CN117447424A - 1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法 - Google Patents

1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117447424A
CN117447424A CN202311410716.4A CN202311410716A CN117447424A CN 117447424 A CN117447424 A CN 117447424A CN 202311410716 A CN202311410716 A CN 202311410716A CN 117447424 A CN117447424 A CN 117447424A
Authority
CN
China
Prior art keywords
boc
piperazine
hydroxyethyl
reaction
chloroethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311410716.4A
Other languages
English (en)
Inventor
骆浩
王桂春
刘炼
闵玉泉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Haofan Biology Co ltd
Original Assignee
Anhui Haofan Biology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Haofan Biology Co ltd filed Critical Anhui Haofan Biology Co ltd
Priority to CN202311410716.4A priority Critical patent/CN117447424A/zh
Publication of CN117447424A publication Critical patent/CN117447424A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种1‑Boc‑4‑(2‑氯乙基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使1‑(2‑羟乙基)哌嗪与Boc‑酸酐发生反应，生成1‑Boc‑4‑(2‑羟乙基)哌嗪；步骤S2，使所述1‑Boc‑4‑(2‑羟乙基)哌嗪与氯化试剂发生反应，生成1‑Boc‑4‑(2‑氯乙基)哌嗪。根据本发明实施例的1‑Boc‑4‑(2‑氯乙基)哌嗪的制备方法，可以通过一锅法得到所需产品，中间体无需分离纯化，操作简单易行；并且实验重复性高，适用于工业化生产。

Description

1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及一种1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法。
背景技术
1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪作为一种常用的药物中间体，在药物合成过程中可以引入不同的官能团，从而改变化合物的生物活性和药效，这使得它成为一种重要的合成工具，被广泛用于药物研发和制造过程中。例如，可用于研究二羟蒽噻唑二酮的抗癌活性的测试。
目前，有文献报道的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法主要分为如下两种。
第一种：利用1-Boc-哌嗪与2-溴乙醇于四氢呋喃中回流反应制备1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。然而，该方法中2-溴乙醇原料较贵；反应温度较高，转换率低；此外，容易生成较多的副产物季铵盐，由于产品沸点高而纯化困难，导致该方法仅适用于制备样品而不适合工业化生产。
第二种：利用N-羟乙基哌嗪与氯代试剂如氯化亚砜或者三氯氧磷反应制备1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。然而，该方法所使用的氯代试剂氯化亚砜或者三氯氧磷为强酸性试剂，有一定的危险性和强腐蚀性；且后处理所产生的废水废酸较多，对环境不友好，也不适用于生产。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种安全性高、三废少、实验重复性高、适合工业化生产的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐发生反应，生成1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪；
步骤S2，使所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪与氯化试剂发生反应，生成1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
进一步地，所述步骤S1的反应在二氯甲烷溶剂中进行。
更进一步地，所述步骤S1包括：
步骤S11，将1-(2-羟乙基)哌嗪加到二氯甲烷中，得到1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液；
步骤S12，将Boc-酸酐加到二氯甲烷中，得到Boc-酸酐的二氯甲烷溶液；
步骤S13，将所述Boc-酸酐的二氯甲烷溶液滴加到所述1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液中以发生反应，生成所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪。
进一步地，所述1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐的摩尔比为1:1，所述滴加Boc-酸酐的二氯甲烷溶液的温度在10-20℃，反应时间为2小时。
进一步地，所述步骤S2的反应在还原剂的存在下进行，所述还原剂为三苯基膦。
进一步地，所述步骤S2包括：
在所述步骤S1的反应完全后，在反应体系中依次加入所述三苯基膦以及所述氯化试剂以进行反应，生成所述1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
更进一步地，所述氯化试剂为四氯化碳，所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪、三苯基膦以及四氯化碳的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.1)。
进一步地，加入所述四氯化碳的温度在10-20℃，反应时间为2小时。
进一步地，所述制备方法还包括如下步骤：
步骤S3，待步骤S2中反应完全后，将反应液滴加到10％亚硫酸钠水溶液中并分层，有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到所述1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的粗品。
更进一步地，所述制备方法还包括如下步骤：
步骤S4，将所述粗品先用石油醚将产品溶出，过滤去除不溶物，再浓缩石油醚以使固体析出并过滤所述固体、烘干，得到提纯的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法，无需高温且原料毒性小安全性高，且不会产生大量的副产物因此纯化处理简单三废少，实验重复性高，适合工业化生产；
此外，根据本发明实施例的制备方法，可以通过一锅法制备，操作简单易行且收率高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的根据本发明实施例的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，使1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐发生反应，生成1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪；
步骤S2，使所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪与氯化试剂发生反应，生成1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
根据本发明的制备方法，无需使用昂贵的原料，且原料安全性高，对环境友好，适于工业化生产。
下面，针对步骤S1和S2，分别进行详细描述。
(一)步骤S1，使1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐发生反应，生成1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪。
在本发明的一些实施例中，为了促进反应顺利进行，所述步骤S1的反应在二氯甲烷溶剂中进行。
具体地，1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐的二氯甲烷溶液的反应式如下述式(1)所示：
在本发明的一些实施例中，所述步骤S1可以包括：
步骤S11，将1-(2-羟乙基)哌嗪加到二氯甲烷中，得到1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液；
步骤S12，将Boc-酸酐加到二氯甲烷中，得到Boc-酸酐的二氯甲烷溶液；
步骤S13，将所述Boc-酸酐的二氯甲烷溶液滴加到所述1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液中以发生反应，生成所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪。
也就是说，分别制备1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液和Boc-酸酐的二氯甲烷溶液，此后将述Boc-酸酐的二氯甲烷溶液滴加到所述1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液中以发生反应，生成所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪。
其中，Boc-酸酐的二氯甲烷溶液中，Boc-酸酐与二氯甲烷溶液的质量比可以设定为1：1，由此能够防止温度低于Boc酸酐熔点发生凝固而难以滴加。
进一步地，所述1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐的摩尔比为1:1，所述滴加Boc-酸酐的二氯甲烷溶液的温度在10-20℃，反应时间为2小时。
(二)步骤S2，使所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪与氯化试剂发生反应，生成1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
也就是说，在得到中间体1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪之后，通过氯化试剂，使其末端的羟基被转换为氯，得到目标产物1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
在本发明的一些实施例中，所述步骤S2的反应在还原剂的存在下进行，所述还原剂为三苯基膦。也就是说，通过加入还原剂三苯基膦，使其与末端的羟基发生发应生成副产物三苯基氧磷，从而有利于促进反应正向进行。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2可以包括：
在所述步骤S1的反应完全后，在反应体系中依次加入所述三苯基膦以及所述氯化试剂以进行反应，生成所述1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。也就是说，本发明的制备方法，可以采用一锅法进行，三废少，成本低，操作简单易行更适于工业化生产。
其中，所述氯化试剂可以为四氯化碳，所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪、三苯基膦以及四氯化碳的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.1)，优选为1:1.05：1.05。略过量的还原剂三苯基膦以及氯化试剂四氯化碳，有助于促进反应，提高产率，且相对于1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪而言，未参加反应的还原剂三苯基膦以及氯化试剂四氯化碳更易于除去。
进一步地，加入所述四氯化碳的温度在10-20℃，反应时间为2小时。
也就是说，本申请的步骤S1和步骤S2均可控制在接近常温的温度下进行，反应温度低，生产成本低。
进一步地，根据本发明的一些实施例，制备方法还可以包括如下步骤：
步骤S3，待步骤S2中反应完全后，将反应液滴加到10％亚硫酸钠水溶液中并分层，有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到所述1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的粗品。
更进一步地，根据本发明的一些实施例，所述制备方法还可以包括如下步骤：
步骤S4，将所述粗品先用石油醚将产品溶出，过滤去除不溶物，再浓缩石油醚以使固体析出并过滤所述固体、烘干，得到提纯的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
根据本发明的制备方法，相对于现有技术的第一种合成方法而言，反应温度低，转换率高。
综上所述，根据本发明实施例的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法，可以通过一锅法得到所需产品，中间体无需分离纯化，操作简单易行；
此外，现有技术的第一种合成方法所需反应温度较高，产生大梁的副产物即双取代后的季铵盐，导致其转化成目标产品的量少、收率低，相对而言，本申请的制备方法中第一步由于1-(2-羟乙基)哌嗪的裸露N有较好的活性，与Boc-酸酐反应无需碱催化即可较快速的反应完全且不会产生大量的副产物，第二步利用Appel反应将醇转化成氯代物，此类反应比较温和，反应温度低，可以在中性条件下有较高的转换率和收率，且产品的提纯处理(即步骤S3、S4)简单易行；且相对于现有技术的第二种合成方法而言，避免使用强酸试剂，对反应釜材质无特殊要求，实验安全提高；三废少；并且实验重复性高，适用于工业化生产。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
步骤S1，室温约20℃，取2L反应瓶加入二氯甲烷(260ml)和1-(2-羟乙基)哌嗪(130.19g，1mol，1.0eq)，冰水冷却降至内温10℃，滴加Boc酸酐(218.25g，1mol，1.0eq)的二氯甲烷溶液(218g)，滴完后控温10-20℃反应2h。
步骤S2，点板监控上述步骤S1的反应液中Boc酸酐反应完全，向该反应液中加入三苯基膦(275.4g，1.05mol,1.05eq)，控温10-20℃滴加四氯化碳(161.51g,1.05mol，1.05eq)，反应时间为2h。
点板确认步骤S2中的反应完全后，将反应液滴加到500ml、10％亚硫酸钠水溶液中并分层，有机相用500ml水洗、干燥、过滤、浓缩拿到粗品。粗品用1L石油醚室温搅拌溶出产品，过滤去除三苯氧磷，滤饼用石油醚洗一遍，收集滤液浓缩至大量固体析出，过滤，收集滤饼烘干，得到228.85g，GC含量99.5％，收率92.0％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ3.45-3.43(t,2H),3.40-3.38(t,4H),2.74-2.72(t,2H),2.46-2.42(t,4H),1.49(s,9H)，检测结果与结构吻合。
实施例2：
步骤S1，室温约20℃，取5L反应瓶加入二氯甲烷(600ml)和1-(2-羟乙基)哌嗪(300g，2.304mol，1.0eq)，冰水冷却降至内温10℃，滴加Boc酸酐(501.9g，2.304mol，1.0eq)的二氯甲烷溶液(500g)，滴完后控温10-20℃反应2h。
步骤S2，点板监控步骤S1的反应液中Boc酸酐反应完全，向反应瓶中加入三苯基膦(634.74g，2.419mol,1.05eq)，控温10-20℃滴加四氯化碳(372.24g，2.419mol,1.05eq)，反应时间为2h。
点板确认步骤S2中反应完全后，将反应液滴加到1.2L、10％亚硫酸钠水溶液中并分层，有机相用1L水洗、干燥、过滤、浓缩拿到粗品。粗品用2.5L石油醚室温搅拌溶出产品，过滤，滤饼用石油醚洗一遍，收集滤液浓缩至大量固体析出，过滤，收集滤饼烘干，得到530.1g，GC含量99.4％，收率92.5％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ3.46-3.43(t,2H),3.41-3.39(t,4H),2.75-2.72(t,2H),2.45-2.43(t,4H),1.49(s,9H)，检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，使1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐发生反应，生成1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪；
步骤S2，使所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪与氯化试剂发生反应，生成1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应在二氯甲烷溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
步骤S11，将1-(2-羟乙基)哌嗪加到二氯甲烷中，得到1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液；
步骤S12，将Boc-酸酐加到二氯甲烷中，得到Boc-酸酐的二氯甲烷溶液；
步骤S13，将所述Boc-酸酐的二氯甲烷溶液滴加到所述1-(2-羟乙基)哌嗪的二氯甲烷溶液中以发生反应，生成所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-羟乙基)哌嗪与Boc-酸酐的摩尔比为1:1，所述滴加Boc-酸酐的二氯甲烷溶液的温度在10-20℃，反应时间为2小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的反应在还原剂的存在下进行，所述还原剂为三苯基膦。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
在所述步骤S1的反应完全后，在反应体系中依次加入所述三苯基膦以及所述氯化试剂以进行反应，生成所述1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂为四氯化碳，所述1-Boc-4-(2-羟乙基)哌嗪、三苯基膦以及四氯化碳的摩尔比为1:(1-1.1):(1-1.1)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，加入所述四氯化碳的温度在10-20℃，反应时间为2小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤S3，待步骤S2中反应完全后，将反应液滴加到10％亚硫酸钠水溶液中并分层，有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到所述1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的粗品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤S4，将所述粗品先用石油醚将产品溶出，过滤去除不溶物，再浓缩石油醚以使固体析出并过滤所述固体、烘干，得到提纯的1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪。
CN202311410716.4A 2023-10-27 2023-10-27 1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法 Pending CN117447424A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311410716.4A CN117447424A (zh) 2023-10-27 2023-10-27 1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311410716.4A CN117447424A (zh) 2023-10-27 2023-10-27 1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117447424A true CN117447424A (zh) 2024-01-26

Family

ID=89590545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311410716.4A Pending CN117447424A (zh) 2023-10-27 2023-10-27 1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117447424A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN113444039A (zh) 一种利用离子液体制备2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的方法
CN117447424A (zh) 1-Boc-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法
CN111116587A (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
CN111747926B (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN111253272B (zh) 一种制备苯甲酰胺类化合物的方法
US20100063292A1 (en) Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes.
CN111574384A (zh) 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法
CN112321599B (zh) 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法
CN114957042B (zh) 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺
CN114315866B (zh) 一种盐酸左旋咪唑的合成方法
CN114436803B (zh) 一种3-(4-氯苯基)-1,5-二苯基戊烷-1,5-二酮化合物的制备方法
CN114605494B (zh) 一种阿加曲班及其中间体的制备方法
CN114957202B (zh) Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的制备方法
CN113087648B (zh) 一种提高氟咯草酮纯度的合成方法
CN114349690B (zh) 一种多拉韦林中间体合成方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN114349635B (zh) 一种度鲁特韦核心中间体的合成方法
CN114920635B (zh) 4-羟基-1-茚酮的制备方法
CN111909080B (zh) 一种2,3,5-三氯吡啶的制备方法
CN118084807A (zh) 一种3,4-二氢喹唑啉类化合物的精制方法
CN116924936A (zh) 一种达比加群中间体化合物对氨基苯腈的制备方法
CN115925722A (zh) 一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺
KR100297802B1 (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법.
CN118063418A (zh) 一种2-甲基-7-硝基苯并呋喃-4-甲酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination