CN117510513A - 具有生物活性的杂环化合物 - Google Patents

具有生物活性的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117510513A
CN117510513A CN202210888300.2A CN202210888300A CN117510513A CN 117510513 A CN117510513 A CN 117510513A CN 202210888300 A CN202210888300 A CN 202210888300A CN 117510513 A CN117510513 A CN 117510513A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
membered
ring
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210888300.2A
Other languages
English (en)
Inventor
***
陈坤成
袁保昆
张凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Original Assignee
Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd filed Critical Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Priority to CN202210888300.2A priority Critical patent/CN117510513A/zh
Priority to PCT/CN2023/108603 priority patent/WO2024022244A1/zh
Publication of CN117510513A publication Critical patent/CN117510513A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S

Abstract

本申请涉及式(I)所示具有生物活性的杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物的用途，例如治疗癌症。在制备过程中，通过取代、偶联、脱保护等反应，得到式I化合物。

Description

具有生物活性的杂环化合物
技术领域
本发明一般性涉及新的具有SHP2抑制活性的取代的吡啶基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于SHP2酶抑制的疾病的用途，例如治疗癌症。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关.在这些信号传导途径中，蛋白的磷酸化和去磷酸化至关重要，这个可逆的过程受到激酶和磷酸酶的共同调控。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)的去磷酸化即是这样一对可逆过程，它们之间保持动态平衡以维持细胞的正常生理功能.反之异常的磷酸化能导致癌症、炎症、糖尿病和其它疾病的产生.
SHP2蛋白是由ptpn11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织，参与胚胎发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。
SHP2蛋白由N末端的两个串联SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，PTP催化结构域和具有调节作用的C末端尾部组成.SH2结构域是一个构象开关，可以介导SHP2蛋白与含磷酸酪氨酸的激活剂(例如胰岛素受体底物1-IRS1和GRB2相关结合蛋白1-GAB1)的相互作用以及SH2结构域与PTP催化结构域的分子内相互作用。在未受刺激的情况下，SHP2结构域与PTP结构域结合，封闭催化活性位点，使SHP2磷酸酶活性处于自抑制状态。当SH2结构域结合激活剂，抑制性分子内相互作用解除，SHP2磷酸酶处于开放构象，允许SHP2底物定位至催化活性位点并发挥磷酸酶功能.SHP2的这种活性转换的特性，使得各种关于SHP2的突变都有可能破坏SHP2自抑制状态，导致SHP2蛋白磷酸酶活性过度激活，进而引发癌变。实验和临床数据均证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，其在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信号调控中起到了重要作用.
SHP2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径，包括RAS/ERK，JAK/STAT，PI3K/AKT与NF-κB信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移等生理功能.同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生.作为PD-1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，SHP2是PD-1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能.因此，靶向SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。另外SHP2可以通过失活信号转导及转录激活因子STAT1抑制IFN-γ介导的免疫反应.
近年来，SHP2激活突变和高表达在白血病、实体瘤、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌和努男综合症中陆续被发现，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关.目前，SHP2已被研究用作临床肿瘤的靶分子。传统SHP2抑制剂(例如II-B08、PHPS1)作用机制均为与SHP2的PTP催化结构域结合，阻止酪氨酸磷酸化的底物进入催化位点，从而抑制SHP2的磷酸酶活性.然而，由于各种磷酸酶PTP催化结构域高度保守、极性和带电环境，使得SHP2传统抑制剂在特异性与生物利用度方面具有较大的缺陷，限制了其临床应用.因此，开发具有高特异性、高安全性、细胞膜渗透性强的SHP2抑制剂是决定SHP2是否可以成为新型肿瘤干预靶点的关键，SHP2蛋白变构抑制剂成为目前研究的主要方向。总之，SHP2变构抑制剂正在迅速起步，国内外竞争日渐激烈，该类药物将成为肿瘤治疗的又一重磅武器.
