CN117561085A - 一氧化氮释放性消毒***件 - Google Patents
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Abstract
本文中公开了消毒***件(以及其制备和使用方法)，所述消毒***件包括光纤和围绕所述光纤的至少一部分的聚合物。所述聚合物包括NO供体分子，所述NO供体分子在所述光纤照射所述聚合物时释放NO。所述消毒***件可以***到管材、导管和/或体外装置中，并且被照射以使NO从所述聚合物中释放。所释放的NO使所述管材、所述导管和/或所述体外装置上或内的病原体灭活。所述消毒***件可以被配置成可移除地附接到所述管材、所述导管和/或所述体外装置，使得所述消毒***件可以被定期更换。此外，所述消毒***件可以被放置成与可控光源光连通。所述可控光源可以耦接到光源控制器。可以改变光的强度和波长以改变NO的通量。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月19日提交的美国临时专利申请第63/190,456号的权益和优先权，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号R01 HL151473在美国政府支持下进行的。美国政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本公开涉及消毒装置，并且更具体地涉及用于医疗设备的消毒装置。
背景技术
导管(例如，血管内(IV)导管)对当代医院实践来说是必须的并且通常植入在危重病患者体内，用于施用药物、流体、血液输注、饮食溶液和用于血液动力学监测。住进医院的所有患者中的大约90％在其住院日期间都会遇到某种种类的静脉内疗法。在如急诊室、手术室和重症监护室(ICU)等临床环境中的导管使用的典型持续时间的范围为几分钟到几个月。虽然急诊导管可能持续至多一周，但其它导管，如血液透析导管，可以使用数月至数年。在医院环境中使用的所有医疗装置中，导管是装置相关的感染率最高的装置之一。引起感染的细菌可以粘附在导管表面上并定植以形成生物膜。细菌细胞在导管表面上的主要接触可以源于患者自身的皮肤菌群，所述皮肤菌群可以定植导管管腔，从而触发细菌以从导管***部位行进到脉管***中。在基于医院的环境中，在导管上从另一个受污染的部位进行的血行性接种可能是另一个可能的感染源，并且偶尔，会因为输注物本身被污染而发生导管管腔的污染。这些都是患者发病和死亡的主要来源，会导致如导管相关的血流感染(CRBSI)(例如，菌血症和败血症)等病状。
每年，据估计仅在美国，CRBSI的发生率就超过250,000例，其中死亡率为大约为35％，费用为大约23亿美元。导管相关的感染不断增加，尤其是由于生物膜的形成引起的感染。在导管被污染时，所产生的解决方案是启动抗生素封管疗法，并且移除和更换导管。在一些危急情况下，可能需要进行外科手术。受生物膜保护的细菌需要比其自由漂浮的(例如，浮游)对应物多至多1,000倍的抗生素剂量。这种重剂量可能增加跨细菌物种发生抗生素抵抗的可能性，造成经济负担，并对天然有益细菌和身体的其它健康器官构成威胁。
因此，迫切需要有效且无害的方法，这种方法不仅可以应对致病微生物的出现，还可以应对致病性微生物的繁殖。为了克服这种问题并增强医疗装置的杀菌效果，科学家已经利用了不同的在医疗级聚合物中使用抗菌剂，如在导管、防腐溶液、肽和酶中掺杂银的方法，这些方法可以阻止细菌的复制或提高抗生素的易感性。尽管做出了所有这些努力，CRBSI仍然是与生物医疗装置相关的最大担忧之一。
发明内容
本文中公开了消毒***件，其包括光纤和围绕所述光纤的至少一部分的聚合物。所述聚合物包括NO供体分子，所述NO供体分子可在所述光纤照射所述聚合物时释放。所述消毒***件可以***到管材、导管和/或体外装置中，并且被照射以使NO从所述聚合物中释放。所释放的NO接触并使所述管材或所述导管上或内的病原体灭活。所述消毒***件可以被配置成可移除地附接到所述管材或所述导管，使得其可以被定期更换。此外，所述消毒***件以及具体地所述光纤可以被放置成与可控光源光连通。来自所述光源的光的强度和波长可以改变以改变来自所述消毒***件的NO的通量。所述光源可以由无线地或电地耦接到所述光源的光源控制器来控制。
本文中公开的消毒***包含消毒***件，所述消毒***件包含光纤和围绕所述光纤的至少一部分的聚合物。所述消毒***件被配置成在医疗管材的管腔内延伸。所述聚合物包含一氧化氮(NO)供体分子。所述消毒***的一些实施例进一步包含与所述消毒***件的所述光纤光连通的光源。所述消毒***件可以由所述光源照射。在照射状态下，所述消毒***件使NO释放到所述导管管腔中。在一些实施方案中，所述导管是留置导管。一些实施例进一步包含光源控制器。
在一些实施例中，所述消毒***件进一步包含紧固件，所述紧固件被配置成将所述消毒***件可移除地附接到医疗管材。所述光纤可以延长所述紧固件的长度。在一些实施例中，所述紧固件可以包含冲洗端口。在一些实施例中，所述光源包含用于附接到所述光纤的耦接件。某些实施方案可以使所述光源能够可移除地附接到所述消毒***件。在一些实施例中，所述光纤是侧辉光光纤。
在一些实施例中，所述聚合物是硅酮橡胶。所述聚合物可以是，例如，基于硅氧烷的聚氨酯弹性体或热塑性硅酮-聚碳酸酯聚氨酯。所述聚合物可以直接涂覆在所述光纤上，或者所述聚合物可以是管，所述管限定所述管的内表面与所述光纤之间的空间。
在一些实施例中，所述NO供体分子是S-亚硝基硫醇(RSNO)。在一些实施例中，所述消毒***件使NO以介于0.1x10-10mol cm-2min-1与100x10-10mol cm-2min-1之间的通量释放。
在一些实施例中，所述光源递送波长在200纳米至700纳米的范围内和/或可变强度的光。在一些实施方案中，所述光源可以包含电池。所述光源控制器可以被配置成控制来自所述光源的光的波长和/或强度。在一些实施方案中，所述光源控制器通过无线通信耦接到所述光源。在一些实施方案中，所述光源控制器电耦接到所述光源。
制备消毒***件的方法包含将所述NO供体分子掺入(例如，浸渍)到所述聚合物中以及将所述光纤耦接到所述聚合物。在一些实施例中，将所述光纤耦接到所述聚合物包含将所述光纤的一部分浸入到液体形式的所述聚合物中，使得所述聚合物涂覆所述光纤的至少一部分。在一些实施例中，将所述光纤耦接到所述聚合物包括将固体形式的所述聚合物附接到所述光纤，使得所述聚合物围绕所述光纤的至少一部分。
制备所述消毒***件的方法可以包含将紧固件耦接到所述消毒***件，所述紧固件可移除地附接到管材、导管和/或体外装置。所述方法进一步包含将所述光纤放置成与光源光连通，例如，通过将所述光纤附接到所述光源上的耦接件。
在制备所述消毒***件的方法中，所述将NO供体分子掺入到所述聚合物中的步骤可以包含将RSNO掺入到所述聚合物中(例如，通过将固体形式的所述聚合物浸泡在包括RSNO的溶液中，通过将RSNO混合到液体形式的所述聚合物中，或通过将RSNO与所述聚合物骨架共价键合)。所述方法可以包含将NO供体分子的组合或RSNO的组合掺入到所述聚合物中。
对管材进行消毒的方法包含以下步骤：将细长的消毒***件***到所述管材的管腔中；照射所述消毒***件；使NO从所述消毒***件的聚合物中释放；使所述管材上或内的病原体与来自所述聚合物的所述NO接触；以及通过与所述NO接触使所述管材上或内的所述病原体的至少一部分灭活。所述NO可以使所述管材的所述管腔和所述管材的壁两者内的病原体灭活(通过扩散)。在一些实施例中，所述管材可以是医疗导管的部件。在一些实施例中，所述管材可以是体外医疗装置的部件。在一些实施例中，所述体外医疗装置是气管导管、伤口敷料或伤口贴剂、光动力疗法装置、心肺旁路装置、血液透析装置、医疗端口、喂食管或肠管之一。
一些示例方法包含将所述消毒***件紧固到所述管材的端部的步骤。在一些实例中，所述消毒***件可以是可更换的，使得所述方法进一步包括将所述第一消毒***件从所述管材的所述端部松开，以及通过将第二消毒***件紧固到所述管材的所述端部来更换所述第一消毒***件。对管材进行消毒的一些示例方法可以包含将所述消毒***件附接到光源上的耦接件。
所述对管材进行消毒的方法可以进一步包含激活与所述消毒***件光连通的光源的步骤。在一些实施例中，所述消毒***件包含光纤，并且照射所述消毒***件包括照射所述光纤。照射所述光纤引起对所述聚合物内的NO供体的照射。在一些实施例中，所述聚合物包含RSNO，并且所述使NO从聚合物中释放的步骤包括使NO从所述RSNO中释放。
对所述管材进行消毒的一些方法进一步包含通过改变来自所述光源的光的强度和/或来自所述光源的光的波长来改变来自所述聚合物的NO的通量的步骤。来自所述聚合物的所述NO可以以介于0.1x10-10mol cm-2min-1与100x10-10mol cm-2min-1之间的通量释放。在一些构型中，所述光源由光源控制器控制。在一些构型中，所述光源是无线地控制的。
附图说明
通过参考结合附图进行的详细描述，本公开的各种对象、方面、特征和优点将变得更显而易见且更好理解，在整个附图中，相似的附图标记标识对应的元件。在附图中，相似的附图标记通常表示相同、功能上类似和/或结构上类似的元件。附图不一定是按比例绘制的。
图1A示出了根据一些实施例的当导管消毒***件的侧辉光光纤被光源照射时导管消毒***件使一氧化氮(NO)从聚合物中释放并且释放到导管管腔中的使用中示意图。
图1B示出了根据一些实施例的图1A的导管消毒***件和光源的前部侧视图，其中导管消毒***件的聚合物与光纤和光源之间的耦接件间隔开。
图1C示出了根据一些实施例的图1A的***到静脉内(IV)导管时的导管消毒***件的示意图。
图1D示出了根据一些实施例的图1A的光源和导管消毒***件的后部侧视图。
图1E示出了根据一些实施例的图1D的导管消毒***件和光源的端部视图。
图1F示出了根据一些实施例的图1A的导管消毒***件的横向横截面。
图1G示出了根据一些实施例的图1D的导管消毒***件和光源的替代性端部视图。
图1H示出了根据一些实施例的图1A的导管消毒***件的纵向横截面。
图1I示出了根据一些实施例的图1A的光源与紧固件接合以将导管消毒***件连接到导管的耦接件。
图1J示出了根据一些实施例的光源和完全耦接到导管的紧固件。
图2是示出了根据一些实施例的对硅酮橡胶(SR)样品中的S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)浸渍的定量的图。
图3是根据一些实施例的比较在应用和不应用光源的情况下NO从SNAP浸渍的样品中的释放的图。
图4A至图4D是示出根据一些实施例的对在连接到LED光源时由图1A至图1J的导管消毒***件发射的光的波长的验证的图。
图5是示出根据一些实施例的在生理温度下(例如，37℃)在黑暗中以及在100％光强度的各种颜色的光下光引发的NO从图1A至图1J的导管消毒***件中的释放的比较的图。
图6A和图6B是示出根据一些实施例的对NO从图1A至图1J的导管消毒***件中的释放进行的示例实时调节的图。
图7是示出根据一些实施例的磷酸盐缓冲盐水(PBS)浸泡缓冲液中的SNAP的量的图，图1A至图1J的导管消毒***件在37℃下在黑暗(SNAP)中以及100％白光强度(SNAP-光)下温育。
图8A是示出根据一些实施例的导管消毒***件在暴露于金黄色葡萄球菌(S.aureus)4小时后的以聚合物表面积的菌落形成单位(CFU)cm-2的对数计算的抗菌活性的第一示例图。
图8B是示出根据一些实施例的导管消毒***件在暴露于金黄色葡萄球菌2小时后的抗菌活性的第二示例图。
图8C是示出根据一些实施例的导管消毒***件在暴露于大肠杆菌(E.coli)4小时后的抗菌活性的第二示例图。
图8D是示出根据一些实施例的导管消毒***件在暴露于金黄色葡萄球菌4小时后的以聚合物表面积的菌落形成单位(CFU)cm-2的对数计算的抗菌活性的图。
图8E示出了根据一些实施例的在暴露于对照***件和图1A的导管消毒***件4小时后具有活的金黄色葡萄球菌的示例性琼脂板。
图9是示出根据一些实施例的在使用CCK-8细胞活力试剂盒的24小时细胞活力测定中针对NIH 3T3小鼠成纤维细胞系评估的导管消毒***件的细胞相容性的图。
图10是展示根据一些实施例的UV和EO灭菌对SNAP浸渍的SR的影响的图。
图11是展示根据一些实施例的通过调节光源由图1A至图1J的导管消毒***件可调谐地释放NO的图。
图12A是示出根据一些实施例的操作中的图1A至图1J的导管消毒***件的实例的图。
图12B示出了根据一些实施例的操作中的图1A至图1J的导管消毒***件的另一个示例图。
图13示出了根据一些实施例的NO供体SNAP的化学结构。
具体实施方式
一氧化氮(NO)是一种被身体的防御***用于对抗引起感染的微生物、防止血小板激活、减少局部和慢性炎症并增强伤口愈合的先天信号传导双原子分子。NO在身体中的内源性合成通过一氧化氮合酶(NOS)发生，所述一氧化氮合酶将氨基酸L-精氨酸转化为瓜氨酸和NO。考虑到内源性NO的潜在益处，已经设计了各种研究，这些研究可以通过将NO供体掺入/浸渍在将释放其NO有效载荷的聚合物基质中或使用产生机制以刺激血液中的内源性NO的释放来综合利用这些益处。如掺入到聚合物底物中的S-亚硝基硫醇(RSNO)等一氧化氮供体可以模拟内源性NO释放水平，如以0.5-4x10-10mol cm-2min-1的表面通量释放NO以防止血小板激活和粘附的内皮细胞。巨噬细胞和嗜中性粒细胞利用通过>1微摩尔NO的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)合成的NO，所述NO通过促进生物膜分散和防止浮游细菌粘附而表现出抗菌活性。
NO可以负载到聚合物底物中，并且可以使用各种触发机制以可调谐的受控的方式释放。为了增强NO有效载荷并延长NO释放的期限，已经开发了几种不同的框架作为聚合物界面处的NO释放或NO产生机制。此类可以释放或产生NO的经工程化的聚合物表面包含：具有物理分散的NO供体的聚合物；具有与聚合物骨架共价结合的NO供体的聚合物；以及包含由内源性RSNO物种产生NO的金属催化剂的聚合物。如S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)和S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)等RSNO供体已被公认为在结晶形式下具有扩展的储存能力，并且可以以光化学方式、以热方式、通过热、光或金属离子(Cu2+、Se、Zn等)排放NO。已经开发了用于通过用疏水性聚合物层，如CarboSil、硅酮、E2As和PVC浸涂NO释放性基质来调节NO水平的策略，以防止NO供体浸出。尽管这些方法表现出有利的生物相容性特性，但最终NO储器将被耗尽，这限制了长期导管应用的功能期限。据报告，RSNO和基于RSNO的聚合物可以光催化地释放其NO有效载荷。RSNO的特性吸收最大值出现在波长340nm和520-590nm处，这与主要与其分解相关的S-NO官能团的n→π*电子跃迁相对应。
用光解决医疗装置感染的另一种方法是使用UVC或光动力疗法。已经充分证实的是，蓝光在杀死引起感染的微生物方面具有巨大潜力。金黄色葡萄球菌是与由IV导管引起的CRBSI相关的占主导的细菌菌株，其死亡率为20％-30％。先前已经报告了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌对通过可见光进行的光动力灭活的易感性。此外，由LED在聚合物管中进行的UV照射可以用于破坏细菌和其它微生物。然而，直接UVC暴露可能导致不期望的影响，从炎症和过早衰老到严重烧伤和癌症。
概述
总体上参考附图，示出了克服了对NO和光介导的微生物杀死的前述限制的导管消毒***件。导管消毒***件，通常还被称为“***件”，包含侧辉光光纤，所述侧辉光光纤被NO释放性聚合物围绕，从而产生了可以***到医疗导管或用于所述物质的任何类型的管材中以防止和根除活的病原体的装置。NO对细菌、病毒、真菌和寄生虫具有广谱消毒活性。在一些实例中，***件可以保留在留置导管中，以处理和预防导管表面上可能另外发生的感染。例如，当临床医师不使用导管以进行抽血或输注时，可以用盐水封管溶液和***件填充导管。可以对***件进行持续或定期照射，以杀死导管的内表面上的病原体。此外，装置可用于对其它管腔医疗装置，例如，如气管导管、伤口敷料绷带、进入端口、透析或心肺旁路机消毒。
某些留置导管具有涂覆有抗菌剂的内表面。本文中公开的消毒***件是一种改进，因为与经涂覆的导管不同，***件可以从导管中移除，并且可以在NO从聚合物中耗尽时根据需要定期更换。这样就不需要更换整个导管。有利地，***件也可以是一次性的。因此，***件在本文中还可以被称为一次性导管消毒***件(DCDI)。
用于导管的消毒***件
首先转到图1A和图1B，示出了导管消毒***件1。如以上提到的，导管消毒***件1，或简称“***件1”通常被配置成对医疗导管进行消毒，如导管7所示。如所示出的，***件1可以与光源3光连通，这在下面更详细地描述。在一些实施例中，***件1由光源3照射，所述光源使一氧化氮(NO)5释放到导管7的管腔9中。应当注意，***件1到导管7的附接在图1A中未示出，但将在下面更详细地讨论。在使用期间中，***件1被定位成延伸到导管7的管腔9中，如图1A所示。如图1B所示，***件1可以包含由聚合物13围绕的光纤11。具体地，图1B的示例图示出了具有聚合物13的***件1，所述聚合物与光源3略微间隔开，从而暴露一定长度的光纤11。然而，应当理解，聚合物13可以被定位成直接邻近于光源3。在一些实施例中，聚合物13的量和定位可以变化，只要聚合物13在使用期间被定位在导管7的管腔9内即可。
现在参考图1C，示出了在医疗环境中使用的***件1的图。具体地，***件1显示为部分地***到IV导管17中，所述IV导管是患者的手臂中的位置。尽管所示的实例是IV导管，但其它类型的导管和/或管材和/或套管可以受益于***件1的使用(例如，尿导管、胰岛素套管、伤口愈合装置、腹膜透析导管、血液透析导管)。留置导管，即被设计成保持***用于更长时间的手术或治疗的导管，尤其可以受益于***件1的使用，因为病原体有足够的时间定植留置导管的内表面(然而，请注意，NO可以通过导管和管材的壁扩散，以对内表面、外表面以及在内表面与外表面之间延伸的任何孔隙进行消毒)。
在一些实例中，***件1可以通过紧固件19可移除地附接到导管17的近端。紧固件19有利地使得能够更换***件1。在图1C的方面中，***件1的光纤11被***穿过紧固件19的长度并进入到IV导管17中。在一些实施例中，紧固件19可以被构造为包含冲洗端口21的Y形连接器，如图1C所示。冲洗端口21允许在不移除***件1的情况下将盐水注入到导管中。用盐水冲洗血管内导管可以用于灌注新鲜的封管溶液和/或帮助保持通畅，使得在导管的远侧尖端处不会形成血块。
暂时转到图12A和图12B，示出了在医疗环境中使用的***件1的另外的图。具体地，在图12A的左手侧，示出了具有生物膜形成的示例性IV导管，所述生物膜形成可能导致导管相关的血流感染(CRBSI)。相比之下，图12A的右手侧示出了用***件1处理的示例IV导管。如所示出的，***件1通过杀死导管内和周围的细菌或使所述细菌灭活，显著降低了导管感染和CRBSI的可能性，从而延长了医疗装置的使用期限，并且显著降低了相关的治疗成本。在图12B中，***件1显示为被***到受感染的导管中并进行照射。在一些实施例中，如以上提到的，光源控制器18无线地控制光源3以使NO分子从***件1释放或排放，如所示出的。
图1I和1J示出了光源3与导管17之间的示例连接的更近视图。在此方面中，从光源3延伸的耦接件15是鲁尔锁，其可以拧入到紧固件19中，如图1I所示。***件1的光纤11从视图中隐藏，但延伸穿过耦接件15、紧固件19并进入到导管17中。图1J示出了完全耦接紧固件19的光源3，所述紧固件在其另一端耦接到导管17。请注意，此特定构型旨在作为实例。用于将光源3与导管17接合的其它构型可以使用替代性紧固装置(例如，卡扣配合或按压配合耦接件)。在其它构型中，光源3可以与紧固件19的近端保持距离，使得***件1在光源3和导管17之间的距离延伸。可替代地，单个组件可以用作紧固件19和光源耦接件15两者，从而将光源3连续地连接到导管17，其中***件1延伸穿过紧固件/耦接件组件。
光源3与光纤11光连通。在图1B的方面中，耦接件15用作光源3与光纤11之间的附接件。耦接件15被描绘为与光纤11键合的管材。然而，耦接件15可以采用其它形式。例如，光纤11可以用一个或多个螺钉、夹、套圈、耦接器或粘合剂固定就位。粘合剂将NO涂覆的光纤永久地连接到光源3。然而，在一些实施例中，耦接件15使得能够将光源3可移除地附接到***件1。螺钉、夹、套圈、耦接器等允许再使用光源3—附接到这些连接器之一的***件1可以根据需要更换。在一些实施例中，光源3被配置成递送波长在200nm至700nm的范围内并且具有可变强度的光。在一些实施例中，光源3发射波长介于450nm与650nm之间的较小范围内的光。光源3的外表面上的螺钉16延伸到光源3中并且将光纤11紧密地固定到光源3。在替代性实例中，螺钉16可以被其它类型的紧固件、夹或粘合剂替代，以将光纤11与光源3紧密地结合。
在一些实施例中，光源控制器18被配置成控制从光源3发出的光的波长、从光源3发出的光的强度或两者。在一些实施例中，光源控制器18可以用于对光源3将被激活的持续时间进行编程，或者以其它方式将改变从光源3发出的光的波长和/或强度的时间程序设置成预定模式。在图1C所示的方面中，光源3与光源控制器18无线通信。在一些实施例中，光源3与光源控制器18通过合适的短程无线协议，如无线通信。因此，虽然在图中没有明确示出，但是光源3和光源控制器18中的每一者可以包含短程无线收发器，如收发器或/>收发器。在其它实施例中，光源3和光源控制器18通过网络(例如，互联网、VPN等)或通过另一种类型的无线通信网络(例如，蜂窝网络)进行无线通信。
在一些实施例中，光源控制器18实现移动电话应用。在一些此类情况下，光源控制器18可以包含至少一个处理器和存储器，所述存储器可以存储指令(例如，软件)以供所述至少一个处理器执行。因为所述至少一个处理器和存储器位于光源控制器18内部，所以其未在图1C中明确示出。在一些实施例中，存储器存储软件应用(例如，“智能手机应用”)，所述软件应用可以由所述至少一个处理器执行以生成图1C中示出的界面并使光源控制器18执行本文所述的各种操作。然而，本公开不受任何特定光源、用户界面或光源控制技术限制。在其它方面中，光源控制器18可以通过除了技术之外的无线方式连接，或者其可以例如通过电接线物理连接。同样，在其它方面中，光源控制器18可以是计算机应用或者是手动开关。在一些实施例中，光源控制器18可以定位在光源3上或可以是所述光源的部件。
光纤11是具有包层的侧发射或侧辉光光纤，所述包层使得光能够沿着光纤11的长度部分逸出。图1D示出了与图1B的视图相比围绕轴线旋转180度的***件1和光源3的另一个侧视图。图1E是查看***件1和光源的远端的端部视图。图1F是垂直于纵向轴线提取的横截面，其在图1D中指出的。另外，图1G示出了与图1F相同的横截面，以及由于光纤11的照射而从聚合物13发出NO分子的图示。
如图1F和图1J所示，聚合物13可以直接涂覆在光纤11上。然而，另一方面，聚合物13是预形成管，光纤11***到所述预形成管中。在此方面中，在聚合物13的内表面与光纤11之间可以存在一定空间。***件1不限于任何具体直径。***件直径可以被修改以最佳配合***件1被设计用来进行消毒的特定导管或管材。类似地，聚合物13的量可以变化；聚合物13的厚度(从光纤11的外表面径向测量的)可以更厚或更薄，这取决于其预期的用途。例如，对于将使用最长持续时间的导管来说，聚合物13与光纤11的比率可以是最大的。
聚合物13负载有用于释放一氧化氮的NO供体分子。在一些实施例中，如图1A所示，NO供体分子是光敏性的，并且使得能够在照射下面的光纤11时光引发一氧化氮5的释放。在一些实例中，所述NO供体分子是S-亚硝基硫醇(RSNO)。离散RSNO的一些实例包含但不限于S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)、S-亚硝基半胱氨酸(CysNO)等以及衍生化的离散RSNO。衍生化的RSNO可以用烷基修饰。短暂地转到图13，示出了NO供体SNAP分子的化学结构。如本文中所描述的，如SNAP等RSNO可以通过热、光或金属离子的刺激来触发，以切割S-N键并释放NO。
举例来说，衍生物可以具有与SNAP的游离羧基附接的烷基和/或可以具有与S-亚硝基青霉胺的胺基附接的较长烷基(即，比乙酰基长)。举例来说，可以在SNAP的期望的烷基与游离羧基之间形成酯键。另举一例，长链烷基(包含4个至10个碳原子)可以替代SNAP的乙酰基，使得长链烷基与胺氮附接。以其它为例，糖可以与SNAP的羧基附接(例如，葡萄糖-SNAP、甘露糖-SNAP、果糖-SNAP等)。
通常，本公开不限于用于负载NO供体分子的具体类型的聚合物13。各种类型的聚合物可以是合适的。例如，聚合物13可以是硅酮橡胶、基于硅氧烷的聚氨酯弹性体、热塑性硅酮-聚碳酸酯聚氨酯或其混合物。负载NO的聚合物的这些和其它实例描述于美国专利第9,566,372号和美国专利申请公开第2015/0366831号中，所述文献中的每一个均通过引用以其整体在本文中公开。来自聚合物13的表面的NO的通量优选地介于0.1x10-10mol cm- 2min-1与100x10-10mol cm-2min-1之间。
图1H是平行于图1D上指出的横向轴线提取的横截面。在图1H所示的方面中，光源3由电池23供电。电池23可以表示单个电池或多个电池。例如，电池23可以形成多个电池单元。在各个实施例中，电池23可以是一次性的或可再充电的。在其中电池23是一次性的实施例中，电池23还可以是可从光源3中移除的。电池充电技术可以包含，例如，硬接线充电、电感充电或太阳能充电。因此，在一些实施例中，光源3可以包含用于对电池23充电的充电端口(未示出)，如微型USB或USB-C端口。然而，在其它方面，光源3可以直接连接到电源。
在一些实施例中，尽管图中未明确示出，但光源3还可以包含用于接通/断开装置的按钮或其它用户界面(例如，开关)。例如，光源3可以包含按钮，所述按钮在被第一次按下(例如，由用户)时，使光发出，并且在被第二次按下时，断开光的发射。在一些实施例中，光源3可以包含在不同操作模式之间切换光源3的按钮。例如，所述按钮可以允许用户选择所发出的光的强度或颜色。在一些实施例中，光源3包含用于指示光源3被接通/断开，和/或在光源3可在不同强度(例如亮度水平)下操作的实施例中用于指示所发出的光的强度的指示器LED或另一种类型的用户界面。例如，光源3可以包含至少四个指示25％、50％、75％和100％的强度的LED；但是，应当理解，可以使用任何类型的指示器和任何间隔(例如，显示0％-100％的数字显示)。在一些实施例中，光源3可以包含用于指示电池23的充电水平的用户界面(例如，多个LED指示器)。
制备一次性导管消毒***件(DCDI)方法
制备***件1，在本文还被称为DCDI的方法包含将NO供体分子掺入、负载、溶胀、掺杂或浸渍到聚合物13中。在一些实施例中，制备***件1包含将NO供体部分缀合或固定到聚合物13。负载NO供体的聚合物13然后耦接到光纤11到聚合物13。然而，在一些实施例中，聚合物13在其负载有NO供体分子之前耦接到光纤11。在其它实施例中，聚合物13可以首先用前体分子浸渍，并且之后亚硝化以形成富含NO的分子。在一些实施例中，紧固件耦接到***件1，用于可移除地附接到导管7。在一些实施例中，光纤11被放置成与光源3光连通，例如，通过将光纤11附接到光源3上的耦接件15。
在一些示例性方法中，将NO供体分子混合到液体形式的聚合物13中，并且将光纤11浸入到液体聚合物中以浸涂光纤11，或者将液体聚合物13以其它方式施涂到光纤11的表面。聚合物13可以涂覆光纤11的任何期望的表面区域。
在一些实施例中，固体形式的聚合物13可以负载有NO供体分子，例如，通过将固体形式的聚合物13浸泡在包括NO供体分子的溶液中。制备***件1的方法然后进一步包含将负载有NO供体分子的固体聚合物13耦接到光纤11。在一些实施例中，可以使用粘合剂或其它键合机制以将固体形式的聚合物13耦接到光纤11。另一种替代方案可以是在光纤11上施涂粘合胶，并且然后将聚合物13放置在纤维上(因此粘合剂位于纤维与聚合物13之间，从而将每件东西固持在一起)。同样，光纤11的任何期望的表面区域都可以用聚合物13以此种方式覆盖。
在一些示例性方法中，将NO供体分子与光敏剂分子缀合，所述光敏剂分子与聚合物混合。例如，NO供体分子可以共价固定到二氧化钛(TiO2)颗粒。TiO2颗粒在用光照射时可以表现出抗菌特性。由于NO和光敏剂分子的双重作用，将NO供体分子与如TiO2等光敏剂分子缀合可以协同地提高***件的抗菌特性。
合适的NO加合物(其实例包含离散加合物)通常是那些表现出嵌入(通过共价附接和/或分散)到聚合物基质中的能力并且表现出工艺制备稳定性的加合物。
在一些示例性方法中，NO供体分子可以与聚合物13的骨架共价结合。由于SNAP是随着时间的推移有从聚合物基质(例如，聚合物13)中浸出的趋势的小分子，因此本文还描述了将聚合物13与SNAP缀合并涂覆光纤11的替代性方法。具体地，在一些实施例中，将羟基封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS-OH，2550-3750cst，800mg)溶解于无水甲苯(5mL)中，然后用(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS，150mg)和二月桂酸二丁基锡(DBTDL，3.4μL)补充。将溶液保持搅拌过夜。然后将N-乙酰基-D,L-青霉胺硫代内酯(NAPTH，150mg)添加到反应容器中，将所述反应容器搅拌另外24个小时。之后，可以使用亚硝酸叔丁酯(1.2mL)对反应混合物进行亚硝化，所述亚硝酸叔丁基酯首先用Cyclam进行了纯化以去除铜稳定剂。此最终的亚硝化的溶液然后可以用于如本文所述的随后的浸涂过程。可替代地，在一些实施例中，最终的亚硝化的溶液可以用于产生NO释放性聚合物(例如，聚合物13)，所述NO释放性聚合物然后附接(例如，胶粘)到光纤11。
在一些实施例中，本文所述的替代性制造方法包含通过将光纤浸入在以上讨论的SNAP-PDMS溶液中五次来涂覆10cm光纤(例如，光纤11)的大约3cm，其中每个顶涂层之间间隔一分钟。然后，允许所涂覆的样品在室温下空气干燥过夜，并且在真空干燥器中干燥另外24小时(例如，以确保所有溶剂从样品中蒸发)。然后将所涂覆的光纤连接到光源3，并且在“连续光模式”下操作。换句话说，可以使用光源3以触发NO从***件1中的释放。
对管材进行消毒的方法
通过由此公开的基本结构***件1和医疗导管***，可以从以下对操作的讨论中获得对构造和益处的更好理解。应当注意，提供本讨论仅用于说明目的。
本文中公开了对管材进行消毒的方法。通常，所述方法包含将细长的消毒***件***到管材或医疗导管的管腔中，照射***件1，使NO从***件1的聚合物中释放，以及使管材的内表面上的病原体与来自聚合物的一氧化氮接触。管材的内表面和/或外表面上的病原体的至少一部分通过与NO接触而被灭活(杀死、消毒、固定、中和或以其它方式降低毒力)。例如，NO不仅使管材的内表面上的病原体灭活，而且NO可以通过管材的壁扩散，以使管材的外表面上的细菌灭活。所接触的病原体可以包含，例如，所有种类的细菌、病毒、真菌和寄生虫。可以使用***件1灭活的示例性需氧和厌氧病原体包含，例如，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、奇异变形杆菌(P.mirabilis)、变形链球菌(S.mutans)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、白色念珠菌(C.albicans)、MRSA、韦荣氏球菌(Veillonella)、放线菌(Actinomyces)、嗜血杆菌(Haemophilus)、奈瑟氏菌(Neisseria)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin resistantenterococcus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、流感病毒、如曼氏血吸虫蠕虫(helminth S.mansoni)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)等寄生虫和各种分枝杆菌。然而，此清单并不旨在是限制性的—NO具有广谱活性，并且这只是已报告NO可以杀死的示例病原体的简要清单。
本公开中给出的方法实例通常描述医疗管材和导管。本方法对于体外医疗装置的留置导管或管材尤其有利。可以受益于***件1的使用的示例医疗装置包含但不限于静脉内导管、尿导管、胰岛素套管、伤口愈合装置(例如，伤口敷料或伤口贴剂)、腹膜透析导管、血液透析导管、喂食管、光动力疗法装置、肠管、心肺旁路装置等。然而，这些方法可适用于其它行业中使用的管材。例如，如本文所描述的消毒***件等消毒***件可以用于对运送非生物流体的管线进行消毒。
在一些实例中，所述方法包含将***件1紧固到管材的端部。在一些实施例中，***件1是可更换的。例如，使用方法可以包含将第一消毒***件从管材的近端松开，以及通过将第二消毒***件紧固到管材的近端来更换第一消毒***件。
照射***件1的步骤可以包含激活与***件1光连通的光源。例如，***件1可以包含与光源光连通的光纤。光源的照射照射光纤，所述光纤照射聚合物内的NO供体，所述NO供体进而从聚合物中释放NO。在一些实例中，NO供体是RNSO。一些使用方法包含将***件1附接到光源上的耦接器的步骤。
在使用方法的一些实例中，NO以介于0.1x10-10mol cm-2min-1与100x10-10mol cm- 2min-1之间的通量从聚合物中释放。在一些示例使用方法中，可以改变来自光源的光的强度以改变来自聚合物的NO的通量。在一些实例中，可以改变来自光源的光的波长以改变来自聚合物的NO的通量。
在一些实施例中，光源3可以通过无线通信来控制(例如，使用远程控制或计算机或移动电话上的远程用户界面)。例如，可以使用充当光源控制器(例如，光源控制器18)的软件来控制光源。如上所述，光源控制器18例如可以被编程为逐渐增加光强度，使得NO通量随时间推移保持相对恒定，直到耗尽。在一些实例中，制造商或临床医师有权使用光源控制器18，以控制NO水平。使用方法可以包含针对患者篡改的防护。例如，所述防护可以嵌入在光源控制器软件中。此外，在长期情况下，可以对患者进行培训，从而以一定时间间隔更换***件。
实例
实例1：材料与方法
材料：N-乙酰基-D-青霉胺(NAP)、亚硝酸钠、L-半胱氨酸、氯化钠、氯化钾、二元磷酸钠、一元磷酸钾、氯化铜(II)、乙二胺四乙酸(EDTA)、四氢呋喃(THF)和含有0.138M NaCl、2.7mM KCl的0.01M、pH 7.4的无菌磷酸盐缓冲盐水粉末购自西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich，密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO))。甲醇、盐酸和硫酸从飞世尔科技公司(FisherScientific，新罕布什尔州汉普顿(Hampton,NH))获得。硅酮管材silastic材料(60-011-06)购自VWR公司(VWR，宾夕法尼亚州拉德诺(Radnor,PA))。使用12V 1.5W LED光源(瑞辀信息公司(Rayauto))和LED BLE蓝牙4.0软件(Guixing Tan公司(Guixing Tan))进行光研究。所有水溶液均使用去离子水制备。将具有100微摩尔EDTA的0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)用于所有材料表征和NO分析仪研究。杜氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco'smodified Eagle's medium，DMEM)和胰蛋白酶-EDTA购自康宁公司(Corning，马纳萨斯(Manassas)，VA20109)。细胞计数试剂盒-8(CCK-8)购自西格玛奥德里奇公司(密苏里州圣路易斯)。盘尼西林-链霉素(Pen-Strep)和胎牛血清(FBS)从吉博科生命技术公司(Gibco-Life Technologies，纽约州格兰德岛(Grand Island，NY))获得。细菌菌株金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)和大肠杆菌(ATCC 25922)从美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection，ATCC)获得。将所有缓冲液和培养基在121℃、高于大气压100kPa(15psi)的高压釜中灭菌20分钟，之后进行生物相容性实验。
S-亚硝基-N-乙酰青霉胺合成：根据先前发布的报告进行稍加修改改编S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)合成程序。简言之，将NAP和亚硝酸钠以等摩尔量提取，并且溶解于比率为2:3的水和甲醇中。向以上混合物中分别添加0.7MH2SO4和1.6M HCl，随后在室温下搅拌10分钟。将烧杯遮挡免受环境光影响，用温和的空气吹胀(puff)，并且在冰桶中温育8-10小时。温育后，使用滤纸以使用抽吸过滤将SNAP晶体收集到布氏漏斗(Buchner funnel)中。然后将SNAP用冰冷的去离子水清洁，并且放置于真空干燥器中过夜以去除过剩的溶剂。在整个过程中将样品遮挡以免受光影响，并且使用化学发光NOA和340nm处的UV-vis校准曲线来验证SNAP晶体的纯度(>90％)。
SNAP浸渍：为了用SNAP浸渍硅酮橡胶(SR)管，制备SNAP和THF的储备溶液(125mgmL-1)。将内径为0.058英寸的3cm长Helix silastic SR管在SNAP-THF溶液中在黑暗中在室温下温育24小时。24小时后，将SNAP浸渍的管(SR-SNAP)从溶液中取出，并且在避光的真空干燥器中干燥过夜。在进行任何另外的实验之前，将所有样品用PBS清洁以从浸渍的管的外表面和管腔中去除过量的SNAP晶体。
使用UV-vis确定SNAP的重量百分比：使用UV-vis分光光度计(Cary 60，安捷伦科技公司(Agilent Technologies))对浸渍在SR-SNAP管中的SNAP的量进行定量。为此，首先使用分析天平(俄亥俄州哥伦布的Mettler ToledoTM(Mettler ToledoTMXS105DU,Columbus,OH))记录每种SR-SNAP样品的质量。将每种SR-SNAP样品在THF中浸泡30分钟，以提取浸渍到SR管中的所有SNAP。在THF中温育后，样品表现为透明的，这表示所有SNAP均已被提取到THF中。通过340nm波长的UV-vis光谱法对SNAP提取的溶液进行评估。SNAP于THF中的摩尔吸收率在340nm处被确定为909M-1cm-1。所负载的SNAP的重量百分比(wt％)以每毫克管负载的SNAP的毫克数报告。
制造消毒***件：使用2.9cm SR-SNAP管生产一次性导管消毒***件(DCDI)，所述管安装在直径为1.5mm的PMMA侧辉光光纤(Huaxi公司(Huaxi))的7cm段上。如本文所描述的，DCDI可以与上述***件1相同或者功能上等效。在光纤的其余部分周围包裹铝箔层，随后包裹石蜡膜层，以仅允许光从DCDI的SR-SNAP区段发出。将DCDI样品附接到12V 1.5W LED光源(瑞辀信息公司)，并且通过蓝牙使用移动电话应用进行控制。
光发射光谱法测量：为了确定由LED光源发出的光的波长，使用检测范围为380-950nm的无线分光光度计(PS-2600，PASCO科技公司(PASCO Scientific))。用夹具将光检测光纤电缆固持在位，并且将DCDI样品暴露于检测器，并且用四种不同颜色(红色、蓝色、绿色和白色)记录光的波长。利用光的研究是在不存在环境光的情况下完成的，以确保仅所期望的光进行表征。
光引发的NO释放：在氮气氛下，使用金标准化学发光NO分析仪(NOA)280i(科罗拉多州弗雷德里克的Zysense公司(Zysense,Frederick,CO))对在有光(SNAP-光)和没有光(SNAP)的情况下NO从SNAP浸渍的样品中的释放进行定量。实验在生理温度(37℃)下，在干燥中(以验证光对NO释放的影响)和在存在PBS的情况下(模拟“真实世界”应用)两者中进行。将NO从样品中的释放相对于表面积归一化，并且以摩尔min-1cm-2呈现。
NO释放与光颜色：为了优化来自DCDI的光，将样品放置在37℃的与LED光源连接的NOA样品池中。使用移动电话应用，将LED光源设置为发出100％强度的光，并且在调整光颜色时记录NO通量。测试了四种不同的光颜色(白色、蓝色、绿色和红色)的NO释放。
24小时NO释放：在琥珀色NOA样品池中，在37℃的生理温度下，将样品浸没在具有EDTA的PBS(7.4pH)中。对于SNAP-光样品，将LED光源设置为发出100％强度的白光。使用0％(光断开)和100％白光强度记录DCDI样品的24小时NO释放谱。通过对实验的前2小时期间和24小时时间点的NO释放求平均对NO释放进行定量。
可调谐NO释放：将SNAP-光样品放置在37℃的被保护免受环境光影响的NOA样品池中。将LED光源设置为从所连接的光纤发出白光，并且在使用智能手机应用调整光强度时记录来自样品的NO通量。从没有光的情况(在黑暗中)开始，将光的强度以25％增量增加，直到达到100％强度。然后将光强度降低25％直到0％，以显示对NO水平的强烈控制。允许每个步骤的NO释放在转到下一步骤之前达到平台期。
