CN117561063A - 杂环化合物及使用方法 - Google Patents

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CN117561063A
CN117561063A CN202280045315.0A CN202280045315A CN117561063A CN 117561063 A CN117561063 A CN 117561063A CN 202280045315 A CN202280045315 A CN 202280045315A CN 117561063 A CN117561063 A CN 117561063A
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B·兰曼
R·P·乌尔兹
W·赵
X·李
M·M·雅玛诺
Y·李
N·陈
B·W·霍仕蒙
S·莱思-彼得森
J·M·麦地那
K·李
L·佩特斯
R·拉希姆
P·V·纳瓦雷特
H·芮
C·P·莫尔
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Abstract

本披露提供了可用于抑制KRAS G12D的化合物。这些化合物具有通式I：(I)其中本文定义了式I的变量。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物用于治疗例如癌症的用途。

Description

杂环化合物及使用方法
技术领域
本披露提供了具有作为G12D突变KRAS蛋白抑制剂的活性的化合物。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、治疗某些障碍的用途和方法，这些障碍诸如包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和/或胰腺癌的癌症。
背景技术
从1982年被鉴定为第一批人致癌基因之一(Der等人,1982)以来，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为MAPK信号转导通路中的关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，PI3K/AKT)(Vojtek等人,1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(Malumbres等人,2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在MAPK通路(例如，EGFR(Sridhar等人,2003)、BRAF(Holderfield等人,2014)和MOK(Caunt等人,2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，KRAS蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。
KRAS是G蛋白，其将细胞外促有丝***信号传导与细胞内促增殖反应相结合。KRAS充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导GTP与KRAS的结合，引起构象变化，使KRAS能够与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号传导受GTP酶激活蛋白(GAP)的作用调节，以使KRAS恢复到其GDP结合的非增殖状态。KRAS的突变削弱KRAS在这些GDP结合状态和GTP结合状态之间的调节循环，导致GTP结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(Simanshu等人,2017)。
开发突变KRAS蛋白抑制剂的尝试历来因蛋白质表面缺乏可成药口袋而受阻(Cox等人,2014)。2013年，Shokat及其同事鉴定出KRAS的常见致癌突变体，KRAS G12C的共价抑制剂(O'Bryan，2019)，该突变体与GDP-KRAS G12C上先前未被识别的变构袋结合并阻止其随后的激活(Ostream等人,2013)。这一发现为KRAS抑制剂研究注入了重大的新努力，最近在KRAS抑制剂进入人临床试验中达到了高潮。
尽管在KRAS G12C抑制剂方面取得了一些进展，但仍对开发KRAS抑制剂、特别是诸如KRAS G12D等其他KRAS的抑制剂有持续的兴趣并为之努力。因此，需要开发用于治疗障碍如癌症的KRAS G12D的新抑制剂。
发明内容
在一方面，本申请涉及具有式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
其中；
是单键或双键；
W是C、CH或N；
n是0、1、2、或3；
m是0、1、2、3或4；
每个Rx是羟基、卤素、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-T-Ry，或两个Rx一起可以形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-；
Z是CH、CR'或N；
R'是卤素、氰基或C1-4烷基；
L是键、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、-O-C1-6亚烷基、-S-C1-6亚烷基、NRz、O或S；
R1是羟基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环烷基，其被0-3次出现的R5可选取代；
R2是氢、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基或氰基；
R3是被0-4次出现的R6可选取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基或氰基；
每个R5是卤素、羟基、氧代、氨基、C1-4烷基或-T-Ry；
每个R6是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R7是氢、卤素或C1-4烷基；
T是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-C1-4亚烷基-C(O)-；
Ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
Rz是氢或C1-4烷基；
其中当W是N时，---是单键，m是2、3、或4，并且两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-。
在第二方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，本文提供了具有式I的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如本文所述的药物组合物，用于在治疗癌症(例如，NSCLC、结直肠癌或胰腺癌)中使用。
现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在如由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。
具体实施方式
本文提供的作为实施例1的是具有式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
其中；
是单键或双键；
W是C、CH或N；
n是0、1、2、或3；
m是0、1、2、3或4；
每个Rx是羟基、卤素、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-T-Ry，或两个Rx一起可以形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-；
Z是CH、CR'或N；
R'是卤素、氰基或C1-4烷基；
L是键、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、-O-C1-6亚烷基、-S-C1-6亚烷基、NRz、O或S；
R1是羟基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环烷基，其被0-3次出现的R5可选取代；
R2是氢、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基或氰基；
R3是被0-4次出现的R6可选取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基或氰基；
每个R5是卤素、羟基、氧代、氨基、C1-4烷基或-T-Ry；
每个R6是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R7是氢、卤素或C1-4烷基；
T是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-C1-4亚烷基-C(O)-；
Ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
Rz是氢或C1-4烷基；
其中当W是N时，---是单键，m是2、3、或4，并且两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-。
本文提供的作为实施例2的是如实施例1所述的化合物，其中Z是CH。
本文提供的作为实施例3的是如实施例1所述的化合物，其中Z是CR'。本文提供的作为实施例4的是如实施例3所述的化合物，其中R'是卤素、C1-4烷基或氰基。本文提供的作为实施例5的是如实施例4所述的化合物，其中R'是氟、氯、甲基、乙基或氰基。(例如，氟或氯)。
本文提供的作为实施例7的是如实施例1所述的化合物，其中Z是N。
本文提供的作为实施例8的是如实施例1-7中任一项所述的化合物，其中W是N。
本文提供的作为实施例9的是如实施例8中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是2。
本文提供的作为实施例10的是如实施例9所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-。本文提供的作为实施例11的是如实施例10所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：亚甲基、亚乙基、亚丙基或-亚甲基-O-亚甲基-。本文提供的作为实施例12的是如实施例11所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-C1-4亚烷基。本文提供的作为实施例13的是如实施例12所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是亚甲基。本文提供的作为实施例14的是如实施例12所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是亚乙基。本文提供的作为实施例15的是如实施例12所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是亚丙基。
本文提供的作为实施例16的是如实施例10所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基(例如，-亚甲基-O-亚甲基)。
本文提供的作为实施例17的是如实施例8所述的化合物，其中n是1，并且m是3。
本文提供的作为实施例18的是如实施例17所述的化合物，其中一个Rx是卤素(例如，氟)、C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、氰基、氧代或-T-Ry(例如，-CH2OH或-CH2CN)，并且其他两个Rx一起形成桥接环，该桥是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基(例如，-亚甲基-O-亚甲基-)
本文提供的作为实施例19的是如实施例18所述的化合物，其中一个Rx是氧代并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。本文提供的作为实施例20的是如实施例18所述的化合物，其中一个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。
本文提供的作为实施例21的是如实施例8所述的化合物，其中n是1，并且m是4。
本文提供的作为实施例22的是如实施例21所述的化合物，其中两个Rx各自独立地是C1-4烷基(例如，甲基)，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是C1-4亚烷基(例如，亚乙基)或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-(例如，-亚甲基-O-亚甲基-)。
本文提供的作为实施例23的是如实施例8所述的化合物，其中n是2，并且m是2。
本文提供的作为实施例24的是如实施例23所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。本文提供的作为实施例25的是如实施例24所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是亚乙基。
本文提供的作为实施例26的是如实施例1-7中任一项所述的化合物，其中W是C。本文提供的作为实施例27的是如实施例26所述的化合物，其中---是双键。
本文提供的作为实施例28的是如实施例26或27所述的化合物，其中n是1，并且m是2。
本文提供的作为实施例29的是如实施例28所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。
本文提供的作为实施例30的是如实施例1-29中任一项所述的化合物，其中是/>
本文提供的作为实施例31的是如实施例30所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例32的是如实施例31所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例33的是如实施例30所述的化合物，其中是本文提供的作为实施例34的是如实施例30所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例35的是如实施例30所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例36的是如实施例30所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例37的是如实施例30所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例38的是如实施例30所述的化合物，其中/>是本文提供的作为实施例39的是如实施例30所述的化合物，其中/>是本文提供的实施例40是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例41是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例42是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例43是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例44是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例45是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例46是如实施例30所述的化合物，其中/>是/>本文提供的实施例47是如实施例30所述的化合物，其中是/>本文提供的实施例48是如实施例30所述的化合物，其中是/>本文提供的实施例49是如实施例30所述的化合物，其中是/>本文提供的实施例50是如实施例30所述的化合物，其中是/>
本文提供的作为实施例51的是如实施例1-50中任一项所述的化合物，其中L是-O-C1-6亚烷基(例如，-O-亚甲基-、-O-亚乙基-、-O-亚异戊基、-O-正丙基-、-O-(2-甲基丙基)-、-O-(2-甲基丁基)-、-O-(2-乙基丁基)-、-O-1,2-二甲基丙基-或-O-(3-甲基丁基)-)。本文提供的作为实施例52的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-亚甲基或-O-亚乙基。本文提供的作为实施例53的是如实施例52所述的化合物，其中L是-O-亚甲基。本文提供的作为实施例54的是如实施例52所述的化合物，其中L是-O-亚乙基。
本文提供的作为实施例55的是如实施例1-54中任一项所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5可选取代的杂环烷基。本文提供的作为实施例56的是如实施例55所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)、2-吡咯烷或2-四氢呋喃基。
本文提供的作为实施例57的是如实施例56所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例58的是如实施例57所述的化合物，其中R1是被1次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例59的是如实施例58所述的化合物，其中R5是卤素(例如，氟)。
本文提供的作为实施例60的是如实施例57所述的化合物，其中R1是被2次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例61的是如实施例60所述的化合物，其中两个R5都是卤素(例如，氟)。
本文提供的作为实施例62的是如实施例56所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例63的是如实施例62所述的化合物，其中R1是被1次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例64的是如实施例63所述的化合物，其中R5是卤素、C1-4烷基或氧代。本文提供的作为实施例65的是如实施例64所述的化合物，其中R5是氟、氯、甲基或氧代。
本文提供的作为实施例66的是如实施例62所述的化合物，其中R1是被2次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例67的是如实施例66所述的化合物，其中每个R5是卤素、C1-4烷基或氧代。本文提供的作为实施例68的是如实施例67所述的化合物，其中每个R5是氟、甲基或氧代。
本文提供的作为实施例69的是如实施例56所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的2-四氢呋喃基。本文提供的作为实施例70的是如实施例69所述的化合物，其中R1是被2次出现的R5取代的2-四氢呋喃基。本文提供的作为实施例71的是如实施例70所述的化合物，其中一个R5是氧代，并且其他R5是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例72的是如实施例1-54中任一项所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5可选取代的杂芳基。本文提供的作为实施例73的是如实施例72所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5可选取代的2-咪唑基。本文提供的作为实施例74的是如实施例73所述的化合物，其中R1是被1次出现的R5可选取代的2-咪唑基。本文提供的作为实施例75的是如实施例74所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例76的是如实施例1-54中任一项所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的C3-8环烷基。本文提供的作为实施例77的是如实施例76所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的环丙基、环丁基或环戊基。
本文提供的作为实施例78的是如实施例77所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的环丙基。本文提供的作为实施例79的是如实施例78所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的环丙基。本文提供的作为实施例80的是如实施例79所述的化合物，其中R5是卤素(例如，氟或氯)或羟基。
本文提供的作为实施例81的是如实施例77所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的环丁基。本文提供的作为实施例82的是如实施例81所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的环丁基，其中R5是羟基。
本文提供的作为实施例83的是如实施例77所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的环戊基。本文提供的作为实施例84的是如实施例83所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的环戊基，其中R5是羟基。
本文提供的作为实施例85的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-亚异戊基(即，-O-2,2-二甲基亚乙基)。本文提供的作为实施例86的是如实施例85所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例87的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-正丙基。本文提供的作为实施例88的是如实施例87所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例89的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-(2-甲基丙基)。本文提供的作为实施例90的是如实施例89所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例91的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-(2-甲基丁基)。本文提供的作为实施例92的是如实施例91所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例93的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-(2-乙基丁基)。本文提供的作为实施例94的是如实施例93所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例95的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-1,2-二甲基丙基。本文提供的作为实施例96的是如实施例95所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例97的是如实施例51所述的化合物，其中L是-O-(3-甲基丁基)。本文提供的作为实施例98的是如实施例97所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例99的是如实施例51所述的化合物，其中L是C1-6亚烯基(例如，3-甲基-丁烯-1-基)。本文提供的作为实施例100的是如实施例99所述的化合物，其中R1是羟基。
本文提供的作为实施例101的是如实施例1-100中任一项所述的化合物，其中-L-R1是
本文提供的作为实施例102的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是
本文提供的作为实施例103的是如实施例102所述的化合物，其中-L-R1是
本文提供的作为实施例104的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例105的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例106的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例107的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是/>本文提供的作为实施例108的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例109的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例110的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例111的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例112的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例113的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例114的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例115的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例116的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例117的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例118的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例119的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是/>本文提供的作为实施例120的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例121的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例122的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例123的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例124的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例125的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是本文提供的作为实施例126的是如实施例101所述的化合物，其中-L-R1是
本文提供的作为实施例127的是如实施例1-126中任一项所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的芳基(例如，苯基或萘基)。本文提供的作为实施例128的是如实施例127所述的化合物，其中R3是被一次出现的R6取代的芳基。
本文提供的作为实施例129的是如实施例128所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的萘基。本文提供的作为实施例130的是如实施例129所述的化合物，其中R6是卤素、氨基、氰基、C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基或二氟甲基)、羟基、C2-4烯基(例如，2-乙烯基)或C2-4炔基(例如，2-乙炔基)。本文提供的作为实施例131的是如实施例130所述的化合物，其中R6是氟、氯、氨基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基、2-乙烯基或2-乙炔基。本文提供的作为实施例132的是如实施例131所述的化合物，其中R6是氟或氯。本文提供的作为实施例133的是如实施例131所述的化合物，其中R6是甲基或乙基。本文提供的作为实施例134的是如实施例131所述的化合物，其中R6是羟基。本文提供的作为实施例135的是如实施例131所述的化合物，其中R6是三氟甲基或二氟甲基。
本文提供的作为实施例136的是如实施例127所述的化合物，其中R3是被两次出现的R6取代的芳基。
本文提供的作为实施例137的是如实施例136所述的化合物，其中R3是被2次出现的R6取代的萘基。本文提供的作为实施例138的是如实施例137所述的化合物，其中每次出现的R6是羟基、C2-4炔基、C1-4烷基、卤素、C2-4烯基、氰基或氨基。本文提供的作为实施例139的是如实施例138所述的化合物，其中每次出现的R6是羟基、2-乙炔基、甲基、乙基、氟、氯、2-乙烯基、氰基或氨基(-NH2)。
本文提供的作为实施例140的是如实施例136所述的化合物，其中R3是被2次出现的R6取代的苯基。本文提供的作为实施例141的是如实施例140所述的化合物，其中每次出现的R6是C1-4卤代烷基、C1-4烷基、卤素、C3-7环烷基或氨基。本文提供的作为实施例142的是如实施例141所述的化合物，其中每次出现的R6是三氟甲基、甲基、氯、环丙基或氨基(-NH2)。
本文提供的作为实施例143的是如实施例127所述的化合物，其中R3是被3次出现的R6取代的芳基。
本文提供的作为实施例144的是如实施例143所述的化合物，其中R3是被3次出现的R6取代的萘基。本文提供的作为实施例145的是如实施例144所述的化合物，其中每次出现的R6是羟基、C2-4炔基、C1-4烷基或卤素。本文提供的作为实施例146的是如实施例145所述的化合物，其中每次出现的R6是羟基、2-乙炔基、甲基、乙基、氟或氯。
本文提供的作为实施例147的是如实施例143所述的化合物，其中R3是被3次出现的R6取代的苯基。本文提供的作为实施例148的是如实施例147所述的化合物，其中每次出现的R6是卤素、羟基、C1-4烷基、C3-7环烷基、氰基或氨基。本文提供的作为实施例149的是如实施例148所述的化合物，其中每次出现的R6是羟基、2-乙炔基、环丙基、甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基。
本文提供的作为实施例150的是如实施例1-126中任一项所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的杂芳基。本文提供的作为实施例151的是如实施例150所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的2-吡啶基、8-喹啉基、5-喹啉基、4-异喹啉基、1-异喹啉基、8-异喹啉基、4-(1H-吲唑基)或7-(1H-吲唑基)。
本文提供的作为实施例152的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的2-吡啶基。本文提供的作为实施例153的是如实施例152所述的化合物，其中R3是被2次出现的R6取代的2-吡啶基。本文提供的作为实施例154的是如实施例153所述的化合物，其中R6是氨基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基。本文提供的作为实施例155的是如实施例154所述的化合物，其中R6是氨基、三氟甲基或环丙基。
本文提供的作为实施例156的是如实施例152所述的化合物，其中R3是被3次出现的R6取代的2-吡啶基。本文提供的作为实施例157的是如实施例156所述的化合物，其中R6是氨基、卤素、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基。本文提供的作为实施例158的是如实施例157所述的化合物，其中R6是氨基、三氟甲基、甲基或环丙基。
本文提供的作为实施例159的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的8-喹啉基。本文提供的作为实施例160的是如实施例159所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的8-喹啉基，其中R6是羟基。
本文提供的作为实施例161的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的5-喹啉基。本文提供的作为实施例162的是如实施例161所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的5-喹啉基，其中R6是羟基。本文提供的作为实施例162的是如实施例161所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的5-喹啉基，其中R6是氧代。
本文提供的作为实施例163的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的4-异喹啉基。本文提供的作为实施例164的是如实施例163所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的4-异喹啉基，其中R6是卤素(例如，氯)。
本文提供的作为实施例165的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的8-异喹啉基。本文提供的作为实施例166的是如实施例165所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的8-异喹啉基，其中R6是羟基。
本文提供的作为实施例167的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的1-异喹啉基。本文提供的作为实施例168的是如实施例167所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的1-异喹啉基，其中R6是氨基(-NH2)。
本文提供的作为实施例169的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的4-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例170的是如实施例169所述的化合物，其中R3是被1次出现的R6取代的4-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例171的是如实施例170所述的化合物，其中R6是C1-4烷基、C3-7环烷基、卤基、C1-4卤代烷基、氰基或C1-4烯基。本文提供的作为实施例172的是如实施例171所述的化合物，其中R6是甲基、环丙基、氯、三氟甲基、氰基或2-甲基丙-1-烯基。
本文提供的作为实施例173的是如实施例169所述的化合物，其中R3是被2次出现的R6取代的4-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例174的是如实施例173所述的化合物，其中每个R6是C1-4烷基、卤素或氨基。本文提供的作为实施例175的是如实施例174所述的化合物，其中每个R6是甲基、氯或氨基。
本文提供的作为实施例176的是如实施例151所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的7-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例177的是如实施例176所述的化合物，其中R3是被一次出现的R6取代的7-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例178的是如实施例177所述的化合物，其中R6是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例179的是如实施例176所述的化合物，其中R3是被2次出现的R6取代的7-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例180的是如实施例179所述的化合物，其中两个R6都是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例181的是如实施例180所述的化合物，其中一个R6是卤基(例如，氯)，并且其他R6是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例182的是如实施例176所述的化合物，其中R3是被3次出现的R6取代的7-(1H-吲唑基)。本文提供的作为实施例183的是如实施例182所述的化合物，其中所有三个R6都是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例184的是如实施例1-183中任一项所述的化合物，其中R3是
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本文提供的作为实施例245的是如实施例1-244中任一项所述的化合物，其中R2是氢。本文提供的作为实施例246的是如实施例1-244中任一项所述的化合物，其中R2是卤素(例如，氟或氯)。本文提供的作为实施例247的是如实施例1-244中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。本文提供的作为实施例248的是如实施例1-244中任一项所述的化合物，其中R2是C2-4烯基(例如，2-乙烯基)。
本文提供的作为实施例249的是如实施例1-248中任一项所述的化合物，其中R4是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例250的是如实施例1-248中任一项所述的化合物，其中R4是氢。本文提供的作为实施例251的是如实施例1-248中任一项所述的化合物，其中R4是羟基。本文提供的作为实施例252的是如实施例1-248中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例253的是如实施例1-252中任一项所述的化合物，其中R7是氢。本文提供的作为实施例254的是如实施例1-252中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。本文提供的作为实施例255的是如实施例1-252中任一项所述的化合物，其中R7是氟。
本文提供的作为实施例256的是如实施例1-255中任一项所述的化合物，其中R3不是苯并[d]噻唑。本文提供的作为实施例257的是如实施例1-255中任一项所述的化合物，其中R3不是2-氨基苯并[d]噻唑。
本文提供的作为实施例258的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(III)的化合物：
本文提供的作为实施例259的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(IV)的化合物：
本文提供的作为实施例260的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(V)的化合物：
本文提供的作为实施例261的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(VI)的化合物：
本文提供的作为实施例262的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(VII)的化合物：
本文提供的作为实施例263的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(VIII)的化合物：
本文提供的作为实施例264的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(IX)的化合物：
本文提供的作为实施例265的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(X)的化合物：
本文提供的作为实施例266的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物是具有式(XI)的化合物：
本文提供的作为实施例267的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物中的一种：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇；
3-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(1-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；或
8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘甲腈。
本文提供的作为实施例268的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物中的一种：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；或
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚。
本文提供的作为实施例269的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物中的一种：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；或
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚。
前述内容仅总结了本披露的某些方面，并且不旨在也不应解释为以任何方式限制本披露。
制剂和施用途径
尽管有可能以所述用途单独施用本文披露的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分存在于药物组合物中。因此，在一个实施例中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂(诸如稀释剂、载体、佐剂等)以及其他活性成分(如果需要)组合的本文披露的化合物。参见，例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药剂科学与实践],第I卷和第II卷,第二十二版,由LoydV.Allen Jr.编辑,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press[费城，宾夕法尼亚州，药物出版社],2012；Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型](第1-3卷),Liberman等人编辑.,Marcel Dekker,New York,NY[马塞尔·德克尔出版社，纽约，纽约州],1992；Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](第3版),由Arthur H.Kibbe编辑,American Pharmaceutical Association,Washington[美国药学会，华盛顿],2000；Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(DrugDiscovery)[药物制剂：剂型科学与技术(药物发现)],第一版,由GD Tovey编辑,RoyalSociety of Chemistry[皇家化学学会],2018。在一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的本文披露的化合物。
可以通过任何合适的途径以适于这种途径的药物组合物的形式并且按对于预期治疗有效的剂量来施用本文披露的一种或多种化合物。可以按含有常规药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂，例如经口、粘膜、局部、经皮、直肠、经肺、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌内、胸骨内、***内或通过输注技术施用本文提出的化合物和组合物。
该药物组合物可以处于以下形式：例如片剂、咀嚼片、小片、囊片、丸剂、珠、硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、颗粒、粉剂、锭剂、贴剂、乳膏、凝胶、小袋、微针阵列、糖浆、调味糖浆、汁液、滴剂、可注射液、乳液、微乳液、软膏、气雾剂、水性悬浮液、或油性悬浮液。该药物组合物典型地以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制备。
本文提供的作为实施例270的是药物组合物，该药物组合物包含如实施例1-269中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例271的是用作药物的如实施例1-269中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如实施例270所述的药物组合物。
使用方法
如本文中所讨论的(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应被理解为包括任何前述物质的所有立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或任何前述物质的溶剂化物。因此，本披露中提供的方法和用途的范围应被理解为还涵盖采用所有此类形式的方法和用途。
本文提供的化合物除了可用于人治疗外，还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可以用本文提供的化合物治疗包括马、狗、和猫的动物。
在一个实施例中，本披露提供了使用本披露的化合物或药物组合物治疗疾病病症的方法，这些疾病病症包括但不限于受累于KRAS G12D突变的病症(例如，癌症)。这些癌症类型是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌、或黑色素瘤。
KRAS G12D突变随如下表所示的改变频率发生(TCGA数据集；1-3)。例如，该表显示32.4％的胰腺癌受试者患有癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。因此，本文提供的与KRASG12D结合的化合物(参见下文标题为“生物学评价”的章节)可用于治疗患有癌症的受试者，该癌症包括但不限于下表中列出的癌症。
本文提供的作为实施例272的是如实施例1-269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例270所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用。
本文提供的作为实施例273的是如实施例1-269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例270所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
本文提供的作为实施例274的是用于实施例272或273的化合物或药物组合物，其中该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例275的是如实施例1-269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例270所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本文提供的作为实施例276的是如实施例1-269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例270所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
本文提供的作为实施例277的是如实施例275或276所述的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例278的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供的作为实施例279的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
本文提供的作为实施例280的是如实施例278或279所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例281的是如实施例278或279所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例282的是如实施例281所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。
本文提供的作为实施例283的是如实施例281所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。
本文提供的作为实施例284的是如实施例281所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。
本文提供的作为实施例285的是如实施例278-284中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症，经确定该癌症在施用该化合物或其药学上可接受的盐之前具有一个或多个表达KRAS G12D突变蛋白的细胞。
组合疗法
本披露还提供了用于组合疗法的方法，其中将已知调节其他通路或相同通路的其他组分、或甚至靶标酶的重叠集合的药剂与本披露的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。在一方面，这种疗法包括但不限于本披露的一种或多种化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和辐射治疗的组合，以提供协同或累加的治疗效果。参见例如美国专利号10,519,146B2，2019年12月31日发布；具体地，从第201栏(第37行)到第212栏(第46行)和第219栏(第64行)到第220栏(第39行)的章节，将其通过引用并入本文。
本文提供的作为实施例286的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是极光激酶A抑制剂、AKT抑制剂、精氨酸酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、ErbB家族抑制剂、ERK抑制剂、FAK抑制剂、FGFR抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、IGF-1R抑制剂、KIF18A抑制剂、MCL-1抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PI3K抑制剂、Raf激酶抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Src激酶抑制剂、或一种或多种化学治疗剂。
在一个实施例中，第二化合物作为药学上可接受的盐施用。在另一个实施例中，第二化合物作为包含第二化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
极光激酶A抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是极光激酶A抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性极光激酶A抑制剂包括但不限于阿立塞替(alisertib)、塞尼舍替(cenisertib)、达鲁舍替(danusertib)、陶扎色替(tozasertib)、LY3295668((2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌啶-4-甲酸)、ENMD-2076(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]嘧啶-4-胺)、TAK-901(5-(3-乙基磺酰基苯基)-3,8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲酰胺)、TT-00420(4-[9-(2-氯苯基)-6-甲基-2,4,5,8,12-五氮杂三环[8.4.0.03,7]十四-1(14),3,6,8,10,12-己烯-13-基]吗啉)、AMG 900(N-[4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基苯基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪-1-胺)、MLN8054(4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]苯甲酸)、PF-03814735(N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-11-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-11-基]-2-氧代乙基]乙酰胺)、SNS-314(1-(3-氯苯基)-3-[5-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]脲)、CYC116(4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基苯胺基)嘧啶-4-基]-1,3-噻唑-2-胺)、TAS-119、BI 811283、和TTP607。
AKT抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是AKT抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性AKT抑制剂包括但不限于：阿呋瑞替(afuresertib)、卡帕塞替尼(capivasertib)、帕他色替(ipatasertib)、优普色替(uprosertib)、BAY1125976(2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺)、ARQ 092(3-[3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺)、MK2206(8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]***并[3,4-f][1,6]萘啶-3-酮)、SR13668(吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸、5,7-二氢-6-甲氧基-,2,10-二乙基酯)、ONC201(11-苄基-7-[(2-甲基苯基)甲基]-2,5,7,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三-1(9),5-二烯-8-酮)、ARQ 751(N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(3-苯胺基-7-氯-4-氧代喹唑啉-2-基)丁-3-炔基]-3-氯-2-氟苯甲酰胺)、RX-0201、和LY2780301。
精氨酸酶抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是精氨酸酶抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性精氨酸酶抑制剂包括但不限于numidargistat和CB280。
CDK4/6抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是CDK4/6抑制剂。
如本文所用，术语“CDK 4/6”是指细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)4和6，它们是哺乳动物丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的成员。
如本文所用，术语“CDK 4/6抑制剂”是指能够负调节或抑制CDK 4和/或6的全部或部分酶活性的化合物。
用于本文提供的方法的示例性CDK 4/6抑制剂包括但不限于：阿贝西利(abemaciclib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、和PF-06873600((吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-[[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氨基])。
在一个实施例中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
ErbB家族抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是ErbB家族抑制剂。
如本文所用，术语“ErbB家族”是指哺乳动物跨膜蛋白酪氨酸激酶家族的成员，其包括：ErbB1(EGFR HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、和ErbB4(HER4)。
如本文所用，术语“ErbB家族抑制剂”是指能够负调节或抑制ErbB家族的至少一个成员的全部或部分活性的药剂，例如化合物或抗体。一种或多种ErbB酪氨酸激酶的调节或抑制可以通过调节或抑制一种或多种ErbB家族成员的激酶酶活性或通过阻断ErbB家族成员的同二聚化或异二聚化来进行。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是EGFR抑制剂，例如抗EGFR抗体。用于本文提供的方法的示例性抗EGFR抗体包括但不限于：扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、和西妥昔单抗(cetuximab)。在一个实施例中，抗EGFR抗体是西妥昔单抗。在一个实施例中，抗EGFR抗体是帕尼单抗。
在另一个实施例中，ErbB家族抑制剂是HER2抑制剂，例如抗HER2抗体。用于本文提供的方法的示例性抗HER-2抗体包括但不限于：帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、和恩美-曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。
在又另一个实施例中，ErbB家族抑制剂是HER3抑制剂，例如抗HER3抗体，诸如HMBD-001(蜂鸟生物科技公司(Hummingbird Bioscience))。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是抗EGFR抗体和抗HER2抗体的组合。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是不可逆抑制剂。用于本文提供的方法的示例性不可逆ErbB家族抑制剂包括但不限于：阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、卡奈替尼(canertinib)、波齐替尼(poziotinib)、AV 412((N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔-1-基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺))、PF6274484((N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺)、和HKI357((E)-N-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)。
在一个实施例中，不可逆ErbB家族抑制剂是阿法替尼。在一个实施例中，不可逆ErbB家族抑制剂是达克替尼。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是可逆抑制剂。用于本文提供的方法的示例性可逆ErbB家族抑制剂包括但不限于：厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、沙普替尼(sapitinib)、瓦尼替尼(varlitinib)、他索替尼(tarloxotinib)、TAK-285(N-(2-(4-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺)、AEE788((S)-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)、BMS 599626((3S)-3-吗啉基甲基-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸酯)、和GW583340(N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[2-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-基]喹唑啉-4-胺)。
在一个实施例中，可逆ErbB家族抑制剂是沙普替尼。在一个实施例中，可逆ErbB家族抑制剂是他索替尼。
ERK抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是ERK抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性ERK抑制剂包括但不限于：乌利替尼(ulixertinib)、瑞沃替尼(ravoxertinib)、CC-90003(N-[2-[[2-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-5-甲基苯基]丙-2-烯酰胺)、LY3214996(6,6-二甲基-2-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮)、KO-947(1,5,6,8-四氢-6-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基)-7H-吡唑并[4,3-g]喹唑啉-7-酮)、ASTX029、LTT462、和JSI-1187。
FAK抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是FAK抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性FAK抑制剂包括但不限于：GSK2256098(2-[[5-氯-2-[(5-甲基-2-丙-2-基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺)、PF-00562271(N-甲基-N-[3-[[[2-[(2-氧代-1,3-二氢吲哚-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]吡啶-2-基]甲烷磺酰胺)、VS-4718(2-[[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺)、和APG-2449。
FGFR抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是FGFR抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性FGFR抑制剂包括但不限于：福巴替尼(futibatinib)、培美替尼(pemigatinib)、ASP5878(2-[4-[[5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙醇)、AZD4547(N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺)、debio 1347([5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)甲酮)、INCB062079、H3B-6527(N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基-甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]丙-2-烯酰胺)、ICP-105、CPL304110、HMPL-453、和HGS1036。
谷氨酰胺酶抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是谷氨酰胺酶抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性谷氨酰胺酶抑制剂包括但不限于：替拉格司他(telaglenastat)、IPN60090、和OP 330。
IGF-1R抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是IGF-1R抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性IGF-1R抑制剂包括但不限于：西妥木单抗(cixutumumab)、达罗托组单抗(dalotuzumab)、林西替尼(linsitinib)、加尼妥单抗(ganitumab)、罗妥木单抗(robatumumab)、BMS-754807((2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺)、KW-2450(N-[5-[[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基]-2-[(E)-2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-3-甲基噻吩-2-甲酰胺)、PL225B、AVE1642、和BIIB022。
KIF18A抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是KIF18A抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性KIF18A抑制剂包括但不限于：US2020/0239441、WO2020/132649、WO 2020/132651、和WO 2020/132653中披露的抑制剂，这些专利各自通过引用以其全文并入本文。
MCL-1抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是MCL-1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性MEK抑制剂包括但不限于：murizatoclax、tapotoclax、AZD 5991((3aR)-5-氯-2,11,12,24,27,29-六氢-2,3,24,33-四甲基-22H-9,4,8-(次甲基亚氨基亚甲基)-14,20:26,23-二亚甲烯基-10H,20H-吡唑并[4,3-l][2,15,22,18,19]苯并氧杂二硫杂二氮杂环二十六烷-32-甲酸)、MIK 665((αR)-α-[[(5S)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]-2-[[2-(2-甲氧基苯基)-4-嘧啶基]甲氧基]苯丙酸)、和ABBV-467。
在一个实施例中，MCL-1抑制剂是murizatoclax。在另一个实施例中，MCL-1抑制剂是tapotoclax。
MEK抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是MEK抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性MEK抑制剂包括但不限于：曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹玛舍替(pimasertib)、瑞美替尼(refametinib)、PD-325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺)、AZD8330(2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺)、GDC-0623(5-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺)、RO4987655(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺)、TAK-733(3-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺)、CI-1040(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺)、PD318088(5-溴-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺)、PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮)、PD334581(N-[5-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-吗啉乙胺)、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390、和WX-554。
在一个实施例中，MEK抑制剂是曲美替尼。
mTOR抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是mTOR抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性mTOR抑制剂包括但不限于：依罗莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)、利罗莫司(ridaforolimus)(deforolimus、MK-8669)、沙帕色替(sapanisertib)、布帕尼西(buparlisib)、匹替利司(pictilisib)、维妥色替(vistusertib)、达克利司(dactolisib)、Torin-1(1-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)环己基)-9-(喹啉-3-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)、GDC-0349((S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲)、和VS-5584(SB2343、(5-(8-甲基-2-吗啉-4-基-9-丙-2-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-胺)。
在一个实施例中，mTOR抑制剂是依罗莫司。
PD-1抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PD-1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性PD-1抑制剂包括但不限于：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR1210)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001)、多塔利单抗(dostarlimab)(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224、AMP-514、和抗PD-1抗体(如US10,640,504B2(“抗PD-1抗体A”，第66栏第56行至第67栏第24行和第67栏第54-57行)中所述)，将该专利通过引用并入本文。
在一个实施例中，PD-1抑制剂是派姆单抗。在另一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体A。
PD-L1抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PD-L1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性PD-L1抑制剂包括但不限于：阿特利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135、和A167。
在一个实施例中，PD-L1抑制剂是阿特利珠单抗。
PI3K抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PI3K抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性PI3K抑制剂包括但不限于：艾代拉利司(idelalisib)、库潘尼西(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、阿培利司(alpelisib)、他塞利司(taselisib)、哌立福新(perifosine)、布帕尼西(buparlisib)、厄布利塞(umbralisib)、匹替利司(pictilisib)、达克利司、沃克斯塔利西布(voxtalisib)、sonolisib、泰那利塞(tenalisib)、serabelisib、卡利西布(acalisib)、CUDC-907(N-羟基-2-[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基-甲基氨基]嘧啶-5-甲酰胺)、ME-401(N-[2-甲基-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]丙-2-基]-4-(2-甲基磺酰基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-胺)、IPI-549(2-氨基-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-1-氧代-2-苯基异喹啉-3-基]乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)、SF1126((2S)-2-[[(2S)-3-羧基-2-[[2-[[(2S)-5-(二氨基亚甲基氨基)-2-[[4-氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基色烯-2-基)吗啉-4-鎓-4-基]甲氧基]丁酰基]氨基]戊酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-3-羟基丙酸酯)、XL147(N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)喹喔啉-2-基]-4-甲基苯磺酰胺)、GSK1059615((5Z)-5-[(4-吡啶-4-基喹啉-6-基)亚甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮)、和AMG 319(N-[(1S)-1-(7-氟-2-吡啶-2-基喹啉-3-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺)。
Raf激酶抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是Raf激酶抑制剂。
如本文所用，术语“RAF激酶”是指由三种同种型(C-Raf、B-Raf和A-Raf)构成的哺乳动物丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，并且包括每种同种型的同源二聚体以及同种型之间的异源二聚体(例如，C-Raf/B-Raf异二聚体)。
如本文所用，术语“Raf激酶抑制剂”是指能够负调节或抑制Raf家族激酶的一个或多个成员的全部或部分酶活性，或者能够破坏Raf同源二聚体或异源二聚体形成抑制活性的化合物。
在一个实施例中，Raf激酶抑制剂包括但不限于：康奈非尼(encorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、利法非尼(lifirafenib)、维莫非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、PLX-8394(N-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺)、Raf-709(N-(2-甲基-5,-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺)、LXH254(N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺)、LY3009120(1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲)、Tak-632(N-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺)、CEP-32496(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲)、CCT196969(1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲)、和RO5126766(N-[3-氟-4-[[4-甲基-2-氧代-7-(2-嘧啶基氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]甲基]-2-吡啶基]-N'-甲基-磺酰胺)。
在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是康奈非尼。在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是索拉非尼。在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是利法非尼。