发明内容
在一个方面，本发明提供一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
A环为或者
其中*碳与Y相连，X3和X4各自独立地地为N或者CR10；
R3、R20、R21和R22各自独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NH-C1-6烷基取代；
B环为6-10元芳环或者5-12元杂芳环，或者
B环为双环或者三环体系，其包括与N连接的6-10元芳环或者5-12元杂芳环，以及与所述芳环或者杂芳环稠和的3-8元脂环或者3-8元杂脂环，所述脂环和杂脂环可任选地被氧代，
X1和X2各自独立地为N或者CR7，
R7和R10各自独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NH-C1-6烷基取代，
R2为H或者C1-6烷基，
R1为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、-O-(6-10元芳基)、-NR-(6-10元芳基)、5-12元杂芳基、-O-(5-12元杂芳基)、-NR-(5-12元杂芳基)、-P(O)R8R9、-(SO2)-R6、-COOH、-(CO)-O-R6、或者-(CO)-NR-R6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个R4取代，
R4各自独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-P(O)R8R9、-(SO2)-R6、-COOH、-(CO)-O-R6、或者-(CO)-NR-R6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-P(O)R8R9、-(SO2)-R6、-COOH、-(CO)-O-R6或者-(CO)-NR-R6取代，
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或者-NH-C1-6烷基取代，
R8和R9各自独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基，
R各自独立地选自H和C1-6烷基，
Y选自C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂脂环基和5-15元螺环基，所述芳基、杂芳基、杂脂环基和螺环基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基、或者C3-8环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或-NH-C1-6烷基取代，所述杂脂环基和螺环基可任选地与C6-10芳基或者5-10元杂芳基稠和，与杂脂环基和螺环基稠和的芳基或者杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基、或者C3-8环烷基取代；
n为0、1、2或3.
在一些实施方式中，A环为其中R20和R22如以上所定义。
在一些实施方式中，X1和X2各自独立地地为CR7，R7各自独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-OH、或者C1-6烷基，优选为H或者C1-6烷基，更优选地，X1和X2为CH.
在一些实施方式中，X3和X4各自独立地地为CR10，R10各自独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-OH、或者C1-6烷基，优选为H或者C1-6烷基，更优选地，X3和X4为CH。
在一些实施方式中，R2为H.
在一些实施方式中，R3为卤素，优选为F.
在一些实施方式中，R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基.
在一些实施方式中，n为0、1、或2，优选为0或1。
在一些实施方式中，
Y为5-15元螺环烷基或5-15元杂螺环烷基，所述螺环烷基或杂螺环烷基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH或者-NH2取代。.
在一些优选的实施方式中，Y为5-15元氧氮杂螺环烷基，所述氧氮杂螺环烷基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH或者-NH2取代.
在一些更优选的实施方式中，Y为该基团可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH、或者-NH2取代.
在一些实施方式中，B环为吡啶环或者嘧啶环，或者
B环为双环或者三环体系，其包括与N连接的吡啶环或者嘧啶环，以及与所述吡啶环或者嘧啶环稠和的5-6元脂环或者5-6元杂脂环，所述脂环和杂脂环可任选地被氧代.
在一些实施方式中，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，并任选地包含药学上可接受的辅料.
另一方面，本发明提供治疗与SHP2相关的疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或其药物组合物。
另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或其药物组合物、或者上述任其一与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂或EGFR抑制剂联合在制备治疗与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症.
另一方面，SHP2在KRAS的上游起作用，Hana Algul团队(Mutant KRAS-drivencancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase，Nature Medicine2018)证实了SHP2小分子抑制剂对侵袭性KRAS肿瘤如胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)有显著疗效，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2已成为侵袭性KRAS肿瘤的关键药物靶标，此外，Schneeberger，V.E.团队(Inhibition of Shp2 suppresses mutant EGFR-induced lung tumors intransgenic mouse model of lung adenocarcinoma.Onco target 2015)证实了在EGFR突变的非小细胞肺癌中，SHP2可促进RAS-RAF-MEK-ERK信号传导.因此，单独使用本发明的SHP2小分子抑制剂、或者与现有技术中KRAS抑制剂(AMG510等)、EGFR抑制剂(Iressa、Tarceva等)进行联用，均能够有效抑制肿瘤的发生和进展.
另一方面，在具有类似空间或电子性质的官能团中经常发现生物活性相似性.在药物分子中起相同生物学作用的结构称为生物电子等排体，电子等排体结构通过使用另一种官能团替代药物中原有的官能团，而不影响药物的主要生物活性.例如OH、NH2、F、SH等一价原子或基团的替换，羧基可以被磷酸酯、四唑取代等等.
某些化学术语
本发明所述的“化合物”包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素.本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体.除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体.本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式.互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物.同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘.
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构.
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构.
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴.
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等.所述烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“C1-6烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接，其具有1-6个碳原子.所述烷基可以是非取代的或是被一个或多个选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和羟基的取代基所取代.非取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基等.
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子.这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体.实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况.
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的全碳单环、稠合环或螺环饱和烃基团，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，优选3、4、5、6、7、或8个环原子，更优选3、4、5、或6个环原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等.所述环烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“杂环烷基”是指由碳原子、氢原子、以及至少1个杂原子组成的单环、稠合环或螺环饱和烃基团，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，优选3、4、5、6、7、或8个环原子，更优选3、4、5、或6个环原子，其中1个或多个环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C.所述杂环烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基.
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基.非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基.
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基.非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基.
术语“脂环”是指具有3-12个环原子的单环、稠合环或螺环碳环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。
术语“脂环基”是指“脂环”分子去掉1个氢原子后余下的基团。杂脂环基可以是非取代的或者其中的氢原子任选地被取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、＝O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、卤素和羟基.
术语“杂脂环”是指具有3-12个环原子的单环、稠合环或螺环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系.3元饱和杂脂环的实例包括但不限于4元饱和杂脂环的实例包括但不限于/>5元饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元饱和杂脂环的实例包括但不限于 7元饱和杂脂环的实例包括但不限于 5元不饱和杂脂环的实例包括但不限于 6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于
术语“杂脂环基”是指“杂脂环”分子去掉1个氢原子后余下的基团.杂脂环基可以是非取代的或者其中的氢原子任选地被取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、＝O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、卤素和羟基.
术语“螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物去掉1个氢原子后余下的基团；按所含原子的种类可分为碳环螺基和杂环螺基，当组成碳环螺基的碳原子被其他O、N以及S等杂原子所取代后，形成杂环螺基.
术语“螺环烷基”是指形成两个环的饱和碳环，其中两个环共用一个碳原子作为环的一部分。
术语“杂螺环烷基”是指含有选择O、N以及S的至少一个杂原子的上述螺环环烷基.
术语“氧氮杂螺环烷基”是指含有至少一个O和至少一个N的上述杂螺环烷基.
本发明的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物.
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体.“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于被美国食品药品管理局许可为可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂.所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇.
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受的给药模式来进行.本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备.本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等.
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药.优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等.
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式.对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物.这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心.适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等.可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明再一方面涉及通式I至通式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢物等在治疗受益于SHP2抑制的疾病的药物中的用途.所述的受益于SHP2抑制的疾病选自癌症。
本发明提供的取代的炔基杂环类化合物具有非常好的SHP2抑制活性，有望成为高效的SHP2抑制剂类药物.
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表.本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行.除非另有说明，本发明使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的.
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目).薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60 PF254，0.25毫米).手性化合物分离和对映体过量值(ee)测定使用Agilent LC 1200 series(柱子：CHIRALPAK AD-H， 毫米，5微米，30℃)。核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm).当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位；液质联用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters SymmetryC18，/>毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式.
缩略语：
实验部分
中间体1：(R)-N-(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：(R)-2-甲基-N-(3S，4S)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺三氟乙酸盐
室温下，向二氯甲烷(50mL)中的叔丁基(3S，4S)-叔-丁基4-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯(3.74g)溶液中滴加三氟乙酸(10mL)，并在室温下搅拌5小时.减压浓缩得到粗产物，不经纯化直接用于下一步(3.88g)。
步骤2：(R)-N-(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将上步产物(3.88g)和3-氯-4-(5-氯吡嗪-2-基)硫代)吡啶-2-胺(2.73g)(参考专利WO2016/203406合成)溶解于DMF(100mL)中，向其中加入DIEA(10mL)并加热至100℃搅拌12小时，冷却至室温，倒入到冷水(300mL)中并用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，萃取液用饱和食盐水(200mL*2)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)得目标化合物(4.0g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.23(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69(d，J＝5.6Hz，1H)，6.00(d，J＝5.6Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.12-4.28(m，3H)，3.59(d，J＝9.2Hz，1H)，3.67(d，J＝9.2Hz，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.41-3.44(m，1H)，3.13-3.24(m，2H)，1.94-2.08(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，1.24(s，9H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例1：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
步骤1：(R)-N-((3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，将中间体1(R)-N-(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(51mg)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(24mg)(参考专利WO2013/14448合成)、RuPhos-Pd-G3(8mg)和碳酸铯(100mg)溶于二氧六环(10mL)中，将反应瓶用氮气置换三次并加热至100℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V∶V))纯化，得到目标化合物(20mg).
步骤2：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
室温下向THF(10mL)中的(R)-N-(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20mg)溶液中滴加6N盐酸二氧六环(1mL)，并在室温下搅拌12小时.反应完成后，在减压下浓缩反应混合物得目标化合物(15mg).
1H NMR(400MHz，DMSO)，8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18-8.26(brs，3H)，8.17(d，J＝5.6Hz，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，6.64(d，J＝5.6Hz，1H)，4.17-4.36(m，3H)，3.91(s，3H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.44(d，J＝4.4Hz，1H)，3.35-3.39(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，1.67-1.74(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例2：(3S，4S)-8-(5-(3-氯-2-(6，7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
/>
参照实施例1中的方法，采用4-氯-6，7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉(参考专利WO2018/172250合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.19(s，1H)，6.86(d，J＝5.2Hz，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.28-4.38(m，2H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，4.02(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(d，J＝9.2Hz，1H)，3.47(d，J＝4.0Hz，1H)，3.20-3.33(m，2H)，2.62(s，3H)，1.85-1.96(m，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例3：(3S，4S)-8-(5-((2-(6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(参考专利WO2009/7984合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.66(s，1H)，8.43(s，1H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.28(s，1H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，4.39-4.46(m，3H)，4.29-4.37(m，4H)，4.00(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86-3.91(m，5H)，3.45-3.47(m，7H)，3.18-3.33(m，2H)，1.82-1.93(m，3H)，1.70-1.78(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例4：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用2-氯-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)喹唑啉(参考专利WO2014/11900合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，DMSO)，9.40(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13-8.26(brs，4H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.61(d，J＝5.6Hz，1H)，4.16-4.34(m，3H)，3.95(s，6H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.44(d，J＝4.4Hz，1H)，3.35-3.41(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例5：2-((4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(参考专利WO2011/157397合成)作为起始原料得到目标化合物.1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.43(s，1H)，8.36(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，6.69(s，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.26-4.48(m，3H)，4.08-4.12(m，2H)，4.01(d J＝9.2Hz，1H)，3.89(d，J＝9.2Hz，1H)，3.70-3.74(m，1H)，3.63-3.67(m，2H)，3.46(s，3H)，3.18-3.32(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，1.69-1.97(m，6H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例6：(6-((2-((4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(参考专利WO2022/12622合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，CD3OD)，9.24(dd，J＝9.6Hz，4.0Hz，1H)，8.91-8.92(m，2H)，8.54(s，1H)，8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，8.34(d，J＝9.6Hz，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，6.73(d，J＝6.0Hz，1H)，4.39-4.46(m，1H)，4.24-4.37(m，2H)，4.01(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.46(d，J＝3.6Hz，1H)，3.08-3.28(m，2H)，2.18(d，J＝14.4Hz，6H)，1.82-1.92(m，3H)，1.70-1.77(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例7：N2-(4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(参考专利WO2011/140338合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40-8.46(m，2H)，8.35(s，1H)，8.05-8.12(brs，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，6.68-6.75(brs，1H)，4.26-4.46(m，3H)，4.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.37-3.49(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，1.82-1.96(m，3H)，1.70-1.78(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例8：(3S，4S)-8-(5-(3-氯-2-((5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(参考专利WO2014/60375合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.45(s，1H），8.34-8.40(m，2H)，8.09(s，1H)，7.72(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.00(dd，J＝10.8Hz，2.4Hz，1H)，6.87(td，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.25-4.48(m，3H)，4.02(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.44-3.51(m，1H)，3.19-3.35(m，2H)，1.84-1.97(m，3H)，1.71-1.79(m，1H)，1.33(d，J＝5.6Hz，3H).
实施例9：(3S，4S)-8-(5-(3-氯-2-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(参考专利CN109761960合成)作为起始原料得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.73-8.76(m，1H)，8.58(s，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，J＝6.8Hz，1H)，8.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37-7.43(m，2H)，6.64(d，J＝5.6Hz，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.27-4.36(m，2H)，4.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.45(d，J＝4.0Hz，1H)，3.18-3.30(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.70-1.78(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.11-1.16(m，2H).
实施例10：(3S，4S)-8-(5-(3-氯-2-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(参考专利CN114105890合成)作为起始原料得到目标化合物.
1H NMR(400MHz，DMSO)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14-8.24(m，4H)，7.38(s，1H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.47(d，J＝4.8Hz，1H)，3.44(d，J＝4.8Hz，1H)，3.36-3.39(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，1.67-1.74(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例11：(2-((2-((4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(参考专利CN111138492合成)作为起始原料得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)，11.59(s，1H)，9.72-10.02(brs，1H)，8.57(s，1H)，8.47(dd，J＝8.4Hz，4.0Hz，1H)，8.37(d，J＝1.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.11-8.19(m，4H)，7.53(dd，J＝10.0Hz，7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，4.16-4.35(m，3H)，3.48(d，J＝4.4Hz，1H)，3.44(d，J＝4.8Hz，1H)，3.36-3.40(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，1.68-1.86(m，9H)，1.56-1.64(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例12：(3S，4S)-8-(5-(3-氯-2-((4-吗啉嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉(参考专利WO2020/6497合成)作为起始原料得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，4.38-4.44(m，1H)，4.28-4.35(m，2H)，4.05-4.11(m，2H)，4.00(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(d，J＝9.2Hz，1H)，3.72-3.82(m，6H)，3.46(d，J＝4.0Hz，1H)，3.18-3.32(m，2H)，1.83-1.92(m，3H)，1.70-1.77(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例13：2-(6-(2-((4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基）吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(参考专利CN111718348合成)作为起始原料得到目标化合物.MS m/z[LC-MS]：699.29[M+1]。
实施例14：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(参考专利WO2021/74138合成)作为起始原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：562.19[M+1]。
实施例15：N2-(4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(参考专利WO2021/162647合成)作为起始原料得到目标化合物.MS m/z[LC-MS]：658.26[M+1]。
实施例16：(R)-2-((4-((5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)氨基)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢蝶呤-6(5H)-酮盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用(R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7，8-二氢蝶呤-6(5H)-酮(参考专利WO2011/79114合成)作为起始原料得到目标化合物.MS m/z[LC-MS]：665.30[M+1]。
实施例17：(3S，4S)-8-(5-((3-氯-2-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氨基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-4-胺盐酸盐
参照实施例1中的方法，采用4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(参考专利WO2005/121125合成)作为起始原料得到目标化合物。MS m/z[LC-MS]：594.22[M+1]。
生物测试
化合物对SHP2的体外酶学活性抑制作用的测定
本专利中SHP2的酶学活性检测采用快速荧光法进行，使用DiFMUP作为替代底物进行反应并且优化建立了高通量的筛选平台.化合物对SHP2的抑制活性的检测在此平台进行操作.具体方法如下：将终浓度1nM的SHP2与2.5μM的二磷酸化的IRS1肽段(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide)混合物在23℃预孵育30分钟。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL化合物加入48μL反应缓冲液(60mM HEPES，pH 7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％Tween 20，5mMDTT)中进行稀释混匀。取5μL稀释后的化合物加入黑色384孔板中(OptiPlate-384，货号6007270，购买于PerkinElmer)，然后加入10μL预孵育的SHP2和IRS1肽段混合液，离心混匀，23℃孵育30分钟。加入5μL替代底物DiFMUP(终浓度50μM，货号D6567，购买于Invitrogen)加入反应中并在23℃下孵育60分钟.然后通过加入5μL1 60μM bpV(Phen)溶液(SC-22137，购买于Santa)终止反应.反应终止后立即使用酶标仪(Perkin-Elmer)分别在340nm和450nm的激发波长和发射波长检测荧光信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。经检测发现，本发明实施例中的具体化合物均具备SHP2体外酶学抑制活性，IC50值位于0.1nM至1uM的区间，例举部分化合物的活性见表1：
表1实施例中部分化合物对SHP2酶抑制活性
本发明实施例中的化合物对SHP2蛋白酶抑制活性均在10nM以内，表明本发明化合物具有很好的SHP2蛋白酶抑制活性.
化合物对SHP2阳性细胞增殖抑制作用的测定
人非小细胞肺癌细胞系NCI-H358细胞使用RPMI-1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加10％的胎牛血清(FBS，货号04-001-1ACS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070-063，购买于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2.进行化合物检测的前一天，将NCI-H358细胞以2000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3917，购买于Coming)中.24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL化合物加入48μL不含血清和双抗的培养基中进行稀释.稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，吸尽培养基后加入25μL Cell-Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5-10分钟.之后在Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。人急性成髓细胞白血病细胞系Kasumi-1细胞使用RPMI-1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加20％的胎牛血清(FBS，货号04-001-1ACS，购买于BiologicalIndustries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070-063，购买于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2.进行化合物检测的前一天，将Kasumi-1细胞以3000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3599，购买于Coming)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL化合物加入48μL不含血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，加入35μL Cell-Titer Blue(G8082，购买于Promega)试剂再次孵育4小时.之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发，590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。部分化合物检测结果见表2.
表2实施例化合物对细胞(NCI-H358)增殖抑制活性
实施例 IC50(nM)
1 323
本发明实施例中的化合物对SHP2阳性表达细胞的增殖抑制活性在1μM以内，表2的试验数据显示了部分实施例化合物的具体数据，这表明本发明提供的化合物对SHP2阳性表达细胞的增殖有很好的抑制活性.
本发明还预测本发明化合物对EGFR和VEGFR靶点也有一定的抑制作用，具体酶学活性抑制和细胞增殖抑制试验正在进行中。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
其中，
A环为或者
其中*碳与Y相连，X3和X4各自独立地地为N或者CR10；
R3、R20、R21和R22各自独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，
所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NH-C1-6烷基取代；
B环为6-10元芳环或者5-12元杂芳环，或者
B环为双环或者三环体系，其包括与N连接的6-10元芳环或者5-12元杂芳环，以及与所述芳环或者杂芳环稠和的3-8元脂环或者3-8元杂脂环，所述脂环和杂脂环可任选地被氧代，
X1和X2各自独立地为N或者CR7，
R7和R10各自独立地为H、卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-8环烷基、或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NH-C1-6烷基取代，
R2为H或者C1-6烷基，
R1为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、-O-(6-10元芳基)、-NR-(6-10元芳基)、5-12元杂芳基、-O-(5-12元杂芳基)、-NR-(5-12元杂芳基)、-P(O)R8R9、-(SO2)-R6、-COOH、-(CO)-O-R6、或者-(CO)-NR-R6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个R4取代，
R4各自独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-P(O)R8R9、-(SO2)-R6、-COOH、-(CO)-O-R6、或者-(CO)-NR-R6，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-R5、-NR-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-P(O)R8R9、-(SO2)-R6、-COOH、-(CO)-O-R6或者-(CO)-NR-R6取代，
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基或者-NH-C1-6烷基取代，
R8和R9各自独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基，
R各自独立地选自H和C1-6烷基，
Y选自C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂脂环基和5-15元螺环基，所述芳基、杂芳基、杂脂环基和螺环基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基、或者C3-8环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、或-NH-C1-6烷基取代，所述杂脂环基和螺环基可任选地与C6-10芳基或者5-10元杂芳基稠和，与杂脂环基和螺环基稠和的芳基或者杂芳基可任选地被一个或多个卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、C1-6烷基、或者C3-8环烷基取代；
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中Y为5-15元螺环烷基或5-15元杂螺环烷基，所述螺环烷基或杂螺环烷基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH或者-NH2取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，B环为吡啶环或者嘧啶环，或者
B环为双环或者三环体系，其包括与N连接的吡啶环或者嘧啶环，以及与所述吡啶环或者嘧啶环稠和的5-6元脂环或者5-6元杂脂环，所述脂环和杂脂环可任选地被氧代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，R21和R22各自独立地为H或者C1-6烷基，R20为H、或者三氟甲基，R3为卤素或者C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，X1、X2、X3和X4为CH，R2为H，R3为卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中Y为5-15元氧氮杂螺环烷基，所述氧氮杂螺环烷基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH或者-NH2取代。
7.根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，其中，Y为该基团可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、-OH、或者-NH2取代。
8.以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药：
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，并任选地包含药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药、或者根据权利要求9所述的药物组合物、或者上述任其一与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂或EGFR抑制剂联合在制备治疗与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述与SHP2和/或KRAS和/或EGFR相关的疾病为白血病、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌或努男综合症。
CN202210888300.2A 2022-07-26 2022-07-26 具有生物活性的杂环化合物 Pending CN117510513A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210888300.2A CN117510513A (zh) 2022-07-26 2022-07-26 具有生物活性的杂环化合物
PCT/CN2023/108603 WO2024022244A1 (zh) 2022-07-26 2023-07-21 具有生物活性的杂环化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210888300.2A CN117510513A (zh) 2022-07-26 2022-07-26 具有生物活性的杂环化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117510513A true CN117510513A (zh) 2024-02-06

Family

ID=89744354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210888300.2A Pending CN117510513A (zh) 2022-07-26 2022-07-26 具有生物活性的杂环化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117510513A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Discovery of potent epidermal growth factor receptor (EGFR) degraders by proteolysis targeting chimera (PROTAC)
US10183941B2 (en) Pyrimidine or pyridopyridone compound and application thereof
TWI664173B (zh) 用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物
RU2701193C2 (ru) Арилхиназолины
EP3345906B1 (en) 2-arylamino pyridine, pyridine or triazine derivative, preparation method and use thereof
EP3392245A1 (en) Novel egfr and alk dual inhibitor
EP3398950B1 (en) Novel kinase inhibitor against wild-type egfr and mutated egfr
US20150152088A1 (en) Alkynyl heteroaromatic compound and use thereof
EP3936504A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives, preparation method therefor and use thereof
TWI654189B (zh) 新穎的雜環衍生化合物及其用途
EP4039675A1 (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
KR20230019944A (ko) Braf-관련 질환 및 장애의 치료를 위한 4-옥소-3,4-다이하이드로퀸아졸린온 화합물
CN103588792A (zh) 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2016180843A1 (en) New 5,8-dimethyl-9-phenyl-5,8-dihydro-6h-pyrazolo[3,4-h]quinazolin-2- yl)-(1 h-pyrazol-3-yl)-amines and derivatives as igf-1 r/ir inhibitors
WO2016124160A1 (zh) 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
KR20210151859A (ko) 카세인 키나아제 1ε 억제제 및 약학 조성물 및 그 응용
JP2022502438A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤及びその使用
JP2020523348A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物
KR20220085735A (ko) 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
US20150158854A1 (en) Quinazoline compounds, method for preparing the same and use thereof
CN112351971B (zh) 喹啉或喹唑啉类化合物及其应用
WO2018050108A1 (zh) 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
CN117510513A (zh) 具有生物活性的杂环化合物
KR102168179B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2021129561A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication