳液可以含有湿润剂。乳液可以包含消泡剂,例如硅酮。乳液可以具有任何合适的粘度。乳液可以进一步包含乳化剂和/或消泡剂。制备乳液的方法是本领域技术人员已知的。
活性剂(PSG1或CC49)以药学或治疗有效浓度用于本发明的局部或药物组合物中,以达到所需效果;在优选的形式中,相对于组合物的总重量,活性剂浓度在0.00000001%(重量)至100%(重量)之间;通常在0.00000001%(重量)至40%(重量)之间;优选在0.000001%(重量)至15%(重量)之间,更优选在0.0001%(重量)至10%(重量)之间,甚至更优选在0.0001%(重量)至5%(重量)之间。理想地,PSG1优选使用组合物的约0.00001%w/w至约0.5%w/w,更优选0.00005%w/w至约0.05%w/w,最优选约0.0001%w/w至约0.01%w/w。理想地,PSG1或CC49优选使用组合物的约0.0001%w/w至约0.004%w/w。
本发明的组合物可以单独施用或与其他药理学活性剂组合施用。应当理解,这种组合治疗包括不同的治疗方案,包括但不限于以单一剂型或不同的单独剂型一起施用多种药剂。如果药剂以不同的剂型存在,可以同时或接近同时施用,或者可以遵循包括施用不同药剂的任何预定方案。合适的活性剂可以如本文所述。
在本发明的一些实施方案中,所述组合物可以通过脂质体、混合脂质体、油体、囊体、醇体、毫胶囊、胶囊、大胶囊、纳米胶囊、纳米结构脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫球、球体、脂球、颗粒、纳米球、纳米颗粒、毫颗粒、固体纳米颗粒以及微乳液(包括具有反胶束和纳米乳液微球内部结构的油包水型微乳液)、大颗粒中的任何一种来递送。
多种方法可用于制备脂质体。例如,参见Szoka et al.,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)、US专利号4,186,183、US专利号4,217,344、US专利号4,235,871、US专利号4,261,975、US专利号4,485,054、US专利号4,501,728、US专利号4,774,085、US专利号4,837,028、US专利号4,235,871、US专利号4,261,975、US专利号4,485,054、US专利号4,501,728、US专利号4,774,085、US专利号4,837,028、US专利号4,946,787、PCT专利申请WO 91/17424、Deamer&Bangham,Biochim.Biophys.Acta 443:629-634(1976);Fraley,et al.,PNAS 76:3348-3352(1979);Hope et al.,Biochim.Biophys.Acta 812:55-65(1985);Mayer et al.,Biochim.Biophys.Acta 858:161-168(1986);Williams etal.,PNAS 85:242-246(1988);Liposomes(Ostro(ed.),1983,Chapter 1);Hope et al.,Chem.Phys.Lip.40:89(1986);Gregoriadis,Liposome Technology(1984)以及Lasic,Liposomes:from Physics to Applications(1993)。合适的方法包括,例如,超声处理、挤压、高压/均质化、微流化、去污剂透析、钙诱导的小脂质体载体融合和醚融合方法,所有这些都是本领域公知的。
这些递送***可适于实现本发明的化合物和/或肽的更大渗透。这可以改善药物动力学和药效学特性。递送***可以是持续释放***,其中本发明的化合物或肽在一段时间内逐渐释放,并且优选在一段时间内以恒定的释放速率释放。通过本领域已知的方法制备递送***。持续释放***中包含的肽的含量将取决于组合物的递送位置和释放持续时间以及待治疗或护理的病症、疾病和/或障碍的类型。
本发明的化合物可以通过口服施用。该化合物(和其他成分,如果需要的话)也可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂,或直接掺入受试者的饮食中。对于口服治疗性施用,可以将化合物与赋形剂混合,并以可摄取片剂、***片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、圆片等形式使用。该化合物可以用防止其失活的物质包衣或共同施用。包衣可以被配置成在活性剂通过胃的过程中保护活性剂,并在回肠中释放活性剂。
如本文所用,术语“以软骨丧失或损伤为特征的病症”是指骨关节炎或因创伤(例如跌倒或运动损伤、磨损或其他疾病过程)而受损的软骨。本发明的方法旨在通过减缓或抑制软骨损失,和/或通过引起软骨生长和/或修复来治疗病症。设想了对以关节软骨损伤或退化为特征的病症的治疗。
本发明的方法可以包括施用被配置成体内表达活性剂(PSG1或CC49)的核酸构建体。如本文所用,术语“PSG1表达载体”或“CC49表达载体”可以是任何合适的载体,包括适于在细胞中表达PSG1或CC49(或其修饰形式,例如Fc-标记蛋白)的染色体、非染色体和合成核酸载体(包含一组合适的表达控制元件的核酸序列)。这种载体的实例包括SV40的衍生物、细菌质粒、噬菌体DNA、杆状病毒、酵母质粒、来源于质粒和噬菌体DNA组合的载体以及病毒核酸(RNA或DNA)载体。在一个实施方案中,编码PSG1或CC49氨基酸序列的核酸分子包含在裸DNA或RNA载体中,包括例如线性表达元件(如描述于例如Sykes and Johnston,NatBiotech 12,355-59(1997))、压缩核酸载体(如描述于例如US专利号6,077,835和/或WO00/70087),或质粒载体(例如pBR322、pUC 19/18或pUC 118/119)。这些核酸载体及其用途在本领域是已知的(参见,例如,US专利号5,589,466和US专利号5,973,972)。在一个实施方案中,DNA包含表达控制序列。
在任一实施方案中,载体适于在细菌细胞中表达蛋白质。这种载体的实例包括表达载体,例如BlueScript(Stratagene),pIN载体(Van Heeke&Schuster,1989,J Biol Chem264,5503-5509),pET载体(Novagen,Madison,Wis.)等。在任一实施方案中,表达载体也可以或可选地是适合在酵母***中表达的载体。可以使用任一适于在酵母***中表达的载体。合适的载体包括,例如,包含组成型或诱导型启动子的载体,例如酵母α因子、醇氧化酶和PGH(综述于:F.Ausubel et al.,ed.,1987,Current Protocols in MolecularBiology,Greene Publishing and Wiley InterScience New York;and Grant et al.,1987,Methods in Enzymol 153,516-544)。在其他实施方案中,表达载体适于在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达(Kost,T;and Condreay,J P,1999,Current Opinion inBiotechnology 10(5):428-33.)。
表达控制序列被工程化以控制和驱动目标基因的转录,以及随后蛋白质在各种细胞***中的表达。质粒将可表达目标基因与表达控制序列(即表达盒)结合,所述表达控制序列包含所需元件,例如启动子、增强子、选择标记、操纵子等。在本发明的表达载体中,编码PSG1或CC49氨基酸序列的核酸分子可包含任何合适的启动子、增强子、选择标记、操纵子、阻抑蛋白、polyA终止序列和其他表达促进元件,或与之相关联。
本文所用的“启动子”指足以引导与其可操作地连接的DNA序列转录的DNA序列,即当存在合适的信号时,以允许编码蛋白质的核苷酸序列转录的方式连接。编码蛋白质的核苷酸序列的表达可以置于本领域已知的任何启动子或增强子元件的控制之下。这种元件的实例包括强表达启动子(例如,人CMV IE启动子/增强子或CMV主要IE(CMV-MIE)启动子,以及RSV、SV40晚期启动子、SL3-3、MMTV、泛素(Ubi)、泛素C(UbC)和HIV LTR启动子)。在一些实施方案中,载体包含选自由SV40、CMV、CMV-IE、CMV-MIE、RSV、SL3-3、MMTV、Ubi、UbC和HIVLTR组成的组的启动子。
本发明的核酸分子也可以可操作地连接至有效的poly(A)终止序列、大肠杆菌中质粒产物的复制起点、作为选择标记的抗生素抗性基因和/或便利的克隆位点(例如多接头)。核酸也可包含可调控的诱导型启动子(诱导型、阻抑型、发育调节型),与组成型启动子例如CMV IE相反(技术人员将认识到这些术语实际上是某些条件下基因表达程度的描述符)。
选择标记是本领域已知的元件。在选择性条件下,只有表达合适的选择标记的细胞才能存活。通常,选择标记基因表达蛋白质,通常是酶,在细胞培养中赋予对各种抗生素的抗性。在其他选择性条件下,表达荧光蛋白标记的细胞是可见的,因此是可选择的。实施方案包括β-内酰胺酶(bla)(β-内酰胺抗生素抗性或氨苄青霉素抗性基因或ampR)、bls(杀稻瘟菌素抗性乙酰转移酶基因)、bsd(杀稻瘟菌素-S脱氨酶抗性基因)、bsr(杀稻瘟菌素-S抗性基因)、Sh ble(抗性基因)、潮霉素磷酸转移酶(hpt)(潮霉素抗性基因)、tetM(四环素抗性基因或tetR)、新霉素磷酸转移酶II(npt)(新霉素抗性基因或neoR)、kanR(卡那霉素抗性基因)和pac(嘌呤霉素抗性基因)。
在某些实施方案中,载体包含一种或多种选自由bla、bls、bsd、bsr、Sh ble、hpt、tetR、tetM、npt、kanR和pac组成的组的选择标记基因。在其他实施方案中,载体包含一种或多种编码绿色荧光蛋白(GFP)、增强型绿色荧光蛋白(eGFP)、氰基荧光蛋白(CFP)、增强型氰基荧光蛋白(eCFP)或黄色荧光蛋白(YFP)的选择标记基因。
出于本发明的目的,真核细胞中的基因表达可以使用由操纵子控制的强启动子来严密调节,操纵子又由调节蛋白调节,调节蛋白可以是重组“调节融合蛋白”(RFP)。RFP主要由转录阻断结构域和调节其活性的配体结合结构域组成。这种表达***的实例描述于US20090162901A1中,通过引用将该文献全部内容并入本文。
如本文所用,“操纵子”表示引入基因中或基因附近的DNA序列,使得该基因可以通过RFP与操纵子的结合来调节,从而阻止或允许目标基因,即编码本发明多肽的核苷酸的转录。原核细胞和噬菌体中的许多操纵子都已被充分表征(Neidhardt,ed.,Escherichiacoli and Salmonella;Cellular and Molecular Biology 2d.Vol 2ASM Press,Washington D.C.1996)。这些包括,但不限于,与LexA肽结合的大肠杆菌LexA基因的操纵子,以及与大肠杆菌Lad和trpR基因编码的抑制蛋白结合的乳糖和色氨酸操纵子。这些也包括来自λPR和噬菌体P22 ant/mnt基因的噬菌体操纵子,它们与由λcl和P22 arc编码的抑制蛋白结合。在一些实施方案中,当RFP的转录阻断结构域是限制性酶,例如NotI时,操纵子是该酶的识别序列。本领域技术人员将认识到操纵子必须位于启动子附近或3’端,以便它能够控制启动子的转录。例如,US专利号5,972,650说明了tetO序列在TATA盒的特定距离内,该专利通过引用并入本文。在具体的实施方案中,操纵子优选紧接位于启动子的下游。在其他实施方案中,操纵子位于启动子的10个碱基对内。
在一个示例性的细胞表达***中,细胞被工程化以表达四环素抑制蛋白(TetR),并且目标蛋白质被置于启动子的转录控制下,该启动子的活性受TetR调节。将两个串联的TetR操纵子(tetO)紧接置于载体中CMV-MIE启动子/增强子的下游。由CMV-MIE启动子引导的编码目标蛋白质的基因在这种载体中的转录可以在不存在四环素或一些其他合适的诱导剂(例如多西环素)的情况下被TetR阻断。在存在诱导物的情况下,TetR蛋白不能与tetO结合,因此发生目标蛋白的转录然后翻译(表达)。(参见例如US专利号7,435,553,其全部内容通过引用并入本文。)
本发明的载体也可以使用Cre-lox重组工具来促进目标基因整合到宿主基因组中。Cre-lox策略需要至少两种成分:1)Cre重组酶,该酶催化两个loxP位点之间的重组;和2)loxP位点(例如由8-bp核心序列组成的特定34个碱基对的序列,其中发生重组,和两个侧翼13-bp反向重复序列)或突变lox位点。(参见,例如Araki et al.,1995,PNAS 92:160-4;Nagy,A.et al.,2000,Genesis 26:99-109;Araki et al.,2002,Nuc Acids Res 30(19):e103;以及US20100291626A1,所有这些文献通过引用并入本文)。在另一种重组策略中,酵母来源的FLP重组酶可以与共有序列FRT一起使用(参见例如Dymecki,S.M.,1996,PNAS 93(12):6191-6196)。
如本文所用,术语“宿主细胞”包括适于表达重组核酸序列的任何细胞。细胞包括原核生物和真核生物(单细胞或多细胞)、细菌细胞(例如,大肠杆菌(E.coli)、芽孢杆菌(Bacillus spp)、链霉菌(Streptomyces spp)等)、分枝杆菌细胞、真菌细胞、酵母细胞(例如酿酒酵母(S.cerevisiae)、裂殖酵母(S.Pombe)、毕氏酵母(P.partoris)、甲醇毕氏酵母(P.methanolica)等)、植物细胞、昆虫细胞(例如SF-9、SF-21、杆状病毒感染的昆虫细胞、粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)等)、非人动物细胞、哺乳动物细胞、人细胞或细胞融合体(例如杂交瘤或四交瘤)。在某些实施方案中,细胞是人细胞、马细胞、犬细胞、猫细胞、猪(supine)细胞、猴细胞、猿细胞、仓鼠细胞、大鼠细胞或小鼠细胞。在其他实施方案中,所述细胞是真核细胞并且选自以下细胞:CHO(例如CHO K1、DXB-11CHO、Veggie-CHO)、COS(例如COS-7)、视网膜细胞、Vero、CV1、肾脏(例如HEK293、293EBNA、MSR 293、MDCK、HaK、BHK21)、HeLa、HepG2、WI38、MRC 5、Colo25、HB 8065、HL-60、Jurkat、Daudi、A431(表皮)、CV-1、U937、3T3、L细胞、C127细胞、SP2/0、NS-0、MMT细胞、肿瘤细胞和源自上述细胞的细胞系。在一些实施方案中,细胞包含一种或多种病毒基因,例如表达病毒基因(例如细胞)的视网膜细胞。在一些实施方案中,细胞是CHO细胞。在其他实施方案中,细胞是CHO K1细胞。在一个实施方案中,宿主细胞是细菌。
如本文所用,术语“转化细胞”指包含稳定整合至细胞基因组中的核酸的宿主细胞,所述核酸包含编码PSG1或CC49蛋白表达的核苷酸序列。在另一个实施方案中,本发明提供了包含非整合(即游离)核酸的细胞,例如质粒、粘粒、噬菌粒或线性表达元件,其包含编码PSG1或CC49蛋白表达的序列。在其他实施方案中,本发明提供了通过用包含本发明表达载体的质粒稳定转染宿主细胞而产生的细胞系。
如本文所用,应用于细胞的术语“工程化”是指使用重组DNA技术进行遗传工程化,通常包括合成合适的表达载体(见上文)的步骤,然后将表达载体转染至宿主细胞中(通常为稳定转染)。
如本文所用,术语“异源表达”指核酸在天然不含该核酸的宿主细胞中的表达。通过重组DNA技术将核酸***异源宿主。
如本文所用,在治疗的上下文中的术语“施用”应理解为包括能够将活性剂递送至受试者的任何形式的递送,包括静脉内递送、口服递送、肌内递送和吸入递送。实现这些递送方式的方法是药物递送领域的技术人员所熟知的,包括:
·通过微型渗透泵鞘内递送。(参考:Ignacio et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.2005,1053:121-136)。
·通过注射器或微型渗透泵直接肌内递送至肌肉(Azzouz et al.,NatMed.2005;11(4):429-33)。
·腹膜内-用于全身施用-通过注射器或微型渗透泵直接施用至腹膜(Kieran etal.,NatMed 2004;10(4):402)。
·皮下-全身施用-通过注射器在皮下直接施用(Reinholz et al.,ExpNeurol.1999;159(1):204-16)。
·植入物-可制备为植入物(例如小型硅植入物)中,以释放活性剂。可以将植入物放置在肌肉处(Kieran and Greensmith,2004Neurosci 125(2):427-39)。
修饰蛋白质
在任一实施方案中,PSG1或CC49蛋白质(包括蛋白片段和变体)可以是修饰的蛋白质。术语“修饰的蛋白质”可与术语“蛋白质的衍生物”互换使用。在任一实施方案中,术语“修饰的蛋白质”是指与未修饰的蛋白质相比,经修饰呈现一种或多种下列性质的蛋白质:增加血浆半衰期;增加蛋白质的亲油性;降低修饰蛋白质的肾清除率;增加修饰蛋白质的活性,增加修饰蛋白质对蛋白质水解降解(即,通过哺乳动物尤其是人胃肠蛋白酶)的抗性。本文公开了本发明修饰蛋白质以呈现这些性质的各种方法,包括将蛋白质与结合配偶体(例如白蛋白结合小分子、大聚合物、长寿命血浆蛋白、或抗体或抗体片段)结合、环化、添加N-或C-末端或侧链或保护基团、用D-异构体替换一个或多个L-氨基酸、氨基酸修饰、增加血浆蛋白结合、增加白蛋白结合。修饰的蛋白质包括但不限于被一种或多种如本文所定义的基团取代的蛋白质,或与结合配偶体结合的蛋白质,或环化的蛋白质。通常,蛋白质被修饰以增加其在动物体内的半衰期。下文提供了各种修饰方法。
在任一实施方案中,所述修饰可以是为本发明的蛋白质和/或组合物提供增强的穿透细胞能力的任何修饰。在任一实施方案中,修饰可以是增加本发明组合物或蛋白质半衰期的任何修饰。在一个实施方案中,修饰可以是增加组合物或蛋白质活性的任何修饰。在任一实施方案中,修饰可以是增加组合物或蛋白质选择性的任何修饰。
在任一实施方案中,该基团是保护基团。保护基团可以是N-末端保护基团、C-末端保护基团或侧链保护基团。蛋白质可以有一种或多种这些保护基团。
本领域技术人员知道使氨基酸与这些保护基团反应的合适技术。这些基团可以通过本领域已知的制备方法加入,例如US2014120141第[0104]至[0107]段中概述的方法。这些基团可以保留在蛋白质上,也可以被除去。保护基团可以在合成过程中加入。
在本发明的任一实施方案中,蛋白质可以被选自一种或多个具有1至29个碳原子的直链或支链、长链或短链、饱和或不饱和、被羟基、氨基、氨基酰基、硫酸酯或硫化物基团取代或未被取代的基团取代。N-酰基衍生物包括衍生自乙酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、亚油酸、亚麻酸、硫辛酸、油酸、异硬脂酸、反油酸、2-乙基己酸、椰子油脂肪酸、牛油脂肪酸、硬化牛油脂肪酸、棕榈核脂肪酸、羊毛脂脂肪酸或类似酸的酰基基团。这些可以是取代的或未取代的。在取代情况下,它们优选被羟基或含硫基团取代,例如但不限于SO3H、SH或S-S。
在本发明的任一实施方案中,蛋白质是R1-X-R2。
R1和/或R2基团分别与蛋白质序列的氨基末端(N末端)和羧基末端(C末端)结合。
在一个实施方案中,蛋白质是R1-X。或者,蛋白质是X-R2。
优选地,R1是H、C1-4烷基、乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基;
X是本发明的活性蛋白(例如PSG1或Fc标记的PSG1、CC49或Fc标记的CC49);
R2是OH或NH2。
在任一实施方案中,R1选自由H、非环状取代或未取代的脂族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和R5-CO-形成的组,其中R5选自由H、非环状取代或未取代的脂族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基烷基形成的组;
R2选自由-NR3R4、-OR3和-SR3形成的组,其中R3和R4独立地选自由H、非环状取代或未取代的脂族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基形成的组;条件是R1和R2不是α-氨基酸。
根据另一个优选的实施方案,R2是-NR3R4、-OR3或-SR3,其中R3和R4独立地选自由H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基,取代或未取代的3-10元杂环基环,和具有2-24个碳原子和1-3个非碳原子的取代或未取代的杂芳基烷基形成的组,其中烷基链具有1-6个碳原子。任选地,R3和R4可以通过饱和或不饱和的碳-碳键结合,与氮原子形成环。更优选地,R2是-NR3R4或-OR3,其中R3和R4独立地选自由H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基和取代或未取代的3-10元杂环基、具有3-10元环和1-6个碳原子烷基链的取代或未取代的杂芳基烷基形成的组。更优选地,R3和R4选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基形成的组。更优选地,R3是H,R4选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基形成的组。根据更优选的实施方案,R2选自-OH和-NH2。
根据本发明的另一个实施方案,R1选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基形成的组,R2是-NR3R4或-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基,优选R2是-OH或-NH2。更优选地,R1是乙酰基或棕榈酰基,R2是-NH2。
在一个优选的实施方案中,酰基(或乙酰基)基团与蛋白质的至少一个氨基酸的N-末端结合。
在本发明的任一实施方案中,蛋白质被修饰以包含侧链保护基团。侧链保护基团可以是一种或多种包括苄基或基于苄基的基团、基于叔丁基的基团、苄氧羰基(Z)基团和烯丙氧羰基(alloc)保护基团的基团。侧链保护基团可以衍生自非手性氨基酸,例如非手性甘氨酸。使用非手性氨基酸有助于稳定所得蛋白质,也有助于本发明的合成途径。优选地,蛋白质进一步包含修饰的C-末端,优选酰胺化的C-末端。非手性残基可以是α-氨基异丁酸(甲胺)。应当理解,所用的特定侧链保护基团将取决于蛋白质的序列和所用N-末端保护基团的类型。
在本发明的一个实施方案中,蛋白质与一种或多种聚乙二醇聚合物或其他化合物(例如增加分子量的化合物)结合、连接或融合。增加分子量的化合物是将增加分子量的任何化合物,通常增加所得结合物的10%至90%,或20%至50%,并且可以具有200至20,000之间,优选500至10,000之间的分子量。增加分子量的化合物可以是PEG、任何水溶性(两亲性或亲水性)聚合物部分、PEG的均聚物或共聚物、PEG的单甲基取代聚合物(mPEG)和聚氧乙烯甘油(POG)、聚氨基酸(例如聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸,特别是L构象的聚氨基酸)、药理学上无活性的蛋白质(例如白蛋白)、明胶、脂肪酸、多糖、脂质氨基酸和葡聚糖。聚合物部分可以是直链或支链的,其分子量可以为500至40000道尔顿(DA)、5000至10000Da、10000至5000DA。该化合物可以是任何合适的细胞穿透化合物,例如tat蛋白、穿透蛋白、pep-1。该化合物可以是抗体分子。该化合物可以是亲脂部分或聚合部分。
亲脂性取代基和聚合物取代基是本领域已知的。亲脂性取代基包括酰基基团、磺酰基基团、N原子、O原子或S原子,它们构成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺的一部分。亲脂性部分可以包括具有4至30个C原子,优选8至12个C原子的烃链。它可以是直链或支链的,饱和的或不饱和的。烃链可以进一步被取代。它可以是环烷烃或杂环烷烃。
蛋白质可以在N-末端、C-末端或两者被修饰。聚合物或化合物优选连接至氨基、羧基或硫醇基团,并且可以通过任何氨基酸残基侧链的N-末端或C-末端连接。聚合物或化合物可以与任何合适的残基的侧链结合。
聚合物或化合物可以通过间隔区(spacer)结合。间隔区可以是天然或非天然氨基酸、琥珀酸、赖氨酰、谷氨酰、天冬氨酰、甘氨酰、β-丙氨酰、γ-氨基丁酰基。
聚合物或化合物可以通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺结合。
本领域技术人员已知制备所述结合物的合适方法。
例如,蛋白质可以通过共价结合至聚合物上进行化学修饰,以增加其循环半衰期。示例性的聚合物和将这种聚合物连接至蛋白质上的方法在例如US专利号4,766,106;US专利号4,179,337;US专利号4,495,285和US专利号4,609,546中有所描述。其他示例性聚合物包括聚氧乙烯化多元醇和聚乙二醇(PEG)部分。
可以对本发明的蛋白质进行一种或多种修饰,以控制蛋白质的储存稳定性、药代动力学和/或生物活性的任何方面,例如效力、选择性和药物相互作用。蛋白质可能受到的化学修饰包括但不限于将蛋白质与一种或多种聚乙二醇(PEG)、单甲氧基聚乙二醇、葡聚糖、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)和聚乙烯醇、结肠酸或其他烃基聚合物、氨基酸聚合物和生物素衍生物结合。蛋白质在Cys残基上的PEG结合在以下文献中公开,例如Goodson,R.J.&Katre,N.V.(1990)Bio/Technology 8,343以及Kogan,T.P.(1992)Synthetic Comm.22,2417。
修饰的蛋白质还可以包括其中一个或多个残基被修饰(即,通过磷酸化、硫酸化、酰化、胺化、聚乙二醇化等)的序列,以及相对于亲本序列包含一个或多个修饰残基的突变体。氨基酸序列也可以用能够直接或间接提供可检测信号的标记(包括但不限于放射性同位素、荧光和酶标记)进行修饰。荧光标记包括,例如,Cy3、Cy5、Alexa、BODIPY、荧光素(例如,FluorX、DTAF和FITC)、罗丹明(例如,TRITC)、金胺、德克萨斯红(Texas Red)、AMCA蓝和路西法黄(Lucifer Yellow)。优选的同位素标记包括3H、14C、32P、35S、36Cl、51Cr、57Co、58Co、59Fe、90Y、125I、131I和286Re。优选的酶标记包括过氧化物酶、β-葡糖苷酸酶、β-D-葡糖苷酶、β-D-半乳糖苷酶、脲酶、葡萄糖氧化酶加过氧化物酶和碱性磷酸酶(参见例如US专利号3,654,090;US专利号3,850,752和US专利号4,016,043)。酶可以通过与桥接分子(例如碳二亚胺、二异氰酸酯、戊二醛等)反应结合。酶标记可以通过视觉检测,或者通过量热法、分光光度法、荧光分光光度法、电流分析法或气体定量法测量。其他标记***,例如亲和素/生物素、酪胺信号放大(TSATM),是本领域已知的,并且是可商购的(参见,例如,ABC kit,Vector Laboratories,Inc.,Burlingame,Calif.;Life Science Products,Inc.,Boston,Mass.)。
在一个实施方案中,蛋白质、变体和/或组合物被修饰以增加药物性能。在一个实施方案中,蛋白质、变体和/或组合物被修饰以增加稳定性、渗透性、保持效力、避免毒性和/或增加半衰期。所述修饰可以如上所述。例如,修饰可以是保护N和C末端,它可以是修饰的氨基酸、环化、氨基酸替换和/或与大分子或大聚合物或长寿命血浆蛋白结合。Strohl等(BioDrugs,2015)、Schlapschy等(Protein Eng Des Sel.2013)、Podust,VN等(ProteinEng Des Sel.2013)、Zhang,L等(Curr Med Chem.2012)、Gaberc-Porekar,V等(Curr OpinDrug Discov Devel.2008)描述了延长半衰期的策略。实例包括使用聚乙二醇化、脂质化(脂肪酸与蛋白质侧链的共价结合)、与Fc结构域和人血清白蛋白的融合、与亲水性氨基酸聚合物(例如XTEN或PAS)的融合、和/或与半衰期延长蛋白的融合。
一种或多种蛋白质可包含其序列中的薄弱位点,当处于富含蛋白水解的环境中时,例如在血液或胃肠道中,这些位点易于发生蛋白水解断裂。在一个实施方案中,蛋白质、变体和/或组合物包含一个或多个薄弱位点的修饰,使得该蛋白质、变体和/或组合物不经历蛋白水解分解/切割,或者与未修饰的蛋白质或蛋白相比经历减少量的蛋白水解断裂/切割。因此,可以对蛋白质进行修饰,以增加修饰的蛋白质对哺乳动物胃肠蛋白酶的蛋白水解降解的抗性。Diao等(Clinical pharmacokinetics 52.10(2013):855-868)中描述了合适的修饰。
文献中描述了延长蛋白质体内半衰期的蛋白质修饰,例如:Strategies toimprove plasma half life time of protein and protein drugs.Werle M,Bernkop-Schnürch A.Amino Acids.2006Jun;30(4):351-67。
由于长效蛋白质和蛋白质药物的明显优势,非常需要延长这类化合物的血浆半衰期的策略。短的血浆半衰期通常是由于快速的肾脏清除以及在体循环过程中发生的酶降解。蛋白质/蛋白的修饰可导致延长的血浆半衰期。通过缩短生长抑素的氨基酸总量并用D-氨基酸替代L-氨基酸类似物,与生长抑素仅几分钟相比,衍生的奥曲肽的血浆半衰期为1.5小时。与天然蛋白相比,INF-α-2b的PEG(2,40K)结合物呈现330倍延长的血浆半衰期。该综述的目的是提供延长血浆半衰期的可能策略的概述,例如N-和C-末端修饰或聚乙二醇化,以及评价药物修饰有效性的方法。此外,提供了关于人类血液、肝脏和肾脏中最重要的蛋白水解酶及其切割特异性和抑制剂的基本数据,以便预测在全身循环过程中蛋白质和蛋白质药物的酶促切割。
Strategic Approaches to Optimizing Protein ADME Properties.Li Di AAPSJ.2015Jan;17(1):134-143。
稳定蛋白水解的策略
许多方法可以通过结构修饰来提高蛋白质的稳定性。一些方法不仅提高了稳定性,还增强了其他ADME性质,例如,环化可以增加稳定性和渗透性;与大分子结合可以提高稳定性并降低肾清除率。重要的是保持效力和避免毒性,同时提高蛋白质的稳定性和ADME性质。
·保护N端和C端
血液/血浆、肝脏或肾脏中的许多蛋白水解酶是外肽酶、氨肽酶和羧肽酶,它们从N-和C-末端分解蛋白质序列。N-或/和C-末端的修饰通常可以提高蛋白质的稳定性。许多实例已经报道了N-乙酰化和C-酰胺化增加了对蛋白质水解的抗性。
·用D-氨基酸取代L-氨基酸
用非天然D-氨基酸取代天然L-氨基酸降低了蛋白水解酶的底物识别和结合亲和力,并增加了稳定性。一个实例是加压素(vasopressin),它含有一个L-Arg,在人体内的半衰期为10-35min。D-Arg类似物去氨加压素在健康志愿者中的半衰期为3.7h。在对癌症相关蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)的双环蛋白抑制剂的研究中,用D-丝氨酸替换特定的甘氨酸不仅将效力提高了1.8倍,而且将小鼠血浆中的稳定性提高了4倍。
·氨基酸的修饰
天然氨基酸的修饰可以通过引入空间位阻或破坏酶识别来提高蛋白质的稳定性。例如,***释放激素的半衰期非常短(几分钟),而通过叔丁基-D-Ser取代一个Gly,乙基酰胺取代另一个Gly,布舍瑞林在人体内的半衰期长得多。
·环化
环化引入构象约束,降低蛋白质的柔性,增加稳定性和渗透性。根据官能团的不同,蛋白质可以头至尾、头/尾至侧链或侧链至侧链环化。环化通常通过内酰胺化、内酯化和硫化物基桥实现。二硫键产生折叠和构象限制,可以提高效力、选择性和稳定性。许多富含二硫键的蛋白质已上市或处于临床前或临床开发阶段,例如利那洛肽、来匹卢定和齐考诺肽。
·与大分子结合
与大分子(例如聚乙二醇(PEG)、白蛋白)结合是提高蛋白质稳定性和降低肾清除率的有效策略。
肾清除率
许多蛋白质呈现有希望的体外药理学活性,但由于体内半衰期非常短(几分钟),无法证明体内功效。蛋白质的快速清除和短半衰期阻碍了它们开发成有效的药物。蛋白质从体循环中快速清除的主要原因是酶促蛋白水解或/和肾清除。肾小球的孔径约为8nm,MW<2-25kDa的亲水性蛋白质易于通过肾小球快速过滤。由于蛋白质不容易通过肾小管重吸收,它们通常具有较高肾清除率和较短半衰期。蛋白质清除的其他次要途径是被蛋白酶体和肝脏内吞和降解。动物模型中全身清除率和肾清除率之间的比较提供了关于肾清除率是否可能是主要消除途径的有用信息。
对于肾功能受损的患者,可能需要调整蛋白药物的剂量,以避免积累和更高的药物暴露,因为肾功能障碍患者的不适当剂量可导致毒性或无效治疗。已经开发了几种策略来降低蛋白质肾清除率和延长半衰期。接下来将对这些进行综述。
·增加血浆蛋白结合
当蛋白质与膜蛋白或血清蛋白结合时,其肾脏清除率降低。一个实例是环蛋白药物奥曲肽,这是一种治疗内分泌肿瘤的药物,由于其与脂蛋白的结合(未结合部分为0.65),在人体内具有约100min的半衰期。
·与结合白蛋白的小分子共价连接
将结合白蛋白的小分子共价结合至蛋白质上,可以通过高度结合的小分子与白蛋白间接相互作用,从而减少肾小球滤过,提高蛋白水解稳定性,并延长半衰期。
·与大聚合物结合
蛋白质与大的合成或天然聚合物或烃的结合可以增加它们的分子量和流体动力学体积,从而降低它们的肾清除率。用于蛋白质结合的常见聚合物是PEG、聚唾液酸(PSA)和羟乙基淀粉(HES)。
·与长寿血浆蛋白融合
血浆蛋白,例如白蛋白和免疫球蛋白(IgG)片段,在人体内具有19-21天的长半衰期。由于MW较高(67-150kDa),这些蛋白质的肾清除率较低,它们与新生Fc受体(FcRn)的结合减少了血管上皮细胞通过胞饮作用的清除。蛋白质与白蛋白或IgG片段的共价连接可降低肾清除率并延长半衰期。
用于生物制品半衰期延长的融合蛋白作为制造生物改进剂的策略:
William R.Strohl BioDrugs.2015;29(4):215-239。
Schlapschy,M,Binder,U,Borger,C et al.PASYlation:a biologicalalternative to PEGylation for extending the plasma half-life ofpharmaceutically active proteins.Protein Eng Des Sel.2013;26(8):489-501。
Podust,VN,Sim,BC,Kothari,D et al.Extension of in vivo half-life ofbiologically active proteins via chemical conjugation to XTEN proteinpolymer.Protein Eng Des Sel.2013;26(11):743-53。
Zhang,L,Bulaj,G.Converting Proteins into Drug Leads byLipidation.Curr Med Chem.2012;19(11):1602-18。
Gaberc-Porekar,V,Zore,I,Podobnik,B et al.Obstacles and pitfalls inthe PEGylation of therapeutic proteins.Curr Opin Drug Discov Devel.2008;11(2):242-50。
Dr Ronald V.Swanson-Long live proteins evolution of protein half-lifeextension technologies and emerging hybrid approaches.From Drug DiscoveryWorld on line.Spring 2014
聚乙二醇化(PEGylation)
亲水聚合物聚乙二醇的长链与目标分子的连接,聚乙二醇化最初被认为是一种防止免疫***识别外来蛋白质的修饰,从而使它们能够用作治疗剂。一旦形成,针对未修饰药物的抗体可以迅速中和并清除蛋白质药物。出乎意料的是,甚至在没有抗药物抗体的情况下,聚乙二醇化也改善了蛋白质的药代动力学1。仅仅通过使药物分子变大,聚乙二醇化使得药物肾脏过滤得更慢。增加尺寸或流体动力学半径导致肾清除率降低和半衰期增加的经验观察结果成为了蛋白质和蛋白质药物的聚乙二醇化的主要理论基础。聚乙二醇化对分子有多种作用,包括使蛋白质或蛋白更易溶于水,保护它们不被蛋白水解酶降解。聚乙二醇化也可以影响治疗蛋白与其同源细胞受体的结合,通常会降低亲和力。PEG聚合物的尺寸、结构和连接方式的改变会影响所连接药物的生物活性。
第一代聚乙二醇化方法充满了挑战。然而,聚乙二醇化的化学过程非常简单。该过程包括将聚乙二醇链共价连接到蛋白质或蛋白的反应性侧链上。例如,PEG很容易连接到蛋白质或蛋白表面赖氨酸的氨基基团上2。该反应为pH依赖性。在高pH(8.0或更高)下,赖氨酸侧链氨基基团通过N-羟基琥珀酰亚胺共价连接至PEG上。这种方法通常会产生一系列含有不同数量PEG链的产物,这些PEG链连接在蛋白质的不同位点,而不是单一的分离产物3。第一个受批准的聚乙二醇化药物是聚乙二醇化牛腺苷脱氨酶(Pegademase bovine,PEGylated bovine adenosine deamidase),其作为严重联合免疫缺陷的酶替代疗法,以及聚乙二醇化天冬酰胺酶(Pegaspargase,PEGylated asparaginase)用于治疗急性淋巴细胞白血病1。这些药物是各种聚乙二醇化物质的复杂混合物,但具有比天然酶更好的治疗特性,包括增加血清半衰期和降低蛋白质的免疫原性。由于PEG固有的多分散性,质量和批次间的重现性很难。尽管存在这种局限性,两种聚乙二醇化干扰素(聚乙二醇干扰素α-2b和聚乙二醇干扰素α-2a)(它们是许多单聚乙二醇化位置异构体的异质群体)已被FDA批准用于治疗丙型肝炎。这两种药物分别于2001年和2002年上市。
已对基础聚乙二醇化技术进行了各种改进和变化。第二代聚乙二醇化过程引入了分支结构的使用以及PEG连接的替代化学。具体地,具有半胱氨酸反应性基团的PEG(例如马来酰亚胺或碘乙酰胺)允许聚乙二醇化靶向蛋白质或蛋白内的单个残基,减少了终产物的异质性,但由于PEG本身的多分散性而未能消除。
虽然聚乙二醇化的最初原理是降低免疫原性;然而,已经有一些免疫原性聚乙二醇化蛋白质的实例。一个实例是聚乙二醇化尿酸氧化酶,这是一种降低痛风患者血浆尿酸水平的酶。在临床试验中,相对较高比例的痛风患者对治疗没有反应,并产生了特异性针对PEG的抗体,但不针对尿酸酶蛋白2。通常也被认为是非免疫原性的聚乙二醇化脂质体在一些研究中被发现具有免疫原性。聚乙二醇化脂质体引发强烈的抗PEG免疫球蛋白M(IgM)反应。此外,多次注射PEG-葡萄糖醛酸酶呈现引发特异性抗PEG IgM抗体的产生,从而加速PEG修饰的蛋白质从体内的清除。
使用PEG作为修饰剂的一个主要潜在缺点是它是不可生物降解的。美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration,FDA)已批准PEG用作药物的载体,包括注射、局部、直肠和鼻腔制剂。PEG几乎没有毒性,通过肾脏(对于PEG<30kDa)或粪便(对于PEG>20kDa)完整地从体内清除1。对动物重复施用一些聚乙二醇化的蛋白质导致了肾小管细胞空泡化的观察。最近,在与大(≥40k da)PEG结合的蛋白质的毒性研究中也观察到脉络丛上皮细胞的空泡化。脉络丛上皮细胞产生脑脊液并形成血液脑脊液屏障。细胞空泡化的长期负面后果尚不清楚,但它确实代表了一些潜在疗法的不良后果。一种可能的替代方法是用可生物降解的聚合物代替PEG。聚合物,例如羟乙基淀粉(HES)是一种可能的替代品。HES无毒,可生物降解,并用作血液膨胀剂。在通过增加蛋白质的流体动力学半径来降低肾清除率方面,HES化(HESylation)过程的功能类似于聚乙二醇化,但是由于生物可降解性,可能赋予较低的累积倾向。然而,HES和其他提出的可生物降解的聚合物PEG替代品,像PEG一样具有多分散性,使得最终产物和代谢物的表征困难。缓解这两种担忧的一种新兴解决方案是使用规定的聚丙烯作为聚合物组分;这种方法将在本文后面讨论。
油脂化
增加蛋白质半衰期的第二种主要化学修饰方法是脂质化,它涉及脂肪酸与蛋白质侧链的共价结合4。脂质化最初是作为一种延长胰岛素半衰期的方法而构思和开发的,其半衰期延长的基本机制与聚乙二醇化相同,即增加流体动力学半径以减少肾过滤。然而,脂质部分本身相对较小,其作用是通过脂质部分与循环白蛋白的非共价结合而间接介导的。白蛋白是一种大蛋白(67KDa),在人血清中含量丰富(35-50g/L),其天然功能是将包括脂质在内的分子转运至全身。与血浆蛋白的结合也可以通过空间位阻保护蛋白免受肽酶的攻击,同样类似于聚乙二醇化。脂质化的一个结果是它降低了蛋白质的水溶性,但是蛋白质和脂肪酸之间的接头的工程化可以调节这一点,例如通过在接头中使用谷氨酸酯或小PEG。接头工程化和脂质部分的变化可以影响自聚集,这可以通过减慢生物分布而有助于增加半衰期,而不依赖于白蛋白5。
继胰岛素6的开创性工作之后,已经探索了多种蛋白质的脂质化,特别是糖尿病领域的蛋白质,包括人胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)类似物、葡萄糖依赖性促胰岛素多蛋白和GLP-1R/胰高血糖素受体辅因子等等。两种脂质蛋白药物目前已被FDA批准用于人体。这两种药物(GLP-1类似物利拉鲁肽(liraglutide)和地特胰岛素(insulin detemir))都是长效抗糖尿病药物。
聚乙二醇化和脂质化之间潜在的药理学相关差异在于,治疗活性蛋白质共价连接至大得多的PEG上,而较小的脂肪酰基-蛋白质结合物与较大的白蛋白非共价结合,以平衡状态的结合和未结合形式存在。这可能导致生物分布的差异,这可能导致不同的药理学,因为接近位于不同组织中的受体可能引起不同的效应。在某些情况下,可能需要更局限的生物分布性,而在其他情况下,可能重要的是更大的组织穿透性。Santi等开发了解决这一问题的PEG方法的有趣变体,其中使用了具有可预测切割速率的可释放PEG结合物7。
聚乙二醇化和脂质化都通过空间位阻屏蔽来提供针对蛋白酶和肽酶的保护,并通过直接或间接增加流体动力学半径来延长循环半衰期。这两种方法都利用化学结合,并且是灵活的,因为它们不可知用于产生它们所修饰的蛋白质的方法,无论是生物产生的还是合成产生的。使用合成蛋白质的一个优点是它们可以掺入非天然氨基酸,这些氨基酸被设计用于解决许多特定问题,包括由于已知的蛋白水解切割倾向而导致的不稳定性。如果活性或效力高度依赖于游离末端或经修饰的残基,例如C末端酰胺,它们在连接位点的选择上也可以更加灵活,这是至关重要的。
经典基因融合:Fc和HSA
与长寿血清蛋白的经典基因融合提供了不同于与PEG或脂质化学结合的半衰期延长的替代方法。两种主要的蛋白质传统上被用作融合配偶体:抗体Fc结构域(特别是人和马IgG1 Fc标记)和人血清白蛋白(HAS)Fc融合涉及蛋白质、蛋白质、蛋白或受体外结构域与抗体Fc部分的融合。Fc和白蛋白融合不仅通过增加蛋白质药物的尺寸来延长半衰期,而且还利用了身体的自然循环机制:新生Fc受体,FcRn。这些蛋白质与FcRn的pH依赖性结合防止了内体中融合蛋白的降解。基于这些蛋白质的融合体半衰期可达到为3-16天,比典型的聚乙二醇化或脂质化蛋白质长得多。与抗体Fc的融合可以改善蛋白质或蛋白药物的溶解性和稳定性。蛋白质Fc融合的一个实例是度拉糖肽(dulaglutide),一种目前处于后期临床试验的GLP-1受体激动剂。脂肪酰化蛋白利用的相同蛋白是另一种常用的融合配偶体,人血清白蛋白。阿必鲁肽(Albiglutide)是基于该平台的GLP-1受体激动剂。Fc和白蛋白之间的主要区别是Fc的二聚体性质,而HAS为单体结构,导致融合蛋白呈现为二聚体或单体取决于选择的融合配偶体。如果靶受体间隔足够近或者本身就是二聚体,蛋白质Fc融合体的二聚体性质可以产生亲合力效应。这可能是所希望的,也可能不是,取决于靶标。在一个实施方案中,Fc结构域被工程化以包括突变。将突变工程化至Fc结构域中的方法描述于Rath等(2013;doi=10.3109/07388551.2013.834293)。
设计的多蛋白融合:XTEN和PAS
重组融合概念的一个有趣的变化是开发了设计的低复杂性序列作为融合配偶体,基本上是无结构的亲水性氨基酸聚合物,是PEG的功能类似物。多蛋白平台固有的生物可降解性使其成为PEG潜在的更良性的替代品而备受关注。另一个优点是与PEG的多分散性相比,重组分子具有精确的分子结构。不同于HSA和Fc蛋白融合,其中需要保持融合配偶体的三维折叠,在许多情况下,与非结构化配偶体的重组融合可以经受更高的温度或苛刻的条件,例如HPLC纯化。
这类多蛋白中最高级的称为XTEN(Amunix),其长度为864个氨基酸,包含6种氨基酸(A、E、G、P、S和T)。由于聚合物的可生物降解性质,这比通常使用的40KDa PEG大得多,并伴随有更长的半衰期延长。XTEN与蛋白质药物的融合导致半衰期比天然分子延长了60-130倍。两种完全重组生产的XTEN化(XTENylated)产品已经进入临床,分别是VRS-859(艾塞那肽-XTEN)和VRS-317(人生长激素-XTEN)。在Ia期研究中,发现VRS-859对二型糖尿病患者具有良好的耐受性和疗效。与之前研究的rhGH产品相比,VRS-317具有更好的药代动力学和药效学特性,并有可能每月给药一次。
基于类似概念考虑的第二种聚合物是PAS(XL-Protein GmbH)9。一种无规卷曲聚合物,包括更有限的仅三种不带电荷的小氨基酸,即脯氨酸、丙氨酸和丝氨酸。PAS和带大量负电荷的XTEN的生物物理性质的差异是否会导致生物分布和/或体内活性的差异尚不清楚,但随着这些多蛋白被引入更多的治疗方法和表征的融合体性能,这一问题将会得到揭示。
所有的蛋白与蛋白融合,无论其配偶体是Fc、HSA、XTEN还是PAS,都是由基因编码的,因此受到类似的限制。一个限制是只掺入天然存在的氨基酸,不像采用化学结合的方法允许使用掺入非天然氨基酸的合成蛋白质。虽然Ambrx或Sutro等公司正在开发通过扩展遗传密码来克服这一限制的方法,但它们尚未得到广泛使用。第二个限制是蛋白质的N-或C-末端需要与配偶体融合。通常,蛋白质末端参与受体相互作用,一个或两个末端的基因融合会大大削弱活性。由于PEG或脂质结合的位点可以在蛋白质上的任何地方,因此可以对其进行优化以最大化所得治疗剂的生物活性。
融合合成蛋白质和半衰期延长蛋白质的杂交方法
虽然基因融合在历史上提供了更长半衰期延长的可能性,但在连接位点的灵活性和掺入非天然氨基酸或对蛋白质骨架的修饰方面,它们缺乏利用化学结合、聚乙二醇化和脂质化的方法所提供的优势。拉霍亚斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute inLa Jolla with the technology)的研究人员首次尝试将基因融合与化学结合的优势结合起来,以延长半衰期,这项技术后来成为生物技术公司CovX的基础。这些研究人员使用催化醛缩酶抗体开发了一个平台,通过该平台,抗体的活性位点赖氨酸与掺入蛋白质或小分子的β-二酮形成可逆的共价烯胺键。由此产生的复合物被称为CovXBodyTM。这种方法将蛋白质药物或小分子的功能特性与抗体的长血清半衰期结合起来,不是通过基因融合,而是通过化学键。在该技术的初步演示之后,研究人员扩展了CovX-BodyTM原型的使用,该原型基于一种靶向整合素的肽模拟药效团。基于这种结构的至少三种分子已经进入临床开发:CVX-096,一种Glp-1R激动剂;CVX-060,一种血管生成素-2结合蛋白;和CVX-045,一种凝血酶敏感蛋白模拟物。
最近,XTEN多蛋白也被用于化学结合模式12,使其更直接地类似于PEG。使用这种方法产生的XTEN化蛋白质的第一个实例是GLP2-2G-XTEN,其中使用马来酰亚胺-硫醇化学将蛋白质化学与XTEN蛋白质聚合物结合。与重组融合的GLP2-2G-XTEN相比,化学结合的GLP2-2GXTEN分子在大鼠中表现出相当的体外活性、体外血浆稳定性和药代动力学。
在XTEN或PAS多蛋白的完全设计序列中,由于组成它们的限制性氨基酸组,反应基团例如赖氨酸或半胱氨酸侧链的数量和间距可以通过定点改变来精确控制。这为可能利用Fc或白蛋白的方法提供了额外程度的灵活性,Fc或白蛋白的序列天然包含许多反应性基团,这与CovX技术形成对比,CovX技术依赖于高度定制化的活性位点中的反应性残基。此外,XTEN或PAS的三级结构的缺乏应该为偶联和结合物纯化中使用的条件和化学提供更大的灵活性。
总之,杂交蛋白质半衰期延长方法仍在出现,这些方法结合了化学结合和基因融合方法的优点并克服了它们各自的局限性。这些方法使得能够产生基于重组多蛋白基配偶体的分子,其赋予更长的半衰期,但使治疗性蛋白部分摆脱了仅由天然L-氨基酸构成或仅配置为在N-或C-末端融合的线性单向多蛋白的限制,从而为广泛的长效蛋白基药物打开了大门。
示例性的剂量和施用策略
如上所述,本发明的组合物可以包括“治疗有效剂量”或“预防有效剂量”的本发明的蛋白质(或者在组合组合物包含本发明的蛋白质和第二组分的情况下,可以包括第一剂量和第二剂量;在组合组合物包含两种本发明的蛋白质和一种第二试剂或者本发明的蛋白质和两种第二试剂的情况下,可以包括第一剂量、第二剂量和第三剂量;等等)。为了更好地说明特定的方面,本文进一步提供了剂量原则的详细讨论。
在实施本发明中,所用蛋白质的含量或剂量范围通常是有效诱导、促进或增强伤口上皮形成的含量或剂量范围(在伤口治疗的情况下),或者所用蛋白质的含量或剂量范围通常是有效修饰神经***细胞的基因表达谱以减缓神经退行性疾病的进展的含量或剂量范围,或者所用蛋白质的含量或剂量范围通常是在治疗马科哺乳动物的组织退行性疾病的情况下修饰细胞的基因表达谱的含量或剂量范围。
在另一方面,向患者提供约0.01至100毫克/千克体重的活性成分(例如,本发明的蛋白质)的日剂量。通常,以每天约1至约6次的分剂量或以缓释形式给予每天约1至约5毫克/千克或约1至约10毫克/千克可有效获得所需结果。在一个实施方案中,剂量是10-100μg/ml、30-70μg/ml、40-60μg/ml,理想的是约50μg/ml。
作为非限制性实例,可通过在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天,或者第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周,或其任意组合,使用每隔约24、12、8、6、4或2小时的单剂量或分剂量,或其任意组合,以每天约0.1-100mg/kg,例如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg的量施用本发明的蛋白质的日剂量来提供对人类或动物疾病的治疗。
示例
现在将参考具体实施例来描述本发明。这些仅仅是示例性的实施例,并且仅用于说明的目的:它们并不旨在以任何方式限制所要求的专利范围或者所描述的发明。这些实施例构成了目前实施本发明的设想最佳模式。
实施例1
pTT3表达载体构建
所有载体包含相关的PSG1或CC49开放阅读框(ORF),其被亚克隆至具有羧基末端V5-His标记的pTT3表达载体的读框内,所述标记获得自pBlueBac4.5-V5-His载体。表达全长PSG1的载体已在前文描述(Shanley et al.,2013;Houston et al.,2016)。通过PCR获得CC49序列,并使用含有EcoRI和HindIII限制性位点的PCR引物将其定向亚克隆至pTT3中。使用定点诱变去除先前工程化的V5-His标签。
Fc标记克隆
从爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)转化的淋巴细胞cDNA样品中PCR扩增得到人Fc标记。从Bettina Wagner赠送的pcDNA-IGHG1载体扩增得到马Fc标记。使用HindIII位点将人Fc标记和马Fc标记亚克隆至pTT3载体中,所述HindIII位点被工程化至引物尾部并***到PSG1/CC49的ORF的3’末端的框架内。***Fc标记后,使用定点诱变去除内部HindIII位点,以允许具有Fc标记的PSG1或CC49 ORF的框内转录。
使用定点诱变对人Fc标记进行修饰(CH2结构域中的三置换YTE(M252Y/S254T/T256E)和CH3结构域中的(H433K/N434F)),以增加稳定性和半衰期(参见Rath et al,2015,for Fc modifications https://doi.org/10.3109/07388551.2013.834293)。使用定点诱变对人Fc标记进行修饰(Phusion位点-定点诱变试剂盒-Thermo Fisher Scientific)。
实施例2
人永生化角质细胞系(HaCaT;Boukamp et al.,1988)购自德国癌症研究中心(German Cancer Research Center,DKFZ)。细胞在补充有10%FBS、100μg/ml链霉素、100U/ml青霉素和2mM L-谷氨酰胺的DMEM(D6429,Sigma-Aldrich,UK)中生长;并在37℃、5%CO2下培养。人间充质干细胞(MSC)在补充有10%FBS、100μg/ml链霉素、100U/ml青霉素和1ng/ml FGF2(SRP4037,Sigma-Aldrich,UK)的MEM(M2279,Sigma-Aldrich,UK)中生长;并在37℃、5%CO2下培养。马MSC在补充有10%FBS、100μg/ml链霉素、100U/ml青霉素和2mM L-谷氨酰胺的DMEM(D6429,Sigma-Aldrich,UK)中生长;并在37℃、5%CO2下培养。将HaCaT(1×105细胞/ml)和人或马MSC(2×105细胞/ml)细胞以1ml接种在6孔板中,每孔一个IBIDI培养***物。24h后,移除***物和培养基,用补充有50μg PS G1-Fc、PSG1-V5His、CC49-Fc、CC49-V5His或50μl PBS的1ml细胞培养基处理每个孔。使用EVOS FL Auto和Wimasis WimScratch分析或ImageJ分析在处理16h后对划痕伤口进行成像,以确定伤口愈合的程度。我们使用人HaCaT角质细胞系和人及马的间充质干细胞(MSC),确定了PSG1或CC49增强与伤口愈合相关的细胞类型的迁移。结果显示在图1A-C中。
实施例3
PSG1对猪伤口愈合的影响
在5头猪的每侧产生6个2×2cm(4cm2)的全厚切除伤口,并在第0天通过在伤口边缘周围的8个部位皮内注射1ml PBS或在PBS中的250μg PSG1进行处理,并在第3天重复处理。在第3天和第7天更换敷料,在第0天、第3天、第7天和第10天对伤口拍照,并在第10天取样。图2A示出了有代表性的图片。第10天的伤口上皮形成的程度如图2B所示。
实施例4
PSG1对小鼠伤口愈合的影响
在C57Bl/6J品系的成年雄性小鼠中产生0.4cm直径的圆形全厚切除伤口,并在伤口边缘周围的四个等距位点皮内注射100μl PBS或在100μl PBS中的50μg PSG1。初步剂量反应实验表明,PSG1达到最大伤口愈合的最低活性剂量为50μg,该剂量用于后续实验。PSG1施用后(第1天)和受伤后第5天立即测量伤口并拍照。结果显示在图2C和2D中(第5天伤口未愈合%)。
实施例5
PSG1对HaCaT人细胞系基因表达的影响
用PSG1体外处理HaCaT人角质细胞系,并使用Qiagen伤口愈合分析仪qRT-PCR阵列(Qiagen Wound Healing Profiler qRT-PCR array)分析基因表达变化。将细胞以1×105细胞/ml的密度与50μg/ml的PSG1接种在6孔板中24小时,并在处理24小时后制备和分析cDNA。两个重复实验的结果如图1D所示。
实施例6
骨关节炎小鼠模型
根据Farrell等的方法(Farrell E,Fahy N,Ryan AE,Flatharta CO,O'Flynn L,Ritter T,Murphy JM.vIL-10-overexpressing human MSCs modulateandactivated T lymphocytes following induction of collagenase-inducedosteoarthritis.Stem Cell Res Ther.2016May 18;7(1):74.doi:10.1186/s13287-016-0331-2.PMID:27194025)产生小鼠骨关节炎模型。
膝关节内注射胶原酶的方案(CIOA模型)
1.用异氟烷麻醉每个处理组至多9只成年雄性和9只成年雌性C57Bl/6小鼠。
2.后肢被剃光,并涂上脱毛膏,以确保去除所有毛发。
3.注射部位用碘溶液消毒。
4.使用带有27G针头的10μl Hamilton注射器,将7μl胶原酶、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或PBS中的PSG蛋白(100μg/ml)吸入注射器。
5.膝盖轻微弯曲,通过触诊确定关节内间隙的位置。
6.针从侧面***,以免损伤髌韧带。
7.针向上,进入膝盖骨并触及股骨髁,以避免刺穿滑液囊的后部。
8.进入滑液空间后,缓慢推动柱塞以注射液体。
9.缩回针头,轻轻移动后肢以促进液体分布。
10.手术后,将动物放在加热的垫子上并监测,直至完全活动并从麻醉中恢复。
实验方案的时间表(天):
D-7:接受小鼠并适应一周,
D0:第一次将胶原酶注射入膝盖,
D1:第二次将胶原酶注射入膝盖,
D7:将PBS或PSG1-Fc或CC49-Fc注射入膝盖(每次处理至多18只小鼠),
D42:安乐死和尸检。
尸检时,收集两个膝关节(未处理和经处理的)进行组织学分析,并收集血样进行流式细胞术和细胞因子ELISA试验,以确定免疫细胞群的***性变化。实验结果测量主要集中于经处理关节的组织学,使用半定量评分***评估软骨指标、滑膜增厚和异位骨形成。一组辅助分析包括流式细胞术,以检查血液和***中的免疫细胞谱和一系列细胞因子的ELISA。结果显示在图3A-C中,并证明了使用PSG1-Fc和CC49-Fc对骨关节炎的有效治疗。
等同物
上文说明书详细描述了本发明目前优选的实施方案。在考虑说明书内容的基础上,本领域技术人员可以想到其实践中的许多修改和变化。这些修改和变化均旨在包含在所附权利要求中。
SEQUENCE LISTING
<110> 爱尔兰国立科克大学
<120> PSG1用于治疗骨关节炎
<130> P23JM1WN00934IE
<150> EP21168470.9
<151> 2021-04-14
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 419
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Gly Thr Leu Ser Ala Pro Pro Cys Thr Gln Arg Ile Lys Trp Lys
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Asn Phe Trp Asn Leu Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Gln Val Thr Ile Glu Ala Glu Pro Thr Lys Val Ser Glu Gly
35 40 45
Lys Asp Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln Asn Leu Thr Gly
50 55 60
Tyr Ile Trp Tyr Lys Gly Gln Met Arg Asp Leu Tyr His Tyr Ile Thr
65 70 75 80
Ser Tyr Val Val Asp Gly Glu Ile Ile Ile Tyr Gly Pro Ala Tyr Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Thr Ala Tyr Ser Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val
100 105 110
Thr Arg Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Thr Leu His Ile Ile Lys Gly Asp
115 120 125
Asp Gly Thr Arg Gly Val Thr Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu His Leu
130 135 140
Glu Thr Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Asn Pro Arg Glu
145 150 155 160
Thr Met Glu Ala Val Ser Leu Thr Cys Asp Pro Glu Thr Pro Asp Ala
165 170 175
Ser Tyr Leu Trp Trp Met Asn Gly Gln Ser Leu Pro Met Thr His Ser
180 185 190
Leu Lys Leu Ser Glu Thr Asn Arg Thr Leu Phe Leu Leu Gly Val Thr
195 200 205
Lys Tyr Thr Ala Gly Pro Tyr Glu Cys Glu Ile Arg Asn Pro Val Ser
210 215 220
Ala Ser Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Leu Leu Pro Lys Leu Pro
225 230 235 240
Lys Pro Tyr Ile Thr Ile Asn Asn Leu Asn Pro Arg Glu Asn Lys Asp
245 250 255
Val Leu Asn Phe Thr Cys Glu Pro Lys Ser Glu Asn Tyr Thr Tyr Ile
260 265 270
Trp Trp Leu Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Val Lys Arg
275 280 285
Pro Ile Glu Asn Arg Ile Leu Ile Leu Pro Ser Val Thr Arg Asn Glu
290 295 300
Thr Gly Pro Tyr Gln Cys Glu Ile Arg Asp Arg Tyr Gly Gly Ile Arg
305 310 315 320
Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Leu Pro Arg
325 330 335
Ile Tyr Pro Ser Phe Thr Tyr Tyr Arg Ser Gly Glu Val Leu Tyr Leu
340 345 350
Ser Cys Ser Ala Asp Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Thr Ile
355 360 365
Asn Glu Lys Phe Gln Leu Pro Gly Gln Lys Leu Phe Ile Arg His Ile
370 375 380
Thr Thr Lys His Ser Gly Leu Tyr Val Cys Ser Val Arg Asn Ser Ala
385 390 395 400
Thr Gly Lys Glu Ser Ser Lys Ser Met Thr Val Glu Val Ser Asp Trp
405 410 415
Thr Val Pro
<210> 2
<211> 1956
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> PSG1-Fc ORF
<400> 2
atgggaaccc tctcagcccc tccctgcaca cagcgcatca aatggaaggg gctcctgctc 60
acagcatcac ttttaaactt ctggaacctg cccaccactg cccaagtcac gattgaagcc 120
gagccaacca aagtttccga ggggaaggat gttcttctac ttgtccacaa tttgccccag 180
aatcttaccg gctacatctg gtacaaaggg caaatgaggg acctctacca ttacattaca 240
tcatatgtag tagacggtga aataattata tatgggcctg catatagtgg acgagaaaca 300
gcatattcca atgcatccct gctgatccag aatgtcaccc gggaggacgc aggatcctac 360
accttacaca tcataaaggg agatgatggg actagaggag taactggacg tttcaccttc 420
accttacacc tggagactcc taagccctcc atctccagca gcaacttaaa tcccagggag 480
accatggagg ctgtgagctt aacctgtgac cctgagactc cagacgcaag ctacctgtgg 540
tggatgaatg gtcagagcct ccctatgact cacagcttga agctgtccga aaccaacagg 600
accctctttc tattgggtgt cacaaagtat actgcaggac cctatgaatg tgaaatacgg 660
aacccagtga gtgccagccg cagtgaccca gtcaccctga atctcctccc gaagctgccc 720
aagccctaca tcaccatcaa caacttaaac cccagggaga ataaggatgt cttaaacttc 780
acctgtgaac ctaagagtga gaactacacc tacatttggt ggctaaatgg tcagagcctc 840
ccggtcagtc ccagggtaaa gcgacccatt gaaaacagga tcctcattct acccagtgtc 900
acgagaaatg aaacaggacc ctatcaatgt gaaatacggg accgatatgg tggcatccgc 960
agtgacccag tcaccctgaa tgtcctctat ggtccagacc tccccagaat ttacccttca 1020
ttcacctatt accgttcagg agaagtcctc tacttgtcct gttctgcgga ctctaaccca 1080
ccggcacagt attcttggac aattaatgaa aagtttcagc taccaggaca aaagctcttt 1140
atccgccata ttactacaaa gcatagcggg ctctatgttt gctctgttcg taactcagcc 1200
actggcaagg aaagctccaa atccatgaca gtcgaagtct ctgactggac agttcccgag 1260
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 1320
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctctacat cacccgggaa 1380
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1440
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1500
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1560
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1620
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1680
gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1740
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1800
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1860
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgaa gttccactac 1920
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatga 1956
<210> 3
<211> 699
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 修饰的人 Fc ORF
<400> 3
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 60
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcta catcacccgg 120
gaacctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 180
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 240
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 300
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 360
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 420
gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 480
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 540
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 600
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gaagttccac 660
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatga 699
<210> 4
<211> 162
<212> PRT
<213> 马(Equus caballus)
<400> 4
Met Gln Ser Pro Ser Gly Pro Ala His Arg Gly Cys Val Pro Trp Gln
1 5 10 15
Ala Leu Leu Leu Ala Val Ser Ile Leu Ala Phe Trp Asn Leu Pro Ala
20 25 30
Thr Val Gln Phe Thr Ile Glu Ser Val Pro Asn Asn Val Thr Glu Gly
35 40 45
Lys Asp Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Thr Gly Asn Ile Leu Gly
50 55 60
Tyr Met Trp Phe Lys Gly Asn Gly Ala Arg Pro His Lys Gln Ile Lys
65 70 75 80
Phe Tyr Asp Val Asp Thr Lys Ala Phe Ser Thr Gly Pro Leu Ala Thr
85 90 95
Gly Arg Glu Thr Met Tyr Pro Asn Gly Ser Leu Leu Phe Gln Asn Val
100 105 110
Thr Thr Glu Tyr Ala Gly Asn Tyr Thr Leu Leu Val Leu Lys Arg Ser
115 120 125
Leu Ile Tyr Glu Val Gly Thr Gly Gln Val His Val Tyr Asn Pro Gly
130 135 140
Ser Asn Thr Ser Ile Gly Ile Ser Val Ile His Lys Asp Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Arg Ala
<210> 5
<211> 1206
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> CC49-Fc ORF
<400> 5
atgcaatcac cctcaggccc tgctcacaga ggatgtgtcc cttggcaggc gctcctcttg 60
gcagtctcaa tcttagcctt ctggaacctg cccgccactg tccagttcac tattgagtcg 120
gtgccgaaca atgttactga aggaaaggat gttcttctac ttgtccacaa tctgactggg 180
aatattctag gctatatgtg gttcaaaggg aatggagcac gtccacataa acaaattaag 240
ttttatgatg tagacacaaa agcattttcc acagggcctc tagccacagg tcgagagaca 300
atgtacccca atggatccct gctgttccag aatgtcacga cggagtacgc aggaaactac 360
acactacttg tcctaaaaag atccttgata tatgaagtag gaactggaca agtccatgta 420
tacaatccag ggtcaaatac ctccattgga ataactgtaa tacataaaga ccccagttac 480
agagccgagc ccattcccga caaccaccaa aaagtgtgcg acatgagcaa gtgtcccaaa 540
tgcccagctc ctgagctcct gggagggcct tcggtcttca tcttcccccc gaatcccaag 600
gacaccctca tgatcacccg aacacccgag gtcacctgcg tggtggtgga tgtgagccag 660
gagaaccctg atgtcaagtt caactggtac atggacgggg tggaggtgcg cacagccacg 720
acgaggccga aggaggagca gttcaacagc acttaccgcg tggtcagcgt cctccgcatc 780
cagcaccagg actggctgtc aggaaaggag ttcaagtgta aggtcaacaa ccaagccctc 840
ccacaaccca tcgagaggac catcaccaag accaaagggc ggtcccagga gccgcaagtg 900
tacgtcctgg ccccacaccc agacgagctg tccaagagca aggtcagcgt gacctgcctg 960
gtcaaggact tctacccacc tgaaatcaac atcgagtggc agagtaatgg gcagccagag 1020
ctggagacca agtacagcac cacccaagcc cagcaggaca gcgacgggtc ctacttcctg 1080
tacagcaagc tctccgtgga caggaacagg tggcagcagg gaacgacatt cacgtgtggg 1140
gtgatgcacg aggctctcca caatcactac acacagaaga acgtctccaa gaacccgggt 1200
aaatga 1206
<210> 6
<211> 1206
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 马 Fc ORF
<400> 6
atgcaatcac cctcaggccc tgctcacaga ggatgtgtcc cttggcaggc gctcctcttg 60
gcagtctcaa tcttagcctt ctggaacctg cccgccactg tccagttcac tattgagtcg 120
gtgccgaaca atgttactga aggaaaggat gttcttctac ttgtccacaa tctgactggg 180
aatattctag gctatatgtg gttcaaaggg aatggagcac gtccacataa acaaattaag 240
ttttatgatg tagacacaaa agcattttcc acagggcctc tagccacagg tcgagagaca 300
atgtacccca atggatccct gctgttccag aatgtcacga cggagtacgc aggaaactac 360
acactacttg tcctaaaaag atccttgata tatgaagtag gaactggaca agtccatgta 420
tacaatccag ggtcaaatac ctccattgga ataactgtaa tacataaaga ccccagttac 480
agagccgagc ccattcccga caaccaccaa aaagtgtgcg acatgagcaa gtgtcccaaa 540
tgcccagctc ctgagctcct gggagggcct tcggtcttca tcttcccccc gaatcccaag 600
gacaccctca tgatcacccg aacacccgag gtcacctgcg tggtggtgga tgtgagccag 660
gagaaccctg atgtcaagtt caactggtac atggacgggg tggaggtgcg cacagccacg 720
acgaggccga aggaggagca gttcaacagc acttaccgcg tggtcagcgt cctccgcatc 780
cagcaccagg actggctgtc aggaaaggag ttcaagtgta aggtcaacaa ccaagccctc 840
ccacaaccca tcgagaggac catcaccaag accaaagggc ggtcccagga gccgcaagtg 900
tacgtcctgg ccccacaccc agacgagctg tccaagagca aggtcagcgt gacctgcctg 960
gtcaaggact tctacccacc tgaaatcaac atcgagtggc agagtaatgg gcagccagag 1020
ctggagacca agtacagcac cacccaagcc cagcaggaca gcgacgggtc ctacttcctg 1080
tacagcaagc tctccgtgga caggaacagg tggcagcagg gaacgacatt cacgtgtggg 1140
gtgatgcacg aggctctcca caatcactac acacagaaga acgtctccaa gaacccgggt 1200
aaatga 1206
Claims (13)
1.妊娠特异性糖蛋白1(PSG1)用于治疗人骨关节炎或受损软骨的方法,其中PSG1通过关节内注射施用。
2.根据权利要求1所述的PSG1,用于权利要求1,其中所述PSG1是Fc标记的PSG1(PSG1-Fc)。
3.根据权利要求1或2所述的PSG1,用于权利要求1,其中将PSG1或PSG1-Fc表达载体施用于人。
4.CC49用于治疗马科哺乳动物骨关节炎或受损软骨的方法,其中CC49通过关节内注射施用于马科哺乳动物。
5.根据权利要求4所述的CC49,用于权利要求4,其中所述CC49是Fc标记的CC49(CC49-Fc),其中所述Fc标记任选为马Fc标记。
6.根据权利要求4或5所述的CC49,用于权利要求4,其中将CC49或CC49-Fc表达载体施用于马科哺乳动物。
7.妊娠特异性糖蛋白1(PSG1)用于治疗人糖尿病性溃疡的方法。
8.根据权利要求7所述的PSG1,用于权利要求7,其中所述PSG1是Fc标记的PSG1(PSG1-Fc)。
9.根据权利要求7或8述的PSG1,用于权利要求7,其中所述PSG1以局部组合物提供,其中所述局部组合物局部施用至糖尿病性溃疡。
10.妊娠特异性糖蛋白1(PSG1)用于治疗哺乳动物伤口的方法。
11.根据权利要求10所述的PSG1,用于权利要求10,其中将所述PSG1局部施用至伤口。
12.根据权利要求10所述的PSG1,用于权利要求10或11,其中所述伤口由切除增生性疤痕引起。
13.根据权利要求10所述的PSG1,用于权利要求10或11,其中所述伤口包含瘢痕疙瘩。
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US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4774085A (en) | 1985-07-09 | 1988-09-27 | 501 Board of Regents, Univ. of Texas | Pharmaceutical administration systems containing a mixture of immunomodulators |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
AU7979491A (en) | 1990-05-03 | 1991-11-27 | Vical, Inc. | Intracellular delivery of biologically active substances by means of self-assembling lipid complexes |
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KR970029803A (ko) | 1995-11-03 | 1997-06-26 | 김광호 | 반도체 메모리장치의 프리차지 회로 |
US5972650A (en) | 1997-06-26 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital | Tetracycline repressor regulated mammalian cell transcription and viral replication switch |
US6281005B1 (en) | 1999-05-14 | 2001-08-28 | Copernicus Therapeutics, Inc. | Automated nucleic acid compaction device |
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