SHP2抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是SHP2抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：SHP-099(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺二盐酸盐)、RMC-4550([3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲醇)、TNO155、(3S,4S)-8-[6-氨基-5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺)、和RMC-4630(Revolution医药公司)。在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是RMC-4630(Revolution医药公司)。
在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：3-[(1R,3R)-1-氨基-3-甲氧基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172651-08-8)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-13-8)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[[3-氯-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-吡啶基]硫代]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-38-7)、和6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-48-9)。
在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶胺(CAS 2240981-75-1)、(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2240981-78-4)、(3S,4S)-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS2240982-45-8)、(3S,4S)-8-[7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS 2240982-57-2)、4-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醇(CAS2240982-69-6)、7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-4-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醇(CAS2240982-73-2)、和(3S,4S)-8-[7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS2240982-77-6)。
在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2240981-78-4)。
在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-54-3)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-56-5)、5-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-(2,3-二氯苯基)-3-吡啶酚(CAS2238840-58-7)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-60-1)、(1R)-8-[6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2238840-62-3)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-63-4)、(1R)-8-[6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2238840-64-5)、5-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚(CAS2238840-65-6)、5-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚(CAS 2238840-66-7)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-67-8)、3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-68-9)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS 2238840-69-0)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-70-3)、3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-71-4)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶甲醇(CAS2238840-72-5)、5-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-3-吡啶甲醇(CAS2238840-73-6)、2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醇(CAS2238840-74-7)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS 2238840-75-8)、和2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(羟甲基)吡啶-3-醇。
在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-56-5)。
在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP2抑制剂是US10,590,090B2、US2020/017517A1、US2020/017511 A1、或WO 2019/075265 A1中披露的抑制剂，这些专利各自通过引用以其全文并入本文。
SOS1抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是SOS1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性SOS1抑制剂包括但不限于：BI 3406(N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-7-甲氧基-2-甲基-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基喹唑啉-4-胺)、和BI 1701963。
Src激酶抑制剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是Src激酶抑制剂。
如本文所用，术语“Src激酶”是指哺乳动物非受体酪氨酸激酶家族的成员，其包括：Src、Yes、Fyn、和Fgr(SrcA子家族)；Lck、Hck、Blk、和Lyn(SrcB子家族)、和Frk子家族。
如本文所用，术语“Src激酶抑制剂”是指能够负调节或抑制一种或多种Src激酶成员的全部或部分酶活性的化合物。
用于本文提供的方法的示例性Src激酶抑制剂包括但不限于：达沙替尼(dasatinib)、普纳替尼(ponatinib)、凡德他尼(vandetanib)、博舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391(N-苄基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺)、SU6656((Z)-N,N-二甲基-2-氧代-3-((4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)亚甲基)吲哚啉-5-磺酰胺)、PP 1(1-(叔丁基)-3-(对甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、WH-4-023(2,6-二甲基苯基(2,4-二甲氧基苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯)、和KX-01(N-苄基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺)。
在一个实施例中，Src激酶抑制剂是达沙替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是塞卡替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是普纳替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是凡德他尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是KX-01。
化学治疗剂
本文提供的是如实施例278-285中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是一种或多种化学治疗剂。
用于本文提供的方法中的示例性化学治疗剂包括但不限于：亚叶酸钙(leucovorin calcium)(亚叶酸钙(calcium folinate))、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、顺铂、卡铂、培美曲塞、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、和甲氨蝶呤。
定义
提供以下定义以帮助理解本披露的范围。
除非另外指明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字均应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非指明相反情况，否则以下说明书和所附权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据在它们各自的测试测量中发现的标准偏差而变化。
如本文所用，如果任何变量在化学式中出现多于一次，则其在每次出现时的定义独立于其在每一次其他出现时的定义。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构将确定化合物的身份。
立体异构体
本披露的化合物可以含有例如双键、一个或多个不对称碳原子、和具有受阻旋转的键，并且因此可以作为立体异构体如双键异构体(即，几何异构体(E/Z))、对映异构体、非对映异构体、和限制构形异构体存在。因此，除非明确确定了立体化学，否则本披露的范围应被理解为涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体，包括本文披露的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯的形式(例如，几何异构体纯的、对映异构体纯的、非对映异构体纯的、和限制构形异构体纯的)和立体异构体混合物(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体、和限制构形异构体的混合物，或前述任一种的混合物)。
如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。除非另外说明，如果用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为仅涵盖所指示的立体异构体。
例如，表示/>类似地，例如，化学名称(4R)-4-甲氧基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚表示(4R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚和(4R,5S)-4-甲氧基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚。
作为另外的实例，表示/> 类似地，例如，化学名称7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮表示(M)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和(P)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在某些情况下，用波浪线绘制的键指示涵盖两种立体异构体。请勿将其与垂直于键绘制的表示基团与分子其余部分的连接点的波浪线相混淆。
如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体)，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的镜像对映异构体，并且具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的其他对映异构体或非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约20％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约10％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约3％的化合物的其他立体异构体。
本披露还涵盖包含立体异构体纯形式的药物组合物以及本文披露的任何化合物的立体异构体纯形式的用途。此外，本披露还涵盖包含本文披露的任何化合物的立体异构体混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文披露的方法合成。可以使用标准技术(诸如手性柱或手性拆分剂)来拆分立体异构体的混合物。此外，本披露涵盖药物组合物，这些药物组合物包含本文披露的任何化合物和本文披露的一种或多种其他活性药剂的混合物。参见，例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和拆分](Wiley Interscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；Wilen等人,Tetrahedron[四面体]33:2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳希尔出版社],纽约,1962)；以及Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions[拆分剂和光学拆分的表],第268页(Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press[圣母大学出版社],巴黎圣母院(Notre Dame),印第安纳州,1972)。
互变异构体
如本领域技术人员已知的，本文披露的某些化合物可以以一种或多种互变异构体形式存在。因为一种化学结构仅可以用于代表一种互变异构体形式，所以为方便起见应理解为提及具有给定结构式的化合物包括具有所述结构式的其他互变异构体。因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有互变异构体形式。
同位素标记的化合物
此外，本披露的范围包括本文披露的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，诸如具有式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适合包含在本文披露的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36CI；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P；和硫的同位素，诸如35S。某些同位素标记的具有式I的化合物(例如，那些掺入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究中。鉴于易于掺入以及即用的检测方式，放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)特别可用于该目的。用同位素(诸如氘，2H或D)取代可以得到源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下可以是有利的。例如，用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查靶占有率。本文披露的化合物中的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与所附一般合成方案和实例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未经标记的试剂来制备。
溶剂化物
如上所讨论，本文披露的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量用量或非化学计量用量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。
因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有溶剂及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐。
其他定义
本章节将定义用于描述本文披露的化合物、组合物和用途的范围的附加术语。
术语“芳基”是指环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环，或稠合在一起的多个芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以可选地被1-4个取代基取代，这些取代基诸如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S--硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基、和杂环基。
如本文所用，术语“C1-4烷基”和“C1-6烷基”是指分别含有从1至4个、和1至6个碳原子的直链或支链烃。C1-4烷基或C1-6烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“C1-4亚烷基”和“C1-6亚烷基”是指如本文所定义的分别含有从1至4个、和1至6个碳原子的直链或支链二价烷基。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基及其类似基团。
如本文所用，术语“C2-4烯基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳双键的饱和烃。烯基包括直链部分和支链部分二者。C2-4烯基的代表性实例包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、和丁烯基。
如本文所用，术语“C2-4炔基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳三键的饱和烃。该术语包括直链部分和支链部分二者。C3-6炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指-OR#，其中R#分别代表如本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。C1-4烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、和丁氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于乙氧基、丙氧基、异丙氧基、和丁氧基。
如本文所用，术语“C3-8环烷基”是指饱和碳环分子，其中环状框架具有3至8个碳。C3-8环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环丁基。
如本文所用，作为化学基团的另一个术语的前缀的术语“含氘代”是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被氘(“D”或“2H”)取代。例如、术语“C1-4氘代烷基”是指如本文定义的C1-4烷基，其中一个或多个氢原子被D取代。C1-4氘代烷基的代表性实例包括但不限于-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CD3、-CDHCD3、-CD2CD3、-CH(CD3)2、-CD(CHD2)2、和-CH(CH2D)(CD3)。
如本文所用，术语“卤素”是指-F、-CI、-Br、或-I。
如本文所用，作为化学基团的另一个术语的前缀的术语“卤代”是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被如本文定义的卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指如本文定义的C1-4烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C1-4卤代烷基的代表性实例包括但不限于-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCl、-CH2CF3、-CFHCF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CF(CHF2)2、和-CH(CH2F)(CF3)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O和S的杂原子的5-20元单环或双环或三环芳族环***。在某些优选方面中，杂芳基是5-10元环***(例如，5-7元单环、8-10元双环或11-14元三环)或5-7元环***。示例性单环杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-***基，4-或5-1,2,3-***基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，以及2-、4-和5-嘧啶基。示例性双环杂芳基包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，以及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。
术语“杂芳基”也指其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”是指饱和或不饱和的非芳族环或环***，例如，其为4、5、6或7元单环***，7、8、9、10、11或12元双环***，或10、11、12、13、14或15元三环***，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以可选地被氧化成各种氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子处连接。杂环基可以包括稠合或桥接环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂噻吩、硫代吗啉、氮杂环丁烷、噻唑烷、吗啉及其类似基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指通常公认用于在受试者(特别是人)中使用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望药理活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或用有机酸(诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺等)配位形成的盐。此类盐的附加实例可以在Berge等人,J.Pharm.Sci.[药学杂志]66(1):1-19(1977)中找到。还参见Stahl等人,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐：特性、选择和用途],第2次修订版本(2011)。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文披露的化合物或盐组合以制备药物组合物或制剂的多种成分。典型地，赋形剂包括但不限于稀释剂、着色剂、媒介物、抗粘剂、助流剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等。
如本文所用，术语“受试者”是指人和哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、和小鼠。在一个实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本文披露的化合物的量，该量将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、***或受试者的生物学或医学应答。
一般合成程序
本文提供的化合物可以根据本章节和以下章节中所述的程序合成。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述的合成方法仅是示例性的，并且本文披露的化合物还可以利用替代性合成策略通过备用途径来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实例仅是说明性的，而不应以任何方式解释为限制本披露的范围。
通常，可以根据以下方案合成具有式I的化合物。除非另有说明，否则以下方案中使用的任何变量都是针对式I定义的变量。所有起始材料都是可商购的(例如，购自默克西格玛奥德里奇公司(Merck Sigma-Aldrich Inc.)、氟化学公司(Fluorochem Ltd)和爱尼米公司(Enamine Ltd.))；或是本领域已知的并且可以使用普通技术通过采用已知程序合成。起始材料还可以经由本文披露的程序合成。对于本章节中讨论的方案，合适的反应条件(诸如溶剂、反应温度和试剂)可以在本文提供的实例中找到。
具有式(I)的化合物可以根据方案I制备。在步骤A中，化合物(I-1)在溶剂如乙腈中且在碱如N,N-二异丙基乙胺存在下与可选取代的单-Boc保护的胺经历SNAr反应，以给出化合物(I-2)。在步骤B中，将化合物(I-2)用氟化物源如氟化钾预处理，或者在溶剂如二甲亚砜或溶剂混合物如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在有或没有亲核催化剂如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的情况下，直接与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应，以给出化合物(I-3)。在步骤C中，化合物(I-3)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(I-4)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤D中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
可以使用氟化物源去除甲硅烷基。
具有式(II)的化合物可以根据方案II制备。在步骤A中，将化合物(II-5)在溶剂如四氢呋喃中用甲硫醇钠处理以给出化合物(II-6)。在步骤B中，将化合物(II-6)用氟化物源如氟化钾预处理，或者在溶剂如二甲亚砜或溶剂混合物如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在有或没有亲核催化剂如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的情况下，直接与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应，以给出化合物(II-7)。在步骤C中，化合物(II-7)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(II-8)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤D中，化合物(II-8)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以给出化合物(II-9)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(PPh3)4中，在添加剂如CuTC的存在下，在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤E中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。可以使用氟化物源去除甲硅烷基。
具有式(III)的化合物可以根据方案III制备。在步骤A中，化合物(4)与亲核试剂或有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(9)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如SPhos Pd G3中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤B中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。可以使用氟化物源去除甲硅烷基。
具有式(IV)的化合物可以根据方案IV制备。在步骤A中，在溶剂如乙醇中，使用还原剂如氢气，在有催化剂如Pd/C的情况下还原化合物(IV-9)，以给出化合物(IV-10)。在步骤B中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。可以使用氟化物源去除甲硅烷基。
具有式(V)的化合物可以根据方案V制备。在步骤A中，化合物(V-4)在碱如氢化钠存在下，在溶剂如四氢呋喃中与4-甲氧基苄基醇经历SNAr，以给出化合物(V-11)。在步骤B中，化合物(V-11)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(V-12)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤C中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除PMB和Boc。可以使用氟化物源去除甲硅烷基。
具有式(VI)的化合物可以根据方案VI制备。在步骤A中，化合物(VI-3)在试剂如B2pin2、催化剂如Pd(dppf)Cl2、碱如乙酸钾存在下，在溶剂如1,4-二噁烷中经历硼化。在步骤B中，化合物(VI-13)与芳基卤经历Pd催化的偶联反应，以提供。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如XPhos Pd G3中在有碱如磷酸钾的情况下进行。所得化合物可以经历进一步转化，诸如脱保护，以给出化合物(VI)。
具有式(VII)的化合物可以根据方案VII制备。在步骤A中，将化合物(VII-2)用氟化物源如氟化钾预处理，或者在溶剂如二甲亚砜或溶剂混合物如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在有或没有亲核催化剂如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的情况下，直接与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应，以给出化合物(VII-14)。在步骤B中，化合物(VII-14)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(VII-15)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如cataCXium APd G3中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤C中，将化合物(VII-15)用氧化剂如3-氯过苯甲酸处理以给出化合物(VII-16)。在步骤D中，化合物(VII-16)在溶剂如四氢呋喃中在碱如叔丁醇钾存在下与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应。所得产物可以经历进一步转化，诸如脱保护，以提供化合物(VII)。
具有式(VIII)化合物可以根据方案VIII制备。在步骤A中，化合物(VIII-17)在溶剂如四氢呋喃中在碱如氢化钠存在下与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应以给出化合物(VIII-18)。在步骤B中，化合物(VIII-18)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(VIII-19)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如cataCXium A Pd G3中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤C中，化合物(VIII-19)与可选取代的单-Boc保护的胺经历钯催化的C-N偶联反应。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如RuPhos Pd G4中在有碱如碳酸铯的情况下进行。所得产物可以经历进一步转化，以提供化合物(VIII)。
具有式(IX)的化合物可以根据方案IX制备。在步骤A中，化合物(IX-20)在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷和异丙醇中在有或没有碱的情况下与可选取代的单-Boc保护的胺经历SNAr反应，以给出化合物(IX-21)。在步骤B中，将化合物(IX-21)用氧化剂如3-氯过苯甲酸处理以给出化合物(IX-22)。在步骤C中，化合物(IX-22)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如cataCXium A Pd G3中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。所得产物可以经历进一步转化，诸如脱保护，以提供化合物(IX)。
实例
本章节提供了具有式I的化合物的具体实例及其制备方法。
缩写列表
表1
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一般分析和纯化方法
本章节提供了用于制备本文提供的特定实例的一般分析和纯化方法的说明。
色谱法：除非另外指明，否则含粗产物的残余物通过使该粗物质或浓缩物穿过Biotage或ISCO牌硅胶柱(用快速二氧化硅(SiO2)预先包装的)并且用所指示的溶剂梯度将产物从柱上洗脱掉来进行纯化。
制备型HPLC方法：在如此指示的情况下，将本文所述的化合物经由反相HPLC，使用Waters FractionLynx半制备型HPLC-MS***，利用以下两种HPLC柱之一进行纯化：(a)Phenomenex Gemini柱(5微米，C18，150x30mm)或(b)Waters X-select CSH柱(5微米，C18，100x30mm)。通过该仪器进行的典型运行包括：以45mL/min，用在水(0.1％甲酸)中的10％(v/v)至100％MeCN(0.1％v/v甲酸)的线性梯度在10分钟内进行洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。
质子NMR谱：除非另外指明，否则所有1H NMR谱都是在Bruker NMR仪器上以300、400或500MHz收集的。在如此表征的情况下，使用内部溶剂峰作为参照，在所有观察到的质子均以四甲基硅烷(TMS)中的低磁场以百万分率(ppm)报告。
质谱(MS)：除非另外指明，否则起始材料、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据均以具有[M+H]+分子离子的质量/电荷(m/z)报告。所报告的分子离子是利用WatersAcquity UPLC/MS***通过电喷雾检测方法(通常称为ESIMS)获得的。如本领域技术人员所理解的，通常根据检测到的同位素模式来报告具有同位素原子(诸如溴等)的化合物。
中间体的制备
((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(中间体A)
步骤1：(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯。在-70℃下在N2下，向(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(45.0g，182mmol)和HMPA(42.4g，237mmol，41.6mL)在THF(250mL)中的混合物中分批添加LiHMDS(1.0M，237mL)。将混合物在-70℃下搅拌1h。然后在-70℃下在N2下向混合物中分批添加1-溴-3-氯-丙烷(143.3g，910mmol，90mL)。将所得混合物升温至15℃并且搅拌5h。TLC指明起始材料被完全消耗。将混合物倒入NH4Cl水溶液(1-L)中并且搅拌20min。将水相用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(10/1至1/1)洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(68.0g，210mmol，57％收率)。
步骤2：(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯。在15℃下在N2下，向(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(34.0g，105mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，150mL)。将混合物在15℃下搅拌2h。TLC指明该物质被完全消耗。将混合物在45℃下在减压下浓缩。获得粗品(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯(55.0g，粗品)，并且将其直接用于下一步骤。
步骤3：(2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯。在15℃下在N2下，向(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯(55.0g，211mmol)在CH3CN(550mL)中的混合物中一次性添加NaHCO3(88.8g，1.06mol，41mL)和KI(3.51g，21.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。TLC指明该物质被完全消耗，并且形成一个新的斑点。将混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL x 3)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(3/1至0/1)洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的(2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(27.0g，144mmol，49％收率)。
步骤4：((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇。在-40℃下，向(2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(10.0g，53.4mmol)在THF(100mL)中的混合物中分批添加LiAlH4(4.05g，107mmol)。然后将混合物在-40℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。在0℃下，向反应混合物中缓慢分批添加Na2SO4·10H2O(20g)。将混合物用THF(50mL)稀释并过滤。将滤饼用THF(300mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩。获得呈无色油状物的粗品((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(10.0g，粗品)并且将其直接用于下一步骤。
步骤5：(2R)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪。向((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(20.0g，126mmol)和咪唑(34.2g，503mmol)在DMF(25mL)中的混合物中添加TBDPSCl(69.1g，251mmol，64.54mL)。然后将混合物在20℃下搅拌3h。TLC(EtOAc:MeOH＝6:1)显示反应完成。将混合物用H2O(100mL)稀释，并且用EtOAc(400mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(20/1至10/1)洗脱进行纯化，以给出呈无色油状物的(2R)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(11.0g，17.7mmol，两个步骤的收率为26％)。m/z(ESI,+ve离子):398.3(M+H)+。
步骤6：(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪。将(2R)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(6.50g，16.4mmol)通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(7/1至0/1)洗脱进行分离，以给出呈黄色油状物的(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(2.35g，5.66mmol，36％收率，96％纯度)。
步骤7：((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇。在15℃下在N2下，向(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(500mg，1.26mmol)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加CsF(1.91g，12.6mmol)。将混合物在70℃下搅拌72h。按照相同的程序，得到另一批9g(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪。将两批合并用于纯化。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc/甲醇(6/1至1/1，含有NH3·H2O添加剂)洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(2.60g，16.3mmol，68％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.22(dt,J＝54Hz,4.6Hz,1H),3.47-3.31(m,3H),3.00-2.98(m,1H),2.88-2.75(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.92-1.80(m,4H),1.60-1.55(m,1H)。
三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(中间体B)
步骤1：((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。向40-mL小瓶中装入三乙胺(7.43g，10.3mL，73.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.30g，0.26mmol)、碘化铜(I)(0.10g，0.53mmol)、1,8-二溴萘(0.75g，2.62mmol)和(三异丙基甲硅烷基)乙炔(0.53g，0.65mL，2.88mmol)。将反应用氮气吹扫5min，并且然后在80℃下搅拌。6h后，添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。将混合物转移到分液漏斗中。将有机层分离，用饱和氯化铵溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(0.99g，2.56mmol，98％收率)。m/z(ESI,+ve离子):387.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99-8.14(m,2H),7.78-7.99(m,2H),7.51-7.61(m,1H),7.38-7.48(m,1H),1.10-1.17(m,18H),0.81-0.89(m,3H)。
步骤2：三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷。向20-mL小瓶中装入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.11g，0.16mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.26mg，1.03mmol)、乙酸钾(0.15g，1.55mmol)和((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(0.20g，0.52mmol)。将固体悬浮在甲苯(4.7mL)中。将反应用氮气吹扫5min，并且然后在80℃下搅拌。16h后，将反应冷却至室温，并且然后在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-15％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(0.15g，0.34mmol，66％收率)。m/z(ESI,+ve离子):435.3(M+H)+。
表1：附加中间体，以与中间体B中步骤2类似的方式制备。
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三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(中间体I)
步骤1：((8-溴-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。向20-mL小瓶中装入((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(0.34g，0.88mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.28g，0.32mL，2.19mmol，西格玛奥德里奇公司)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(28.3mg，0.11mmol，西格玛奥德里奇公司)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(58mg，0.088mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应用氮气吹扫5min，并且然后在60℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩。将粗物质吸附到硅胶塞上，并且通过柱色谱法在硅胶上用在己烷中的0％-50％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供产物，其不经进一步处理即用于下一步骤。
步骤2：4-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚。向50-mL圆底烧瓶中添加在四氢呋喃(3.3mL)和水(1.1mL)中的((8-溴-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(0.45g，0.88mmol)。在0℃下缓慢添加过氧化氢(0.90g，0.81mL，7.91mmol，西格玛奥德里奇公司)，随后添加乙酸(2.51mL，43.9mmol)。将反应搅拌1h。将反应混合物用饱和Na2S2O3溶液(15mL)稀释，并且用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机层分离并且在减压下浓缩。将粗物质吸附到硅胶塞上并且通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-40％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供异构体混合物。经由相同的方法制备另一批料。将总共600mg的异构体混合物通过SFC使用Chiralpak AD 21x250mm，5微米，10％2-丙醇的流动相，使用80mL/min的流速进行纯化，以产生280mg化学纯度>95％的所希望的产物。通过SFC使用Chiralpak AD和15％2-丙醇确定峰归属。
步骤3：((8-溴-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。向250-mL圆底烧瓶中添加在DCM(4.3mL)中的4-溴-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(0.35g，0.87mmol)和DIEA(0.34g，0.45mL，2.60mmol，西格玛奥德里奇公司)。在0℃下，缓慢添加氯甲基甲基醚(0.14g，0.13mL，1.74mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌90min。将粗物质吸附到硅胶塞上，并且通过柱色谱法在硅胶柱上用在庚烷中的0％-30％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.77-7.61(m,3H),7.38-7.22(m,2H),5.27-5.32(m,2H),3.52-3.55(m,3H),1.13-1.28(m,21H)。
步骤4：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷。向20-mL小瓶中装入((8-溴-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(0.13g，0.30mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.15g，0.60mmol，组合块公司(Combi-Blocks Inc.))、乙酸钾(88mg，0.90mmol，西格玛奥德里奇公司)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(65mg，0.090mmol，西格玛奥德里奇公司)和甲苯(4.0mL)。将反应混合物用氮气吹扫5min，并且然后在80℃下搅拌12h。将粗物质吸附到硅胶塞上，并且通过柱色谱法在硅胶柱上用在己烷中0％-30％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供产物。
5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)异喹啉(中间体J)
向8-mL小瓶中装入Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)和4-溴-5-氯异喹啉(0.19g，0.78mmol)。将小瓶用氮气吹扫5min，并且然后将固体悬浮在脱气甲苯(3.9mL)中。添加六甲基二锡(0.84g，0.53mL，2.55mmol)。然后将反应加热至100℃并搅拌30h。然后将反应冷却至室温并且在减压下浓缩，并且通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-30％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以得到5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)异喹啉(0.20g，0.60mmol，76％收率)。m/z(ESI,+ve离子):328.1(M+H)+。
2-(8-乙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体K)
步骤1：1-氯-8-乙基萘。向10ml压力小瓶中添加在1,4-二噁烷(46mL)和水(2.3mL)溶剂混合物(0.3M)中的1-溴-8-氯萘(3.5g，14.49mmol，Ambeed)、乙基硼酸(3.21g，43.5mmol，组合块公司)、单水合磷酸三钾(8.34g，36.2mmol，西格玛奥德里奇公司)和二氯-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷(0.592g，0.725mmol，施特雷姆化学品公司(Strem Chemicals,Inc.))。将混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物分离并且通过柱色谱法在硅胶上用庚烷洗脱进行纯化，以产生呈黄色液体的1-氯-8-乙基萘(2.4g，12.59mmol，87％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.75-7.78(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.29-7.35(m,1H),3.49-3.57(m,2H),1.35-1.42(m,3H)。
步骤2：2-(8-乙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将容纳在压力释放小瓶中的1-氯-8-乙基萘(1.77g，9.28mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.83g，11.14mmol，西格玛奥德里奇公司)、磷酸三钾(5.91g，27.8mmol，西格玛奥德里奇公司)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.146g，0.186mmol，西格玛奥德里奇公司)和2-二环己基膦基-2,4,6,-三异丙基-1,1-联苯(0.044g，0.093mmol，西格玛奥德里奇公司)在乙醇(0.275M)中的混合物用氮气吹扫，加盖并在23℃下搅拌18h。完成后，将所得溶液过滤，并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将所得粗品通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的5％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以得到呈白色固体的2-(8-乙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.23g，4.36mmol，47％收率)。m/z(ESI,+ve离子):283.2.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.87(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.60-7.74(m,2H),7.35-7.49(m,3H),3.24(q,J＝7.5Hz,2H),1.43-1.48(m,12H),1.36-1.41(m,3H)。
2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体L)
步骤1：7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚。向减压小瓶中装入乙酸钾(1.21g，12.3mmol，西格玛奥德里奇公司)、7-氟-1-萘酚(1.00g，6.17mmol，爱尼米公司)、二氯(对甲基异丙苯)钌(II)二聚体(0.378g，0.617mmol，阿法埃莎公司(Alfa Aesar))，并且然后用氮气吹扫5min。然后将固体悬浮在1,4-二噁烷(12mL)中，并且添加(溴乙炔基)三异丙基硅烷(1.77g，1.63mL，6.78mmol，爱尼米公司)。然后将反应在110℃下搅拌18h，并且随后在室温下搅拌2天。将挥发物在真空中去除，并且将粗物质吸附到硅胶上。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生呈黄色油状物的7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚(1.9g，5.55mmol，90％收率)。m/z(ESI,+ve离子):343.0(M+H)+。
步骤2：特戊酸7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯。将7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚(1.00g，2.92mmol)溶解在二氯甲烷(11mL)中，并且冷却至0℃。添加DMAP(0.07g，0.58mmol，西格玛奥德里奇公司)和TEA(0.89g，1.23mL，8.76mmol，西格玛奥德里奇公司)，随后逐滴添加新戊酰氯(1.06g，1.08mL，8.76mmol，西格玛奥德里奇公司)。将混合物升温至室温并搅拌45分钟。添加水(10mL)，并且将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。将挥发物在真空中去除，并且将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-10％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生呈黄色结晶固体的新戊酸7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(1.40g，3.28mmol，112％收率)。m/z(ESI,+ve离子):427.4(M+H)+。
步骤3：8-乙基-7-氟萘-1-酚。向闪烁小瓶中装入特戊酸7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(1.13g，2.65mmol)并且将其溶解在DMF(12mL)中。添加氟化铯(4.02g，26.5mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(100mL)，并且将水相用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且然后将挥发物在真空中去除，以产生呈粗品黄色油状物的新戊酸8-乙炔基-7-氟萘-1-基酯(0.716g，2.65mmol，定量)，其无需进一步纯化即可使用。
将新戊酸8-乙炔基-7-氟萘-1-基酯(716mg，2.65mmol)溶解在MeOH(9mL)中，并且添加活性炭上的钯(85mg，0.795mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应器皿用H2吹扫，并且然后在H2气氛(15psi)下在室温下搅拌2h。将混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤直至滤液澄清，并且将挥发物在真空中去除。然后将粗物质溶解在MeOH(10mL)中，并且添加氢氧化钾(446mg，7.95mmol，VWR国际有限责任公司(VWR International，LLC))。在室温下搅拌2h后，使用1M HCl水溶液将溶液的pH调整至pH＝3。添加水(20mL)，并且将水相用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且将挥发物在真空中去除。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以在3个步骤内产生呈黄色油状物的8-乙基-7-氟萘-1-酚(350mg，1.84mmol，70％收率)。m/z(ESI,+ve离子):191.2(M+H)+。
步骤4：三氟甲磺酸8-乙基-7-氟萘-1-基酯。将8-乙基-7-氟萘-1-酚(350mg，1.84mmol)溶解在DCM中，并且冷却至0℃。添加TEA(279mg，0.388mL，2.76mmol，西格玛奥德里奇公司)，随后逐滴添加1M Tf2O溶液(2.02mL，2.02mmol，西格玛奥德里奇公司)。将混合物在室温下搅拌20分钟，并且倒入冰水(20mL)中。将水相用DCM(2x10mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且将挥发物在真空中去除。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-5％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生呈无色油状物的三氟甲磺酸8-乙基-7-氟萘-1-基酯(474mg，1.47mmol，80％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.86(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.79(dd,J＝9.4,6.5Hz,1H),7.59(dt,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝9.4Hz,1H),3.32(qd,J＝7.5,2.9Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤E：2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将乙酸钾(429mg，4.38mmol，西格玛奥德里奇公司)置于减压小瓶中，并且在真空下干燥。然后，添加三氟甲磺酸8-乙基-7-氟萘-1-基酯(470mg，1.46mmol)、双(频哪醇合)二硼(741mg，2.92mmol，组合块公司)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(107mg，0.15mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将混合物在90℃下搅拌3h，并且然后在室温下搅拌12h。将挥发物在真空中去除，并且将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-15％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生呈黄色蜡状物的2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(150mg，0.50mmol，34％收率)。m/z(ESI,+ve离子):301.0(M+H)+。
((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(中间体M)
步骤1：三氟甲磺酸7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯。向25-mL圆底烧瓶中添加7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚(1.1g，3.21mmol)、TEA(0.487g，0.677mL，4.82mmol)和DCM(32mL)。将溶液冷却至0℃，并且添加Tf2O(1M在DCM中，3.53mL，3.53mmol)。移除冷却浴，并且将反应在室温下搅拌45分钟。完成后，将反应用饱和NaHCO3洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈暗红色油状物的三氟甲磺酸7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(2.01g，4.24mmol，132％收率)，将其原样用于以下步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.82-7.89(m,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.40(t,J＝8.7Hz,1H),1.17-1.25(m,21H)。
步骤2：((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。向250-mL圆底烧瓶中装入在甲苯(42mL)中的三氟甲磺酸7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(2.01g，4.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.15g，8.47mmol)、KOAc(1.46g，14.82mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.620g，0.847mmol)。将反应用N2吹扫5min，并且然后在80℃下搅拌15h。完成后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱在硅胶上用在庚烷中的0％-40％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供呈橙色固体的((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(783mg，1.730mmol，41％收率)。m/z(ESI,+ve离子):453.2(M+H)+。
5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-酚(中间体N)
步骤1：2,4-二溴-5-氯萘-1-胺。向5-氯萘-1-胺(2.0g，11.26mmol，组合块公司)在氯仿(56.3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在氯仿(56.3mL)中的溴(3.60g，1.154mL，22.52mmol)。添加完成后，然后将反应混合物加热至50℃。3h后，逐滴添加在氯仿(28mL)中的附加溴(1.80g，0.577mL，11.26mmol)。搅拌过夜后，将反应冷却至室温并且在减压下浓缩。添加水(100mL)和EtOAc(100mL)，并且将反应转移到分液漏斗中。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得粗反应混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-25％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供呈深紫色固体的2,4-二溴-5-氯萘-1-胺(2.46g，7.34mmol，65％收率)。m/z(ESI,+ve离子):383.8(M+H)+。
步骤2：5-溴-6-氯萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑。在0℃下，向2,4-二溴-5-氯萘-1-胺(500mg，1.491mmol)在乙酸(12.218mL)和丙酸(1104mg，1.115mL，14.91mmol)中的冷却的搅拌溶液中添加硝酸钠(154mg，2.236mmol)。将反应在该温度下搅拌30分钟，并且然后升温至室温。1h后，将反应用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释。将反应转移到分液漏斗中，并且将各层分离。然后将水层用EtOAc(3x25mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。所得粗固体不经进一步纯化即继续使用。m/z(ESI,+ve离子):283.0(M+H)+。
步骤3：4-溴-5-氯萘-2-酚。向150mL圆底烧瓶中装入5-溴-6-氯萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(423mg，1.492mmol)，并且将固体溶解在乙醇(22.606mL)和四氢呋喃(22.61mL)中。然后将混合物冷却至0℃，并且添加硼氢化钠(130mg，3.43mmol)。使反应在1.5h内缓慢升温至室温，并且然后在室温下搅拌。附加2h后，将反应在减压下浓缩，并且然后添加水(25mL)、1N HCl(25mL)和EtOAc(50mL)。将混合物转移到分液漏斗中，并且将各层分离。将水层用EtOAc(3x50mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将所得粗品油状物通过柱色谱法用在庚烷中的0％-25％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供4-溴-5-氯萘-2-酚(128mg，0.497mmol，两个步骤的收率为33.3％)。m/z(ESI,+ve离子):256.7(M+H)+。
步骤4：5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-酚。向20-mL小瓶中装入在1,4-二噁烷(4971μL)中的4-溴-5-氯萘-2-酚(128mg，0.497mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(109mg，0.149mmol)、乙酸钾(146mg，1.491mmol)和双(频哪醇合)二硼(189mg，0.746mmol)。将反应用氮气吹扫5分钟，并且然后在80℃下搅拌。2h后，将反应冷却至室温，以得到粗品黑色油状物。将粗物质吸附到硅胶塞上并且通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-30％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供呈粉色固体的5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-酚(73.2mg，0.240mmol，48％收率)。m/z(ESI,+ve离子):305.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H)7.71(dd,J＝8.15,1.25Hz,1H)7.34-7.44(m,2H)7.20-7.23(m,1H)7.15-7.19(m,1H)1.36(s,12H)。
((5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基硅烷(中间体O)
步骤1：2-(2-溴-3,4-二氟苯基)乙酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中添加2-(2-溴-3,4-二氟苯基)乙酸(2.0g，7.97mmol，爱斯特公司(AstaTech))和DBU(1.213g，1.201mL，7.97mmol)以及甲苯(40mL)。向混合物中添加MeI(2.26g，0.996mL，15.93mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4h。完成后，将反应用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥、浓缩，并且用在庚烷中的0％-50％EtOAc进行色谱法，以给出呈无色油状物的2-(2-溴-3,4-二氟苯基)乙酸甲酯(1.62g，6.11mmol，77％收率)。m/z(ESI):264.96(M+H)+。
步骤2：2-(2-乙酰基-3,4-二氟苯基)乙酸甲酯。向微波小瓶中装入2-(2-溴-3,4-二氟苯基)乙酸甲酯(1.62g，6.11mmol)、三氟甲苯(15mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.41g，12.22mmol，Synthonix Inc.)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(ii)(0.858g，1.222mmol，施特雷姆化学品公司)。将小瓶用氮气吹扫2min，密封，并且将其置于微波反应器中在150℃下持续12h。完成后，将混合物通过硅藻土/二氧化硅塞过滤并浓缩。将所得黄色油状物溶解在THF(10mL)中，并且添加5mL的5N HCl。将反应在室温下搅拌30min。完成后，将反应缓慢倒入含有饱和NaHCO3的分液漏斗中。将混合物用EtOAc萃取，干燥，浓缩，并且用在庚烷中的0％-30％EtOAc进行色谱法，以给出呈无色油状物的2-(2-乙酰基-3,4-二氟苯基)乙酸甲酯(1.21g，5.30mmol，87％收率)。m/z(ESI):229.07(M+H)+。
步骤3：7,8-二氟萘-1,3-二酚。向250mL圆底烧瓶中添加2-(2-乙酰基-3,4-二氟苯基)乙酸甲酯(1.21g，5.30mmol)、KOtBu(1.785g，15.91mmol)和THF(40mL)。将烧瓶加盖，并且置于预热的铝块中，在80℃下保持3h。完成后，将反应用1M HCl稀释，用DCM萃取，并且干燥以给出呈红色油状物的7,8-二氟萘-1,3-二酚(1.04g，5.30mmol，100％收率)，将其按原样继续使用。m/z(ESI):197.04(M+H)+。
步骤4：7,8-二氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-酚。向100-mL圆底烧瓶中添加7,8-二氟萘-1,3-二酚(750mg，3.82mmol)、DIPEA(2.00mL，11.47mmol)和DCM(38mL)。将溶液冷却至0℃，并且添加TIPS-Cl(663mg，0.729mL，3.44mmol)。使反应升温至室温。完成后，将反应浓缩，并且用在庚烷中的0％-30％EtOAc进行色谱法。将异构体在硅胶柱上用在庚烷中的0％-30％EtOAc进行分离，以给出作为主要产物的7,8-二氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-酚(883mg，2.505mmol，65.5％收率)(第一洗脱异构体)，以及作为次要产物的5,6-二氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-2-酚(175mg，0.496mmol，12.98％收率)(第二洗脱异构体)。m/z(ESI):353.17(M+H)+。
步骤5：三氟甲磺酸7,8-二氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基酯。向100-mL圆底烧瓶中添加7,8-二氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-酚(883mg，2.50mmol)、DIPEA(1.31mL，7.51mmol)和DCM(25mL)。将溶液冷却至0℃，并且添加Tf2O(1M在DCM中，2.76mL，2.76mmol)。使反应升温至室温并且搅拌1h。完成后，将反应倒入含有饱和NaHCO3的分液漏斗中，并且用DCM萃取。将有机物干燥并浓缩，以给出呈橙色油状物的三氟甲磺酸7,8-二氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基酯(1214mg，2.505mmol，100％收率)，将其原样用于下一步骤。m/z(ESI):485.12(M+H)+。
步骤6：((5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基硅烷。向100-mL圆底烧瓶中装入三氟甲磺酸7,8-二氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基酯(1.21g，2.497mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.268g，4.99mmol)、乙酸钾(0.858g，8.74mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.365g，0.499mmol)和甲苯(25mL)。将反应用氮气吹扫5分钟，并且然后在80℃下搅拌12h。完成后，将反应浓缩并且用在己烷中的0％-40％EtOAc的梯度进行色谱法，以给出((5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)三异丙基硅烷(966mg，2.089mmol，84％收率)。m/z(ESI):463.26(M+H)+。
2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体P)
步骤1：7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二酚。在15℃下在N2下，向7-氟萘-1,3-二酚(3.30g，18.52mmol)和2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(5.81g，22.23mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物中一次性添加KOAc(3.64g，37.05mmol)和二氯(对甲基异丙苯)钌(II)二聚体(1.13g，1.85mmol)。将混合物在110℃下搅拌2h。将混合物冷却至15℃并倒入冰-水(w/w＝1/1，60mL)中。将混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝8/1、1/1洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的产物(4.30g，11.27mmol，65％收率)。m/z(ESI):359.2(M+H)+。
步骤2：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚。向7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二酚(4.30g，11.99mmol)在DCM(60mL)中的混合物中添加DIPEA(4.65g，35.98mmol，6.27mL)。然后在0℃下在N2下分批添加MOMCl(1.16g，14.39mmol，1.09mL)。将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(60mL)中并且搅拌20min。将混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯4/1至1/1洗脱进行纯化，以给出呈棕色固体的7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-酚(2.00g，4.97mmol，41％收率)。
步骤3：三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯。在15℃下在N2下，向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-酚(2.5g，6.21mmol)在DCM(30mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(2.41g，18.63mmol，3.25mL)。然后在-40℃下在N2下向混合物中添加Tf2O(2.63g，9.32mmol，1.54mL)。将混合物在-40℃下搅拌1h。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1，30mL)中。将水相用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯40/1至8/1洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(2.50g，4.68mmol，75％收率)。
步骤4：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。在15℃下在N2下，向三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(2.50g，4.68mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中一次性添加KOAc(1.38g，14.03mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.37g，9.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.34g，0.47mmol)。将混合物在130℃下搅拌3h。将混合物冷却至15℃，并且在45℃下在减压下浓缩。将残余物倒入冰-水(w/w＝1/1，40mL)中。将混合物用乙酸乙酯(40mL x3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯40/1至10/1洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1.20g，2.34mmol，50％收率)。m/z(ESI):513.2(M+H)+。
步骤5：2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在15℃下在N2下，向((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1.1g，2.15mmol)在DMF(20mL)中的混合物中一次性添加CsF(1.96g，12.88mmol，0.47mL)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。2h后，将混合物倒入水(20mL)中。将所得水性混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈棕色油状物的粗品2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2g，粗品)。
步骤6：2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在Ar下，向2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.20g，3.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，20mg)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤饼用THF(10mL x 3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯25/1至10/1洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.62g，1.69mmol，两个步骤的收率为75％)。m/z(ESI):361.1(M+H)+。
(1S,5S)-1-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体Q1和Q2)
步骤1：向40mL小瓶中装入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，4.71mmol，药石有限公司(Pharmablock,Inc.))和(氯二苯基甲基)苯(1.4g，4.99mmol，爱尼米公司)。然后将固体溶解在二氯甲烷(24mL)中，并且添加三乙胺(0.60g，0.8mL，5.65mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌2天。然后将反应浓缩，并且通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-40％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的(1R,5S)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.00g，4.48mmol，95％收率)。
步骤2：向烘箱干燥的小瓶中添加(1R,5S)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.35g，0.77mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.20g，0.3mL，1.75mmol，西格玛奥德里奇公司)并且将固体悬浮在二***(7.7mL)中。将反应冷却至-40℃并且逐滴添加仲丁基锂溶液(1.4M在环己烷中，1.3mL，1.75mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应缓慢升温至0℃并且然后搅拌60min。然后添加在醚(1.5mL)和2-甲基THF(1.5mL)中的2-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物(0.41g，1.93mmol，西格玛奥德里奇公司)。使反应在该温度下搅拌附加3h。将反应用饱和氯化铵(10mL)淬火，并且然后转移到分液漏斗中。将各层分离并且将水层用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗固体通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-25％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供白色固体。将样品通过SFC使用(S,S)Whelk-O1 21x250，5微米，15％甲醇(含有三乙胺)的流动相，使用80mL/min的流速进行纯化，以产生138mg ee>95％的峰1和139mg ee>99％的峰2。通过SFC使用(S,S)Whelk-O1和15％甲醇(含有0.2％三乙胺)确定峰归属。这两个峰被分配给(1S,5S)-1-氟-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯和(1R,5R)-1-氟-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。
步骤3：向闪烁小瓶中装入1-氟-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(92mg，0.20mmol)并且将固体溶解在1,4-二噁烷(1.9mL)中。然后逐滴添加在1,4-二噁烷中的HCl(4M，0.1mL，0.58mmol，西格玛奥德里奇公司)(稀释至1M)，并且使反应搅拌6h。然后添加碳酸氢钠(49mg，0.58mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应搅拌附加30min。然后将反应在减压下浓缩。然后将固体悬浮在二氯甲烷(5.0mL)中并且通过短硅藻土塞。然后将有机物浓缩，以给出粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):175.2(M-tBu+H)+。
4,6-二氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体R)
步骤1：4,6-二氯-5-碘吡啶-2-胺。将2-氨基-4,6-二氯吡啶(2.0g，12.27mmol，组合块公司(CombiBlocks))溶解在乙腈(24.5mL)中，并且添加NIS(3.6g，15.95mmol，奥克伍德产品公司(Oakwood Products,Inc.))。将混合物在55℃下搅拌4h。添加硫代硫酸钠饱和溶液，直到混合物变色。将MeCN在真空中去除，并且将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥。将挥发物在真空中去除，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生4,6-二氯-5-碘吡啶-2-胺(2.6g，9.00mmol，73％收率)。m/z(ESI):288.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.73-6.78(m,2H),6.60-6.62(m,1H)。
步骤2：4,6-二氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺。将4,6-二氯-5-碘吡啶-2-胺(0.92g，3.18mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中，添加碳酸钾(1.8g，12.74mmol，西格玛奥德里奇公司)、碘化钾(0.26g，1.59mmol，西格玛奥德里奇公司)和4-甲氧基苄基氯(1.6g，1.4mL，10.23mmol，TCI美国公司)，并且将混合物在110℃下搅拌8h。冷却至室温后，添加水(20mL)并且将水相用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且将挥发物在真空中去除。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-10％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以产生4,6-二氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.63g，1.19mmol，37％收率)。m/z(ESI,+ve离子):529.0(M+H)+。
步骤3：4,6-二氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。在氮气氛下，将4,6-二氯-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.62g，1.17mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.8mL)中，添加碘化铜(I)(0.33g，1.76mmol，施特雷姆化学品公司)和1,1-二氟-2-甲氧基-2-氧代乙烷-1-磺酰氟(0.34g，0.2mL，1.76mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将混合物在100℃下搅拌4h。将混合物通过注射器式过滤器过滤并且经由反相HPLC纯化，以产生呈白色固体的4,6-二氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.43g，0.91mmol，78％收率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.13-7.18(m,4H),6.86-6.91(m,4H),6.44-6.47(m,1H),4.63-4.73(m,4H),3.83(s,6H)。
6-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体S)
以与中间体R类似的方式，使用2-氨基-4-甲基-6-溴吡啶(阿克医药公司(ArkPharm,Inc.))合成。m/z(ESI,+ve离子):495.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.15-7.22(m,4H),6.84-6.93(m,4H),6.40-6.44(m,1H),4.72-4.80(m,3H),3.79-3.87(m,6H),2.37-2.43(m,3H),2.21-2.30(m,2H)。
实验程序
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(实例1)
步骤1：(1R,5S)-8-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。向7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(1.23g，4.15mmol，爱尼米公司)在乙腈(10.4mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.56g，0.76mL，4.35mmol，西格玛奥德里奇公司)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.90g，4.23mmol，药石公司)。将反应在室温下搅拌1h。然后将混合物过滤。将固体产物收集并且在真空下干燥，以产生(1R,5S)-8-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.46g，3.09mmol，75％收率)。m/z(ESI,+ve离子):471.0(M+H)+。
步骤2：(1R,5S)-8-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。向20-mL小瓶中装入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.9mg，0.043mmol，西格玛奥德里奇公司)、碳酸铯(0.85g，2.61mmol，西格玛奥德里奇公司)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇盐酸盐(0.26g，1.30mmol，砌块化学公司(AChemBlock))、(1R,5S)-8-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.21g，0.44mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.72mL)和四氢呋喃(1.45mL)。将反应在40℃下搅拌过夜。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生(1R,5S)-8-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.22g，0.37mmol，84％收率)。m/z(ESI,+ve离子):594.0(M+H)+。
步骤3：(1R,5S)-8-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。向8-mL小瓶中装入[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11mg，0.017mmol，西格玛奥德里奇公司)、磷酸三钾(54mg，0.25mmol，Acros Organics)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-萘酚(34mg，0.13mmol，Aurum Pharmatech LLC)、(1R,5S)-8-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.084mmol)、水(64.7μL)和1,4-二噁烷(0.26mL)。将反应在90℃下搅拌1h。冷却后，将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生(1R,5S)-8-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(37mg，0.057mmol，67％收率)。m/z(ESI,+ve离子):658.3(M+H)+。
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚。在室温下，将(1R,5S)-8-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(0.26mL)和三氟乙酸(0.26mL)中搅拌，直至完成。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过反相HPLC纯化以产生4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(25mg，0.045mmol，54％收率)。m/z(ESI,+ve离子):558.8(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.05(d,J＝0.6Hz,1H),7.71-7.83(m,1H),7.40-7.54(m,3H),7.19-7.32(m,2H),7.11-7.16(m,1H),5.46-5.69(m,1H),5.30(brs,2H),4.74(br s,2H),3.92(br s,3H),3.65-3.78(m,2H),3.41-3.54(m,3H),2.56-2.80(m,2H),2.28-2.52(m,5H),2.09-2.26(m,3H)。
表2：附加实例。以与实例1类似的方式，使用中间体A-P制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
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4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(实例99)
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚。向8-mL小瓶中添加4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(17.0mg，0.023mmol，根据实例1合成)、氟化铯(18mg，0.12mmol，西格玛奥德里奇公司)和N,N-二甲基甲酰胺(0.23mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物通过反相HPLC纯化，以产生呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(9.8mg，0.017mmol，73％收率)。m/z(ESI,+ve离子):582.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.93-7.99(m,1H),7.83(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.05-7.09(m,1H),5.45-5.68(m,1H),5.28(br s,2H),4.63-4.80(m,2H),3.81-4.09(m,3H),3.62-3.77(m,2H),3.41-3.54(m,3H),2.89-2.94(m,1H),2.55-2.76(m,2H),2.27-2.52(m,5H),2.06-2.25(m,3H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(实例100)
步骤1：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉。将(1R,5S)-8-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(15.4mg，0.018mmol，根据实例1合成)在二氯甲烷(0.61mL)中的溶液冷却至0℃，并且然后逐滴添加三氯化硼(65.4μL，0.065mmol)。将反应在该温度下搅拌30min。通过添加饱和碳酸氢钠(3mL)，将反应淬火。然后将混合物升温至室温并且转移到分液漏斗中。将各层分离并且将水层用DCM(3x3mL)萃取。然后将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉。m/z(ESI,+ve离子):740.397(M+H)+。
步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉。向8-mL小瓶中装入4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉，将其溶解在THF(0.6mL)中。将所得溶液冷却至0℃，并且缓慢添加TBAF(1.0M在THF中，33.0μL，0.033mmol)，并且使反应在该温度下搅拌。30min后，将反应在减压下浓缩，并且经由HPLC纯化，以提供呈白色固体的呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(4.3mg，7.37μmol，两个步骤的收率为40％)。m/z(ESI,+ve离子):584.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.06-8.17(m,2H),7.75-7.80(m,1H),7.64-7.73(m,2H),7.49-7.59(m,2H),5.45-5.68(m,1H),5.12-5.26(m,2H),4.65-4.76(m,2H),3.81-4.07(m,3H),3.63-3.80(m,2H),3.43-3.54(m,3H),3.11-3.20(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.68(s,2H),2.42-2.50(m,1H),2.36(br d,J＝5.0Hz,3H),2.08-2.24(m,3H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(实例101)
步骤1：(1R,5S)-8-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。向8-mL小瓶中装入(1R,5S)-8-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(45mg，0.073mmol，根据实例1合成)、碘化铜(I)(4.2mg，0.022mmol)、5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)异喹啉(48mg，0.15mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.4mg，7.35μmol)、反式-2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(9.2mg，0.015mmol)、和甲苯(0.74mL)。将反应在100℃下搅拌26h。冷却后，将粗混合物在减压下浓缩，并且然后通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生(1R,5S)-8-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):695.2(M+H)+。
步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉。在35℃下，将(1R,5S)-8-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(2.5mL)和三氟乙酸(0.33mL)中搅拌，直至完成。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过反相HPLC纯化，以产生呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(18mg，0.031mmol，两个步骤的收率为42％)。m/z(ESI,+ve离子):595.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.51(s,1H),8.48(s,1H),8.28-8.37(m,1H),7.92-8.02(m,1H),7.78(s,2H),5.47-5.71(m,1H),5.15-5.27(m,2H),4.70(br d,J＝1.5Hz,2H),3.84-4.08(m,3H),3.63-3.80(m,2H),3.48(s,3H),2.55-2.79(m,2H),2.27 -2.52(m,5H),2.17(s,3H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-8-醇(实例102)
步骤1：(1R,5S)-8-(7-溴-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。将4-甲氧基苄醇(34mg，31μL，0.25mmol)在四氢呋喃(0.82mL)中的溶液冷却至0℃，并且然后添加氢化钠(9.8mg，0.25mmol)。使反应在0℃下搅拌。5min后，将烧瓶升温至室温持续25min，然后将烧瓶再冷却至0℃。在单独的烧瓶中，添加(1R,5S)-8-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(75mg，0.12mmol)并且将其溶解在四氢呋喃(1.6mL)中。将溶液冷却至0℃并且逐滴添加到容纳4-甲氧基苄醇的烧瓶中。将反应在2h内缓慢升温至室温，并且然后在该温度下搅拌附加2h。然后将反应通过添加水(1.5mL)和饱和氯化铵(1.5mL)淬火，并且将水层用EtOAc(3x5mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗反应混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH混合物(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供(1R,5S)-8-(7-溴-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(90mg，0.12mmol，100％收率)。m/z(ESI,+ve离子):730.0(M+H)+。
步骤2和3：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-8-醇。以与实例1类似的方式制备，呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)的形式。m/z(ESI,+ve离子):574.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.74-7.80(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.09-7.13(m,1H),5.46-5.65(m,1H),5.13-5.25(m,2H),4.73(s,2H),3.75-4.02(m,3H),3.65-3.74(m,2H),3.41-3.52(m,3H),2.55-2.75(m,2H),2.30-2.49(m,5H),2.08-2.21(m,3H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-8-醇(实例103)
以与实例102类似的方式制备，呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)的形式。m/z(ESI,+ve离子):548.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.77(s,1H),7.44(d,J＝9.8Hz,2H),7.33-7.37(m,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),7.11(s,1H),5.35-5.57(m,1H),5.13-5.24(m,2H),5.00-5.10(m,1H),4.70-4.79(m,1H),4.18-4.29(m,1H),3.91-4.14(m,1H),3.65-3.74(m,2H),3.49-3.65(m,1H),3.41-3.49(m,2H),3.16(d,J＝2.9Hz,3H),2.60-2.76(m,1H),2.27-2.47(m,3H),2.15(d,J＝8.2Hz,2H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(7-氟-8-乙烯基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(实例104)
向25mL小瓶中装入Pd(OH)2/C(9.49mg，0.068mmol)、(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(45mg，0.068mmol)和EtOH(1mL)。将反应置于45psiH2气氛下，并且使其在室温下搅拌18h。完成后，将混合物通过硅藻土塞过滤并且浓缩至干。将所得橙色油状物悬浮在DCM(1mL)中，并且添加TFA(521μL，6.76mmol)。将反应搅拌1h。完成后，将混合物浓缩，重悬浮在DMSO中，过滤，并且通过反相色谱法纯化，以给出呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈黄色固体的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(7-氟-8-乙烯基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(7.8mg，0.014mmol，20％收率)。m/z(ESI,+ve离子):568.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.82(m,2H),7.33-7.49(m,4H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),5.36-5.76(m,4H),5.21(br dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),4.10(br dd,J＝17.5,8.5Hz,1H),3.83-4.01(m,4H),3.63-3.79(m,3H),3.42-3.60(m,5H),2.16-2.40(m,9H)。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)萘-2-酚(实例105)
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向微波小瓶中添加(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(160mg，0.231mmol，以与实例1类似的方式合成)、乙烯基硼酸频哪醇酯(182mg，0.200mL，1.179mmol)、(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(72.1mg，0.092mmol)和磷酸钾(255mg，1.202mmol)。将小瓶用氮气吹扫，并且悬浮在1,4-二噁烷(3mL)/水(0.75mL)中。然后将反应在微波中加热至150℃持续1h。将反应混合物浓缩并且通过ISCO Combiflash RF(4g Redisep Gold柱，使用0％-50％[3:1EtOAc:EtOH，含有2％Et3N]/庚烷的梯度)进行纯化，以得到呈白色固体的(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(81mg，0.118mmol，51.2％收率)。m/z(ESI,+ve离子):684.2(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)萘-2-酚。将(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(16.0mg，0.023mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中。添加三氟乙酸(765mg，0.5mL，6.71mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且通过HPLC纯化，以得到呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈淡黄色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)萘-2-酚(13.0mg，0.022mmol，95％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.11(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.3,5.1,2.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.18(d,J＝4.4Hz,2H),7.01(s,1H),6.31(dd,J＝17.3,11.1Hz,1H),5.75-5.83(m,1H),5.45-5.71(m,1H),5.17(d,J＝11.3Hz,1H),4.84-4.89(m,1H),4.67-4.80(m,2H),4.29(br s,2H),3.82-4.07(m,5H),3.48(dt,J＝10.1,5.3Hz,1H),2.55-2.86(m,2H),2.29-2.50(m,3H),2.12-2.24(m,5H).m/z(ESI,+ve离子):584.2(M+H)+。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(实例106)
步骤1：(1R,5S)-3-(6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向试管中装入(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(65mg，0.095mmol)，并且将固体溶解在乙醇(2.5mL)中。向其中添加5％Pd(s)/碳(20.23mg，9.51μmol)，并且将反应置于40psi氢气下，并且在室温下搅拌1天。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并且通过HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的(1R,5S)-3-(6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):686.2(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚。将(1R,5S)-3-(6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(1mL)中。添加三氟乙酸(765mg，0.5mL，6.71mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并且通过HPLC纯化，以得到呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈淡黄色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(39.8mg，0.068mmol，71.5％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.81(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dt,J＝8.3,4.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝4.4Hz,2H),7.01-7.05(m,1H),5.44-5.68(m,1H),4.68-4.81(m,4H),4.29(br s,2H),3.81-4.07(m,5H),3.47(td,J＝10.4,6.0Hz,1H),2.58-2.80(m,2H),2.32-2.57(m,5H),2.19(s,5H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H).m/z(ESI,+ve离子):586.2(M+H)+。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基喹唑啉-7-基)萘-2-酚(实例107)
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。在微波小瓶中，将(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(46mg，0.066mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(三甲基铝烷)(34.1mg，0.133mmol)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(11.25mg，0.013mmol)悬浮在脱气四氢呋喃(2mL)中，并且在70℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且通过ISCO Combiflash RF(4g Redisep Gold柱，使用0％-50％[3:1EtOAc:EtOH，含有2％Et3N]/庚烷的梯度)进行纯化，以得到呈白色固体的(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):672.2(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基喹唑啉-7-基)萘-2-酚。将(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯溶解在0.5mL DCM中。添加三氟乙酸(765mg，0.5mL，6.71mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且通过HPLC纯化，以得到呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈白色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基喹唑啉-7-基)萘-2-酚(23.9mg，0.042mmol，62.9％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.77-7.83(m,2H),7.44(ddd,J＝8.3,5.5,2.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝4.9Hz,2H),7.19(s,1H),7.01(t,J＝2.2Hz,1H),5.42-5.72(m,1H),4.69-4.79(m,3H),4.28(br s,2H),3.82-4.07(m,5H),3.43-3.51(m,1H),2.53-2.82(m,2H),2.31-2.48(m,3H),2.12-2.23(m,8H).m/z(ESI,+ve离子):571.9(M+H)+。
4-(4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(实例108)
步骤1：7-溴-2-氯-4-(甲硫基)喹唑啉。在0℃下，向7-溴-2,4-二氯喹唑啉(1.0g，3.60mmol，药石公司)在THF(40mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加NaSMe(0.277g，3.96mmol)。将反应在室温下搅拌6h。完成后，将混合物用MgSO4干燥，并且浓缩，以给出呈黄色固体的7-溴-2-氯-4-(甲硫基)喹唑啉(1.04g，3.59mmol，100％收率)，其不经进一步处理即用于以下步骤。m/z(ESI,+ve离子):288.9(M+H)+。
步骤2：7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉。将7-溴-2-氯-4-(甲硫基)喹唑啉(1.05g，3.63mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇盐酸盐(1.064g，5.44mmol，药石公司)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.203g，1.813mmol)和碳酸铯(3.54g，10.88mmol)的混合物在DMF(5mL)和THF(30mL)中在45℃下搅拌12h。完成后，将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层浓缩，并且通过柱色谱法用在庚烷中的0％-100％(3:1EtOAc:EtOH(含有2％TEA))的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色固体的7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉(968mg，2.348mmol，65％收率)。m/z(ESI,+ve离子):412.0(M+H)+。
步骤3：4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚。向100mL圆底烧瓶中装入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-酚(634mg，2.348mmol，Aurum)、磷酸三钾(1096mg，5.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(344mg，0.470mmol，西格玛奥德里奇公司)和7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉(968mg，2.348mmol)。将圆底烧瓶用氮气吹扫，并且然后将固体悬浮在脱气水(3.80mL)和1,4-二噁烷(19mL)中。然后将反应在90℃下搅拌。3h后，将反应冷却至室温，并且用水(3mL)和EtOAc(3mL)稀释。将水层用EtOAc(3x30mL)萃取。然后将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％(3:1EtOAc:EtOH(含有2％TEA))的梯度洗脱进行纯化，以提供呈棕色固体的4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(354mg，0.744mmol，32％收率)。m/z(ESI,+ve离子):476.1(M+H)+。
步骤4：4-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚。向小瓶中装入噻吩-2-甲酸铜(I)(88mg，0.463mmol)、Pd(PPh3)4(48.6mg，0.042mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(155mg，0.463mmol，药石公司)、4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚(100mg，0.210mmol)和1,4-二噁烷。将小瓶用氮气吹扫5分钟，并且置于预热铝块中，保持在50℃下持续12h。完成后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩，以得到粗品黑色油状物。然后将该油状物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％(3:1EtOAc:EtOH(含有2％TEA))的梯度洗脱进行纯化，以提供呈红色油状物的3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯。
将所得红色油状物溶解在DCM(1mL)中，并且添加TFA(1.62mL,21.03mmol，奥德里奇公司)。使反应在50℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩，再溶解在DMSO中，过滤，并且经由反相HPLC纯化，以给出呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈橙色固体的4-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚。m/z(ESI,+ve离子):537.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.77-7.93(m,3H),7.71(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(br d,J＝5.6Hz,1H),5.51-5.72(m,1H),4.61-4.74(m,2H),4.51-4.58(m,1H),4.38(br s,1H),3.56-3.96(m,7H),3.17-3.24(m,1H),2.76(br d,J＝18.2Hz,1H),2.60-2.69(m,1H),2.15-2.40(m,7H)。
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚(实例109)
步骤1：(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。向7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(0.50g，1.59mmol，爱尼米公司)在乙腈(8.0mL)中的搅拌溶液中添加(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(0.36g，1.67mmol，爱斯特公司)和N,N-二甲基三乙胺(0.62mg，0.8mL，4.78mmol，西格玛奥德里奇公司)。然后将反应搅拌1h。然后将反应用水(10mL)和盐水(10mL)稀释。然后将所得水层用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈淡黄色固体的(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.78g，1.59mmol，100％收率)，其不经进一步纯化即使用。m/z(ESI,+ve离子):488.8(M+H)+。
步骤2：(1S,4S)-5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。向闪烁小瓶中装入(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.78g，1.59mmol)、碳酸铯(1.60g，4.77mmol，西格玛奥德里奇公司)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(36mg，0.32mmol，西格玛奥德里奇公司)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.36g，2.23mmol，药石公司)。然后将固体悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(5.3mL)和四氢呋喃(10.6mL)中，并且将反应混合物在35℃下搅拌。搅拌2天后，将反应用水(25mL)稀释并且转移到分液漏斗中。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x25mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗反应混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH共混物(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色固体的(1S,4S)-5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.84g，1.37mmol，86％收率)。m/z(ESI,+ve离子):612.2(M+H)+。
步骤3：(1S,4S)-5-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。向小瓶中装入(1S,4S)-5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(65mg，0.11mmol)、2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(65mg，0.19mmol，览博网络公司(LabNetwork))、磷酸钾(68mg，0.32mmol，西格玛奥德里奇公司)和cataCXium A Pd G3(12mg，0.016mmol，西格玛奥德里奇公司)。将小瓶用氮气吹扫，并且将反应物悬浮在脱气的四氢呋喃(1.0mL)和水(0.1mL)中。然后将反应密封，并且加热至60℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩。然后将粗品油状物经由柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈灰白色固体的(1S,4S)-5-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):748.2(M+H)+。
步骤4：4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚。将上述(1S,4S)-5-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯产物溶解在MeCN(3.3mL)中。将溶液冷却至0℃，然后添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，0.7mL，2.65mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌15min。在室温下附加15min后，将反应在减压下浓缩，以提供粗品橙色油状物。然后将油状物通过反相HPLC纯化，以提供呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈淡黄色固体的4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚(61mg，0.073mmol，69％收率)。m/z(ESI,+ve离子):604.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.84(dd,J＝10.14,1.57Hz,1H)7.61-7.69(m,1H)7.34-7.41(m,1H)7.32(d,J＝2.72Hz,1H)7.18(d,J＝6.27Hz,1H)6.95(d,J＝2.51Hz,1H)5.46-5.71(m,1H)5.12-5.24(m,1H)4.60-4.73(m,2H)4.50-4.59(m,1H)4.35-4.45(m,1H)3.83-4.09(m,5H)3.56-3.63(m,1H)3.43-3.53(m,1H)2.58-2.81(m,2H)2.42-2.57(m,4H)2.33-2.42(m,2H)2.08-2.29(m,4H)0.93(td,J＝7.37,3.45Hz,3H).
表3：附加实例。以与实例109类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
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4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(实例180)
步骤1：(1S,4S)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。向小瓶中装入(1S,4S)-5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.049mmol)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(48mg，0.098mmol，览博网络公司)、磷酸钾(31mg，0.15mmol，西格玛奥德里奇公司)和cataCXium A Pd G3(5.4mg，7.35μmol，西格玛奥德里奇公司)。将小瓶用氮气吹扫，并且然后将反应物悬浮在脱气的四氢呋喃(0.4mL)和水(0.04mL)中。然后将反应密封，并且加热至60℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩。然后将粗品油状物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈灰白色固体的(1S,4S)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):900.4(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚。将(1S,4S)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯溶解在MeCN(1.5mL)中。将溶液冷却至0℃，然后添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，0.3mL，1.23mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌15min。在室温下附加30min后，将反应在减压下浓缩，以提供呈黄色固体的4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚。m/z(ESI,+ve离子):755.8(M+H)+。
步骤3：4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚。将4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚溶解在DMF(1.5mL)中。添加氟化铯(74mg，0.49mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应搅拌过夜。将反应通过注射器式过滤器过滤并且通过反相HPLC纯化，以提供呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈灰白色固体的4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(14mg，0.017mmol，3个步骤的合并收率为34％)。m/z(ESI,+ve离子):600.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.85(d,J＝8.15Hz,1H)7.74(dt,J＝9.98,2.01Hz,1H)7.51-7.56(m,1H)7.43(d,J＝7.94Hz,1H)7.36(d,J＝2.51Hz,1H)7.07-7.11(m,1H)5.44-5.66(m,1H)5.09-5.16(m,1H)4.60-4.73(m,2H)4.47-4.57(m,1H)4.33-4.43(m,1H)3.81-4.07(m,5H)3.55-3.64(m,1H)3.40-3.52(m,1H)2.96-3.07(m,1H)2.57-2.74(m,2H)2.21-2.56(m,5H)2.04-2.20(m,3H)。
表4：附加实例。以与实例180类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
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4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(实例192)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向小瓶中装入(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(70mg，0.12mmol)、6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(89mg，0.24mmol，药石公司)、磷酸钾(55mg，0.26mmol)和cataCXium A Pd G3(15mg，0.024mmol)。将小瓶用氮气吹扫，并且然后将反应物悬浮在脱气的1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.2mL)中。然后将反应密封并且加热至90℃。搅拌3h后，将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH共混物(含有1％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈褐色固体的(1R,5S)-3-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):763.750(M+H)+。
步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉。将(1R,5S)-3-(7-(6-氯-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯溶解在DCM(2mL)和TFA(1mL)中。将反应在室温下搅拌2h。将混合物通过反相HPLC纯化，以给出呈TFA盐形式且呈灰白色固体的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(6-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(40mg，0.058mmol，2个步骤的合并收率为49％)。m/z(ESI,+ve离子):580.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.95-8.06(m,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.36-7.49(m,1H),5.51-5.71(m,1H),4.67-4.80(m,4H),4.22-4.38(m,2H),3.77-4.12(m,5H),3.40-3.59(m,1H),2.55-2.87(m,2H),2.33(s,6H),2.20(br s,5H)。
表5：附加实例。以与实例192类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
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4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吲唑-5-甲腈(实例197)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(5-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向4-mL小瓶中添加在二噁烷(0.3mL)和水(0.08mL)中的(1R,5S)-3-(7-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg，0.040mmol，以与实例192类似的方式合成)、Na2CO3(0.5mg，5.00μmol)、三水合亚铁***(8.4mg，0.020mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6',-三异丙基联苯(3.8mg，8.00μmol)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(3.4mg，4.00μmol)。将反应在90℃下搅拌4h。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH(含有1％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供(1R,5S)-3-(7-(5-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吲唑-5-甲腈。将上述物质溶解在DCM(2mL)和TFA(1mL)中。将反应在室温下搅拌2h。将混合物通过反相HPLC纯化，以给出呈TFA盐形式且呈白色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1H-吲唑-5-甲腈(10mg，0.015mmol，2个步骤的合并收率为37％)。m/z(ESI,+ve离子):557.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.92-8.17(m,2H),7.84(s,1H),7.55-7.74(m,1H),7.30-7.48(m,1H),5.38-5.78(m,1H),4.62-4.85(m,4H),4.22-4.46(m,2H),3.80-4.10(m,5H),3.44 -3.67(m,1H),2.30-2.88(m,5H),2.20(br s,5H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉(实例198)
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向4-mL小瓶中装入(1R,5S)-3-(7-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(50mg，0.067mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(4.9mg，6.66μmol)、磷酸钾(50mg，0.23mmol)和(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异丙烯(34mg，0.20mmol，组合块公司)。将小瓶用氮气吹扫，并且将反应物悬浮于2-甲基THF(0.6mL)和水(0.1mL)中。将反应加热至90℃持续6h。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH(含有1％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):756.4(M+H)+。
步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉。将上述物质溶解在DCM(2mL)和TFA(1mL)中。将反应在室温下搅拌2h。将反应在减压下浓缩。将混合物通过反相HPLC纯化，以给出呈TFA盐形式呈白色固体的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉(9mg，0.013mmol，2个步骤的合并收率为19％)。m/z(ESI,+ve离子):572.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.90-9.20(m,1H),8.22-8.42(m,1H),7.86-8.13(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.61-7.77(m,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),5.48-5.83(m,1H),4.96-5.21(m,1H),4.84-4.95(m,1H),4.61-4.76(m,5H),4.20-4.39(m,2H),3.79-4.16(m,5H),3.41-3.67(m,1H),3.00(s,3H),2.25-2.51(m,4H),2.20(br s,4H),1.99(s,2H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇(实例199)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向8-mL小瓶中装入氢氧化钾(43mg，0.77mmol)、[(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(41mg，0.051mmol)、(1R,5S)-3-(6-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.20g，0.26mmol，以与实例109类似的方式合成)、1,4-二噁烷(0.6mL)和水(0.6mL)。将反应在100℃下搅拌1h。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH共混物(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(66mg，0.086mmol，34％收率)。m/z(ESI,+ve离子):764.2(M+H)+。
步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇。在室温下，将(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(66mg，0.086mmol)在HCl溶液(4.0M在二噁烷中，0.4mL，1.73mmol)和甲醇(0.4mL)中搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过反相HPLC纯化，以产生呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇(35mg，0.041mmol，47％收率)。m/z(ESI,+ve离子):620.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.61-7.73(m,1H),7.18-7.34(m,3H),6.87-6.96(m,1H),5.44-5.71(m,1H),4.51-4.73(m,4H),4.21-4.36(m,2H),3.70-4.10(m,5H),3.40-3.57(m,1H),2.20-2.59(m,12H),0.71-0.91(m,3H)。
表6：附加实例。以与实例199类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
4-(6-氨基-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例202)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。在8-mL小瓶中装入4-甲氧基苄胺(70mg，0.07mL，0.51mmol)、叔丁醇钠(74mg，0.77mmol)、BrettPhos Pd G4(47mg，0.051mmol，西格玛奥德里奇公司)、(1R,5S)-3-(6-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.20g，0.26mmol，以类似于实例109的方式合成)和1,4-二噁烷(2.6mL)。将反应在100℃下搅拌3h。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺添加剂)洗脱进行纯化，以产生(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(38mg，0.043mmol，17％收率)。m/z(ESI,+ve离子):883.4(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚。将(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(38mg，0.043mmol)在HCl溶液(4.0M在二噁烷中，0.2mL，0.86mmol)和甲醇(0.2mL)中在室温下搅拌1h。将溶剂在减压下去除。粗产物不经进一步处理即用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):739.4(M+H)+。
步骤3：4-(6-氨基-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚。将粗品4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚在三氟乙酸(0.2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中在室温下搅拌2h。然后将溶剂在减压下去除。将粗产物通过反相HPLC纯化，以产生4-(6-氨基-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚双(2,2,2-三氟乙酸盐)(11mg，0.013mmol，两个步骤的合并收率为30％)。m/z(ESI,+ve离子):619.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.67-7.74(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.11-7.16(m,1H),6.94-6.98(m,1H),5.43-5.65(m,1H),4.53-4.71(m,3H),4.23-4.37(m,2H),3.69-4.07(m,5H),3.39-3.55(m,1H),2.57-2.78(m,3H),2.02-2.56(m,10H),0.84(s,3H)。
4-(6-氨基-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例203)
以与实例202类似的方式合成。分离出呈双(2,2,2-三氟乙酸)盐形式的产物。m/z(ESI,+ve离子):601.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.64-7.75(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.21-7.32(m,2H),6.89-6.97(m,1H),5.49-5.72(m,1H),4.79-4.87(m,4H),4.26-4.37(m,2H),3.84-4.06(m,5H),3.42-3.58(m,1H),2.59-2.82(m,3H),2.33-2.57(m,4H),2.13-2.30(m,5H),0.77-0.86(m,3H)。
8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘甲腈(实例204)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(8-氰基-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.10g，0.14mmol，以与实例109类似的方式合成)、Na2CO3(1.9mg，0.018mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6',-三异丙基联苯(13mg，0.028mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(12mg，0.014mmol，西格玛奥德里奇公司)和三水合亚铁***(30mg，0.070mmol，多伦多研究化学品公司(TorontoResearch Chemicals))悬浮在脱气的二噁烷(0.7mL)和水(0.7mL)中并且在90℃下搅拌90min。冷却至室温后，添加水(3mL)，并且将混合物用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将挥发物在减压下去除，并且将残余物经由柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以产生呈亮白色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-氰基-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.10g)，其不经完全干燥直接用于下一步骤。
步骤2：8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘甲腈。将上述产物(1R,5S)-3-(7-(8-氰基-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯悬浮在DCM(1.8mL)中并且添加TFA(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过反相HPLC纯化，以产生呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘甲腈(44mg，0.053mmol，38％收率)。m/z(ESI,+ve离子):601.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.16(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.77-7.86(m,1H),7.72(br d,J＝9.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),5.50-5.68(m,1H),4.63-4.79(m,5H),4.25-4.31(m,2H),3.85-4.09(m,5H),3.44-3.54(m,1H),2.32-2.80(m,5H),2.18(br s,5H)。
8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘甲腈(实例205)
以与实例204类似的方式合成。分离出呈相应双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的产物。m/z(ESI,+ve离子):583.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.13-7.29(m,3H),5.35(dd,J＝53.9,1.0Hz,1H),4.46-4.64(m,1H),4.20-4.35(m,2H),3.49-3.71(m,4H),3.14-3.28(m,3H),2.95-3.06(m,1H),2.58(br d,J＝6.7Hz,7H),1.81-2.05(m,7H)。
4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-氯萘-2-酚(实例206)
步骤1：(1R,4R)-5-(7-(4-氯-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。在室温下，向(1R,4R)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(47mg，0.070mmol，以与实例109类似的方式合成)在DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(9.3mg，0.070mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5h。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的30％-100％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以给出呈无色膜状的(1R,4R)-5-(7-(4-氯-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):710.2(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-氯萘-2-酚。在室温下，向(1R,4R)-5-(7-(4-氯-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(30mg，0.042mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物的搅拌溶液中添加TFA(4.8mg，1.0mL，0.042mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将挥发物去除，并且将残余物溶解在MeOH中并且通过反相HPLC纯化，以给出呈灰白色固体的混合物，将其溶解在MeOH/DCM中，并且用氢氧化铵(商购的)中和。将混合物再次通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的1％-20％(在DCM中的20％MeOH，含有0.5％氢氧化铵)的梯度洗脱进行纯化，以给出呈灰白色固体的4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-1-氯萘-2-酚(2.7mg，0.004mmol，10％收率)。m/z(ESI,+ve离子):610.2(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.22(d,1H,J＝8.6Hz),7.83(dd,1H,J＝1.7,10.7Hz),7.57(ddd,1H,J＝1.3,6.8,8.4Hz),7.38(br d,1H,J＝8.2Hz),7.3-7.3(m,1H),7.24(s,1H),5.2-5.4(m,1H),4.88(br s,1H),4.2-4.4(m,2H),4.1-4.2(m,2H),3.47(td,1H,J＝2.5,11.5Hz),3.1-3.3(m,5H),3.00(dt,1H,J＝5.9,9.3Hz),2.2-2.4(m,3H),2.0-2.1(m,5H),1.8-2.0(m,2H)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(实例207)
步骤1：(1R,5S)-3-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向微波小瓶中装入(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(50mg，0.079mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(85mg，0.20mmol，组合块公司)、磷酸钾(59mg，0.28mmol)和cataCXium A Pd G3(8.7mg，0.012mmol，西格玛奥德里奇公司)。将小瓶用氮气吹扫，并且然后将反应物悬浮在2-甲基THF(0.7mL)和水(0.1mL)中。然后将反应密封并且在微波下加热至115℃持续120min。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH(含有1％三乙胺添加剂)的梯度洗脱进行纯化，以提供(1R,5S)-3-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):848.2(M+H)+。
步骤2：(1R,5S)-3-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向上述(1R,5S)-3-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在MeOH(2mL)中的溶液中添加0.5mL的10N NaOH溶液。将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和NaCl溶液(5mL)稀释，并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥。将溶液过滤并且在真空中浓缩，以给出粗产物，将其通过反相HPLC进一步纯化，以给出(1R,5S)-3-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(10mg，0.014mmol，2个步骤的合并收率为18％)。m/z(ESI,+ve离子):694.2(M+H)+。
步骤3：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉。将(1R,5S)-3-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(10mg，0.014mmol)在DCM(2mL)中的溶液用1mL的TFA处理。将反应在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，以给出呈TFA盐形式且呈白色固体的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(3.8mg，0.005mmol，36％收率)。m/z(ESI,+ve离子):594.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.94-8.15(m,1H),7.50-7.59(m,1H),7.30-7.46(m,1H),5.57-5.83(m,1H),5.41-5.81(m,1H),4.70(br d,J＝2.9Hz,3H),4.18-4.36(m,2H),3.81-4.13(m,5H),3.44-3.67(m,1H),2.54-2.89(m,2H),2.29-2.50(m,3H),2.19(s,8H),1.91(d,J＝1.9Hz,3H)。
表7：附加实例。以与实例207类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
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4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例210)
步骤1：7-溴-4-氯喹啉-2(1H)-酮。向7-溴-2,4-二氯喹啉(1.00g，3.61mmol)在用水稀释至20％的硫酸(5.88g，5.9mL，59.9mmol)中的混合物中添加1,4-二噁烷(30mL)，并且将反应在100℃下搅拌22h。冷却至室温后，将反应混合物用水淬火。将所得固体通过过滤收集，用水洗涤，在真空中干燥，以给出呈灰白色固体的7-溴-4-氯喹啉-2(1H)-酮(0.78g，3.02mmol，84％收率)。m/z(ESI,+ve离子):258.1(M+H)+。
步骤2：三氟甲磺酸7-溴-4-氯喹啉-2-基酯。向7-溴-4-氯喹啉-2(1H)-酮(0.29g，1.13mmol)在二氯甲烷(3.8mL)中的悬浮液中添加N,N-二甲基三乙胺(0.22mg，0.3mL，1.69mmol)，随后逐滴添加三氟甲磺酸酐溶液(1M在DCM中，1.2mL，1.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将残余固体直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):391.6(M+H)+。
步骤3：7-溴-4-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉。向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.36g，2.23mmol，药石公司)在THF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(94mg，2.34mmol，TCI美国公司)。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后将混合物添加到三氟甲磺酸7-溴-4-氯喹啉-2-基酯(0.44g，1.11mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中。将小瓶用THF(2.0mL)冲洗，并且将溶液合并到反应混合物中，将其在60℃下搅拌48h。冷却至室温后，向反应混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-20％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈灰白色固体的7-溴-4-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉(80mg，0.20mmol，18％收率)。m/z(ESI,+ve离子):417.1(M+H)+。
步骤4：4-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉。将在圆底烧瓶中的7-溴-4-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉(75mg，0.19mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.10g，0.28mmol，览博网络公司)、cataCXium A Pd G3(27mg，0.038mmol，西格玛奥德里奇公司)和磷酸钾(0.12g，0.56mmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.3mL)，并且将反应混合物在85℃-90℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-25％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈灰白色固体的4-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉(32mg，0.058mmol，31％收率)。m/z(ESI,+ve离子):552.9(M+H)+。
步骤5：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将在圆底烧瓶中的4-氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉(32mg，0.058mmol)、8-Boc-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(25mg，0.11mmol，Chem-Impex国际公司)、RuPhos Pd G4(9.8mg，0.012mmol，西格玛奥德里奇公司)和碳酸铯(57mg，0.17mmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(0.4mL)，并且将反应混合物在70℃下搅拌1h。冷却至室温后，将粗物质在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-80％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(16mg，0.022mmol，38％收率)。m/z(ESI,+ve离子):729.0(M+H)+。
步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚。向冷却至0℃的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(10mg，0.014mmol)在乙腈(0.2mL)中的溶液中逐滴添加HCl溶液(4.0M在二噁烷中，0.4mL，0.35mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物浓缩，并且将残余的白色固体用***(1mL)研磨。将固体在减压下干燥，然后溶解在MeOH中并且再次浓缩。添加二氯甲烷，并且将混合物在真空中浓缩，以给出呈淡黄色固体的呈HCl盐形式的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚三盐酸盐(9.6mg，0.014mmol，100％收率，95％纯度)。m/z(ESI,+ve离子):585.2(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.15(d,1H,J＝8.6Hz),7.85(d,1H,J＝1.5Hz),7.5-7.7(m,2H),7.2-7.3(m,2H),6.95(s,1H),6.83(s,1H),5.5-5.7(m,1H),4.32(br s,2H),3.8-4.0(m,5H),3.6-3.8(m,3H),3.5-3.6(m,3H),2.1-2.7(m,12H),0.74(t,3H,J＝7.3Hz)。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例211)
以与实例210类似的方式合成。m/z(ESI,+ve离子):603.3(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.98(br d,1H,J＝8.4Hz),7.68(dd,1H,J＝5.9,9.0Hz),7.56(br t,1H,J＝6.6Hz),7.2-7.3(m,2H),6.8-7.0(m,2H),5.5-5.7(m,1H),4.32(br s,2H),3.6-4.0(m,7H),3.50(br d,3H,J＝6.5Hz),2.2-2.8(m,11H),0.77(br t,3H,J＝6.6Hz)。
5-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(实例212)
/>
步骤1：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(2.37g，7.54mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.70g，7.92mmol)和DIPEA(2.90g，3.4mL，22.6mmol)在乙腈(35mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将沉淀物通过过滤收集并且用庚烷洗涤。将滤液用水稀释并且用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且在真空中蒸发，以给出呈淡黄色固体的(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.70g，7.62mmol，101％收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):490.0(M+H)+。
步骤2：(1R,5S)-3-(7-溴-2,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.80g，1.63mmol)和无水氟化钾(0.14g，2.45mmol)在二甲亚砜(6.0mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中蒸发，以提供(1R,5S)-3-(7-溴-2,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.91g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):473.0(M+H)+。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在0℃下，向(1R,5S)-3-(7-溴-2,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.91g，1.91mmol)在四氢呋喃(8.0mL)中的搅拌溶液中添加在水(2.0mL)中的甲硫醇钠(0.13g，1.91mmol)。然后将反应在室温下搅拌4h。将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，并且通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-20％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色固体的(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.44g，0.88mmol，46％收率)。m/z(ESI,+ve离子):501.0(M+H)+。
步骤4：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。在小瓶中，将(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.44g，0.88mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.48g，1.33mmol，览博网络公司)、cataCXium A Pd G3(0.13g，0.18mmol，西格玛奥德里奇公司)和磷酸三钾(0.56g，2.65mmol)的混合物悬浮在脱气水(0.8mL)和1,4-二噁烷(4.0mL)中。将反应在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺添加剂)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.46g，0.70mmol，79％收率)。m/z(ESI,+ve离子):655.2(M+H)+。
步骤5：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲基亚硫酰基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。在0℃下，向(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.46mg，0.70mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中缓慢添加在二氯甲烷(1.0mL)的3-氯过氧苯甲酸(0.13mg，0.77mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH共混物(含有2％三乙胺添加剂)的梯度洗脱进行纯化，以得到呈黄色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲基亚硫酰基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.38g，0.57mmol，81％收率)。m/z(ESI,+ve离子):671.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.79-7.85(m,2H),7.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(t,J＝9.3Hz,1H),7.19(t,J＝2.6Hz,1H),5.35(s,2H),4.60-4.79(m,2H),4.43(br s,2H),3.69-3.82(m,2H),3.53(s,3H),3.02(d,J＝2.5Hz,3H),2.55-2.65(m,1H),2.40-2.51(m,1H),1.78-2.03(m,4H),1.55(s,9H),0.76-0.88(m,3H)。
步骤6：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲基亚硫酰基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)、5-(羟基甲基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(3.9mg，0.03mmol)、碳酸铯(29mg，0.09mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.7mg，5.96μmol)在四氢呋喃(1.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-18％MeOH的梯度洗脱进行纯化，以给出(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):737.2(M+1)+。
步骤7：5-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮。在室温下，向上述(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加HCl溶液(4.0M在二噁烷中，0.2mL，0.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物通过反相HPLC纯化，以给出呈TFA盐形式且呈白色固体的5-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-6,8-二氟喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(2.5mg，0.004mmol，2步骤的合并收率为16％)。m/z(ESI,+ve离子):593.2(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.6-7.7(m,2H),7.31(d,1H,J＝2.7Hz),7.25(t,1H,J＝9.4Hz),6.98(d,1H,J＝2.7Hz),4.5-4.7(m,4H),4.25(br s,2H),3.7-3.9(m,2H),2.8-2.9(m,1H),2.4-2.7(m,4H),2.1-2.3(m,5H),1.54(s,3H),0.7-0.9(m,3H)。
表8：附加实例。以与实例212类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
/>
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例218)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向5-mL锥形微波反应器皿中装入(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(48mg，0.07mmol)、(3E)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-2-醇(31mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8.5mg，7.33μmol，施特雷姆公司(Strem))、噻吩-2-甲酸铜(I)(28mg，0.15mmol，组合块公司)和THF(4.0mL)。将所得混合物用氮气吹扫5min，然后密封并且在微波下在90℃下辐照1.5h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-90％MeOH的梯度洗脱进行纯化，以给出呈灰白色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):693.2(M+H)+。
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚。在室温下，向上述(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.50g，1.0mL，13.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物溶解在MeOH/DCM中，并且在冰浴中冷却，然后添加氢氧化铵(1.0mL)进行中和。将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-100％MeOH(含有0.5％氢氧化铵)的梯度洗脱进行纯化，以给出呈白色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(5mg，9.11μmol，2个步骤的合并收率为13％)。m/z(ESI,+ve离子):549.2(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.68(dd,1H,J＝6.0,9.1Hz),7.61(dd,1H,J＝1.8,9.9Hz),7.33(d,1H,J＝15.7Hz),7.30(d,1H,J＝2.7Hz),7.24(t,1H,J＝9.4Hz),7.01(d,1H,J＝2.5Hz),6.69(d,1H,J＝15.5Hz),4.4-4.5(m,2H),3.5-3.7(m,4H),2.3-2.7(m,2H),1.87(brs,4H),1.43(s,6H),0.81(t,3H,J＝7.3Hz)。
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-6-甲腈(实例219)
步骤1：(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向小瓶中添加在二噁烷(0.6mL)和水(0.6mL)中的(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(86mg，0.12mmol，以与实例109类似的方式合成)、三水合亚铁***(26mg，0.06mmol)、Na2CO3(1.6mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6',-三异丙基联苯(12mg，0.03mmol，西格玛奥德里奇公司)。然后添加(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(11mg，0.01mmol，西格玛奥德里奇公司)。将小瓶用Ar吹扫，并且将反应在90℃下搅拌1h。将反应用NaHCO3水溶液(5mL)稀释，用EtOAc(3x5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈浅棕色固体的(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(72mg，0.11mmol，84％收率)。m/z(ESI,+ve离子):683.4(M+H)+。
步骤2：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-6-甲腈。向小瓶中添加在二氯甲烷(1.0mL)中的(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(72mg，0.11mmol)和TFA(0.24mg，0.2mL，2.09mmol)。将反应在35℃下搅拌1h。将反应在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化。将产物的乙腈/水溶液用饱和NaHCO3(10mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出呈褐色固体的4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-6-甲腈(41mg，0.07mmol，67％收率)。m/z(ESI,+ve离子):583.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.84-10.35(m,1H),8.38(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.1,6.5,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.23-7.32(m,2H),7.17(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),5.18-5.39(m,1H),4.34-4.48(m,2H),4.13(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),4.04(dd,J＝10.2,3.3Hz,1H),3.51-3.70(m,4H),2.97-3.15(m,4H),2.78-2.90(m,1H),1.98-2.19(m,3H),1.74-1.90(m,3H),1.59-1.70(m,4H)。
1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)异喹啉-3-胺(实例220)
步骤1：(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸。向20-mL小瓶中装入在1,4-二噁烷(4.2mL)中的(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.50g，0.84mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.12g，0.17mmol)、乙酸钾(0.25mg，2.52mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.27g，1.05mmol)。将反应用氮气吹扫5min，并且然后在80℃下搅拌过夜。然后将反应通过硅藻土过滤，并且将塞用EtOAc洗涤。然后将滤液在减压下浓缩。粗物质(0.72g)不经进一步纯化即用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):560.2(M+H+)。
步骤2：(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将容纳在小瓶中的(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸(0.05g，0.089mmol)、(1-溴异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.040g，0.125mmol)、磷酸三钾(0.057g，0.27mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.013g，0.018mmol，西格玛奥德里奇公司)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物用Ar吹扫，加盖并且在90℃下搅拌3h。然后将反应用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％EtOAc/EtOH(3:1)洗脱进行纯化，以得到(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(27mg，0.036mmol，40％收率)。m/z(ESI,+ve离子):758.6(M+H)+。
步骤3：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)异喹啉-3-胺。将(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(22mg，0.029mmol)和TFA(0.099g，0.07mL，0.871mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将所得粗残余物通过反相HPLC纯化，以得到1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)异喹啉-3-胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(13mg，0.014mmol，50％收率)。m/z(ESI,+ve离子):558.3(M+H+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.92-11.14(m,1H),9.35-9.54(m,1H),9.09-9.29(m,1H),7.92-8.03(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.29-7.54(m,4H),7.08-7.20(m,2H),6.80(s,2H),5.49-5.71(m,2H),4.61(s,6H),4.16-4.28(m,3H),3.68-3.97(m,7H),3.21-3.43(m,1H),2.11-2.40(m,4H)。
表9：附加实例。以与实例220类似的方式制备。分离出呈相应TFA盐形式的产物。
/>
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-环丙基-5-羟基苯甲腈(实例227)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(3-氰基-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向小瓶中装入在二噁烷(0.3mL)和水(0.3mL)中的(1R,5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(41mg，0.055mmol，以与实例109类似的方式合成)、碳酸钠(0.7mg，6.89μmol)、三水合亚铁***(12mg，0.03mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6',-三异丙基联苯(5mg，0.011mmol)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(5mg，5.51μmol)。将小瓶脱气并且用氮气吹扫。然后将反应密封并且在85℃下搅拌。完成后，使反应达到室温并且在减压下浓缩。然后将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺添加剂)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的(1R,5S)-3-(7-(3-氰基-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-环丙基-5-羟基苯甲腈。将上述产物(1R,5S)-3-(7-(3-氰基-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯溶解在MeCN(2.5mL)中。添加HCl溶液(4M在二噁烷中，0.3mL，1.38mmol)，并且将反应在23℃下搅拌。1h后，将反应冷却至室温并且在减压下浓缩，以提供粗混合物。然后将粗混合物通过反相HPLC纯化，以提供呈TFA盐形式且呈黄色液体的3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-环丙基-5-羟基苯甲腈(2.2mg，0.004mmol，2个步骤的合并收率为7％)。m/z(ESI,+ve离子):591.2(M+H+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.55-7.65(m,1H),7.14-7.19(m,1H),6.96-7.03(m,1H),5.20-5.41(m,1H),4.36-4.52(m,2H),4.19-4.32(m,2H),3.52-3.70(m,4H),3.15-3.29(m,3H),2.96-3.08(m,1H),2.09-2.44(m,3H),1.75-2.07(m,8H),0.61-0.74(m,2H),0.31-0.43(m,2H)。
6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(实例228)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸(0.12g，0.21mmol)、cataCXium A Pd G3(8.0mg，10.6μmol，西格玛奥德里奇公司)、4,6-二氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.11mmol，中间体R)和单水合磷酸三钾盐(73mg，0.32mmol)在70℃下在脱气水(92μL)和四氢呋喃(0.9mL)中搅拌6h。将挥发物在真空中去除，并且将粗物质通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-20％MeOH(含有0.5％在MeOH中的2N NH3)的梯度洗脱进行纯化，以产生(1R,5S)-3-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。
步骤2：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。将(1R,5S)-3-(7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在TFA(1.0mL)中在50℃下搅拌4h。将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过反相HPLC纯化，以产生呈四(2,2,2-三氟乙酸盐)形式且呈无色玻璃状的6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18mg，0.017mmol，2个步骤的合并收率为16％)。m/z(ESI,+ve离子):610.0(M+H+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),6.84(s,1H),5.50-5.68(m,1H),4.70-4.73(m,3H),4.26(br s,2H),3.82-4.09(m,5H),3.46-3.56(m,1H),2.11-2.81(m,12H)。
6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(实例229)
以与实例228类似的方式使用中间体S合成。分离出呈相应四(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的产物。m/z(ESI,+ve离子):590.2(M+H+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.50-5.69(m,1H),4.69-4.78(m,4H),4.26(br s,2H),4.00-4.10(m,1H),3.87-3.98(m,4H),3.46-3.55(m,1H),2.34-2.80(m,9H),2.14-2.27(m,5H)。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例230)
步骤1：向用冰浴冷却的3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(1.00g，4.90mmol，伊诺万圣化学品有限责任公司(eNovation Chemicals LLC))在二氯甲烷(8.0mL)中的搅拌溶液中添加乙氧羰基异硫氰酸酯(0.60g，4.90mmol，西格玛奥德里奇公司)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌5min，并且然后在室温下搅拌4h。将挥发物去除并且将粗品直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):335.0(M+H)+.1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ11.53(br s,1H),7.9-8.3(m,2H),7.25(br d,1H,J＝1.5Hz),4.32(q,2H,J＝7.1Hz),2.35(s,3H),1.37(t,3H,J＝7.1Hz)。
步骤2：在室温下，向上述产物在丙酮(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.00g，7.35mmol，西格玛奥德里奇公司)，随后添加碘乙烷(0.90g，0.5mL，5.88mmol，西格玛奥德里奇公司)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤去除并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-40％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以给出呈无色液体的所希望的产物(1.60g，4.32mmol，2个步骤的合并收率为88％)。m/z(ESI,+ve离子):363.0(M+H)+。
步骤3：将上述产物(1.70g，4.87mmol)在二苯醚(8.0mL)中的溶液在210℃下经受微波辐照3h。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-60％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以给出呈白色固体的7-溴-2-(乙硫基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.33g，1.03mmol，21％收率)。m/z(ESI,+ve离子):317.0(M+H)+.1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ9.28(brs,1H),7.29(dd,1H,J＝0.7,6.2Hz),3.33(q,2H,J＝7.4Hz),2.77(d,3H,J＝0.8Hz),1.47(t,3H,J＝7.4Hz)。
步骤4：在室温下，向7-溴-2-(乙硫基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.10g，0.32mmol)、三乙胺(80mg，0.1mL，0.79mmol，西格玛奥德里奇公司)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.9mg，0.03mmol，西格玛奥德里奇公司)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酰氯(0.12mg，0.63mmol，西格玛奥德里奇公司)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以给出呈无色膜状的4-甲基苯磺酸7-溴-2-(乙硫基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基酯(99mg，0.21mmol，67％收率)。m/z(ESI,+ve离子):470.8(M+H)+。
步骤5：在室温下，向4-甲基苯磺酸7-溴-2-(乙硫基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基酯(0.10g，0.21mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(54mg，0.26mmol，药石公司)的混合物中添加异丙醇(2.0mL)和DCM(0.20mL)。将所得混合物在室温下搅拌2.5h。添加附加的胺(43mg)并继续搅拌过夜。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-14％MeOH的梯度洗脱进行纯化，以给出呈白色固体的(1R,5S)-3-(7-溴-2-(乙硫基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.11g，0.21mmol，97％收率)。m/z(ESI,+ve离子):511.0(M+H)+。
步骤6：在0℃下，向(1R,5S)-3-(7-溴-2-(乙硫基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.11g，0.21mmol)在DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中一次性添加3-氯过苯甲酸(48mg，0.22mmol，西格玛奥德里奇公司)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5h。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-100％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以给出呈无色膜状的(1R,5S)-3-(7-溴-2-(乙基磺酰基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(62mg，0.11mmol，56％收率)。m/z(ESI,+ve离子):543.0(M+H)+。
步骤7：在0℃下在氮气下，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg，0.21mmol，览博网络公司)在THF(1.5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在THF中的叔丁醇钾(1.0M，0.2mL，0.23mmol，西格玛奥德里奇公司)。将所得混合物在0℃下搅拌15min，并且在0℃下在氮气下缓慢添加到(1R,5S)-3-(7-溴-2-(乙基磺酰基)-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(62mg，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-18％MeOH的梯度洗脱进行纯化，以给出呈无色膜状的(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(45mg，0.07mmol，65％收率)。m/z(ESI,+ve离子):719.2(M+H)+。
步骤8：在5-mL锥形微波反应器皿中放入(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(47mg，0.13mmol，览博网络公司)、cataCXium A Pd G3(9.6mg，0.01mmol，西格玛奥德里奇公司)和磷酸三钾(35mg，0.16mmol，Acros Organics)，随后放入1,4-二噁烷(4.0mL)和水(0.8mL)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后密封，并且在微波下在80℃下辐照2h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的0％-17％MeOH的梯度洗脱进行纯化，以给出呈灰白色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):762.4(M+H)+。
步骤9：在室温下，向(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(55mg，0.07mmol)在MeCN(2.0mL)中的搅拌溶液中添加在二噁烷中的HCl(4.0M，0.6mL，2.53mmol，西格玛奥德里奇公司)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在减压下去除。将粗残余物溶解在MeOH/DCM中，并且在冰浴中冷却，然后添加氢氧化铵(1.0mL)进行中和。将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上用在DCM中的2％-20％MeOH(含有0.5％氢氧化铵)的梯度洗脱进行纯化，以给出呈白色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(28mg，0.05mmol，63％收率)。m/z(ESI,+ve离子):618.40(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.63(dd,1H,J＝6.0,9.1Hz),7.1-7.3(m,2H),7.04(br d,1H,J＝6.3Hz),6.97(d,1H,J＝2.5Hz),5.2-5.4(m,1H),4.3-4.7(m,1H),4.2-4.3(m,1H),4.2-4.2(m,1H),3.9-4.2(m,1H),3.74(br d,1H,J＝2.1Hz),3.4-3.6(m,3H),3.1-3.3(m,3H),3.00(dt,1H,J＝6.0,9.2Hz),2.3-2.7(m,5H),1.8-2.3(m,6H),1.2-1.8(m,4H),0.77(dt,3H,J＝1.5,7.3Hz)。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例231)
以与实例230类似的方式，由3-溴-2,5-二氟苯胺(伊诺万圣化学品有限责任公司)合成。m/z(ESI,+ve离子):622.3(M+H)+.1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.64(dd,1H,J＝5.9,9.0Hz),7.2-7.3(m,2H),6.9-7.0(m,2H),5.1-5.4(m,1H),4.1-4.3(m,4H),3.4-3.6(m,4H),3.1-3.3(m,3H),3.00(dt,1H,J＝5.7,9.4Hz),2.4-2.6(m,2H),2.1-2.4(m,3H),1.7-2.0(m,7H),0.82(dt,3H,J＝1.7,7.3Hz)。
(M)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(实例232)
步骤1：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(1.00g，3.19mmol，爱尼米公司)在乙腈(16mL)中的搅拌溶液中添加8-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.70g，3.34mmol，Chem-Impex国际公司)和DIPEA(1.2g，1.7mL，9.56mmol，西格玛奥德里奇公司)。然后将反应搅拌1.5h。然后将反应用水(50mL)和盐水(50mL)稀释，并且然后将水层用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈淡黄色固体的(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.70g)。产物不经进一步纯化即使用。m/z(ESI,+ve离子):488.8(M+H)+。
步骤2：(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向闪烁小瓶中添加(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.90g，3.82mmol)、碳酸铯(3.70g，11.5mmol，西格玛奥德里奇公司)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(8.6mg，0.76mmol，西格玛奥德里奇公司)。然后将固体悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和四氢呋喃(20mL)中，并且添加((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.90g，5.35mmol，药石公司)。然后将反应混合物在35℃下搅拌。搅拌22h后，将反应用水(50mL)稀释并且转移到分液漏斗中。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗反应混合物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色固体的(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.90g，3.16mmol，83％收率)。m/z(ESI,+ve离子):611.8(M+H)+。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向小瓶中装入(1R,5S)-3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.40g，2.20mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.60g，4.41mmol，览博网络公司)、磷酸钾(1.40g，6.61mmol)和cataCXium A Pd G3(0.3g，0.44mmol，西格玛奥德里奇公司)。将小瓶用氮气吹扫，并且将反应物悬浮在脱气的四氢呋喃(20mL)和水(2.0mL)中。然后将反应密封，并且加热至70℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩以得到粗黑色油状物。然后将油状物通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％-50％3:1EtOAc/EtOH(含有2％三乙胺)的梯度洗脱进行纯化，以提供呈灰白色泡沫的(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g，1.90mmol，86％收率)。m/z(ESI,+ve离子):766.2(M+H)+。
步骤4：(M)-(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g)通过SFC使用ChromegaChiral CCC柱，21x150mm，80％CO2和20％异丙醇w/0.2％二乙胺的流动相，使用80ml/min的流速进行纯化，产生362mg ee>99％的峰1和386mg ee>96％的峰2。通过SFC使用ChiralChromega CCC柱、80％CO2和20％甲醇w/0.2％二乙胺的流动相确定峰归属。峰2被分配给(M)-(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。
步骤5：(M)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚。向小瓶中装入(M)-(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(42mg，0.05mmol)并且将固体溶解在乙腈(1.7mL)中。将溶液冷却至0℃，并且添加在二噁烷中的HCl(4M，0.3mL，1.36mmol)。将反应搅拌15min，并且然后升温至室温。搅拌附加15min后，将反应在减压下浓缩，并且经由反相HPLC纯化，以提供呈黄色固体的呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的(M)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(31mg，0.04mmol，68％收率)。m/z(ESI,+ve离子):622.2(M+H)+.1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.71(s,2H)7.34(d,J＝2.51Hz,1H)7.28(s,1H)6.94-7.03(m,1H)5.44-5.71(m,1H)4.70(d,J＝4.81Hz,4H)4.24-4.34(m,2H)3.82-4.11(m,5H)3.43-3.57(m,1H)2.53-2.82(m,3H)2.30-2.51(m,4H)2.20(br s,5H)0.82(t,J＝7.42Hz,3H)。
(M)-4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(实例233)
步骤1：(M)-(1S,4S)-5-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。将(1S,4S)-5-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(60mg，以与实例233类似的方式合成)通过SFC使用(S,S)Whelk-O1 21x500，5微米，35％甲醇(含有0.2％三乙胺)的流动相使用80mL/min的流速进行纯化，以产生22mg ee>99％的峰1和18mg ee>99％的峰2。通过SFC用(S,S)Whelk-O1和40％甲醇(含有0.2％三乙胺)确定峰归属。峰2被分配给(M)-(1S,4S)-5-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯。
步骤2：(M)-4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚。向小瓶中装入(M)-(1S,4S)-5-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(18mg，0.02mmol)，并且将固体溶解在乙腈(0.8mL)中。将溶液冷却至0℃，并且添加在二噁烷中的HCl(4M，0.2mL，0.60mmol)。将反应搅拌15min，并且然后升温至室温。40min后，将反应在减压下浓缩。然后将粗品黄色固体经由反相HPLC纯化，以提供呈黄色固体的呈三(2,2,2-三氟乙酸)盐形式的(M)-4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(5.6mg，5.87μmol，24％收率)。m/z(ESI,+ve离子):611.8(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.81-7.87(m,1H)7.60-7.69(m,1H)7.38-7.47(m,1H)7.34-7.38(m,1H)7.13-7.22(m,1H)5.45-5.71(m,1H)5.06-5.24(m,1H)4.63-4.75(m,2H)4.33-4.59(m,2H)3.78-4.12(m,5H)3.57-3.68(m,1H)3.43-3.54(m,1H)2.56-2.79(m,2H)2.30-2.56(m,4H)2.03-2.30(m,4H)。
(M)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇。(实例234)
步骤1：(M)-(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.12g，以与实例199类似的方式合成)通过SFC使用Chiralpak AD,21x250mm 5μm柱，用30％2-丙醇(含有0.2％三乙胺)的流动相，使用80mL/min的流速进行纯化，以产生48.2mg ee>99％的峰1和45.5mg ee>99％的峰2。通过SFC使用Chiralpak AD柱使用30％2-丙醇(含有0.2％三乙胺)确定峰归属。峰1被分配给(M)-(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。
步骤2：(M)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇。向小瓶中装入(M)-(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羟基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(48mg，0.06mmol)、在二噁烷中的HCl(4M，0.3mL，1.26mmol)和MeOH(0.3mL)。将反应在室温下搅拌1h。将反应在减压下浓缩。然后将粗产物经由反相HPLC纯化，以提供呈淡黄色固体的呈双(2,2,2-三氟乙酸盐)形式的(M)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇(36mg，0.04mmol，67％收率)。m/z(ESI,+ve离子):620.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.60-7.72(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.20-7.27(m,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.46-5.66(m,1H),4.52-4.73(m,4H),4.23-4.35(m,2H),3.71-4.07(m,5H),3.42-3.54(m,1H),2.10-2.79(m,13H),0.77-0.87(m,3H)。
生物学评价
在本章节中提供的是本文提供的具体实例的生物学评价。
KRAS G12D TR-FRET测定
在DMSO中以剂量反应滴定制备目标化合物，并且经由Labcyte Echo添加80nL至384孔板(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)6008280)的每个孔中。将His标记的KRAS G12D蛋白(美商安进公司(Amgen))在测定缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、50mM NaCl、0.1％BSA、0.01％吐温-20、10μM GDP)中稀释至20nM，并且将2uL添加到384孔板的适当孔中。将板在室温下孵育30分钟。将生物素化的KRPep-2d底物(美商安进公司)在测定缓冲液中稀释至20nM，并且将2μL添加到所有孔中，并且在室温下孵育1h。在测定缓冲液中制备检测试剂(0.4nM LANCE Eu-W1024抗6xHis(珀金埃尔默公司AD0401)、5nM链霉亲和素-d2(浠思公司(Cisbio)610SADLA))，然后将4μL添加到板中，并且在室温下孵育1h。使用珀金埃尔默公司EnVision(ex：320nm，em1：665nm，em2：615nm)读取板，并且使用em1/em2数据，使用4参数逻辑模型产生曲线拟合，以计算IC50值。
KRAS G12D偶联核苷酸交换测定
将含有G12D和C118A氨基酸取代和N-末端His-标记二者的纯化的GDP-结合KRAS蛋白(aa 1-169)在测定缓冲液(25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2和0.01％Triton X-100)中与化合物剂量反应滴定液一起预孵育2h。在化合物预孵育后，将纯化的SOS蛋白(564-1049)和GTP(罗氏公司(Roche)10106399001)添加到测定孔中并且孵育附加30min。为了确定对SOS介导的核苷酸交换的抑制程度，将纯化的GST标记的cRAF(aa 1-149)、镍螯合物AlphaLISA受体珠粒(珀金埃尔默公司AL108R)和AlphaScreen谷胱甘肽供体珠粒(珀金埃尔默公司6765302)添加到测定孔中并孵育10分钟。然后在珀金埃尔默公司EnVision多标记读取器上，使用技术读取测定板，并且使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。
磷酸-ERK1/2MSD测定
在含有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司16000044)和1x青霉素-链霉素-谷氨酰胺(赛默飞世尔科技公司10378016)的RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司11875093)中培养A-427(HTB-53TM)细胞。在化合物处理前十六小时，将A-427细胞以25,000个细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，并且在37℃、5％CO2下孵育。将化合物剂量反应滴定液在生长培养基中稀释，将其添加到细胞培养板的适当孔中，并且然后在37℃、5％CO2下孵育2h。在化合物处理后，将细胞用不含Ca2+或Mg2+的冰冷杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(赛默飞世尔科技公司14190144)洗涤，并且然后将其在含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司4693132001)和磷酸酶抑制剂(罗氏公司4906837001)的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5、1％Igepal、0.5％脱氧胆酸钠、150mM NaCl和0.5％十二烷基硫酸钠)中裂解。根据制造商的方案，使用磷酸-ERK1/2全细胞裂解物试剂盒(Meso Scale Discovery K151DWD)测定化合物处理的裂解物中ERK1/2的磷酸化情况。在Meso Scale Discovery Sector Imager6000上读取测定板，并且使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。
磷酸-ERK1/2MSD测定
在含有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司16000044)和1x青霉素-链霉素-谷氨酰胺(赛默飞世尔科技公司10378016)的RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司11875093)中培养AsPC-1(CRL-1682TM)细胞。在化合物处理前十六小时，将AsPC-1细胞以25,000个细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，并且在37℃、5％CO2下孵育。将化合物剂量反应滴定液在生长培养基中稀释，将其添加到细胞培养盘板的适当孔中，并且然后在37℃、5％CO2下孵育2小时。在化合物处理后，将细胞用不含Ca2+或Mg2+的冰冷杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(赛默飞世尔科技公司14190144)洗涤，并且然后将其在含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司4693132001)和磷酸酶抑制剂(罗氏公司4906837001)的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5、1％Igepal、0.5％脱氧胆酸钠、150mM NaCl和0.5％十二烷基硫酸钠)中裂解。根据制造商的方案，使用磷酸-ERK1/2全细胞裂解物试剂盒(Meso Scale Discovery K151DWD)测定化合物处理的裂解物中ERK1/2的磷酸化情况。在Meso Scale Discovery Sector Imager6000上读取测定板，并且使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。
表10：实例的生物化学和细胞活性。
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NT：未测试。
参考文献
本文引用的所有参考文献(例如科学出版物或专利申请出版物)均通过引用以其全文并入本文，并且就所有目的而言达到的程度就像每个参考文献均被明确地且单独地指示为所有目的通过引用以其全文并入。

Claims (54)

1.一种式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
其中；
是单键或双键；
W是C、CH或N；
n是0、1、2、或3；
m是0、1、2、3或4；
每个Rx是羟基、卤素、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-T-Ry，或两个Rx一起可以形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-；
Z是CH、CR'或N；
R'是卤素、氰基或C1-4烷基；
L是键、C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、-O-C1-6亚烷基、-S-C1-6亚烷基、NRz、O或S；
R1是羟基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环烷基，其被0-3次出现的R5可选取代；
R2是氢、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基或氰基；
R3是被0-4次出现的R6可选取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基或氰基；
每个R5是卤素、羟基、氧代、氨基、C1-4烷基或-T-Ry；
每个R6是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R7是氢、卤素或C1-4烷基；
T是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-C1-4亚烷基-C(O)-；
Ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
Rz是氢或C1-4烷基；
其中当W是N时，是单键，m是2、3、或4，并且两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R3不是苯并[d]噻唑。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，Z是CH或CR'。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R'是氟、氯、甲基、乙基或氰基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，Z是N。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，W是N。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，n是1。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，m是2。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或-亚甲基-O-亚甲基-。
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，m是3。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，一个Rx是卤素、C1-4烷基、氰基、氧代或-T-Ry，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-C1-4亚烷基或-O-C1-4亚烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，一个Rx是氟、甲基、乙基、氰基、氧代、-CH2OH或-CH2CN，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是亚甲基、亚乙基、亚丙基或-亚甲基-O-亚甲基-。
14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，m是4。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，两个Rx各自独立地是C1-4烷基或卤素，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是C1-4亚烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。
16.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，W是C，并且是双键。
17.如权利要求16所述的化合物，其中，n是1，并且m是2。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自以下各项中的一种：-C1-4亚烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自一个亚甲基、亚乙基或-亚甲基-O-亚甲基-。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，是/>
21.如权利要求20所述的化合物，其中，是/>
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中，L是C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烯基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中，L是-O-亚甲基-、-O-亚乙基-、-O-亚异戊基、-O-亚正丙基-、-O-(2-甲基亚丙基)-、-O-(2-甲基亚丁基)-、-O-(2-乙基亚丁基)-、-O-(1,2-二甲基亚丙基)-或-O-(3-甲基亚丁基)-。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，R1是羟基、杂环烷基或C3-8环烷基，其中每个杂环烷基或C3-8环烷基被0-3次出现的R5可选取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中，R1是羟基、7-(六氢-1H-吡咯嗪)、2-吡咯烷、2-四氢呋喃基、2-咪唑基、环丙基、环丁基或环戊基。
26.如权利要求24所述的化合物，其中，每个R5独立地是卤素、氧代、C1-4烷基或羟基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，-L-R1是
28.如权利要求27所述的化合物，其中，-L-R1是
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，R3是被0-3次出现的R6取代的芳基或杂芳基(例如，苯基或萘基)。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，R3是被0-3次出现的R6取代的苯基或萘基。
31.如权利要求29所述的化合物，其中，R3是被0-3次出现的R6取代的8-喹啉基、5-喹啉基、4-异喹啉基、1-异喹啉基、8-异喹啉基、4-(1H-吲唑基)或7-(1H-吲唑基)。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中，每个R6独立地是氯、氟、氨基、氰基、甲基、乙基、羟基、乙烯基或乙炔基。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，R3是
34.如权利要求33所述的化合物，其中，R3是
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，R2是氢、氟、氯、氰基、氨基、甲基、乙基或乙烯基。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中，R4是氢、氟、甲基或羟基。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，R7是氢、甲基或氟。
38.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自以下化合物之一：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇；
3-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(1-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氯萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；或
8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘甲腈。
39.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物，用作药物。
41.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用。
42.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物，用于在治疗癌症中使用，其中一个或多个细胞表达KRASG12D突变蛋白。
43.如权利要求41或42所述使用的化合物或药物组合物，其中，该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
44.一种如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
45.一种如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
46.如权利要求45或46所述的用途，其中，该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
47.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物。
48.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求44所述的药物组合物，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中，该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
50.如权利要求47或48所述的方法，其中，该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌、或黑色素瘤。
51.如权利要求50所述的方法，其中，该癌症是非小细胞肺癌。
52.如权利要求50所述的方法，其中，该癌症是结直肠癌。
53.如权利要求50所述的方法，其中，该癌症是胰腺癌。
54.如权利要求47-53中任一项所述的方法，其中，该受试者患有癌症，确定该癌症在施用该化合物或其药学上可接受的盐之前具有一个或多个表达KRAS G12D突变蛋白的细胞。
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