确定SNAP浸出：通过UV-vis分光光度法确定从样品SR-SNAP(光断开)和SNAP-光(100％光强度)中浸出的SNAP的量。将每种样品在37℃下在pH 7.4的具有100微摩尔EDTA的10mM PBS中温育24小时。对浸泡缓冲液在2小时、4小时、6小时、8小时和24小时时间点的SNAP浓度进行评估。SNAP在37℃下在pH 7.4的具有100微摩尔EDTA的10mM PBS中的摩尔吸收率在340nm处被确定为1072M-1cm-1。在整个实验持续时间中，样品均储存在37℃下。将结果通过计算每种样品的SNAP浓度来进行分析，并且通过DCDI的表面积进行归一化。
体外抗菌特性：4小时细菌粘附测定：根据导管表面上的活细菌粘附对DCDI针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性进行检查。将所有样品(SR、SR-光、SNAP和SNAP-光；n＝3/种)在37℃下在150rpm下暴露于细菌的最终OD600的范围在106-108CFU mL-1之间的细菌溶液中持续4小时，以维持慢性感染条件。4小时后，使用螺旋铺板仪(Eddy Jet 2，IUL仪器公司(IUL Instruments))(50微升)提取、稀释并铺板粘附在DCDI表面上的细菌。在37℃下温育24小时后，使用自动化细菌菌落计数器(Sphere Flash，IUL仪器公司)确定活菌落形成单位(CFU)。DCDI(SNAP-光)和对照上的CFU按样品的表面积进行归一化，并且细菌活力降低的百分比通过以下等式确定。
DCDI处理导管表面上已确立的微生物感染的体外能力：为了评估DCDI在对受感染的导管进行消毒方面的功效，使用金黄色葡萄球菌细菌进行了体外测定。按照与上面的4小时细菌粘附测定相同的程序，使金黄色葡萄球菌在LB培养基中生长过夜。然后，使用3mL细菌悬浮液(0.1OD)以将模型CVC导管(道康宁公司60-011-09Helix硅酮管材(Dow Corning60-011-09 Helix silicone tubing))暴露3cm长；使得导管的内管腔和外表面均暴露于细菌。将样品在37℃(静态条件)下在LB培养基中暴露于培养基中持续24小时。定期更换管中的营养培养基，以使营养物的供应保持稳定。24小时后，将样品从含有细菌的培养基中取出，并且短暂冲洗以去除导管管材上的任何未粘附的细胞。之后，然后将100％白光强度的DCDI样品和对照样品***到受感染的导管管材中，并且在37℃下在静态条件下在pH 7.4的PBS中温育4小时。对照样品不含NO释放性DCDI，仅仅是安装在***到受细菌感染的导管中的光纤上的普通SR管材。温育后取出样品，并且使用与上面的4小时细菌粘附测定相同的方案枚举导管表面上剩余的细菌。
体外细胞相容性研究：浸出液制备：对所有测试组和对照组SR、SNAP、光和SNAP-光样品(n＝3)各自首先用乙醇进行清洁并且进行UV灭菌持续30分钟。接下来，将DMEM培养基(1mL)添加到样品中，以通过遵循ISO标准(ISO10993-5:2009体外细胞毒性测试)来收集溶液中的浸出液。将小瓶覆盖在铝箔中以防止环境光，并且在37℃下温育24小时。24小时后，取出样品，并且将浸出液用于进一步分析。
体外细胞相容性研究：细胞活力：使用细胞培养物处理的96孔板以将3T3小鼠成纤维细胞(5000个细胞/mL)接种在每个孔中，并且在37℃、5％ CO2的湿润温育箱中温育24小时。随后，将浸出液样品暴露于细胞(100微升)，并且温育另外24小时，以使浸出液作用于细胞。细胞相容性研究是按照ISO 10993标准使用CCK-8细胞活力试剂盒按照制造商的说明(俄亥俄州的西格玛公司(Sigma,OH))进行的。向孔中的每个孔中添加CCK-8溶液(10微升)并且温育1小时。使用微孔板读取器(Cytation 5成像多模式读取器(Cytation 5imagingmulti-mode reader)，伯腾公司(BioTek))在450nm波长处记录样品的吸光度(abs)。来自实验的结果是以使用以下等式相对于对照(培养基中的细胞)归一化的测试组的相对细胞活力报告的：
统计分析：研究中的所有结果均是在样品量n≥3的情况下呈现的。数据均以平均值±平均值的标准误差(SEM)报告。使用student's t测试(student's t-test)确定样品类型之间的统计显著性。为了确定结果的显著性，使用p<0.05的值以在测试组(光、SNAP、SNAP-光)与对照组(SR)之间进行比较。
对SNAP浸渍的管材进行灭菌：医疗装置的灭菌是用于在体内应用前对表面进行去污的重要过程。在DCDI上测试了环氧乙烷和紫外线光灭菌方法。对于环氧乙烷灭菌，将NO释放性***件包装到灭菌袋中，并且在AN 74i Anprolene EO气体灭菌器(Anderson灭菌器)下暴露于EO。灭菌器在室温下(在68-91℉之间)使用Humidichip进行操作，以确保达到至少35％的湿度。用2小时的吹扫将样品灭菌12小时。对于UV光灭菌，将SR-SNAP样品在REDISHIP+II级A2生物安全柜，/>管理的生物安全柜下用UV光灭菌30分钟。将所有样品(n＝4)预先称重并悬浮于THF中(30分钟)以从聚合物中提取所有SNAP。使用UV-vis光谱法通过测量在THF中提取的SNAP在340nm波长处的吸光度将灭菌过程后SR-SNAP管材中剩余的SNAP的量与新鲜样品进行比较。研究结果以相对于SNAP的初始重量百分比的归一化的值(SNAP的重量/聚合物的重量)报告。
实例2：制造结果
先前已经报告，将SNAP掺入/浸渍到各种聚合物，如聚氨酯和硅酮弹性体中会产生持久且受控的NO释放，其中贮藏期稳定性增强、能够抵抗灭菌、SNAP浸出率低且具有光敏性。使用UV-vis分光光度计对浸渍在SR-SNAP样品中的SNAP wt％进行定量。SNAP在THF中的溶解度允许完全提取每种样品中的浸渍的SNAP。如图2所示，结果表示SNAP中的4.66±0.16wt％浸渍到SR-SNAP样品中。此处获得的值与先前报告的SR的SNAP浸渍的值一致，在相同浓度的SNAP浸渍溶剂(125mg mL-1)下，SR的SNAP浸渍实现了≈5wt％。SR浸泡在SNAP-四氢呋喃(THF)溶液(125mg mL-1)中24小时产生4.66±0.16wt％的SNAP负载。数据表示n≥3的平均值±平均值的标准误差(SEM)。
实例3：确定由LED光源发出的光的波长
为了证实由LED光源发出的光的波长，使用了PASCO无线光谱仪光学探针。光的波长是在四种不同颜色的光下确定的。如图4A至图4D所示，测试结果证实红光、绿光和蓝光的发射范围分别为570–650nm、475–575nm和450–500nm(图3A至图3D)。具体地，图4A至图4D示出了根据一些实施例的设置为100％光强度的红色(621nm)、绿色(512nm)、蓝色(447nm)和白色(例如，红色、绿色和蓝色的混合物)的光强度。此外，研究证实，光源所提供的白光包含红光、蓝光和绿光。
实例4：NO释放与光颜色
侧辉光光纤是薄的、柔性的和照射性的。选择侧辉光光纤而不是端辉光光纤来照射SNAP管的整个长度，从而确保沿着***在导管内的DCDI的整个长度根除的细菌的有效性。光纤的薄、柔性性质和管状散射因子使得光能够均匀地散播穿过导管管腔。
现在参考图5，示出了根据一些实施例的在生理温度(例如，37℃)下在黑暗中以及在红光(620nm)、绿光(530nm)、蓝光(450nm)和白光(红色、绿色和蓝色的混合物)的100％光强度下光引发的NO从DCDI中的释放的比较。NO从DCDI中的释放在100％白光下被最高触发。数据表示平均值±SEM(n≥3)。具体地，为了优化研究的光颜色，在100％光强度(n≥3)下，针对各种颜色的光(红色、绿色、蓝色和白色)测试了NO从DCDI中的释放。将DCDI样品***到琥珀色NOA池中，以防止样品免受环境光影响。首先，在黑暗中记录NO从样品中的释放。然后，使用移动应用，改变光的颜色，并调整强度。有趣的是，当NO在黑暗中的释放为0.09x10-10mol cm-2min-1通量时，100％光强度的红光、绿光、蓝光和白光分别触发NO从DCDI中的0.14、0.17、1.23和1.69x10-10mol cm-2min-1释放，如图5所示。由于看到NO的水平随着白光的触发而升高，因此所有另外的研究都是在白光下进行的。
对NO释放进行实时控制：能够根据生物医疗应用动态控制NO水平将是有用的。例如，在植入时，导管可能需要更高水平的NO以防止细菌在装置表面定植。然而，随着时间的推移，同一装置可能需要较低水平的NO以维持装置的无生物膜状态。类似地，严重污染的装置表面可能需要非常高水平的NO以进行消毒并根除导管表面上的预先建立的生物膜。可以通过利用供NO的化合物的光敏性来实现对NO释放的严格控制，所述供NO的化合物可以响应于光的强度和波长来调谐NO释放。
通过以25％间隔增加和降低白光强度来评估通过改变光强度来控制NO释放的能力。为了避免在缓冲液条件下对浸出的SNAP的干扰，使用了生理条件下的干燥状态以研究白光在不同光强度下对DCDI的影响。总体上参考图6A和图6B，来自研究的结果显示，每种程度的光强度都可以稳定地触发DCDI以可以实时调节的特定水平释放NO。具体地，图6A示出了在以15分钟间隔变化的增加和降低的光强度(0％、25％、50％、75％和100％)下测量的NO释放。图6B示出了在37℃下使用在不同光强度的触发器下测量的化学发光对NO释放的定量。数据表示平均值±SEM(n≥3)。表1中列出了在每种光强度下释放的NO的量。此方法的优点是，可以通过调整与光纤连接的光源的强度、DCDI设计中采用的特定NO供体以及掺入在聚合物管中的NO供体的量来调节从DCDI中的NO释放水平。除了根据需要提高或降低NO通量之外，利用光作为触发器来增强NO释放使得能够准确监测NO的接通和断开。这提供了对实现抗菌特性所需的调节NO水平的精确分析。在此研究中，在DCDI中使用NO供体分子SNAP，但也可以类似地采用其它光敏NO供体分子(例如各种S-亚硝基硫醇、经修饰的S-亚硝基硫醇或各种NO供体分子的组合)。
表1.-在37℃下在不同光强度下使用化学发光一氧化氮分析仪测量的从DCDI中的NO释放水平。数据表示平均值±SEM(n≥3)。
实时NO释放：为了证实DCDI是否可以应用于在缓冲液环境中消毒，在生理条件下(37℃下在PBS缓冲液中)，在0％(黑暗)和100％白光强度下使用化学发光持续24小时测量NO从DCDI中的释放。结果证实，浸没在PBS中的DCDI仍然可以通过移动电话应用被设置为以相当于图5A和图5B中呈现的数据的水平点亮至少24小时。SNAP浸渍的SR具有固定量的NO，并且将随着时间的推移随着NO不断排出而耗竭。100％光强度显著提高了实验早期NO从样品中耗竭的速率，这可以解释在24小时时间点释放的NO的通量的最低限度降低。
尽管测试只进行了至多24小时，但报告显示，SNAP负载的SR可以具有延长的NO释放。总体而言，DCDI能够严密地模拟由身体内皮释放的NO的水平(0.5-4×10-10mol cm-2min-1)，所述内皮负责重要的生物功能，如减少炎症和纤维化、杀死各种微生物物种(细菌、真菌、病毒)、抑制、破坏和分散微生物生物膜形成、防止血小板活化、减少凝血和血栓形成。此处获得的NO释放水平与先前报告的研究互相印证，这些先前报告的研究包含用于生物医疗应用的基于硅酮的聚合物的浸渍。已知呈气态形式的一氧化氮的半衰期非常短。在聚合物基质中共混、缀合或浸渍的用于治疗性和靶向性NO释放的NO供体表现出卓越的稳定性和生物相容性。Wo等人已证明SNAP在储存在不同聚合物基质中期间的稳定性，其揭示了SNAP的稳定性为至多8个月。优异的储存稳定性可以归因于聚合物-晶体复合物内的SNAP晶体之间的分子内氢键合。
实例5：浸泡缓冲液中的SNAP的定量
已知RSNO通过热、光、金属和基于化学的机制分解，所有这些机制都表现出触发NO从供体中释放的催化活性。即使在今天，基于RSNO的聚合物装置也具有由于NO供体的浸出而产生的不仅会折损NO递送的持续时间，而且有时可能产生不利的身体反应的重大局限性。将NO供体SNAP浸渍到如SR等疏水性聚合物中已被证明调节浸出，这因此会延长NO从聚合物中的释放。由于SNAP分子之间的分子内氢键合和疏水性聚合物的低吸水性，SNAP到聚合物之外的溶解和扩散被高度抑制。
为了对浸出的SNAP的量进行定量，将SNAP(黑暗0％光)和SNAP-光(100％白光)样品两者在37℃下浸泡在PBS-EDTA中持续24小时。在2小时、4小时、6小时、8小时和24小时时间点收集浸泡缓冲液，并且使用UV-vis光谱法记录吸光度。24小时后，分别从SNAP和SNAP-光样品中检测到84.61±5.32和35.83±2.04微克cm-2的SNAP(图7)。在图7中，数据显示为相对于聚合物表面积归一化，并且呈现为平均值±SEM(n＝3)。可能的是向SNAP样品中引入光(SNAP-光)会显著增强来自SNAP的NO的催化速率。因此，与仅SNAP的样品相比，在这些样品的浸泡缓冲液中检测到较低量的SNAP。
较低数量的SNAP浸出到聚合物之外，并且最终降解为N-乙酰基-D-青霉胺(NAP)和NAP二聚体。SNAP或更可能地NAP(N-乙酰基-青霉胺)和NAP的二聚体的任何最低限度的浸出最终水解为青霉胺。低水平的青霉胺不是主要担忧，因为其是FDA批准的用于治疗人类的重金属中毒的药剂。此外，过去的研究证明，在SR-SNAP的体内测试期间，SNAP在低浓度下是安全的。将光引入到SNAP浸渍的聚合物中的优点是NO从SNAP中的释放可以通过增强来自供NO的化合物的NO的催化速率来扩增。随着浸出减少，对应的NO释放率提高，这凸显了光的优势。
实例6：评估DCDI的抗菌功效
每年报告了超过100万例医院获得的感染的病例。这些感染中的大约60％-70％源于医疗装置的表面上的细菌污染和生物膜形成，这严重损害了医疗装置的耐用性和相关成本。随着时间的推移，生物膜相关的病原体获得了越来越多的抵抗标准抗生素治疗的抵抗机制，这使得常规治疗徒劳无功。出于此原因，已经提出了许多新颖抗菌方法。基于光的抗菌疗法是一种用于对抗医疗植入物上的生物膜的策略。临床病原体，如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，已被证明易受可见光谱的波长(400-800nm)的光动力灭活的影响。类似地，还探索了银和金纳米颗粒的光激活用于杀菌功效。然而，金属依赖性消毒可以因金属的类型并且可以针对***与革兰氏阴性细菌(Gram positive versus Gram negativebacteria)而变化。此外，金属依赖性消毒对哺乳动物细胞具有一定的细胞毒性。因此，本研究中开发了一种广谱的生物相容性消毒装置，用于根除***和革兰氏阴性细菌两者。
使用4小时细菌粘附测定评估DCDI对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀菌效率。枚举粘附在DCDI上的细菌细胞，并且将其相对于导管的表面积归一化，以获得活的CFU cm-2。关于SNAP-光的协同作用的来自金黄色葡萄球菌粘附的结果揭示了相比于SR对照大约99.45％的减少(p<0.05)。如图8A所示，观察到在活的所粘附的细胞(p<0.05)方面，由于单独地NO释放和光介导的界面的作用，SR-光和SNAP分别减少了约41.30％和93.05％。在图8A中，数据表示平均值±SEM(n≥3)，**表示p≤0.01，针对SNAP、SNAP-光与SR计算，##表示p≤0.01，针对SNAP与光计算，###表示p≤0.001，针对SNAP-光与光计算，表示p≤0.05，针对SNAP-光与SNAP计算。活的金黄色葡萄球菌的减少还在图8E中示出，所述图包含在暴露于对照***件(例如，非浸渍的硅酮橡胶(SR)样品)和原位导管消毒模型中的***件1(例如，SR-NO-光DCDI)4小时后的示例琼脂板CFU。
还参考图8B，示出了第二测试的结果。在此实例中，对暴露2小时后粘附在DCDI上的细菌细胞进行枚举，并将其相对于样品的长度归一化，以获得活的CFU cm-1。关于SNAP-光的协同作用的来自金黄色葡萄球菌粘附的结果揭示了相比于SR大约93.62％的减少(p<0.05)。在图8B中，**表示p≤0.01，针对SR-SNAP、SR-SNAP-光与SR计算，*表示p≤0.05，针对SR-光与SR计算。观察到在活的所粘附的细胞方面，由于单独地NO释放和光介导的界面的作用，SR-光和SR-SNAP分别减少了大约71.91％和81.15％。这些结果证明了共价固定的SNAP-PDMSDCDI的强力且快速的抗菌活性，所述SNAP-PDMSDCDI可潜在应用于根除广泛范围的留置医疗装置(例如，导管、气管导管)上的感染。
虽然光和SNAP单独地引起约85.01％和92.89％的减少，但来自大肠杆菌研究的结果显示出，相比于SR对照，SNAP-光DCDI的表面上的活大肠杆菌粘附的99.36％的最大减少(p<0.05)，如图8C所示。在图8C中，数据表示平均值±SEM(n≥3)，*表示p≤0.05，针对SNAP、SNAP-光与SR计算，#表示p≤0.05，针对SNAP-光与光计算，表示p≤0.01，针对SNAP-光与SNAP计算。总而言之，SNAP和光的协同作用有助于对DCDI的表面上的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌细菌两者的显著抑制。反应性氮物种对DNA的化学改变是NO实现的抗菌作用的主要手段之一。NO与氧和过氧化物的反应引起一系列可以改变和破坏DNA碱基对的抗菌物种，如过氧亚硝酸盐和二氧化氮的形成。DNA链的损伤促进脂质过氧化，限制酶功能，并且导致微生物的最终膜损失。
实例7：DCDI处理导管表面上的已确立的感染的功效
针对金黄色葡萄球菌对DCDI根除导管表面上的预先定植的细菌的能力进行了表征，所述金黄色葡萄球菌是与生物膜相关的感染相关的最常见细菌之一。使金黄色葡萄球菌细菌生长至对数中期，并且在37℃下暴露于模型CVC导管24小时。24小时后，将DCDI和对应的SR对照***到受感染的导管中，以研究消毒能力。对导管的表面上剩余的活细菌进行枚举，并且其以聚合物的CFU cm-1报告。参考图8D，研究示出了与普通SR对照相比，SNAP-光DCDI可以将金黄色葡萄球菌根除大约96.99％(p<0.05)。在此实例中，将血管内导管首先暴露于金黄色葡萄球菌24小时以用生物膜感染导管表面，随后用NO释放性消毒***件(SNAP-光)处理4小时。抗菌活性计算为聚合物表面积的菌落形成单位(CFU)cm-2的对数；数据表示平均值±SEM(n≥3)。
已知一氧化氮诱导生物膜在许多细菌菌株中分散，这使得在作为生物膜相关的感染的治疗剂出现时其非常重要。NO是一种半衰期非常短的能够通过细胞膜自发地扩散的反应性气体。先前的报告已经显示，较低浓度的NO可以触发封闭在生物膜内的细菌细胞中固着细胞向自由漂浮的浮游生物表型的切换。应当理解，NO对如环di-GMP等胞内第二信使的控制模仿可能阻碍生物膜形成和分散成熟生物膜的效应子。来自NO和超氧化物离子的反应性氮物种降低了胞外多糖产生，所述胞外多糖是细菌附着在基质上的重要中间组分。NO在促进生物膜分散中的作用在广泛范围的细菌物种中得以维持。
来自预防细菌粘附(图8A至图8C)和对具有预先定植的细菌的导管进行的消毒(图8D)的结果均支持DCDI在临床环境中处理和预防导管感染的重要性。光诱导的DCDI是一种强力的且局部作用的抗菌装置，其是生物相容性的、低成本、储存稳定且易于应用。这些特性使其成为与医疗装置集成的有利选择，如长期使用以在使用之间使其去污。因此，DCDI的开发预期成为预防短期和长期留置导管两者中的微生物污染的重要步骤，所述短期和长期留置导管经常有更高风险出现感染。DCDI可以应用于广泛范围的导管装置，包含静脉内导管、尿导管、胰岛素套管、伤口愈合装置、腹膜透析导管、血液透析导管等。
实例8：DCDI的细胞相容性
多年来，真核细胞已经发展出用于清除反应性氧和氮物种的机制，所述机制使得能够消除反应性氧和氮物种的影响；然而，各种微生物(细菌和病毒)仍然是脆弱的。SNAP和光的组合在降低活微生物细胞的数量方面是有效的。尽管如此，重要的是确定对于有效体内应用，经工程化的消毒***件对哺乳动物细胞的相容性。使用NIH 3T3小鼠成纤维细胞验证DCDI和相应的对照的生物相容性。为了研究这一点，首先将SR、SNAP、光和SNAP-光DCDI样品在DMEM培养基中温育，以收集溶液中的浸出液。随后，将浸出液添加到细胞中，并且在37℃下温育24小时，以确定溶液对小鼠成纤维细胞的毒性。24小时后，使用CCK-8细胞活力试剂盒对细胞进行细胞毒性测定。读取样品的吸光度，并且分析数据以比较对照和测试组的吸光度。相对于对照，小鼠成纤维细胞在存在来自所有样品的浸出液的情况下没有显示出显著差异。
现在参考图9，所有样品在24小时内在细胞中表现出>90％的活力。在此实例中，数据表示以相较于对照的相对细胞活力报告的平均值±标准偏差(n≥3)。先前已使用了类似的实验设计以证明NO释放性聚合物的生物相容性。先前已报告了SNAP负载的NO释放性聚合物在体外和体内均具有生物相容性。在体内兔模型中，此类NO释放性医疗级聚合物也已经显示出降低血小板激活和血栓形成。来自细胞相容性研究的这些结果一起提供了光诱导的DCDI的潜在生物相容性的令人鼓舞的证据。
实例9：对SNAP浸渍的管材进行灭菌
医疗装置必须在体内应用前进行灭菌，并且因此其必须能够承受灭菌过程，而不会损害期望的特性。已知如RSNO等供NO的化合物由于其对温度和热降解的敏感性而降解。因此，评估SNAP聚合物与常规使用的灭菌过程的相容性是重要的。为了研究其在灭菌过程中的稳定性，将样品暴露UV光和EO气体中。两种灭菌方法都被证明可与NO释放性聚合物相容。如图10所示，来自的研究结果表示，分别地，在UV和EO灭菌后，聚合物中保留了99.06±2.26％和99.33±1.08％的SNAP。在此实例中，通过在THF溶剂中萃取聚合物中剩余的SNAP并且使用UV-vis测量SNAP在340nm处的吸光度来分析灭菌过程后SNAP在聚合物中的保留。数据表示在新鲜制备的样品(n＝4)中相对于SNAP的初始wt％归一化的平均值±SEM。要用传统方法对SNAP浸渍的聚合物进行灭菌而不损失化合物的能力使得DCDI成为适用于临床转化的材料。
实例10：替代性材料和方法
由于SNAP是小分子，并且具有随着时间的推移从聚合物基质中浸出的趋势，因此本文中还描述了将PDMS聚合物与所使用的SNAP缀合以涂覆光纤装置的替代性方法。在本研究中，使用缀合的SNAP-PDMS，将电池操作的光纤光源(例如，光源3)用于触发NO从装置中的释放。在一些实施例中，光纤光源发出450nm波长光谱的蓝光。
SNAP-PDMS合成：将羟基封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS-OH，2550-3750cst，800mg)溶解于无水甲苯(5mL)中，然后用(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS，150mg)和二月桂酸二丁基锡(DBTDL，3.4μL)补充。将溶液保持搅拌过夜。然后将N-乙酰基-D,L-青霉胺硫代内酯(NAPTH，150mg)添加到反应容器中，将所述反应容器搅拌另外24小时。之后，使用亚硝酸叔丁酯(1.2mL)对反应混合物进行亚硝化，所述亚硝酸叔丁基酯首先用Cyclam进行了纯化以去除铜稳定剂。此最终的亚硝化的溶液然后用于如下文所述的随后的浸涂过程。
制造第二代消毒***件：NO释放性光纤是通过涂覆10cm长LC连接器化的光漫射光纤的大约3cm而开发的。将每种样品用SNAP-PDMS溶液浸涂五次，其中每个顶涂层之间间隔1分钟。允许所涂覆的样品在室温下空气干燥过夜，并且在真空干燥器中干燥另外24小时，以确保所有溶剂从样品中蒸发。对于所有研究，将NO释放性样品与具有连续光模式的单色光源3连接。对于对照样品，将PDMS或SNAP-PDMS涂覆在光纤样品上，并且在有或没有光的情况下操作，以分别产生SR、SR-光和SR-SNAP的对照样品。
控制NO从SNAP-PDMS涂覆的***件中的释放：使用Zysense一氧化氮分析仪280i(NOA)确定由SR-SNAP-光引起的一氧化氮(NO)释放，所述分析仪是用于实时测量NO释放的金标准化学发光检测***。通过NOA以十亿分率检测从样品中释放的NO，并且将通量值用样品的表面积归一化(摩尔min-1cm-2)。在琥珀色NOA样品池中，在37℃的生理温度下，将样品浸没在具有EDTA的PBS(7.4pH)中。在5分钟间隔的光断开和光接通(连续光模式)下，证明了控制NO从SR-SNAP-光样品中的释放的能力。进行了类似的研究以评估NO从SR-SNAP和SR-SNAP-光样品中的释放。
抗菌活性：使用2小时抗菌粘附测定评估样品针对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。对于此单独分离的金黄色葡萄球菌菌落，将细菌接种在LB培养基中并生长至对数中期。将所有样品(SR、SR-光、SNAP和SNAP-光；n＝3/种)在37℃下暴露于细菌的最终OD600的范围在106-108CFU mL-1之间的细菌溶液中持续2小时，以维持慢性感染条件。2小时后，使用螺旋铺板仪(Eddy Jet 2，IUL仪器公司)(50μL)提取、稀释并铺板粘附在表面上的细菌。在37℃下温育24小时后，使用自动化细菌菌落计数器(Sphere Flash，IUL仪器公司)确定活菌落形成单位(CFU)。样品上的CFU按样品的长度进行归一化，并且通过以上等式1确定细菌活力降低的百分比。
NO释放特性：测试了严格控制NO从用共价固定的SNAP-PDMS聚合物制造的***件中的释放的能力，以评估使用通过照射侧辉光光纤进行的光激活来调谐和控制NO释放的能力。以5分钟间隔接通和断开来自样品的光。如图11所示，结果表明，样品在黑暗中释放3.45×10-10mol cm-2min-1，而在连续光模式下接通光会产生22x×10-10mol cm-2min-1。在此示例图中，在37℃下在具有100μM EDTA的PBS中使用一氧化氮分析仪(NOA)测量NO从样品(例如，***件1)中的释放。因此，图11清楚地显示，当光源3接通时，NO释放大大增加。例如，当光源3接通时大约175ppb的NO被释放，相比之下当光源3断开时为约20ppb。在此实例中，以5分钟间隔接通和断开(例如，调节)来自样品的光。在一些实施例中，如以上所述，光源3通过光源控制器18调节(例如，接通/断开)。
通过将样品浸没在具有EDTA的PBS中来测试NO从SR-SNAP和SR-SNAP-光样品中的释放，如图3所示。SR-SNAP样品(没有光)表明初始NO通量为4.78×10-10mol cm-2min-1。显著地，将光引入到SR-SNAP-光样品中加速了NO在8小时内以32.24×10-10mol cm-2min-1的NO通量从这些样品中的释放。此数据证明了将NO供体官能团共价地固定到聚合物、消除NO供体浸出以及产生本文观察到的高水平的局部化NO释放的优点。
抗菌活性：对暴露2小时后粘附在***件上的细菌细胞进行枚举，并将其相对于样品的长度归一化，以获得活的CFU cm-1。关于SNAP-光的协同作用的来自金黄色葡萄球菌粘附的结果揭示了相比于SR大约93.62％的减少(p<0.05)，如8B所示，在下文描述的。观察到在活的所粘附的细胞方面，由于单独地NO释放和光介导的界面的作用，SR-光和SR-SNAP分别减少了大约71.91％和81.15％。这些结果证明了共价固定的SNAP-PDMSDCDI的强力且快速的抗菌活性，所述SNAP-PDMSDCDI可潜在应用于根除广泛范围的留置医疗装置(例如，导管、气管导管)上的感染。
示例性实施例的配置
本发明概念的某些实例的前述描述不应用于限制权利要求的范围。对于本领域技术人员而言，其它实例、特征、方面、实施例和优点将根据以下描述而变得显而易见。如将要实现的，本装置和/或方法能够具有其它不同的且明显的方面，所有这些均不脱离本发明概念的精神。因此，附图和描述应在本质上被视为是说明性的而非限制性的。
以下的权利要求书中的所有装置或步骤加功能要素的对应结构、材料、动作以及等同物旨在包含任何用于与具体要求保护的其它要求保护的要素组合地执行功能的结构、材料或动作。已出于说明和描述的目的呈现本发明的描述但本发明的描述并非旨在是详尽的或限于所公开形式的发明。在不偏离本发明的范围和精神的情况下，多种修改和改变对本领域普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述了实施方案以最佳地解释本发明的原理和实际应用，并且当适合于所设想的特定用途时，使本领域的其它普通技术人员能够理解本发明的作出了各种修改的各个实施方案。
出于此描述的目的，本文中描述了本公开的方面中的某些方面、优点和新颖特征。所描述的方法、***和设备不应以任何方式被解释为限制性的。相反，本公开涉及各个所公开方面的所有新颖和非显而易见的特征和方面，无论是单独地还是以彼此形成的各种组合和子组合。所公开的方法、***和设备不限于任何具体方面、特征或其组合，所公开的方法、***和设备也不要求存在任何一个或多个具体优点或解决任何一个或多个具体问题。
尽管为了便于呈现可以以特定的顺序次序来描述所公开的方法的示例性方面的操作，但应当理解，所公开的方面可以涵盖除所公开的特定的顺序次序之外的操作顺序。例如，在一些情况下，可以重新布置或同时执行按顺序描述的操作。另外，与一个特定方面或实施方案相关联地提供的描述和公开不限于所述方面或实施方案，并且可以应用于所公开的任何方面或实施方案。应当理解，在不脱离本发明的范围或本发明的发明性概念的范围的情况下，可以进行各种改变和附加变化，并且可以使用等效物来替代本发明的要素。任何给定实施例的某些方面和特征可以转换为本文所述的其它实施例。另外，在不脱离本发明的基本范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或装置适应本发明的教导。因此，本发明旨在不受限于本文所公开的特定实施方案，而是本发明将包含落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。
除非与本文不兼容，否则结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或组应理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施例或实例。本说明书(包含任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，除了其中至少一些这些特征和/或步骤的组合是互斥的之外。本发明不受限于任何前述方面的细节。本发明扩展到本说明书(包含任何随附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖特征或所述特征的任何新颖组合或者延伸到如此公开的任何方法或过程的步骤中的任何新颖步骤或所述步骤的任何新颖组合。
在此整个申请中，引用了各种出版物和专利申请。这些出版物的公开内容特此通过引用整体并入到本申请中，以更全面地描述本公开所属领域的现状。然而，应当理解，据称通过引用并入本文的任何专利、出版物或其它公开材料仅在所并入材料与本公开中阐述的现有定义、声明或其它公开材料不冲突的程度上整体或部分并入。如此，并且在必要的程度上，如本文中明确阐述的公开内容取代通过引用并入的任何冲突性材料。据称通过引用并入本文但与本文阐述的现有定义、声明或其它公开材料冲突的任何材料或其部分将仅在所述所并入材料与现有公开材料之间不产生冲突的程度上并入。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。在本文中，范围可以表达为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一方面包含从所述一个特定值和/或到所述另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”来将值表示为近似值时，应当理解，所述特定值形成了另一方面。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一端点和独立于另一端点都是显著的。术语“约”和“大约”被定义为本领域普通技术人员所理解的“接近于”。在一个非限制性方面中，所述术语被定义为在10％内。在另一非限制性方面中，所述术语被定义为在5％内。在仍另一非限制性方面中，所述术语被定义为在1％内。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例和所述事件或情况未发生的实例。
如本文所使用的，术语“耦接”、“连接”等意指两个构件直接地或间接地彼此接合。这种接合可以是固定的(例如，永久的)或可移动的(例如，可移除的或可释放的)。这种接合可以利用两个构件或两个构件和任何额外的中间构件彼此整体地形成为单个一体式主体来获得，或由两个构件或两个构件或任何额外的中间构件彼此附接而获得。
如本文所使用的，术语“近侧”和“远侧”是指医疗导管***或消毒***件的区域。“近侧”意指更接近于光源(并且在手术期间更接近于执业医师)的区域，而“远侧”意指离光源更远(并且在手术期间离执业医师更远)的区域。
贯穿本说明书的具体实施方式和权利要求书，单词“包括(comprise)”和所述单词的变体，如“包括(comprising和comprises)”，意指“包含但不限于(including but notlimited to)”，并且不旨在排除例如其它添加剂、成分、整数或步骤。“示例性”意指“…的实例”并且不旨在传达优选的或理想的方面的指示。“如(such as)”不是以限制性的意义使用，而是出于说明的目的。
如本文所使用的，消毒意指杀死病原体、固定病原体、减少病原体的数量、中和病原体或以其它方式降低病原体的毒力。“病原体”可以表示任何形式的细菌、病毒、真菌或寄生虫。
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Claims (45)
1.一种用于医疗管材的消毒***，所述消毒***包括：
消毒***件，所述消毒***件被配置成在医疗管材的管腔内延伸，所述消毒***件包括：
光纤；以及
围绕所述光纤的至少一部分的聚合物，所述聚合物包括一氧化氮(NO)供体分子；
其中所述NO供体分子能在照射所述聚合物时释放。
2.根据权利要求1所述的消毒***，其中所述NO供体分子是S-亚硝基硫醇。
3.根据权利要求1或2所述的消毒***，其中所述NO供体分子能以介于0.1x 10-10molcm-2min-1与100x 10-10molcm-2min-1之间的通量释放。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的消毒***，其中所述光纤是侧辉光光纤。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的消毒***，其中所述聚合物直接涂覆到所述光纤上。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的消毒***，其中所述聚合物是管，所述管限定所述管的内表面与所述光纤之间的空间。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的消毒***，其中所述聚合物是硅酮橡胶。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的消毒***，其中所述聚合物是基于硅氧烷的聚氨酯弹性体。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的消毒***，其中所述聚合物是热塑性硅酮-聚碳酸酯聚氨酯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的消毒***，其中所述消毒***件包括紧固件，所述紧固件被配置成将所述消毒***件可移除地附接到所述医疗管材。
11.根据权利要求10所述的消毒***，其中所述光纤延长所述紧固件的长度。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的消毒***，其中所述紧固件包括冲洗端口。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的消毒***，其进一步包括光源，所述光源与所述光纤光连通，并且被配置成选择性地照射所述光纤。
14.根据权利要求13所述的消毒***，其中所述光源包括用于附接到所述光纤的耦接件。
15.根据权利要求13或14所述的消毒***，其中所述光源可移除地附接到所述消毒***件。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的消毒***，其中所述光源递送波长范围为200纳米至700纳米的光。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的消毒***，其中所述光源递送可变强度的光。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的消毒***，其中所述光源包括电池。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的消毒***，其中光源控制器控制来自所述光源的光的波长、来自所述光源的光的强度或来自所述光源的光的波长和强度两者。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的消毒***，其中所述光源控制器通过无线通信耦接到所述光源。
21.根据权利要求13至19中任一项所述的消毒***，其中所述光源控制器电耦接到所述光源。
22.一种制备消毒***件的方法，所述方法包括：
将NO供体分子掺入到聚合物中；以及
将光纤耦接到所述聚合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中将所述光纤耦接到所述聚合物包括将所述光纤的一部分浸入到液体形式的所述聚合物中，使得所述聚合物涂覆所述光纤的至少一部分。
24.根据权利要求22所述的方法，其中将所述光纤耦接到所述聚合物包括将固体形式的所述聚合物附接到所述光纤，使得所述聚合物围绕所述光纤的至少一部分。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其进一步包括将紧固件耦接到所述消毒***件，所述紧固件被配置成可移除地附接到医疗管材。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中将NO供体分子掺入到所述聚合物中包括将所述NO供体分子与所述聚合物的骨架共价键合。
27.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中将NO供体分子掺入到所述聚合物中包括将固体形式的所述聚合物浸泡在包括所述NO供体分子的溶液中。
28.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中将NO供体分子掺入到所述聚合物中包括将所述NO供体分子混合到液体形式的所述聚合物中。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法，其进一步包括将所述光纤放置成与光源光连通。
30.根据权利要求29所述的方法，其中将所述光纤放置成与光源光连通进一步包括将所述光纤附接到所述光源上的耦接件。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其进一步包括将所述光源耦接到光源控制器。
32.一种对管材进行消毒的方法，所述方法包括：
将细长的消毒***件***到所述管材的管腔中；
照射所述消毒***件；
使NO从所述消毒***件的聚合物中释放；
使所述管材上或内的病原体与来自所述消毒***件的所述聚合物的所述NO接触；以及
通过与所述NO接触使所述管材上或内的所述病原体的至少一部分灭活。
33.根据权利要求32所述的方法，其中照射所述消毒***件进一步包括照射所述消毒***件的光纤。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述光纤的照射照射所述聚合物内的NO供体。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中使NO从所述聚合物中释放包括使NO以介于0.1x 10-10molcm-2min-1与100x 10-10molcm-2min-1之间的通量释放。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其进一步包括将所述消毒***件紧固到所述管材的端部。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述消毒***件是第一消毒***件，并且所述方法进一步包括将所述第一消毒***件从所述管材的所述端部松开，以及通过将第二消毒***件紧固到所述管材的所述端部来更换所述第一消毒***件。
38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述管材是医疗导管。
39.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述管材是体外医疗装置的部件。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述体外医疗装置是气管导管、伤口敷料或伤口贴剂、光动力疗法装置、心肺旁路装置、血液透析装置、医疗端口、喂食管或肠管之一。
41.根据权利要求32至40中任一项所述的方法，其进一步包括将所述消毒***件附接到光源上的耦接件。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中照射所述消毒***件进一步包括激活与所述消毒***件光连通的光源。
43.根据权利要求42所述的方法，其进一步包括通过改变来自所述光源的光的强度来改变来自所述聚合物的NO的通量。
44.根据权利要求42或权利要求43所述的方法，其进一步包括通过改变来自所述光源的光的波长来改变来自所述聚合物的NO的通量。
45.根据权利要求32至44中任一项所述的方法，其进一步包括通过光源控制器控制所述光源。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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