CN117597106A - 阿普斯特配制品 - Google Patents

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Abstract

本文提供了口服剂型，这些口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含呈无定形固体分散体的阿普斯特和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；和(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含一种或多种可溶胀聚合物；b)包衣层，该包衣层设置在该片芯上，其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。所披露的口服剂型提供了每日一次的阿普斯特给药，并且适用于治疗通过抑制磷酸二酯酶IV亚型(PDE4)而减轻的疾病或障碍。

Description

阿普斯特配制品
背景技术
阿普斯特是一种磷酸二酯酶亚型IV(“PDE4”)抑制剂，并且已在全球范围内被批准用于治疗与炎症相关的各种疾病。例如，在美国，阿普斯特被批准用于治疗适合光疗或***治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者，用于治疗患有活动性银屑病关节炎的成人患者，以及用于治疗患有与白塞病相关的口腔溃疡的成人患者。阿普斯特是第一个，也是唯一一个被批准用于治疗这些炎症性疾病的口服施用型PDE4抑制剂。患有活动性PsA和银屑病的成人患者的推荐剂量为30mg，每日两次(BID)口服，经过5天的滴定，旨在减少与初始疗法相关的胃肠道(GI)症状。
开发药物的一个目标是提供能够在受试者体内维持与临床或治疗相关的一定量或浓度的药物的剂型。在某些情况下，这可能无法通过传统的快速崩解片剂实现，因为这些片剂会一次性释放其中所含的活性成分。
鉴于上述情况，仍然需要提供临床所需药物暴露的阿普斯特口服剂型。
发明内容
本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含呈无定形固体分散体的阿普斯特和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；和(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含一种或多种可溶胀聚合物；该包衣层设置于该片芯上，其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
本披露进一步提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量8-11wt％阿普斯特、基于片芯总重量8-11wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量2-7wt％甘露醇、基于片芯总重量40-45wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量18-25wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量7-10wt％微晶纤维素、基于片芯总重量1.5-3.5wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.2wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
本披露还提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量10-15wt％阿普斯特、基于片芯总重量10-15wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量30-40wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量2-8wt％氯化钠、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量18-25wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量7.5-10.0wt％微晶纤维素、基于片芯总重量2-4wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.1wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
附图说明
图1示出了片剂6-10的溶出曲线。
图2示出了片剂1-5的溶出曲线。
图3示出了未包衣或CA或PEG包衣的片芯5的溶出曲线。
图4示出了片剂10-12的溶出曲线。
图5示出了平均(±SD)阿普斯特血浆浓度-时间曲线。
图6示出了与一天两次30mg速释配制品(实心圆圈)和一天一次75mg胃溶(GR)片剂(实心菱形)相比，一天一次75mg片剂21(空心圆圈)在24小时内的阿普斯特血浆浓度。
图7示出了与一天两次30mg速释配制品(实心圆圈)和一天一次75mg胃溶(GR)片剂(实心菱形)相比，一天一次75mg片剂21(空心圆圈)在5天内的阿普斯特血浆浓度。
图8示出了片芯组合物7-1至7-6的溶出度。
图9示出了片芯组合物7-7至7-12的溶出度。
图10A示出了在各种储存条件后片芯组合物7-8的溶出度降低。
图10B示出了在各种储存条件后片芯组合物7-8的结晶度增加。
图11A示出了在各种储存条件后片芯组合物7-12的溶出度。
图11B示出了不同储存条件后片芯组合物7-8和7-12的结晶度比较。
具体实施方式
本文提供了适于提供阿普斯特的每日一次(QD)给药的口服剂型。在一些实施例中，所披露的口服剂型在进食条件下施用。
本文披露的口服剂型包含片芯、设置在该片芯上的包衣层和至少一个药物释放孔。在一些实施例中，这些口服剂型进一步包括位于片芯和包衣层之间的底衣层。
片芯
所披露的口服剂型的片芯包含i)药物层，该药物层包含呈无定形固体分散体的阿普斯特和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和ii)可溶胀层，该可溶胀层包含一种或多种可溶胀聚合物。
药物层
该药物层包含合适量的阿普斯特。理想地，药物层含有一定量的阿普斯特，该量适于提供每天一次的阿普斯特递送/给药。如果这些口服剂型包含太少的阿普斯特，那么该剂型将不会递送临床上合适量的阿普斯特，并且在QD给药时不会有效。相反，如果这些口服剂型包含太多的阿普斯特，那么该剂型在其阿普斯特的使用中效率低下且过于昂贵。此外，如果存在太多或太少的阿普斯特，那么该剂型的生物等效性和/或阿普斯特从剂型中的流动和释放会受到负面影响。在一些实施例中，该阿普斯特以该片芯的6-15wt％的量存在。预期量的阿普斯特的一些实例包括但不限于以下重量百分比的片芯：6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9和16.0wt％。在一些实施例中，该阿普斯特以该片芯的8-11wt％的量存在。在各种实施例中，该阿普斯特以该片芯的9.6wt％、该片芯的10.2wt％或该片芯的12.5wt％的量存在。
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含总量为25-100mg阿普斯特(例如，25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg阿普斯特)。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含25-30mg阿普斯特或50-100mg阿普斯特(例如，50-60mg或65-85mg阿普斯特)。在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含70、75或80mg阿普斯特。在一些实施例中，这些口服剂型包含27.5mg阿普斯特、55mg阿普斯特、75mg阿普斯特或100mg阿普斯特。
除了阿普斯特之外，该药物层还包含HPMCAS。如本文所用，HPMCAS是指可以具有(1)两种醚取代基(甲基和/或2-羟丙基)和(2)两种酯取代基(乙酰基和/或琥珀酰基)的纤维素衍生物家族。HPMCAS的化学名称也称为O-(2-羟丙基)-O-甲基-醋酸纤维素琥珀酸酯。刚刚提到的四种一般类型中的每一种的取代度都可以在很宽的范围内变化，以影响聚合物的化学和物理性质。HPMCAS的这种多功能性允许对其结构进行优化，以获得对特定目的药物的良好性能。HPMCAS可以合成或商业购买。市售HPMCAS的三个实例包括Shin-EtsuShin-Etsu/>和Shin-Etsu/>所有这三种聚合物均由日本东京的信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co、Ltd.,Tokyo,Japan)制造。在一些实施例中，HPMCAS是L级(例如HPMCAS-LF或HPMCAS-LG或HPMCAS-LMP)，其中应理解L、M和H级HPMCAS的乙酰基和琥珀酰基含量不同。L、M和H级也指聚合物溶解的pH(L＝低pH≥5.5、M＝中等pH≥6.0和H＝高pH≥6.5)。LF、LG和LMP级是指不同的平均粒径(F是粘性细粉-5μm，MP是中等粒径-200μm，G是自由流动的颗粒-1000μm)。
HPMCAS具有任何合适的分子量。在一些实施例中，HPMCAS的平均重均分子量范围为10,000至100万道尔顿(例如，10,000至400,000道尔顿或55,000至115,000道尔顿，如使用聚环氧乙烷标准测定的)。请注意，分子量在本文中可以以道尔顿(Da)或g/mol表示，其在全篇中可互换使用。分子量范围也可以基于取代度(例如乙酰基和/或琥珀酰基的存在量)而变化。例如，在各种实施例中，结合其他上面的或下面的实施例，HPMCAS的平均重均分子量为大约15,000至20,000道尔顿，例如15,000、16,000、17,000、18,000、19,000或20,000道尔顿。在一些实施例中，HPMCAS的平均重均分子量为17,700、17,900、18,800、18,900、20,400或21,200道尔顿。在一些实施例中，结合其他上面的或下面的实施例，数均分子量为大约13,000道尔顿。
药物层包含合适量的HPMCAS。如果该药物层包含太少或太多的HPMCAS，那么该无定形固体分散体可能不具有所希望的释放特性。在一些实施例中，HPMCAS以该片芯的6-15wt％的量存在(例如该片芯的6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9或15.0wt％)。在一些实施例中，HPMCAS以该片芯的8-11wt％的量存在。在各种实施例中，HPMCAS以该片芯的9.6wt％、片芯的10.2wt％或片芯的12.5wt％的量存在。
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含总量为25-100mg的HPMCAS(例如，25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg HPMCAS)。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含65-85mg HPMCAS。在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含25-30mg HPMCAS或50-100mg HPMCAS(例如，50-60mg或65-85mg HPMCAS)。在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，这些口服剂型包含70、75或80mg HPMCAS。在一些实施例中，这些口服剂型包含27.5mg HPMCAS、55mg HPMCAS、75mg HPMCAS或100mgHPMCAS。
在各种实施例中，该阿普斯特和HPMCAS以40:60至60:40的重量比存在于该片芯中。例如，在一些实施例中，阿普斯特:HPMCAS在该片芯中的重量比为：40:60、41:59、42:58、43:57、44:56、45:55、46:56、47:53、48:52、49:51、50:50、51:49、52:48、53:47、54:46、55:45、56:44、57:43、58:42、59:41或60:40。在一些实施例中，该阿普斯特和HPMCAS以45:55至55:45的重量比存在于该片芯中。在各种实施例中，该阿普斯特和HPMCAS以48:52至52:48的重量比存在于该片芯中。在一些实施例中，该阿普斯特和HPMCAS以50:50的重量比存在于该片芯中。
无定形固体分散体
该阿普斯特和HPMCAS作为无定形固体分散体存在于该片芯中。不希望受限于任何特定理论，据信该无定形固体分散体提供改善的阿普斯特的生物利用度，由于，例如，1)改善的药物分散，从而防止或延缓固态结晶速率，2)改善的体内溶出度，从而使药物在胃肠道中释放，和3)抑制水溶性溶解药物的沉淀或结晶。阿普斯特需要在本文披露的组合物中保持无定形，因为已经发现少量(例如，1.5wt％或更少)的结晶阿普斯特可以导致固体分散体的较慢溶出。
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该无定形固体分散体是喷雾干燥的。已经发现，阿普斯特在HPMCAS中的喷雾干燥固体分散体(SDD)提供了出乎意料的良好溶解度和改善的配制简易性。如所理解的，喷雾干燥是指涉及将液体混合物分解成小液滴(雾化)并在容器中从混合物中快速除去溶剂的过程，其中在该容器中有强大驱动力使溶剂从液滴中蒸发。溶剂蒸发的强大驱动力通常通过将喷雾干燥设备中的溶剂分压保持在远低于干燥液滴温度下的溶剂蒸气压来提供。这通过以下来实现：(1)将喷雾干燥设备中的压力保持在部分真空(例如，0.01-0.50atm)；(2)将液滴与温热的干燥气体混合；或(3)两者都有。例如，可以通过将出口连接到真空泵将温度为50℃(丙酮在50℃下的蒸汽压为约0.8atm)的溶液喷入到保持在0.01-0.2atm总压力的室中，从而将药物和HPMCAS在丙酮中的溶液适当的喷雾干燥。可替代地，可以将丙酮溶液喷入室中，在室中其与氮气或其他惰性气体在80-180℃的温度和1.0-1.2atm的压力下混合。
通常，选择干燥气体的温度和流速，使得HPMCAS/药物溶液液滴在它们到达设备壁时足够干燥，以致于基本上是固体，从而它们形成细粉并且不会黏附在设备壁上。达到这种干燥程度的实际时间长度取决于液滴的大小。液滴的直径大小通常在1μm至500μm之间，更典型的是5至100μm。液滴的大面容比和溶剂蒸发的强大驱动力导致实际干燥时间为几秒或更短。这种快速干燥对于颗粒保持均匀、均质的组成而不是分离成富含药物和富含聚合物的相很重要。此类具有均质组成的分散体可以被认为是固溶体并且可能在药物中是过饱和的。此类均质分散体是优选的，因为相对于其中至少一部分药物以富含药物的无定形或结晶相存在的分散体，此类分散体在投配大量药物时获得的最大过饱和浓度(MSSC)值可以更高。固化时间应短于20秒，优选短于5秒，更优选短于2秒。通常，为了实现药物/聚合物溶液的这种快速固化，优选在喷雾干燥过程中形成的液滴的大小为：直径小于100μm、优选直径小于50μm、并且更优选直径小于25μm。由此形成的所得固体颗粒通常直径小于100μm、优选直径小于50μm、更优选直径小于25μm。
固化后，固体粉末可以在喷雾干燥室中停留5-50秒，进一步从固体粉末中蒸发溶剂。当固体分散体离开干燥器时，其最终溶剂含量应该低，因为这降低了药物分子在分散体中的流动性，从而提高其稳定性。通常，分散体的残留溶剂含量应小于10wt％、优选小于2wt％。
然后可以使用本领域已知的方法(例如辊压、流化床凝聚或喷涂)对分散体进行后处理以制备用于施用的分散体。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述于，例如，ChemicalEngineers'Handbook[化学工程师手册],第六版(R.H.Perry,D.W.Green,J.O.Maloney编)McGraw-Hill Book Co.[麦格劳希尔出版公司]1984,第20-54至20-57页。Marshall(“Atomization and Spray-Drying[雾化与喷雾干燥],”Chem.Eng.Prog.Monogr.Series[化学工程进展环境科学系列],50[1954]2)。
在一些实施例中，喷雾干燥形成HPMCAS/阿普斯特分散体的溶液在溶剂中仅含有阿普斯特和HPMCAS。在一些实施例中，溶液中阿普斯特与HPMCAS的比率为0.2-1.2:1-100或0.4-1.2:1-20。在一些实施例中，喷雾干燥溶液中阿普斯特与HPMCAS的比率为1.2-0.8:1。适于喷雾干燥的溶剂可以是其中阿普斯特和HPMCAS可以相互溶解的任何有机化合物。优选地，该溶剂也是挥发性的，沸点为150℃或更低。在一些实施例中，该溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯；以及各种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。也可以使用挥发性较低的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。也可以使用溶剂的混合物，也可以使用与水的混合物，只要聚合物和HPMCAS足够可溶以使喷雾干燥过程可行。在一些实施例中，该溶剂包括丙酮。
在一些实施例中，喷雾干燥溶液和所得分散体还可以含有有助于分散体的稳定性、溶解、压片或加工的各种赋形剂/添加剂，如本文所述。在一些实施例中，此类添加剂的实例包括：表面活性剂、pH控制物质(例如酸、碱、缓冲剂)、稀释剂/填充剂、崩解剂、润滑剂或粘合剂。当存在时，此类赋形剂/添加剂可以直接添加到喷雾干燥溶液中，使得添加剂作为浆液溶解或悬浮在溶液中。可替代地，可以在喷雾干燥过程之后添加此类添加剂以帮助形成最终剂型。
水溶性聚合物
在一些实施例中，该药物层包含水溶性聚合物。当存在时，该药物层中的水溶性聚合物是任何合适的水溶性聚合物。合适的水溶性聚合物包括，例如，聚环氧乙烷及其组合。在各种实施例中，水溶性聚合物是聚环氧乙烷。
该药物层中的水溶性聚合物具有合适的分子量。例如，在其中药物层中的水溶性聚合物是聚环氧乙烷(PEO)的实施例中，该聚环氧乙烷具有200,000Da或更高的平均分子量。在一些实施例中，该聚环氧乙烷具有200,000Da至300,000Da(例如200,000和/或300,000Da)和/或600,000Da的平均分子量。已经发现一些实施例表现出改善的稳定性，其中药物层包含具有多于一个平均分子量的聚环氧乙烷(例如，聚环氧乙烷的混合物)。例如，在其中药物层包含分子量为200,000Da和300,000Da的聚环氧乙烷混合物的实施例中，在一些稳定性研究(例如，加速稳定性研究)期间形成的结晶阿普斯特的量少于仅包含一种低分子量(例如200,000Da的分子量)的聚环氧乙烷。在一些情况下，该聚环氧乙烷是200kDa PEO与300kDa PEO按重量计为1:1的混合物。在一些情况下，该聚环氧乙烷是200kDa PEO与300kDaPEO按重量计为20:80的混合物。在一些情况下，该聚环氧乙烷是300kDa PEO。包含高分子量(例如至少300,000Da的分子量)的聚环氧乙烷并且在药物层中进一步包含渗透剂(例如氯化钠)的某些实施例可以提供改善的溶出度、滞后时间(例如缩短的滞后时间)和稳定性。
适用于药物层的示例性聚环氧乙烷是可从密歇根州米德兰市(Midland，MI)的杜邦公司(Dupont)商购的PEO的POLYOX WSR系列，包括WSR N80、/>WSR N750和/>WSR 205。/>WSR N80(可从密歇根州米德兰市的杜邦公司商购)具有以下物理特性：MW：200,000Da；黏度：65-115cP；二氧化硅含量：0.8-3.0wt％；粒径：通过10目：100分钟；粒径：通过20目：96-100分钟；/>WSR N750(可从密歇根州米德兰市的杜邦公司商购)具有以下物理特性：MW：300,000Da；黏度：600-1,200cP；二氧化硅含量：0.8-3.0wt％；粒径：通过10目：100分钟；粒径：通过20目：96-100分钟；WSR 205(可从密歇根州米德兰市的杜邦公司商购)具有以下物理特性：MW：600,000Da；黏度：6800-8800cP；和二氧化硅含量：0.8-3.0wt％。
水溶性聚合物以合适的量存在。例如，在一些实施例中，该水溶性聚合物以该片芯的30-55wt％(例如，该片芯的30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55wt％)的量存在。在一些实施例中，该水溶性聚合物以该片芯的30-55、35-50、35-45、35-40、40-55、40-50、45-55或45-50wt％的量存在。在一些实施例中，结合其它上面或下面的实施例，该水溶性聚合物(例如，聚环氧乙烷)以该片芯的34.3wt％、片芯的35wt％、片芯的37.6wt％或片芯的42.7wt％存在。在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该水溶性聚合物和阿普斯特以2-6:1的重量比存在于该药物层中。例如，在各种实施例中，该药物层中水溶性聚合物与阿普斯特的重量比为2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0:1。在一些实施例中，结合其它上面或下面的实施例，该药物层中水溶性聚合物与阿普斯特的重量比为2.7、2.8、3.0、3.7、4.2或5.1:1。
在一些实施例中，这些口服剂型在该药物层中包含100mg或更多聚环氧乙烷，例如在该药物层中105、110、115、120或125mg聚环氧乙烷。在一些实施例中，这些口服剂型在该药物层中包含200mg或更多聚环氧乙烷，例如在该药物层中205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285或290mg聚环氧乙烷。在一些实施例中，这些口服剂型在该药物层中包含300mg或更多聚环氧乙烷，例如在该药物层中305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355或360mg聚环氧乙烷。在一些实施例中，结合其它上面或下面的实施例，本文披露的口服剂型在该药物层中包含115.6mg、206mg、230.9mg、274.6mg、301.4mg、307.2mg、314.8mg、332.8mg或358.4mg聚环氧乙烷。
稀释剂、润滑剂和助流剂
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含稀释剂。该稀释剂可以是颗粒外的(EG)和/或颗粒内的(IG)。在一些实施例中，该稀释剂是颗粒内的(IG)。在一些实施例中，该药物层包含颗粒内的和颗粒外的稀释剂。该稀释剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该稀释剂以该片芯的2-7wt％(例如，片芯的2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5或7.0wt％)的量存在。在一些实施例中，该稀释剂以该片芯的3.0wt％或该片芯的4.8wt％存在。
稀释剂的非限制性实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、碳酸钙、微晶纤维素和纤维素。该药物层中示例性的合适稀释剂是甘露醇。在其中该稀释剂包含甘露醇的实施例中，该药物层通常包含5-60mg甘露醇(例如，5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60mg甘露醇)。例如，在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含8.1mg、16.2mg、22.1mg、25.0mg、48.0mg、52.0mg或56.0mg甘露醇。在一些实施例中，该药物层包含12.3mg甘露醇(IG)和9.8mg甘露醇(EG)、9.0mg甘露醇(IG)和7.2mg甘露醇(EG)、4.5mg甘露醇(IG)和3.6mg甘露醇(EG)、或25mg甘露醇(IG)和25mg甘露醇(EG)。在一些实施例中，该药物层包含50mg甘露醇(EG)。在同时包含IG甘露醇和EG甘露醇的一些实施例中，所存在的总甘露醇的55％-57％是颗粒内的并且所存在的总甘露醇的43％-45％是颗粒外的。
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含润滑剂。该润滑剂可以是颗粒外的(EG)和/或颗粒内的(IG)。在一些实施例中，该润滑剂是颗粒内的(IG)。在一些实施例中，该药物层包含颗粒内的和颗粒外的润滑剂。该润滑剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，例如，该润滑剂以该片芯的0.05-0.50wt％(例如，片芯的0.05、0.10、0.15、0.2、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45或0.50wt％)的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该润滑剂(例如，硬脂酸镁)以该片芯的0.25wt％、0.31wt％、0.33wt％或0.37wt％的量存在。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、淀粉和纤维素。一种示例性的合适润滑剂是硬脂酸镁。在其中该润滑剂包含硬脂酸镁的实施例中，该药物层通常包含1-5mg硬脂酸镁(例如，1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg硬脂酸镁)。例如，在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含1.0、1.7、2.0、2.4、2.5、2.6、2.7或2.8mg硬脂酸镁。在一些实施例中，该药物层包含0.5、0.9、1.0、1.2、1.3或1.4mg硬脂酸镁(IG)和0.5、1.0、1.2、1.3或1.4mg硬脂酸镁(EG)。
在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含助流剂。在一些实施例中，该助流剂是颗粒外的。该助流剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，例如，该助流剂以该片芯的0.05-0.50wt％(例如，该片芯的0.05、0.10、0.15、0.2、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45或0.50wt％)的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该助流剂(例如，胶态二氧化硅)以该片芯的0.25wt％、0.33wt％、0.34wt％或0.37wt％的量存在。
助流剂的实例包括二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉。示例性的合适助流剂是二氧化硅(例如，胶态二氧化硅)。在其中该助流剂包含二氧化硅的实施例中，该药物层通常包含0.5-5mg二氧化硅(例如，0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg二氧化硅)。例如，在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含0.9、1.8、2.0、2.4、2.5、2.6、2.7或2.8mg二氧化硅。
在一些实施例中，所披露的口服剂型的药物层进一步包含渗透剂。当存在时，该药物层的渗透剂可以是任何合适的渗透剂。渗透剂的非限制性实例包括糖和氯化钠。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层的渗透剂包含氯化钠。该药物层的渗透剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层包含2-12wt％渗透剂(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12wt％渗透剂)。在一些实施例中，该药物层包含5wt％、7.7wt％或10wt％渗透剂(例如，氯化钠)。根据剂型的剂量强度，该药物层包含15-60mg渗透剂(例如，15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg渗透剂)。在一些实施例中，该药物层包含18.0、26.7、40或53.3wt％渗透剂(例如，氯化钠)。在一些实施例中，该药物层的渗透剂(例如，氯化钠)以该片芯的3-8wt％(例如，该片芯的3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0wt％)的量存在。在一些实施例中，该药物层的渗透剂(例如，氯化钠)以该片芯的3.3wt％、5.1wt％或6.7wt％的量存在。
可溶胀层
该可溶胀层包含一种或多种可溶胀聚合物。因此，该可溶胀层在与水接触时膨胀，其膨胀产生压力，该压力导致药物通过该剂型的至少一个药物释放孔从该药物层释放。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该药物层和可溶胀层以2:1的重量比存在于片芯中。
该可溶胀聚合物可以是任何合适的可溶胀聚合物。在一些实施例中，该可溶胀聚合物包含聚环氧乙烷。示例性的适用于可溶胀层的聚环氧乙烷是例如WSRCoagulant(可从密歇根州米德兰市的杜邦公司商购)，其具有以下物理性质：MW：5,000,000Da；黏度：5500-7500cP；和二氧化硅：0.8-3.0wt％。该可溶胀层的聚环氧乙烷通常具有比该药物层的聚环氧乙烷更高的分子量(例如，5,000,000Da)。
该可溶胀聚合物以任何合适的量存在。通常，该可溶胀聚合物(例如，聚环氧乙烷)以该可溶胀层的50-70wt％(例如，该可溶胀层的50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70wt％)的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该可溶胀聚合物以该可溶胀层的50-70wt％、55-70wt％或55-65wt％的量存在。在一些实施例中，该可溶胀聚合物以该可溶胀层的64.8wt％、64.9wt％或65wt％存在。根据该剂型的剂量强度，该可溶胀聚合物以50-75mg、100-130mg、150-200mg的量存在于该可溶胀层中。在一些实施例中，该可溶胀聚合物(例如，聚环氧乙烷)以58.6mg、117.0mg、129.8mg、159.6mg或173.1mg的量存在于该可溶胀层中。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该可溶胀聚合物以该片芯的15-25wt％(例如，该片芯的15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25wt％)的量存在。在一些实施例中，该可溶胀聚合物占该片芯的21.6wt％或22wt％。
在一些实施例中，该可溶胀层进一步包含渗透剂、稀释剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
该可溶胀层的渗透剂可以是如本文所述的任何合适的渗透剂。渗透剂的非限制性实例包括糖和氯化钠。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该渗透剂包含氯化钠。该渗透剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该可溶胀层包含5-15wt％渗透剂(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15wt％渗透剂)。在一些实施例中，该可溶胀层包含5-10wt％、5-7wt％、8-12wt％或8-10wt％渗透剂。在一些实施例中，该可溶胀层包含8.4wt％、8.5wt％、8.6wt％、9.1wt％或9.8wt％渗透剂。根据剂型的剂量强度，该可溶胀层包含5-25mg渗透剂(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg渗透剂)。在一些实施例中，该可溶胀层包含7.8mg、15.5mg、17.2mg、20.6mg、21.1mg、22.4mg、22.9mg或24.1mg渗透剂(例如，氯化钠)。例如，在一些实施例中，该渗透剂(例如，氯化钠)以总片芯的1.5-3.5wt％(例如，该片芯的1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3,1、3.2、3.3、3.4或3.5wt％)的量存在。在一些实施例中，该渗透剂(例如，氯化钠)以该片芯的2.80、2.85、2.90或2.95wt％的量存在。
该可溶胀层的稀释剂可以是如本文所述的任何合适的稀释剂。在该可溶胀层中示例性的合适稀释剂是微晶纤维素。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该稀释剂包含氯化钠。该稀释剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，该稀释剂(例如，微晶纤维素)以该可溶胀层的20-35wt％(例如，20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35wt％)的量存在。在一些实施例中，该稀释剂以该可溶胀层的25.2wt％、25.8wt％、27.3wt％或29.4wt％的量存在。在一些实施例中，该稀释剂以该片芯的7-10wt％(例如，该片芯的7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10.0wt％)的量存在。
该可溶胀层的润滑剂可以是如本文所述的任何合适的润滑剂。该可溶胀层中示例性的合适润滑剂是硬脂酸镁。该润滑剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，该润滑剂以该可溶胀层的0.3-1wt％(例如，该可溶胀层的0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0wt％)的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该润滑剂以可溶胀层的0.5wt％或0.6wt％的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，例如，该可溶胀层的润滑剂以该片芯的0.05-0.50wt％(例如，该片芯的0.05、0.10、0.15、0.2、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45或0.50wt％)的量存在。根据剂型的剂量强度，在各种实施例中，该可溶胀层包含0.5、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5mg硬脂酸镁。
该着色剂可以是任何合适的着色剂。示例性的合适着色剂是氧化铁红。该着色剂以任何合适的量存在。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，例如，该可溶胀层的着色剂(例如，氧化铁红)以该片芯的0.05-0.50wt％(例如，片芯的0.05、0.10、0.15、0.2、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45或0.50wt％)的量存在。在一些实施例中，该着色剂以该片芯的0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.10wt％的量存在。在各种实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该可溶胀层包含0.2mg、0.4mg或0.5mg着色剂(例如，氧化铁红)。
包衣层
本文披露的口服剂型包含设置在该片芯上的包衣层。在一些实施例中，该包衣层以基于口服剂型总重量的6.5-8.5wt％的量存在。在一些实施例中，该包衣层以基于口服剂型总重量的7.5wt％的量存在。在一些实施例中，该包衣层包含醋酸纤维素(CA)和聚乙二醇(PEG)。在各种实施例中，PEG具有3,000-4,000Da，例如3,000-3,700Da或3,350Da的平均分子量。
醋酸纤维素和PEG以任何合适的量存在。在一些实施例中，该包衣层包含10-80mgCA(例如，10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg CA)。在一些实施例中，该包衣层包含15.2、30.3、36.3、37.4、40.3、41.3、49.6、72.0和74.9mg CA。在一些实施例中，结合其他上面或下面的实施例，该包衣层包含3.8、7.6、9.1、9.4、10.1、10.3、12.4、18.0或18.7mg PEG。在一些实施例中，CA和PEG以3.5-4.5:1的CA:PEG重量比存在。例如，在一些实施例中，该包衣层中CA与PEG的重量比为3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4或4.5。在一些实施例中，CA和PEG以4:1的CA:PEG重量比存在。
底衣层
在一些实施例中，所披露的口服剂型进一步包含位于该片芯和该包衣层之间的底衣层。在一些实施例中，该底衣层包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
当存在时，该底衣层以任何合适的量存在。在一些实施例中，该底衣层以该口服剂型的2-4wt％(例如，该口服剂型的2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0wt％)的量存在。在一些实施例中，该底衣层以该口服剂型的2.3wt％的量存在。在一些实施例中，该底衣层以该口服剂型的3.4wt％的量存在。
在一些实施例中，该包衣层进一步包含着色包衣层。该着色包衣层包含一种或多种合适的着色剂。示例性的合适着色剂是可从卡乐康公司(Colorcon,Inc.)(宾夕法尼亚州哈里斯维尔(Harleysville,PA))商购的II着色剂。该着色包衣层以合适的量存在。在一些实施例中，该着色包衣层以该口服剂型的3-5wt％(3.0、3.5、4.0、4.5、5.0wt％)的量存在。在一些实施例中，该着色包衣层以该口服剂型的3.4wt％的量存在。
药物释放孔
本文披露的口服剂型包含至少一个药物释放孔。在一些实施例中，通过对这些口服剂型钻孔制造该药物释放孔。通常，该药物释放孔的尺寸范围为600μm至1.5mm。在一些实施例中，使用900μm钻头对这些口服剂型钻孔。在一些实施例中，使用1600μm钻头对这些口服剂型钻孔。在一些实施例中，该药物释放孔具有1.2mm的尺寸。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量8-11wt％阿普斯特、基于片芯总重量8-11wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量2-7wt％甘露醇、基于片芯总重量40-45wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量18-25wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量7-10wt％微晶纤维素、基于片芯总重量1.5-3.5wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.2wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、16.2mg甘露醇、230.9mg聚环氧乙烷、1.7mg硬脂酸镁和1.8mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含117mg聚环氧乙烷、46.5mg微晶纤维素、15.5mg氯化钠、0.4mg氧化铁和0.9mg硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、8.1mg甘露醇、115.6mg聚环氧乙烷、1.0mg硬脂酸镁和0.9mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含58.6mg聚环氧乙烷、23.3mg微晶纤维素、7.8mg氯化钠、0.2mg氧化铁和0.5mg硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量10-15wt％阿普斯特、基于片芯总重量10-15wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量30-40wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量2-8wt％氯化钠、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；和(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量18-25wt％聚环氧乙烷、基于片芯总重量7.5-10.0wt％微晶纤维素、基于片芯总重量2-4wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.1wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、301.4mg聚环氧乙烷、26.7mg氯化钠、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了口服剂型，这些口服剂型包含片芯和包衣层，该片芯包含(i)药物层，该述药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、274.6mg聚环氧乙烷、53.3mg氯化钠、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含60mg阿普斯特、60mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、48mg甘露醇、307.2mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.4mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；和(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含155.8mg聚环氧乙烷、61.9mg微晶纤维素、20.6mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含37.4mg CA和9.4mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含60mg阿普斯特、60mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、48mg甘露醇、307.2mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.4mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含155.8mg聚环氧乙烷、61.9mg微晶纤维素、20.6mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含72.0mgCA和18.0mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含65mg阿普斯特、65mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、52mg甘露醇、332.8mg聚环氧乙烷、2.6mg硬脂酸镁和2.6mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含168.7mg聚环氧乙烷、67.1mg微晶纤维素、22.4mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含37.4mgCA和9.4mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含65mg阿普斯特、65mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、52mg甘露醇、332.8mg聚环氧乙烷、2.6mg硬脂酸镁和2.6mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含168.7mg聚环氧乙烷、67.1mg微晶纤维素、22.4mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含74.9mgCA和18.7mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含70mg阿普斯特、70mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、56mg甘露醇、358.4mg聚环氧乙烷、2.8mg硬脂酸镁和2.8mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含181.7mg聚环氧乙烷、72.3mg微晶纤维素、24.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.4mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含40.3mgCA和10.1mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；b)底衣层，该底衣层包含18.4mgHPMC；和c)包衣层，该包衣层包含36.3mg CA和9.1mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；b)底衣层，该底衣层包含18.4mgHPMC；和c)包衣层，该包衣层包含49.6mg CA和12.4mg PEG，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；b)包衣层，该包衣层包含41.3mgCA和10.3mg PEG，其中该包衣层进一步包含27.6mg着色剂，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含41.3mg CA和10.3mg PEG，其中该包衣层进一步包含27.6mg着色剂，并且该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、16.2mg甘露醇、230.9mg聚环氧乙烷、1.7mg硬脂酸镁和1.8mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含117mg聚环氧乙烷、46.5mg微晶纤维素、15.5mg氯化钠、0.4mg氧化铁和0.9mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含30.3mgCA和7.6mg PEG，其中该包衣层进一步包含20.2mg着色剂，并且该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、8.1mg甘露醇、115.6mg聚环氧乙烷、1mg硬脂酸镁和0.9mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含58.6mg聚环氧乙烷、23.3mg微晶纤维素、7.8mg氯化钠、0.2mg氧化铁和0.5mg硬脂酸镁；和b)包衣层，该包衣层包含15.2mg CA和3.8mg PEG，其中该包衣层进一步包含10.1mg着色剂，并且该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、26.7mg甘露醇、150.7mg具有300,000Da的MW的聚环氧乙烷、150.7mg具有200,000Da的MW的聚环氧乙烷、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和b)如本文所述的包衣层，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、53.3mg氯化钠、274.6mg具有300,000Da MW的聚环氧乙烷、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和b)如本文所述的包衣层，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、40mg氯化钠、206mg具有300,000Da的MW的聚环氧乙烷、2mg硬脂酸镁和2mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含129.8mg聚环氧乙烷、51.6mg微晶纤维素、17.2mg氯化钠、0.4mg氧化铁和1mg硬脂酸镁；和b)如本文所述的包衣层，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、40mg氯化钠、274.6mg具有300,000Da的MW的聚环氧乙烷、2mg硬脂酸镁、50mg甘露醇和2mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和b)如本文所述的包衣层，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
在一些实施例中，本披露提供了一种口服剂型，该口服剂型包含a)片芯，该片芯包含(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、40mg氯化钠、274.6mg具有300,000Da的MW的聚环氧乙烷、2mg硬脂酸镁、25mg甘露醇(IG)、25mg甘露醇(EG)和2mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和b)如本文所述的包衣层，其中该口服药物剂型包含至少一个如本文所述的药物释放孔。
治疗方法
本披露提供了治疗患有通过抑制PDE4而减轻的疾病或障碍的患者的方法，该方法包括在进食条件下向该患者施用本文披露的口服剂型。
处于进食状态的受试者是指已经进食或进餐的受试者。在一些实施例中，在餐后5分钟、餐后10分钟、餐后15分钟、餐后20分钟、餐后30分钟、餐后40分钟、餐后50分钟、餐后1小时或餐后2小时向进食状态的受试者施用本文披露的配制品。在一些情况下，在餐后30分钟向进食状态的受试者施用本文披露的配制品。在各种情况下，在餐后1小时向进食状态的受试者施用本文披露的配制品。在一些实施例中，与食物一起向受试者施用本文披露的配制品。
在一些实施例中，该疾病或障碍是哮喘、关节炎、银屑病、炎症、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺炎性疾病、皮肤红斑狼疮、炎症性肠病、克罗恩病、白塞病、化脓性汗腺炎，或结肠炎。在一些实施例中，该疾病或障碍是关节炎。在一些实施例中，该关节炎是银屑病关节炎。在一些实施例中，该疾病或障碍是银屑病。在一些实施例中，该疾病或障碍是结肠炎。在一些实施例中，该结肠炎是溃疡性结肠炎。在一些实施例中，该疾病或障碍是白塞病。在一些实施例中，该疾病或障碍是炎症性肠病。在一些实施例中，该疾病或障碍是化脓性汗腺炎。
在一些实施例中，在用常规的一天两次的阿普斯特配制品初始滴定后施用所披露的口服剂型。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；(iv)在施用的第四天早上20mg以及午后20mg；(v)在施用的第五天早上20mg以及午后30mg；和(vi)在施用的第6-14天早上30mg以及午后30mg；以及所披露的口服剂型，每天一次，在施用后的每一天。在一些实施例中，在第15天和之后施用的口服剂型包含27.5mg阿普斯特、55mg阿普斯特或75mg阿普斯特。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；(iv)在施用的第四天早上20mg以及午后20mg；(v)在施用的第五天早上20mg以及午后30mg；和(vi)在施用的第6-14天早上30mg以及午后30mg；以及所披露的具有75mg阿普斯特的口服剂型，每天一次，在第15天和施用后的每一天的早晨。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；(iv)在施用的第四天早上20mg以及午后20mg；(v)在施用的第五天早上20mg以及午后30mg；和(vi)如本文所披露的具有75mg阿普斯特的口服剂型，每天一次，在第6天和之后的早晨。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；和(iv)如本文所披露的具有55mg阿普斯特的口服剂型，每天一次，在第4天和之后的早晨。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；(iv)在施用的第4天至第14天早上20mg以及午后20mg；和(v)如本文所披露的具有55mg阿普斯特的口服剂型，每天一次，在第15天和之后的早晨。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；和(iv)如本文所披露的具有27.5mg阿普斯特的两种口服剂型(总共55mg阿普斯特)，每天一次，在第4天和之后的早晨。
在一些实施例中，所披露的方法包括以下初始滴定时间表：(i)在施用的第一天早上10mg；(ii)在施用的第二天早上10mg以及午后10mg；(iii)在施用的第三天早上10mg以及午后20mg；(iv)在施用的第4天至第14天早上20mg以及午后20mg；和(v)如本文所披露的具有27.5mg阿普斯特的两种口服剂型(总共55mg阿普斯特)，每天一次，在第15天和之后的早晨。
实施例
1.一种口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含呈无定形固体分散体的阿普斯特和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；和
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含一种或多种可溶胀聚合物；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上，
其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
2.如实施例1所述的口服剂型，其中该阿普斯特以该片芯的6-15wt％的量存在。
3.如实施例1或2所述的口服剂型，其中该固体分散体是喷雾干燥的。
4.如实施例1-3中任一项所述的口服剂型，其中该HPMCAS以该片芯的6-15wt％的量存在。
5.如实施例1-4中任一项所述的口服剂型，其中阿普斯特和HPMCAS以45:55至55:45的重量比存在于该片芯中。
6.如实施例5所述的口服剂型，其中阿普斯特和HPMCAS以48:52至52:48的重量比存在。
7.如实施例5所述的口服剂型，其中阿普斯特和HPMCAS以50:50的重量比存在。
8.如实施例1-7中任一项所述的口服剂型，其中该药物层进一步包含水溶性聚合物、稀释剂、渗透剂和润滑剂中的一种或多种。
9.如实施例8所述的口服剂型，其中该水溶性聚合物以该片芯的30-55wt％的量存在。
10.如实施例8或9所述的口服剂型，其中该水溶性聚合物包含聚环氧乙烷。
11.如实施例10所述的口服剂型，其中该聚环氧乙烷具有200,000-600,000Da的平均分子量。
12.如实施例11所述的口服剂型，其中该药物层包含具有200,000Da的平均分子量的聚环氧乙烷。
13.如实施例11所述的口服剂型，其中该药物层包含具有300,000Da的平均分子量的聚环氧乙烷。
14.如实施例11所述的口服剂型，其中该药物层包含具有600,000Da的平均分子量的聚环氧乙烷。
15.如实施例8-14中任一项所述的口服剂型，其中该水溶性聚合物和阿普斯特以2-6:1的重量比存在于该药物层中。
16.如实施例8-15中任一项所述的口服剂型，其中该稀释剂包含甘露醇。
17.如实施例8-16中任一项所述的口服剂型，其中该稀释剂以该片芯的2-7wt％的量存在。
18.如实施例8-17中任一项所述的口服剂型，其中该药物层包含颗粒内稀释剂和颗粒外稀释剂。
19.如实施例8-18中任一项所述的口服剂型，其中该渗透剂以该片芯的3-8wt％的量存在。
20.如实施例8-19中任一项所述的口服剂型，其中该药物层中的渗透剂包含氯化钠。
21.如实施例8-20中任一项所述的口服剂型，其中该润滑剂包含硬脂酸镁。
22.如实施例8-21中任一项所述的口服剂型，其中该药物层的润滑剂以该片芯的0.05-0.5wt％的量存在。
23.如实施例1-22中任一项所述的口服剂型，其中该药物层进一步包含颗粒外助流剂、颗粒外润滑剂或两者。
24.如实施例23所述的口服剂型，其中该颗粒外助流剂包含二氧化硅。
25.如实施例23或24所述的口服剂型，其中该颗粒外润滑剂包含硬脂酸镁。
26.如实施例1-25中任一项所述的口服剂型，其中该药物层和可溶胀层以2:1的重量比存在于该片芯中。
27.如实施例1-26中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀聚合物包含聚环氧乙烷。
28.如实施例27所述的口服剂型，其中该聚环氧乙烷具有5,000,000Da的平均分子量。
29.如实施例1-28中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层进一步包含渗透剂、稀释剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
30.如实施例29所述的口服剂型，其中该可溶胀层的渗透剂包含氯化钠。
31.如实施例29或30所述的口服剂型，其中该可溶胀层中的渗透剂以该片芯的2.5-3.5wt％的量存在。
32.如实施例29-31中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层的稀释剂包含微晶纤维素。
33.如实施例29-32中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层中的稀释剂以该片芯的7-10wt％的量存在。
34.如实施例29-33中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层的润滑剂包含硬脂酸镁。
35.如实施例29-34中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层的润滑剂以该片芯的0.05-0.5wt％的量存在。
36.如实施例29-35中任一项所述的口服剂型，其中该着色剂包含氧化铁红。
37.如实施例29-36中任一项所述的口服剂型，其中该着色剂以该片芯的0.05-0.5wt％的量存在。
38.如实施例1-37中任一项所述的口服剂型，其中该包衣包含醋酸纤维素和聚乙二醇。
39.如实施例38所述的口服剂型，其中该醋酸纤维素和聚乙二醇以3.5-4.5:1的重量比存在于该包衣中。
40.如实施例1-39中任一项所述的口服剂型，其中该包衣占该口服剂型总重量的6.5-8.5wt％。
41.如实施例40所述的口服剂型，其中该包衣占该口服剂型总重量的7.5wt％。
42.如实施例1-41中任一项所述的口服剂型，该口服剂型进一步包含在该芯片和该包衣层之间的底衣层。
43.如实施例42所述的口服剂型，其中该底衣层包含羟丙基甲基纤维素。
44.如实施例42或43所述的口服剂型，其中该底衣层以该口服剂型的2-4wt％的量存在。
45.如实施例44所述的口服剂型，其中该底衣层以该口服剂型的2.3wt％的量存在。
46.如实施例44所述的口服剂型，其中该底衣层以该口服剂型的3.4wt％的量存在。
47.如实施例1-46中任一项所述的口服剂型，其中该药物层包含颗粒内部分和颗粒外部分。
48.如实施例47所述的口服剂型，其中该颗粒外部分包含润滑剂和助流剂。
49.如实施例48所述的口服剂型，其中该颗粒外部分进一步包含稀释剂。
50.如实施例49所述的口服剂型，其中该润滑剂包含硬脂酸镁，该助流剂包含二氧化硅，并且该稀释剂包含甘露醇。
51.如实施例47-50中任一项所述的口服剂型，其中该颗粒内部分包含阿普斯特、HPMCAS、聚环氧乙烷和甘露醇，以及颗粒内润滑剂。
52.如实施例51所述的口服剂型，其中该颗粒内润滑剂包含硬脂酸镁。
53.如实施例49-52中任一项所述的口服剂型，其中该甘露醇存在于颗粒内部分和颗粒外部分两者中。
54.如实施例53所述的口服剂型，该口服剂型包含所存在的总甘露醇的55％-57％在该颗粒内部分中并且所存在的总甘露醇的43％-45％在该颗粒外部分中。
55.如实施例47-54中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层进一步包含润滑剂。
56.如实施例55所述的口服剂型，其中该可溶胀层的润滑剂包含硬脂酸镁。
57.如实施例47-56中任一项所述的口服剂型，其中该药物层颗粒内部分包含氯化钠。
58.如实施例47-57中任一项所述的口服剂型，该口服剂型进一步包含量为该口服剂型的3-5wt％的着色包衣层。
59.如实施例58所述的口服剂型，其中该着色包衣层以该口服剂型的3.4wt％的量存在。
60.一种口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量8-11wt％阿普斯特、基于片芯总重量8-11wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量2-7wt％甘露醇、基于片芯总重量40-45wt％分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量18-25wt％分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、基于片芯总重量7-10wt％微晶纤维素、基于片芯总重量1.5-3.5wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.2wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
61.如实施例60所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
62.如实施例60所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、16.2mg甘露醇、230.9mg分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、1.7mg硬脂酸镁和1.8mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含117mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、46.5mg微晶纤维素、15.5mg氯化钠、0.4mg氧化铁和0.9mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
63.如实施例60所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、8.1mg甘露醇、115.6mg分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、1.0mg硬脂酸镁和0.9mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含58.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、23.3mg微晶纤维素、7.8mg氯化钠、0.2mg氧化铁和0.5mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
64.一种口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量9-15wt％阿普斯特、基于片芯总重量10-15wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量0-27wt％甘露醇、基于片芯总重量30-40wt％分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、基于片芯总重量2-8wt％氯化钠、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量15-25wt％分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、基于片芯总重量5-10.0wt％微晶纤维素、基于片芯总重量2-4wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.1wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
65.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、301.4mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、26.7mg氯化钠、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
66.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、274.6mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、53.3mg氯化钠、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
67.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、226.0mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、20.0mg氯化钠、2.0mg硬脂酸镁和2.0mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含129.8mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、51.6mg微晶纤维素、17.2mg氯化钠、0.4mg氧化铁和1.0mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
68.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、206.0mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、40.0mg氯化钠、2.0mg硬脂酸镁和2.0mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含129.8mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、51.6mg微晶纤维素、17.2mg氯化钠、0.4mg氧化铁和1.0mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
69.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、165.7mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、14.7mg氯化钠、1.4mg硬脂酸镁和1.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含95.2mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、37.8mg微晶纤维素、12.6mg氯化钠、0.3mg氧化铁和0.7mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
70.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、151.1mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、29.3mg氯化钠、1.4mg硬脂酸镁和1.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含95.2mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、37.8mg微晶纤维素、12.6mg氯化钠、0.3mg氧化铁和0.7mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
71.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、82.9mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、7.3mg氯化钠、0.8mg硬脂酸镁和0.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含47.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、18.9mg微晶纤维素、6.3mg氯化钠、0.1mg氧化铁和0.4mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
72.如实施例64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、75.5mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、14.7mg氯化钠、0.4mg硬脂酸镁和0.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含47.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、18.9mg微晶纤维素、6.3mg氯化钠、0.1mg氧化铁和0.4mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
73.一种治疗患有通过抑制PDE4而减轻的疾病或障碍的患者的方法，该方法包括在进食条件下每天一次向该患者施用如实施例1-72中任一项所述的口服剂型。
74.如实施例73所述的方法，其中该疾病或障碍是银屑病、银屑病关节炎或白塞病。
75.如实施例73所述的方法，其中该疾病或障碍是结肠炎、炎症性肠病或化脓性汗腺炎。
76.如实施例75所述的方法，其中该疾病或障碍是结肠炎。
77.如实施例76所述的方法，其中该结肠炎是溃疡性结肠炎。
78.如实施例75所述的方法，其中该疾病或障碍是炎症性肠病。
79.如实施例75所述的方法，其中该疾病或障碍是化脓性汗腺炎。
实例
以下实例进一步说明了所披露的治疗方法，但当然不应被解释为以任何方式限制其范围。
实例中使用以下缩写：SCT指可溶胀芯技术；TAB指片剂；SDD指无定形喷雾干燥分散体；APR指无定形阿普斯特；HPMCAS指醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；HPMC指羟丙基甲基纤维素；DL指药物层；SL指可溶胀层；CL指包衣层；PEO指聚环氧乙烷；PEG指聚乙二醇；Mg指镁；IG指颗粒内的；EG指颗粒外的；MCC指微晶纤维素；NaCl指氯化钠；MW指分子量；cSiO2指胶态二氧化硅；CA指醋酸纤维素；RR指释放速率；SRC指标准圆凹模；SEM指扫描电子显微术，inWC指水柱英寸；AUC0-∞指从时间零点到无穷大计算的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC0-t指从时间零点到最后测量时间点计算的浓度-时间曲线下面积；CL/F指血管外施用后药物从血浆中的表观清除；Cmax指观察到的最大药物浓度；Ctrough指在给药间隔结束时观察到的血浆浓度；CI指置信区间；CV％指变异系数；t1/2指终末消除半衰期；tlag指施用时间和吸收滞后时间开始之间的延迟；tmax指达到Cmax的时间；Vz/F指末期表观分布容积；Frel1指与参考配制品相比，每种测试配制品的相对生物利用度；Frel2指与剂量归一化参考配制品IR片剂相比，每种剂量归一化测试配制品的相对生物利用度；并且RA指24小时期间基于第1天和第5天血浆浓度-时间曲线下面积的蓄积率。
实例1
该实例展示了使用PSD-1规模的喷雾干燥器以每次装载2kg的批量大小制造包含48wt％和52wt％阿普斯特装载的无定形喷雾干燥固体分散体的制备。
以丙酮中12％总固体在48:52APR:HPMCAS-LG和52:48APR:HPMCAS-LG下制备溶液(表1和表2)。以增加载药量的顺序喷射溶液，其中在两次喷射之间进行轻微清洁(例如，用水和清洁剂(例如碱性清洁剂；CIP-100)冲洗腔室和管道***，并用丙酮冲洗进料泵)。干燥动力学和热力学与历史50％阿普斯特SDD运行保持一致。SDD中48％的载药量具有82％的湿收率，其次是52％载药量SDD的67％湿收率。湿收率是根据从喷雾干燥器收集的总净重(不包括启动/关闭数量和预湿SDD取样)并且基于进料的2kg固体计算的。两个SDD批次的平均运行条件和湿收率列于表3中。
表1.48:52APR:HPMCAS-LG SDD
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表2.52:48APR:HPMCAS-LG SDD
表3.48％和52％ APR SDD的运行条件平均值和湿收率
一旦收集了所有湿SDD样本，使用对流盘式干燥器在40℃和15％相对湿度(RH)下对来自两种载药量的大体积SDD进行二次干燥。对48％ APR SDD干燥1100分钟，并且对52％APR SDD干燥505分钟。根据从盘式干燥器收集的总净重(包括干SDD样本以及假设溶剂损失为5％的湿SDD样本)并基于2kg进料固体计算，48％和52％载药量SDD的干收率分别为78％和64％。
然后利用Malvern Mastersizer 2000(英国马尔文的马尔文帕纳科(MalvernPanalytical))使用激光衍射表征来自每种载药量的干燥SDD的粒径分布。平均粒径数据示出于表4。两种载药量具有相同的粒径，均为33μm(D[4,3])，表明组成的细微差异不会影响粒径。
表4.48％和52％阿普斯特SDD的粒径数据。
*使用1巴分散气压和65％振动进料速率获得的值
SDD的表征总结于表5中，包括通过气相色谱法(GC)测定的残留丙酮、通过粉末X射线衍射(PXRD)测定的结晶度、通过调制式差示扫描量热法(mDSC)测定的热性能、通过高效液相色谱(HPLC)测定的含量和相关物质、通过微量离心机溶出度测定的性能和通过扫描电子显微术(SEM)测定的形态。
表5.48％和52％阿普斯特SDD的物理表征
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如表5所示，48％和52％ APR SDD在喷雾干燥后和二次干燥前的残留丙酮含量没有显著差异。由于干燥时间较短，52％ APR SDD在二次干燥后残留丙酮略高，但两批次均低于5000ppm的ICH限值。对48％ APR SDD干燥1100分钟，并且对52％ APR SDD干燥505分钟。类似地，玻璃化转变温度没有可测量的差异。
SEM分析显示48％和52％ APR SDD均由光滑的塌陷和未塌陷的球体组成，没有结晶的迹象。与48％ APR SDD相比，52％ APR SDD似乎具有更多数量的未塌陷球体，以及更多数量的破碎颗粒。
SDD稳定性研究-湿SDD保持时间研究
使用如本文所述的PSD-1规模的喷雾干燥器制造48％和52％载药量(按重量计)的SDD。每批次的湿SDD储存在密封不锈钢容器内的LDPE袋中，并且在27℃下保存长达30天。在第10天、第20天和第30天，从每批中取出样本，通过SEM、mDSC、PXRD、经由HPLC测定的含量和相关物质、残留溶剂和非沉降溶出度(微量离心机溶出度测试)进行表征。
SEM分析显示48％和52％ APR SDD都包含光滑的塌陷和未塌陷的球体，没有融合或结晶的迹象。在二次干燥前储存30天后形态或物理状态未观察到变化。PXRD分析表明，对于48％和52％ APR SDD两者，在整个30天稳定性研究中均未发生结晶。此外，在SEM分析方法的能力范围内，没有观察到表明结晶的形态变化。DSC热分析图表明，与干燥的SDD相比，稳定性样本的Tg没有可测量的差异。含量和相关物质在30天的稳定性保持期间未显示杂质增加。同样，微量离心机溶出度结果显示30天内的性能没有差异。
实例2
该实施例展示了根据本披露的实施例的片剂剂型。
使用表6和表7中所示的8个药物层(DL)和6个可溶胀层(SL)制备了14个阿普斯特SCT剂型。片芯用包含CA和PEG的包衣层包衣，如表8所示。药物层组成和可溶胀层组成示出于表9和表10。
表6.药物层(DL)1-8
表7.可溶胀层(SL)1-6
表8.片剂1-14
*对于所有片芯：DL为491.8mg；SL为245.9mg；并且片芯重量为737.7mg
表9.药物层组成
表10.可溶胀层组成
方法
使用本文所述的程序制备药物层混合物，包括混合、研磨和使用辊压的干法制粒。假设预造粒混合密度为0.48g/mL来计算填充体积。通过在所有尺度上保持弗劳德数恒定在大约0.05来确定混合器速度。
对于药物层预混合，在混合器中添加了以下组分：聚环氧乙烷(例如，PolyOx WSR-N80，MW为200kDa)、SDD和甘露醇混合。然后将预混物以低速通过锥形磨，然后进行混合。将润滑剂(例如，硬脂酸镁)过筛(20目)，添加到混合器中并混合。然后使用辊压机将该混合的混合物粒化(参数参见表11)。将所得颗粒排入容器中。将颗粒外赋形剂(例如，胶态二氧化硅和甘露醇)添加到混合器中并混合。然后将颗粒外赋形剂混合物以低速通过锥形磨。然后将颗粒和该筛选的颗粒外混合物在混合器中合并且混合。将润滑剂(例如，硬脂酸镁)过筛(20目)在混合下添加到混合器中。将药物层混合后排出。
使用类似的程序制备可溶胀层，假设体积密度为0.41g/mL来计算填充体积。将渗透剂(例如，氯化钠)和着色剂(例如，氧化铁)合并，使用低速混合。然后使氯化钠和氧化铁混合物以低速通过锥形磨。将可溶胀聚合物(例如，聚环氧乙烷)和稀释剂(例如，微晶纤维素)添加到过筛的混合物中并混合。将合并的、混合的混合物研磨且再次混合。将润滑剂(例如，硬脂酸镁)过筛(20目)，添加到混合器中并混合。将混合的可溶胀层混合物排出。
使用表11中列出的工艺参数进行辊压，其中目标固体分数为0.65，在0.60-0.70的范围内。
表11.辊压参数
每种药物层混合物的带状固体分数在0.62-0.65的范围内。对于每种药物层混合物，使用筛分分析测量颗粒粒径。使用相同的加工参数(辊速＝4.0RPM，辊力＝2.0kN/cm，辊间隙＝2.0mm，磨筛尺寸＝1.0mm)对所有药物层进行制粒导致相似的颗粒粒径分布。平均粒径通常在75-850μm之间，其中颗粒群的粒径在以下之间：例如75-106μm(小于5％质量分数)、106-150μm(约10％质量分数)、150-250μm(约15％质量分数)、250-500μm(约30％质量分数)和500-850μm(约37％质量分数)。
双层压片
使用Korsch XM12压片机将最终混合物压制成14个片剂批次，工艺参数总结在表12中。四个12.0mm SRC工具站用于实现每种配制品的运行时间在10-20分钟之间。所有14个片剂批次均成功制成，平均片重、厚度和硬度范围分别为733.8-739.9mg、7.10-7.16mm和14.0-16.3kP。平均片重、厚度和硬度在可接受的范围内。
表12.Korsch XM12上双层片剂的片剂压缩参数
包衣层
用表13所示的包衣组合物A-C中的一种对片芯1-14进行包衣。包衣条件总结在14中。
片芯1-12用包衣组合物A包衣，片芯13用包衣组合物B包衣，片芯14用包衣组合物C包衣。目标包衣湿增重为7.5％。
表13.包衣组合物A-C
表14.APR SCT片芯1-14的CA/PEG包衣的包衣参数
使用具有1.2mm孔的阶段1激光钻对包衣片剂进行钻孔，以提供药物释放孔，随后将其用锅干燥约15小时。
溶出度研究
对片剂6-10进行溶解(n＝6)，其中每个片剂具有不同的药物层(DL 1-5)和相同的可溶胀层(SL-6)。这些配制品的组成和溶出度指标的变化呈现于表15。这些配制品的溶出曲线示出于图1。五种配制品的溶出度没有观察到显著差异。片剂提供了合适的溶出曲线。
表15.片剂6-10的溶出度
1用可溶胀层SL-6制备的所有片剂
2零级释放速率(RR)(5-10h)
对片剂1-5进行溶解(n＝6)，其中每个片剂具有不同的可溶胀层(SL 1-5)和相同的药物层(DL-6)。赋形剂量和关键溶出度指标的变化呈现于表16。溶出曲线示出于图2。五种配制品的溶出曲线没有观察到显著差异。片剂提供了合适的溶出曲线。
表16.片剂1-5的溶出度
1用药物层DL-6制备的所有片剂
2零级释放速率(RR)(5-10h)
通过改变醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG 3350)的比率，用三种不同的包衣溶液组合物对片剂5进行包衣，以提供片剂5、5A和5B。测试的具体比率以及关键溶出度指标可以在表17中找到。溶出曲线示出于图3。三种配制品的溶出曲线没有观察到差异。
表17.片剂5的CA/PEG包衣
1零级释放速率(RR)(5-10h)
片剂10-12由具有不同含量的阿普斯特和HPMCAS-L的SDD制成，如表18所示，该表还包括研究中的关键溶出度指标。溶出曲线呈现于图4。相对于中心线SDD(50％阿普斯特)，观察到含有增加量的阿普斯特(52％)的SDD的配制品具有较慢的释放曲线，残留略有增加。对于该分析，这些配制品的每片剂量未归一化为其各自SDD批次中发现的实际剂量，而是假设了中心线剂量。
表18.片剂10-12的溶出度结果
1零级释放速率(RR)(5-10h)
实例3
该实例展示了根据本披露的实施例的口服剂型。
如本文所述制备八种片剂(片剂15-22)，其包含表19中所列组分。每个片剂的药物层包含重量比为50:50的阿普斯特和HPMCAS。此外，片剂15的药物层进一步包含颗粒外甘露醇作为稀释剂。另外，剂型21和22进一步包含含有羟丙基甲基纤维素的底衣层。
表19.片剂15-22
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*在加工过程中去除
受试者在进食状态下服用片剂16-22中的一种(例如，在食用中等或高脂肪膳食后30分钟)。
表20.片剂16-22
1SDD:APR:HPMCAS1:1
2经调整的几何平均值的比率(％)(测试/IR BID)
3AUC0-24
实例4
该实例展示了根据本披露的实施例的口服剂型。
制备了配制品15的两片75mg SCT QD阿普斯特片剂(片剂A和B)。在研究期间向受试者施用片剂A(治疗A)和片剂B(治疗B)。用大约240mL(或8oz)非碳酸室温水施用治疗。受试者在每次给药前至少10小时禁食过夜，早晨给药后至少禁食4小时。服药后至少4小时内不允许食物或饮料(不包括水)。除了给药前1小时和给药后1小时外，根据需要允许饮水。
在特定时间点收集血样用于药代动力学(PK)和临床实验室评估。在整个研究过程中监测安全性。平均(±SD)阿普斯特血浆浓度相对于时间的曲线呈现于图5。使用实际记录的抽血时间计算所有药代动力学估计值。治疗的血浆药代动力学参数总结在表21中。
表21.阿普斯特PK参数的几何平均值(几何CV％)估计值
参数 治疗A 治疗B
AUC0-t(h*ng/mL) 6040(53.5) 5650(55.2)
AUC0-∞(h*ng/mL) 6080(53.5) 5680(55.2)
Cmax(ng/mL) 382(28.1) 357(28.2)
t1/2(h) 7.2(29.7) 7.0(25.6)
Tmax(h)a 6.0(3.0-14.0) 8.0(3.0-14.0)
tlag(h)a 0.50(0.00,1.00) 0.50(0.50,1.00)
CL/F(L/h) 12.3(53.5) 13.2(55.2)
Vz/F(L) 128(49.8) 134(47.4)
在单剂量口服施用75mg阿普斯特SCT配制品(治疗A或治疗B)后，阿普斯特被缓慢吸收，其中最大血浆浓度分别出现在大约6小时和8小时达到最大血浆浓度(Tmax)的中值时间。治疗B的暴露略低，但被认为与治疗A中观察到的暴露相当(Cmax:357ng/mL相比于382ng/mL、AUC0-t:5650h*ng/mL相比于6040h*ng/mL和AUC0-∞:5680h*ng/mL相比于6080h*ng/mL)。在达到Cmax后，治疗A和治疗B的阿普斯特浓度下降，终末消除半衰期(t1/2)约为7小时。
实例5
该实例展示了根据本披露的实施例的口服剂型。
在研究期间，受试者每天服用一次片剂21，并与30mg IR阿普斯特配制品和75mg胃滞留(GR)配制品进行比较。用大约240mL(或8oz)非碳酸室温水施用治疗。在给药日，受试者在每天早餐前禁食至少8小时，早晨给药后禁食至少4小时。在禁食期间，除了在给药前1小时和给药后1小时之间，允许随意饮水(不包括通过IP给予的任何水)。在早晨给药前30分钟食用标准膳食。标准膳食包含大约450卡路里的热量，其中25％卡路里来自脂肪。标准膳食含量相当于8oz的1％脱脂牛奶、一个大水煮蛋、两片全麦吐司、一小块黄油(5g)和一根中等大小的香蕉。午餐、晚餐和所有零食的含量(关于卡路里、脂肪、蛋白质和碳水化合物)和时间安排在所有给药日的所有时期都是一致的。分别在早晨服药后约4、9和13小时提供午餐、晚餐和点心。
在特定时间点收集血样用于药代动力学(PK)和临床实验室评估。在整个研究过程中监测安全性。第1天和第5天的平均(±SD)阿普斯特血浆浓度相对于时间的曲线分别呈现于图6和图7。使用实际记录的抽血时间计算所有药代动力学估计值。完成治疗的所有受试者的血浆药代动力学参数呈现并总结在表22中。
表22.阿普斯特药代动力学参数的几何平均值(几何CV％)估计值
当片剂21作为单剂量和多剂量每天一次口服施用时，阿普斯特被缓慢吸收，其中最大血浆浓度出现在大约6小时达到最大血浆浓度(Tmax)的中值时间(图6、图7和表22)。在第1天，片剂21和30mg IR BID之间的阿普斯特峰值血浆浓度(Cmax)相似，但在第5天片剂21的Cmax略低。与30mg IR BID(给药后2小时)相比，片剂21显示达到Cmax的中值时间延迟，并且基于75mg每日剂量的Cmax相对较低，反映了典型缓释配制品的缓释效果(图6，图7和表22)。
施用片剂21后，在第5天达到稳态Cmax后，阿普斯特浓度下降，终末消除半衰期(t1/2)约为7小时。在健康男性受试者中多次给药后，片剂21和30mg IRBID之间的阿普斯特t1/2相似。在单次和多次口服施用后，片剂21和30mg IR BID之间的AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞相似。多次口服后，片剂21的蓄积率也与30mg IR BID的蓄积率相似。口服施用片剂21后第5天的Ctrough相对于30mg IR BID的Ctrough较低。片剂21和30mg IR BID之间的相对生物利用度相当，但片剂21的剂量归一化相对生物利用度比30mg IR BID低约23％。
当75mg GR片剂作为单剂量和多剂量口服施用时，阿普斯特被缓慢吸收，其中最大血浆浓度出现在大约6小时达到最大血浆浓度(Tmax)的中值时间(图6、图7和表22)。75mg GR片剂的阿普斯特峰值血浆浓度(Cmax)高于IR的Cmax。与IR(给药后2小时)相比，75mg GR片剂显示达到Cmax的中值时间延迟，并且基于75mg每日剂量的Cmax相对较低，反映了典型缓释配制品的缓释效果(图6，图7和表22)。
施用75mg GR片剂后，在第5天达到稳态Cmax后，阿普斯特浓度下降，终末消除半衰期(t1/2)为大约10小时。在健康男性受试者中多次给药后，与30mg IR BID相比，75mg GR片剂的阿普斯特t1/2长2至3小时。单次和多次口服施用后，与30mg IR BID相比，75mg GR片剂的AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞通常较低。多次口服给药后，与30mg IR BID相比，给药75mg GR片剂的蓄积率和第5天Ctrough较低(表22)。75mg GR片剂的相对生物利用度和剂量归一化的相对生物利用度均低于30mg IR BID的相对生物利用度和剂量归一化的相对生物利用度。
相对于30mg IR BID阿普斯特配制品(参考)，片剂21阿普斯特QD配制品(测试)和75mg GR片剂阿普斯特QD配制品(测试)的生物利用度的AUC0-24、Cmax和Ctrough的统计分析结果总结在表23中。第1天和第5天的Tmax中值差异分析总结在表24中。
表23.片剂21和GR片剂后暴露相关的阿普斯特PK参数比较
表24.片剂21和GR片剂的Tmax比较
每天一次多次口服给药片剂21和GR片剂5天后，第5天AUC0-24值分别为参考AUC0-24值的约100％和79％。片剂21和GR片剂的第5天Cmax分别为参考配制品IR 30mg BID的91％和103％(表23)。
由于表23所示的AUC0-24几何平均值比率的90％ CI在80％至125％(常规的生物等效性标准)的范围内，因此认为片剂21阿普斯特QD配制品和30mg IR阿普斯特BID配制品之间的AUC0-24相当。尽管Cmax和Ctrough分别低约9％和36％。
与30mg IR BID相比，GR片剂的AUC0-24低约21％。然而，由于表23所示的Cmax几何平均值比率的90％ CI在80％至125％(常规生物等效性标准)的范围内，因此认为75mg GR片剂阿普斯特QD配制品和30mg IR阿普斯特BID配制品之间的Cmax相当。与30mg IR BID相比，GR片剂的Ctrough低约40％。
中值Tmax分析示出于表24。当与30mg IR阿普斯特BID配制品相比时，片剂21阿普斯特QD配制品和75mg GR片剂阿普斯特QD配制品的Tmax中值均显著延迟，其中中值差异为2.5小时至3小时。与参考配制品相比，两种测试配制品Tmax中值差异在统计学意义上是显著的(p<0.0001)。
实例6
该实例展示了本披露实施例的片剂配制品和口服剂型。制备片剂配制品6-1至6-13，其包含表25中所列的组分。
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实例7
该实例展示了本披露实施例的100mg片芯配制品。制备100mg片芯配制品7-1至7-6，其包含表26中所列的药物层组分。7-1至7-6中的每一个都包含相同的可溶胀层，该可溶胀层包含以下组分(可溶胀层的wt％)：64.9％ PEO、25.8％ MCC、8.6％ NaCl、0.2％氧化铁红；和0.5％硬脂酸镁。7-1至7-6中的每个药物层的总重量为533.3mg，并且可溶胀层的重量为266.7mg，使得每个片芯组合物的总未包衣重量为800mg。
表26.片芯组合物7-1至7-6(100mg)
在以下条件下分析片芯配制品7-1至7-6的溶出度：使用的仪器：USP装置2(桨式)；容器：带低蒸发盖的1L溶出容器；桨叶搅拌速度：75±2rpm；溶出介质温度：37.0±0.5℃；样本量：每个容器一片；溶出介质组成：0.5％80于醋酸钠缓冲液中，pH 5.5；溶出介质体积：900mL；样本体积：1.5mL(自动取样器)或5mL(手动取样)。
结果示出于表27和图8。
表27.表26中所述片芯组合物的溶出度
1经计算释放速率在5-10h之间
如表27和图8所示，在药物层中存在渗透剂的情况下，24h的溶出度随着高分子量PEO分数的增加而增加。此外，滞后时间随着PEO的MW增加，并且在药物层中存在渗透剂的情况下更短。随着高分子量PEO(600kDa)分数和渗透剂(例如，NaCl)的增加，片芯组合物7-4的残留阿普斯特余量最高，而片芯组合物7-5和7-6的残留阿普斯特余量减少。观察到在渗透剂存在下具有高MW PWO的配制品的溶出性能总体改善(7-2相比于7-5和7-3相比于7-6)。
接着，制备片芯组合物7-7至7-12，其包含表28中所示的药物层和与上述相同的可溶胀层。
表28.片芯组合物7-7至7-12(100mg)
使用与上述相同的条件评估组合物7-7至7-12的溶出度。
结果示出于表29和图9中。
表29.表28中所述片芯组合物的溶出度
1经计算释放速率在5-10h之间
如表29和图9所示，对于含有两种PEO等级的混合物的组合物7-7至7-9，滞后时间和残留阿普斯特余量％都随着药物层中渗透剂的增加而增加。对于具有高MW PEO的组合物(7-10至7-12)，滞后时间和残留阿普斯特随着渗透剂的增加而减少或保持不变。在包含单一等级的PEO和10％ NaCl时，组合物7-12表现出具有最低量的残留阿普斯特和短滞后时间的理想性能。
通常，溶出过程中残留物的最小化是氯化钠浓度和药物层中PEO分子量在发挥作用，其中在含有10％氯化钠和最高MW PEO(PolyOx WSR 205，MW＝600kDa)的配制品中发现的残留物最低。对于具有高MW PEO的组合物(7-3相比于7-6和7-10至7-12)，氯化钠量的增加(药物层的5％和10％)减少了滞后时间并增加了释放速率。在具有10％ NaCl和最低分子量PEO(PolyOx WSR N80，MW＝200kDa)的配制品中观察到最短的滞后时间。理想的配制品将用最简单的配制来减少残留和滞后时间；因此，配制品7-12是第1轮和第2轮中整体表现最好的，其中滞后时间为1.9小时，残留为14％，并且仅使用一种等级的PEO(PolyOx WSR N750LEO)和10％氯化钠。
在稳定性研究中，通过PXRD测定出片芯配制品7-8显示出一定程度的结晶度，并且在40℃/75％相对湿度下于3个月和6个月后溶出度降低(图10A和图10B)。相比之下，片芯组合物7-12在40℃/75％RH下于6个月后没有显示结晶度或溶出度变化(图11A和图11B)。片芯组合物7-8在30℃/65％ RH下3个月或6个月没有变化(图10B和图11B)。为了确保PXRD方法检测配制品样本中结晶药物对稳定性的敏感性，在这些测量中使用SDD标准中的0.5％研磨API作为对照(图10B和图11B)。
在25℃/60％ RH和30℃/65％ RH下，7-8和7-12的溶出度或结晶度没有观察到变化，而7-12在这些条件下保持稳定。已确定，溶出介质中未溶解的药物与片剂中的残留物相结合，这解释了性能下降的样本的溶解的剂量％差异(对于该配制品，预计大约10％-15％的药物残留在片剂外壳中)(图10A)。在24小时时间点后加入乙腈(ACN)并且进行浴均质化，以确保片剂中的残留药物完全溶解(图10A和图11A)。
这些数据表明，在30℃/65％ RH和40℃/75％ RH的加速稳定性条件下，药物层中的高MW PEO有利于确保充分的溶解性能。在这些情况下，药物层中NaCl的存在确保了足够的滞后时间。
前述实例仅用于说明本文描述的披露过程的实施例，并不旨在限制所披露的方法。对本领域技术人员来说显而易见的变化和改变旨在落入由所附权利要求限定的本披露的范围和性质内。
本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请、和专利)均通过引用特此并入，引用的程度如同每个参考文献被个别地并且明确地指示通过引用并入并且以其全文在本文阐述。
除非本文中另外指示或上下文明显相矛盾，否则在描述本披露的实施例的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”和“该(the)”和“至少一个/种(at least one)”以及类似指示物将视为涵盖单数与复数两者。使用术语“至少一个”后跟一个或多个项的列表(例如，“A和B中的至少一个”)应被解释为表示从所列项(A或B)中选择的一个项或两个或更多个所列项(A和B)的任何组合，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非另作描述，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”将视为开放性术语(还即意指“包括(但不限于)”)。除非本文另外指示，否则本文有关值的范围的陈述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，且每一独立值是并入说明书中，就如同在本文个别地陈述该值一般。除非本文另外指示或上下文另外明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以按任何合适的顺序进行。关于本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“比如”)的使用仅旨在更好地阐明本披露的实施例，而非对本披露范围施加限制，除非另外要求。本说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本披露所必需。

Claims (79)

1.一种口服剂型，该口服剂型包含：
c.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含呈无定形固体分散体的阿普斯特和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；和
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含一种或多种可溶胀聚合物；和
d.包衣层，该包衣层设置在该片芯上，
其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其中该阿普斯特以该片芯的6-15wt％的量存在。
3.如权利要求1或2所述的口服剂型，其中该固体分散体是喷雾干燥的。
4.如权利要求1-3中任一项所述的口服剂型，其中该HPMCAS以该片芯的6-15wt％的量存在。
5.如权利要求1-4中任一项所述的口服剂型，其中阿普斯特和HPMCAS以45:55至55:45的重量比存在于该片芯中。
6.如权利要求5所述的口服剂型，其中阿普斯特和HPMCAS以48:52至52:48的重量比存在。
7.如权利要求5所述的口服剂型，其中阿普斯特和HPMCAS以50:50的重量比存在。
8.如权利要求1-7中任一项所述的口服剂型，其中该药物层进一步包含水溶性聚合物、稀释剂、渗透剂和润滑剂中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的口服剂型，其中该水溶性聚合物以该片芯的30-55wt％的量存在。
10.如权利要求8或9所述的口服剂型，其中该水溶性聚合物包含聚环氧乙烷。
11.如权利要求10所述的口服剂型，其中该聚环氧乙烷具有200,000-600,000Da的平均分子量。
12.如权利要求11所述的口服剂型，其中该药物层包含具有200,000Da的平均分子量的聚环氧乙烷。
13.如权利要求11所述的口服剂型，其中该药物层包含具有300,000Da的平均分子量的聚环氧乙烷。
14.如权利要求11所述的口服剂型，其中该药物层包含具有600,000Da的平均分子量的聚环氧乙烷。
15.如权利要求8-14中任一项所述的口服剂型，其中该水溶性聚合物和阿普斯特以2-6:1的重量比存在于该药物层中。
16.如权利要求8-15中任一项所述的口服剂型，其中该稀释剂包含甘露醇。
17.如权利要求8-16中任一项所述的口服剂型，其中该稀释剂以该片芯的2-7wt％的量存在。
18.如权利要求8-17中任一项所述的口服剂型，其中该药物层包含颗粒内稀释剂和颗粒外稀释剂。
19.如权利要求8-18中任一项所述的口服剂型，其中该渗透剂以该片芯的3-8wt％的量存在于该药物层中。
20.如权利要求8-19中任一项所述的口服剂型，其中该药物层中的渗透剂包含氯化钠。
21.如权利要求8-20中任一项所述的口服剂型，其中该润滑剂包含硬脂酸镁。
22.如权利要求8-21中任一项所述的口服剂型，其中该药物层的润滑剂以该片芯的0.05-0.5wt％的量存在。
23.如权利要求1-22中任一项所述的口服剂型，其中该药物层进一步包含颗粒外助流剂、颗粒外润滑剂或两者。
24.如权利要求23所述的口服剂型，其中该颗粒外助流剂包含二氧化硅。
25.如权利要求23或24所述的口服剂型，其中该颗粒外润滑剂包含硬脂酸镁。
26.如权利要求1-25中任一项所述的口服剂型，其中该药物层和可溶胀层以2:1的重量比存在于该片芯中。
27.如权利要求1-26中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀聚合物包含聚环氧乙烷。
28.如权利要求27所述的口服剂型，其中该聚环氧乙烷具有5,000,000Da的平均分子量。
29.如权利要求1-28中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层进一步包含渗透剂、稀释剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
30.如权利要求29所述的口服剂型，其中该可溶胀层的渗透剂包含氯化钠。
31.如权利要求29或30所述的口服剂型，其中该可溶胀层中的渗透剂以该片芯的2.5-3.5wt％的量存在。
32.如权利要求29-31中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层的稀释剂包含微晶纤维素。
33.如权利要求29-32中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层中的稀释剂以该片芯的7-10wt％的量存在。
34.如权利要求29-33中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层的润滑剂包含硬脂酸镁。
35.如权利要求29-34中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层的润滑剂以该片芯的0.05-0.5wt％的量存在。
36.如权利要求29-35中任一项所述的口服剂型，其中该着色剂包含氧化铁红。
37.如权利要求29-36中任一项所述的口服剂型，其中该着色剂以该片芯的0.05-0.5wt％的量存在。
38.如权利要求1-37中任一项所述的口服剂型，其中该包衣包含醋酸纤维素和聚乙二醇。
39.如权利要求38所述的口服剂型，其中该醋酸纤维素和聚乙二醇以3.5-4.5:1的重量比存在于该包衣中。
40.如权利要求1-39中任一项所述的口服剂型，其中该包衣占该口服剂型总重量的6.5-8.5wt％。
41.如权利要求40所述的口服剂型，其中该包衣占该口服剂型总重量的7.5wt％。
42.如权利要求1-41中任一项所述的口服剂型，该口服剂型进一步包含该片芯和该包衣层之间的底衣层。
43.如权利要求42所述的口服剂型，其中该底衣层包含羟丙基甲基纤维素。
44.如权利要求42或43所述的口服剂型，其中该底衣层以该口服剂型的2-4wt％的量存在。
45.如权利要求44所述的口服剂型，其中该底衣层以该口服剂型的2.3wt％的量存在。
46.如权利要求44所述的口服剂型，其中该底衣层以该口服剂型的3.4wt％的量存在。
47.如权利要求1-46中任一项所述的口服剂型，其中该药物层包括颗粒内部分和颗粒外部分。
48.如权利要求47所述的口服剂型，其中该颗粒外部分包含润滑剂和助流剂。
49.如权利要求48所述的口服剂型，其中该颗粒外部分进一步包含稀释剂。
50.如权利要求49所述的口服剂型，其中该润滑剂包含硬脂酸镁，该助流剂包含二氧化硅，并且该稀释剂包含甘露醇。
51.如权利要求47-50中任一项所述的口服剂型，其中该颗粒内部分包含阿普斯特、HPMCAS、聚环氧乙烷和甘露醇，以及颗粒内润滑剂。
52.如权利要求51所述的口服剂型，其中该颗粒内润滑剂包含硬脂酸镁。
53.如权利要求49-52中任一项所述的口服剂型，其中该甘露醇存在于该颗粒内部分和该颗粒外部分两者中。
54.如权利要求53所述的口服剂型，其中所存在的总甘露醇的55％-57％在该颗粒内部分中并且所存在的总甘露醇的43％-45％在该颗粒外部分中。
55.如权利要求47-54中任一项所述的口服剂型，其中该可溶胀层进一步包含润滑剂。
56.如权利要求55所述的口服剂型，其中该可溶胀层的润滑剂包含硬脂酸镁。
57.如权利要求47-56中任一项所述的口服剂型，其中该药物层颗粒内部分包含氯化钠。
58.如权利要求47-57中任一项所述的口服剂型，该口服剂型进一步包含占该口服剂型3-5wt％的量的着色包衣层。
59.如权利要求58所述的口服剂型，其中该着色包衣层以该口服剂型的3.4wt％的量存在。
60.一种口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量8-11wt％阿普斯特、基于片芯总重量8-11wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量2-7wt％甘露醇、基于片芯总重量40-45wt％分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量18-25wt％分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、基于片芯总重量7-10wt％微晶纤维素、基于片芯总重量1.5-3.5wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.2wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
61.如权利要求60所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、22.1mg甘露醇、314.8mg分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、2.4mg硬脂酸镁和2.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含159.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、63.4mg微晶纤维素、21.1mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.2mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
62.如权利要求60所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、16.2mg甘露醇、230.9mg分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、1.7mg硬脂酸镁和1.8mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含117mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、46.5mg微晶纤维素、15.5mg氯化钠、0.4mg氧化铁和0.9mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
63.如权利要求60所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、8.1mg甘露醇、115.6mg分子量为200,000Da的聚环氧乙烷、1.0mg硬脂酸镁和0.9mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含58.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、23.3mg微晶纤维素、7.8mg氯化钠、0.2mg氧化铁和0.5mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
64.一种口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含基于片芯总重量9-15wt％阿普斯特、基于片芯总重量10-15wt％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、基于片芯总重量0-27wt％甘露醇、基于片芯总重量30-40wt％分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、基于片芯总重量2-8wt％氯化钠、基于片芯总重量0.1-0.5wt％硬脂酸镁和基于片芯总重量0.1-0.5wt％胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含基于片芯总重量15-25wt％分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、基于片芯总重量5-10.0wt％微晶纤维素、基于片芯总重量2-4wt％氯化钠，基于片芯总重量0.01-0.1wt％氧化铁和基于片芯总重量0.05-0.3wt％硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
65.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、301.4mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、26.7mg氯化钠、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
66.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含100mg阿普斯特、100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、274.6mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、53.3mg氯化钠、2.6mg硬脂酸镁和2.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含173.1mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、68.8mg微晶纤维素、22.9mg氯化钠、0.5mg氧化铁和1.3mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
67.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、226.0mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、20.0mg氯化钠、2.0mg硬脂酸镁和2.0mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含129.8mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、51.6mg微晶纤维素、17.2mg氯化钠、0.4mg氧化铁和1.0mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
68.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含75mg阿普斯特、75mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、206.0mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、40.0mg氯化钠、2.0mg硬脂酸镁和2.0mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含129.8mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、51.6mg微晶纤维素、17.2mg氯化钠、0.4mg氧化铁和1.0mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
69.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、165.7mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、14.7mg氯化钠、1.4mg硬脂酸镁和1.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含95.2mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、37.8mg微晶纤维素、12.6mg氯化钠、0.3mg氧化铁和0.7mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
70.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含55mg阿普斯特、55mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、151.1mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、29.3mg氯化钠、1.4mg硬脂酸镁和1.5mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含95.2mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、37.8mg微晶纤维素、12.6mg氯化钠、0.3mg氧化铁和0.7mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
71.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、82.9mg分子量为200,000-300,000Da的聚环氧乙烷或其混合物、7.3mg氯化钠、0.8mg硬脂酸镁和0.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含47.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、18.9mg微晶纤维素、6.3mg氯化钠、0.1mg氧化铁和0.4mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
72.如权利要求64所述的口服剂型，该口服剂型包含：
a.片芯，该片芯包含
(i)药物层，该药物层包含27.5mg阿普斯特、27.5mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、75.5mg分子量为300,000Da的聚环氧乙烷、14.7mg氯化钠、0.4mg硬脂酸镁和0.7mg胶态二氧化硅，其中该阿普斯特和HPMCAS呈固体分散体；
(ii)可溶胀层，该可溶胀层包含47.6mg分子量为5,000,000Da的聚环氧乙烷、18.9mg微晶纤维素、6.3mg氯化钠、0.1mg氧化铁和0.4mg硬脂酸镁；和
b.包衣层，该包衣层设置在该片芯上并且包含醋酸纤维素和聚乙二醇；其中该口服剂型表面包含至少一个药物释放孔。
73.一种治疗患有通过抑制PDE4而减轻的疾病或障碍的患者的方法，该方法包括在进食条件下每天一次向该患者施用如权利要求1-72中任一项所述的口服剂型。
74.如权利要求73所述的方法，其中该疾病或障碍是银屑病、银屑病关节炎或白塞病。
75.如权利要求73所述的方法，其中该疾病或障碍是结肠炎、炎症性肠病或化脓性汗腺炎。
76.如权利要求75所述的方法，其中该疾病或障碍是结肠炎。
77.如权利要求76所述的方法，其中该结肠炎是溃疡性结肠炎。
78.如权利要求75所述的方法，其中该疾病或障碍是炎症性肠病。
79.如权利要求75所述的方法，其中该疾病或障碍是化脓性汗腺炎。
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