CN117430538A - 硫酯阳离子脂质 - Google Patents
硫酯阳离子脂质 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117430538A CN117430538A CN202311296793.1A CN202311296793A CN117430538A CN 117430538 A CN117430538 A CN 117430538A CN 202311296793 A CN202311296793 A CN 202311296793A CN 117430538 A CN117430538 A CN 117430538A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cationic lipid
- sup
- cationic
- lipids
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 claims description 557
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 191
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 292
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 277
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 149
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 111
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 110
- 239000002502 liposome Substances 0.000 abstract description 92
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 92
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 33
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 395
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 164
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 82
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 77
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 76
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 48
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 46
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 44
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 42
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 40
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 40
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 39
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 39
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 30
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 29
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 28
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 28
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 28
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 25
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 24
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 19
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 16
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 10
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFNDLPZXVNWPQF-UHFFFAOYSA-N 4-benzylsulfanylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCSCC1=CC=CC=C1 QFNDLPZXVNWPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091079001 CRISPR RNA Proteins 0.000 description 6
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 6
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- PXVGNYQOGKPGOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylsulfanylbutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCSCC1=CC=CC=C1 PXVGNYQOGKPGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000180579 Arca Species 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108090000621 Ribonuclease P Proteins 0.000 description 4
- 102000004167 Ribonuclease P Human genes 0.000 description 4
- 108091061750 Signal recognition particle RNA Proteins 0.000 description 4
- 108091032917 Transfer-messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical group CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWMPEAHGUXCSMY-UHFFFAOYSA-N pentacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O MWMPEAHGUXCSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108010057210 telomerase RNA Proteins 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N tricosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 3
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 3
- HFGTZNPPQIJCBT-UHFFFAOYSA-N 4-[bis[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxydodecyl]amino]butane-1-thiol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CN(CCCCS)CC(CCCCCCCCCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCCCCCCC HFGTZNPPQIJCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- PCDQPRRSZKQHHS-UHFFFAOYSA-N Cytidine 5'-triphosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 3
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- IVRKOEYULWGCJA-UHFFFAOYSA-N N-(4-benzylsulfanylbutyl)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxydodecyl]dodecan-1-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SCCCCN(CC(CCCCCCCCCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(CCCCCCCCCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C IVRKOEYULWGCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 108010069013 Phenylalanine Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 108010065868 RNA polymerase SP6 Proteins 0.000 description 3
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 3
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 3
- 108091007415 Small Cajal body-specific RNA Proteins 0.000 description 3
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-7-methyl-6-oxo-3h-purin-9-ium-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1[N+]([C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=C(C(N=C(N)N4)=O)N=C3)O)O1)O)=CN2C FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 3
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 3
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N tetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 1-methylguanine Chemical compound O=C1N(C)C(N)=NC2=C1N=CN2 RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053640 Argininosuccinate synthases Human genes 0.000 description 2
- 108700024106 Argininosuccinate synthases Proteins 0.000 description 2
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150014715 CAP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 101100408379 Drosophila melanogaster piwi gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000217 Frataxin Proteins 0.000 description 2
- 102000003869 Frataxin Human genes 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 description 2
- 108010066420 Iron-Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018434 Iron-Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100260872 Mus musculus Tmprss4 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027520 N-Acetylgalactosamine-4-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710113020 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 2
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 108020005543 Satellite RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091092920 SmY RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004688 Small Nuclear RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 241001237710 Smyrna Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028502 Transcription factor EB Human genes 0.000 description 2
- 101710162524 Transcription factor EB Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000726445 Viroids Species 0.000 description 2
- 108091029474 Y RNA Proteins 0.000 description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 2
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 2
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N henicosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFBCSFJKETUREV-LJAQVGFWSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC JFBCSFJKETUREV-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-amine Chemical compound NC1=COCO1 NGOTYFZFWPHNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003925 1,4-alpha-Glucan Branching Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108090000344 1,4-alpha-Glucan Branching Enzyme Proteins 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- NKHPSESDXTWSQB-WRBBJXAJSA-N 1-[3,4-bis[(z)-octadec-9-enoxy]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC1=CC=C(CN(C)C)C=C1OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NKHPSESDXTWSQB-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Natural products N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNKCFWAEKOYEG-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium bromide Chemical compound [Br-].C(CCCCCCCCCCCCC)(=O)OCC(C[N+](CCO)(C)C)OC(CCCCCCCCCCCCC)=O IHNKCFWAEKOYEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVGODTQUYAKZMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O ZVGODTQUYAKZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=S)NC1=O SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAKWCABHXLADB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dioctadecylacetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C(=O)CN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC NMAKWCABHXLADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGABYXKKCLIRW-UHFFFAOYSA-N 2-decyloxirane Chemical compound CCCCCCCCCCC1CO1 MPGABYXKKCLIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJAVHKRVPYFOD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;bromide Chemical compound Br.NCCO IKJAVHKRVPYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIVLXFKBIEJTR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-[bis[3-oxo-3-(undecylamino)propyl]amino]ethyl-[3-oxo-3-(undecylamino)propyl]amino]ethylamino]ethyl-[3-oxo-3-(undecylamino)propyl]amino]-n-undecylpropanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCNC(=O)CCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCC)CCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCC)CCNCCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCC)CCC(=O)NCCCCCCCCCCC QPIVLXFKBIEJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical compound CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-amino-1,3-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1(N)NC(=O)NC=C1 GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMLLWZHCKCFQA-UGKPPGOTSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-prop-1-ynyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C#CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LMMLLWZHCKCFQA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(methoxyamino)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CONCC1=CNC(=S)NC1=O WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 5-amino-2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- QOVIBFFZCVPCEI-UMMCILCDSA-N 5-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6H-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QOVIBFFZCVPCEI-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 IWFHOSULCAJGRM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMWXTBIGHJEJG-YXZULKJRSA-N 6-chloro-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1Cl CYMWXTBIGHJEJG-YXZULKJRSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010033918 Alanine-glyoxylate transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000029751 Amino acid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 101710191958 Amino-acid acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 102000009042 Argininosuccinate Lyase Human genes 0.000 description 1
- 102100020999 Argininosuccinate synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000796533 Arna Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100022440 Battenin Human genes 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PMNIHPXBOYGUQW-YEUCEMRASA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN(CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C(=O)C(C)CN(C)C Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN(CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C(=O)C(C)CN(C)C PMNIHPXBOYGUQW-YEUCEMRASA-N 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 102000037115 Carbamoyl-phosphate synthase (ammonia) Human genes 0.000 description 1
- 108090000447 Carbamoyl-phosphate synthase (ammonia) Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 1
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035762 Disorder of lipid metabolism Diseases 0.000 description 1
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 1
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241001635598 Enicostema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010015451 Glutaryl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100028603 Glutaryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000048988 Hemochromatosis Human genes 0.000 description 1
- 108700022944 Hemochromatosis Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000760602 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family D member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000901683 Homo sapiens Battenin Proteins 0.000 description 1
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000993059 Homo sapiens Hereditary hemochromatosis protein Proteins 0.000 description 1
- 101000801640 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA3 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000726041 Human respirovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 1
- 241001559187 Human rubulavirus 2 Species 0.000 description 1
- 108010056651 Hydroxymethylbilane synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036527 Interferon-related developmental regulator 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710120229 Interferon-related developmental regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 102100033503 Interleukin-36 gamma Human genes 0.000 description 1
- 101710195086 Interleukin-36 gamma Proteins 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085747 Methylmalonyl-CoA Decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000030503 Methylmalonyl-CoA epimerase Human genes 0.000 description 1
- 206010027626 Milia Diseases 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- OXZZMWVZYFVMKG-UHFFFAOYSA-N N-diazo-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphonamidic acid Chemical class [N-]=[N+]=NP(=O)(O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)O OXZZMWVZYFVMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010052419 NF-KappaB Inhibitor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000018745 NF-KappaB Inhibitor alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102100033623 Phospholipid-transporting ATPase ABCA3 Human genes 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100034391 Porphobilinogen deaminase Human genes 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 1
- 101710086015 RNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 102100026842 Serine-pyruvate aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108020003224 Small Nucleolar RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042773 Small Nucleolar RNA Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N [3-(dimethylamino)-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- JPNBLHSBLCCTEO-VPCXQMTMSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JPNBLHSBLCCTEO-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- HCXHLIFQJYSIBK-XVFCMESISA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound F[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 HCXHLIFQJYSIBK-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- YCZSHICNESTART-ZOQUXTDFSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methoxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YCZSHICNESTART-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- YKEIUAOIVAXJRI-XVFCMESISA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YKEIUAOIVAXJRI-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- GKVHYBAWZAYQDO-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 GKVHYBAWZAYQDO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- KHYOUGAATNYCAZ-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(4-oxo-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 KHYOUGAATNYCAZ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- RJZLOYMABJJGTA-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-amino-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 RJZLOYMABJJGTA-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- WNVZQYHBHSLUHJ-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-amino-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 WNVZQYHBHSLUHJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- JKLOYZCVXRYXFE-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-4-azido-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound [N-]=[N+]=N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JKLOYZCVXRYXFE-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- CABDYDUZLRXGTB-UUOKFMHZSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CABDYDUZLRXGTB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NCKFQXVRKKNRBB-SHUUEZRQSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 NCKFQXVRKKNRBB-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- HWSNFUNJICGTGY-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-azido-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HWSNFUNJICGTGY-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- WJUFDWJKJXOYSB-XVFCMESISA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-sulfanylidenepyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 WJUFDWJKJXOYSB-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- DBFUQOZREOHGAV-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-bromo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 DBFUQOZREOHGAV-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ZPZGYYNOHSQDQC-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-iodo-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZPZGYYNOHSQDQC-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- YIJVOACVHQZMKI-JXOAFFINSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YIJVOACVHQZMKI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 108010028263 bacteriophage T3 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Chemical group 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HNZZQRFFPLRAFU-UHFFFAOYSA-N cyclopentadecanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCCCCCCCCCC1 HNZZQRFFPLRAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- PCDQPRRSZKQHHS-ZAKLUEHWSA-N cytidine-5'-triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000002430 glycogenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 108010089932 heparan sulfate sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000054496 human HFE Human genes 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- MZFOKIKEPGUZEN-FBMOWMAESA-N methylmalonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C(C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MZFOKIKEPGUZEN-FBMOWMAESA-N 0.000 description 1
- 108091000124 methylmalonyl-CoA epimerase Proteins 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- KCRZDTROFIOPBP-UHFFFAOYSA-N phosphono 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OCC(O)C(=O)OP(O)(O)=O KCRZDTROFIOPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010060800 serine-pyruvate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DXSZWFIIEAXEMI-UHFFFAOYSA-N tetracosa-15,18-dien-1-amine Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCC=CCC=CCCCCC)N DXSZWFIIEAXEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/52—Isomerases (5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了阳离子脂质,所述阳离子脂质是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物。本文提供的阳离子脂质可用于递送和表达mRNA及所编码的蛋白质,例如作为脂质体递送媒介物的组分,并因此可用于治疗各种疾病、病症和病状,诸如与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些。
Description
本申请是申请号为201980048008.6、申请日为2019年5月23日、发明名称为“硫酯阳离子脂质”的中国发明专利申请的分案申请,申请号为201980048008.6的中国发明专利申请为国际申请号为PCT/US2019/033806的中国国家阶段申请,该国际申请要求2018年5月24日提交的申请号为62/676,147的美国临时专利申请、2018年10月19日提交的申请号为62/748,097的美国临时专利申请和2018年10月24日提交的申请号为62/750,013的美国临时专利申请的优先权,其全文内容在此以引用方式并入本文。
背景技术
核酸的递送已被广泛探索作为某些疾病状态的潜在治疗选择。具体地,信使RNA(mRNA)疗法已成为治疗各种疾病(包括与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些疾病)的日益重要的选择。
发明内容
本发明尤其提供了可用于递送mRNA的阳离子脂质。由本文所述的阳离子脂质提供的mRNA的递送可导致靶向递送,降低给药频率,改善患者耐受性,并且提供用于治疗多种疾病(包括但不限于癌症、心血管疾病、囊性纤维化、感染性疾病和神经***疾病)的更有效和毒性更小的mRNA疗法。
在一个方面,本发明提供了式(I)的阳离子脂质:
其中
R1是氢、C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基,或者亚结构Y;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基;并且亚结构Y是在另一方面,本发明提供了式(II)的阳离子脂质:
其中
R1是氢、C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基,或者亚结构Z;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基;并且亚结构Z是在又一个方面,本发明提供了式(III)的阳离子脂质:
其中
每个a是0-6的整数;
每个XA1独立地是O或S;
每个LA独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;以及
每个RA独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
在又一个方面,本发明提供了具有根据式(IV)的结构的阳离子脂质,
其中
R1是氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基或C2-C30炔基;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;LC独立地是–C(O)–或–(CH2)b–;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
在实施方案中,LC是–C(O)–。在实施方案中,LC是–(CH2)b–。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-A’)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-A)的结构:
在实施方案中,每个XA1和XB1是O,或者每个XA1和XB1是S。在实施方案中,每个XA1和XB1是O。在实施方案中,每个XA1和XB1是S。
在实施方案中,每个a和b独立地是0、1或2。
在实施方案中,每个XA2是NRA或CHRA。
在实施方案中,每个XB2是NRB或CHRB。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-B)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-B’)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-B”)的结构,
其中d独立地是0-5的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(II-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-B)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-B’)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-B”)的结构,
在另一个方面,本发明提供了具有根据式(V)的结构的阳离子脂质,
其中
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基、C6-C30炔基或C1-C15亚烷基-C(O)2-C1-C15烷基。
在实施方案中,每个LA是C1-C10亚烷基。
在实施方案中,每个LB是C1-C10亚烷基。
在实施方案中,每个LA和LB是未取代的C1-C10亚烷基。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-C)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-C')的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-C”)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数,并且d独立地是0-5的整数。在实施方案中,d是0、1、2、3或4。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(II-B)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-B)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-C)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-C’)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-C”)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在另一个方面,本发明提供了具有根据式(VI)的结构的阳离子脂质,
其中
每个RA和RB独立地是C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基或C1-C15亚烷基-C(O)2-C1-C15烷基;以及
每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,每个c是2、3或4。在实施方案中,每个c是4、5、6、7、8、9或10。在实施方案中,每个c是4。
在实施方案中,每个RA是C6-C20烷基或C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
在实施方案中,每个RB是C6-C20烷基或C6-C20烯基。在实施方案中,每个RB是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20羟基烷基,或者每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21,或者每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)C5H11。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21。
在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
本发明还提供了这样的阳离子脂质:所述阳离子脂质是化合物1-156中的任一者。
在实施方案中,阳离子脂质是
本发明还提供了这样的阳离子脂质,所述阳离子脂质是:
在另一个方面,本发明的特征在于包含包封于脂质体内的编码肽或多肽的mRNA的组合物,其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质,其中至少一种阳离子脂质如本文所述(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。
在实施方案中,组合物包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA。
在实施方案中,组合物包含编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的mRNA。
在实施方案中,组合物包含编码抗原(例如,来自感染因子的抗原)的mRNA。
在另一个方面,本发明的特征在于包含包封于脂质体内的核酸的组合物,其中所述脂质体包含如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。
在实施方案中,组合物还包含一种或多种选自由以下项组成的组的脂质:一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。
在实施方案中,核酸是编码肽或多肽的mRNA。
在实施方案中,mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肺或肺细胞的肽或多肽。在实施方案中,mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白。
在实施方案中,mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肝或肝细胞的肽或多肽。在实施方案中,mRNA编码鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)蛋白。
在实施方案中,mRNA编码用于疫苗的肽或多肽。在实施方案中,mRNA编码抗原(例如,来自感染因子的抗原)。
在实施方案中,组合物被配制用于静脉内(IV)施用。在实施方案中,组合物被配制用于肌肉内(IM)施用。在实施方案中,组合物被配制用于通过吸入来施用(例如,组合物被配制用于雾化)。
在一些方面,本发明提供了治疗受试者的疾病的方法,所述方法包括将如本文所述的组合物(例如,药物组合物)(例如,包含式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质的组合物)施用于受试者。
附图说明
图1显示静脉内(IV)施用包含本文所述阳离子脂质和编码hEPO的mRNA的脂质纳米颗粒制剂后的hEPO蛋白表达。使用ELISA测定蛋白表达。
具体实施方式
定义
为了使本发明更容易理解,首先在下文定义了某些术语。下述术语和其他术语的另外定义阐述在整个本说明书中。本文所引用的用于描述本发明的背景技术并提供关于其实施的附加细节的出版物和其他参考材料以引用方式并入本文。
氨基酸如本文所用,术语“氨基酸”在其最广泛的意义上是指可以掺入多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中,氨基酸具有一般结构H2N–C(H)(R)–COOH。在一些实施方案中,氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施方案中,氨基酸是合成氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是d-氨基酸;在一些实施方案中,氨基酸是l-氨基酸。“标准氨基酸”是指在天然存在的肽中通常发现的二十种标准I-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸以外的任何氨基酸,无论其是合成制备的还是从天然来源获得的。如本文所用,“合成氨基酸”涵盖化学修饰的氨基酸,包括但不限于盐、氨基酸衍生物(例如酰胺)和/或取代物。氨基酸,包括肽中的羧基和/或氨基末端氨基酸,可以通过甲基化、酰胺化、乙酰化、保护基和/或用其他化学基团取代来修饰,这些化学基团可以改变肽的循环半衰期,而不会对其活性产生不利影响。氨基酸可以参与二硫键。氨基酸可包含一种或多种翻译后修饰,其例如与一种或多种化学实体(例如,甲基基团、乙酸根基团、乙酰基基团、磷酸根基团、甲酰基部分、类异戊二烯基团、硫酸根基团、聚乙二醇部分、脂质部分、碳水化合物部分和生物素部分等)结合。术语“氨基酸”与“氨基酸残基”可互换使用,并且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。无论该术语是指游离氨基酸还是肽的残基,从使用该术语的上下文将是显而易见的。
动物:如本文所用,术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中,“动物”是指处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中,“动物”是指处于任何发育阶段的非人动物。在某些实施方案中,非人动物是哺乳动物(例如,啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴子、狗、猫、绵羊、牛、灵长类和/或猪)。在一些实施方案中,动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中,动物可以是转基因动物、基因工程动物和/或克隆物。
大约或约:如本文所用,当应用于一个或多个目的值时,术语“大约”或“约”指与所述参考值相似的值。在某些实施方案中,术语“大约”或“约”指落入所述值任一方向(大于或小于)中的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少的一系列值,除非另有说明或从上下文中另外显而易见的(除非该数字超过可能值的100%)。
生物活性的:如本文使用的,术语“生物活性的”是指在生物***中,特别是在生物体中具有活性的任何试剂的特征。例如,当施用于生物时,对该生物体具有生物效应的试剂视为生物活性的。
递送:如本文所用,术语“递送”涵盖局部递送和全身递送。例如,mRNA的递送包括其中mRNA被递送至靶组织并且编码的蛋白质被表达并保留在靶组织内的情况(也称为“局部分布”或“局部递送”),以及其中mRNA被递送至靶组织并且编码的蛋白质被表达并分泌至患者的循环***(例如血清)中,并且***地分布并被其他组织吸收的情况(也称为“***分布”或“***递送”)。
表达:如本文所用,核酸序列的“表达”是指mRNA翻译成多肽,将多个多肽组装成完整蛋白质(例如酶)和/或多肽或完全组装的蛋白质(例如酶)的翻译后修饰。在本申请中,术语“表达”和“产生”以及语法上的等同术语可互换使用。
功能性:如本文所用,“功能性”生物分子是其表现出表征其的性质和/或活性的形式的生物分子。
半衰期:如本文所用,术语“半衰期”是诸如氨基酸或蛋白质的浓度或活性的量下降到在一个时间段开始时测量的其值的一半所需的时间。
改进、增加或减少:如本文所用,术语“改善”、“增加”或“减少”或语法等同项表示相对于基线测量值,诸如在本文所述治疗开始之前同一个体的测量值,或在没有本文所述治疗的情况下对照受试者(或多个对照受试者)的测量值的值。“对照受试者”是患有与所治受试者相同形式的疾病,其年龄与所治受试者大约相同的受试者。
体外:如本文所用,术语“体外”是指在人工环境中,例如在试管或反应容器中,在细胞培养物中等,而不是在多细胞生物体内发生的事件。
体内:如本文所用,术语“体内”是指在多细胞生物体诸如人和非人动物内发生的事件。在基于细胞的***的上下文中,该术语可用于指在活细胞内发生的事件(与例如体外***相反)。
分离的:如本文所用,术语“分离的”是指(1)与最初生产时(无论是天然的和/或在实验环境中)与之相关联的至少一些组分分离,和/或(2)由人工生产、制备和/或制造的物质和/或实体。分离的物质和/或实体可以与最初与它们相关联的其他组分的约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或大于约99%分离。在一些实施方案中,分离的试剂的纯度为约80%、约85%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或超过99%。如本文所用,如果一种物质基本上不含其他组分,则该物质是“纯的”。如本文所用,分离的物质和/或实体的纯度百分比的计算不应包括赋形剂(例如,缓冲剂、溶剂、水等)。
信使RNA(mRNA):如本文所用,术语“信使RNA(mRNA)”或“mRNA”是指编码至少一种多肽的多核苷酸。如本文所用,mRNA包括修饰的RNA和未修饰的RNA。术语“修饰的mRNA”涉及包含至少一种化学修饰的核苷酸的mRNA。mRNA可以包含一个或多个编码和非编码区。mRNA可以从天然来源纯化,使用重组表达***产生,并且任选地纯化、化学合成等。在适当的情况下,例如在化学合成分子的情况下,mRNA可以包含核苷类似物,诸如具有化学修饰的碱基或糖、骨架修饰等的类似物。除非另有说明,否则mRNA序列的显示方向为5’至3’。在一些实施方案中,mRNA是或包含天然核苷(例如,腺苷、鸟苷、胞苷、尿苷);核苷类似物(例如,2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟苷和2-硫代胞苷);化学修饰的碱基;生物修饰的碱基(例如,甲基化碱基);***的碱基;改性糖(例如,2’-氟核糖、核糖、2’-脱氧核糖、***糖和己糖);和/或修饰的磷酸基团(例如,硫代磷酸酯和5’-N-亚磷酰胺键)。
核酸:如本文所用,术语“核酸”在其最广泛的意义上是指可以掺入多核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中,核酸是由磷酸二酯键掺入或可以由磷酸二酯键掺入多核苷酸链的化合物和/或物质。在一些实施方案中,“核酸”是指单独的核酸残基(例如,核苷酸和/或核苷)。在一些实施方案中,“核酸”是指包含单个核酸残基的多核苷酸链。在一些实施方案中,“核酸”涵盖RNA以及单链和/或双链DNA和/或cDNA。在一些实施方案中,“核酸”涵盖核糖核酸(RNA),包括但不限于干扰RNA(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、反义RNA(aRNA)、信使RNA(mRNA)、修饰的信使RNA(mmRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微RNA(miRNA)、多聚编码核酸(MCNA)、聚合编码核酸(PCNA)、引导RNA(gRNA)和CRISPR RNA(crRNA)中的任何一种或多种。在一些实施方案中,“核酸”涵盖脱氧核糖核酸(DNA),包括但不限于单链DNA(ssDNA)、双链DNA(dsDNA)和互补DNA(cDNA)中的任何一种或多种。在一些实施方案中,“核酸”涵盖RNA和DNA。在实施方案中,DNA可以是反义DNA、质粒DNA、质粒DNA的部分、预缩合的DNA、聚合酶链反应(PCR)的产物、载体(例如P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、表达盒、嵌合序列、染色体DNA或这些基团的衍生物的形式。在实施方案中,RNA可以是信使RNA(mRNA)、核糖体RNA(rRNA)、信号识别颗粒RNA(7SL RNA或SRP RNA)、转移RNA(tRNA)、转移信使RNA(tmRNA)、小核RNA(snRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、SmY RNA、小Cajal体特异性RNA(scaRNA)、引导RNA(gRNA)、核糖核酸酶P(RNase P)、YRNA、端粒酶RNA组分(TERC)、剪接前导RNA(SL RNA),反义RNA(aRNA或asRNA),顺式-天然反义转录物(cis-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微RNA(miRNA)、与piwi相互作用的RNA(piRNA)、小干扰RNA(siRNA)、交易siRNA(tasiRNA)、重复相关的siRNA(rasiRNA)、73K RNA、逆转录转座子、病毒基因组、类病毒、卫星RNA或这些基团的衍生物的形式。在一些实施方案中,核酸是编码蛋白质诸如酶的mRNA。
患者:如本文所用,术语“患者”或“受试者”是指可以例如出于实验目的、诊断目的、预防目的、美容目的和/或治疗目的向其施用所提供的组合物的任何生物体。典型的患者包括动物(例如,哺乳动物,诸如小鼠、大鼠、兔子、非人类灵长类和/或人类)。在一些实施方案中,患者是人。人包括产前和产后。
药学上可接受的:如本文所用,术语“药学上可接受的”是指与合理的受益/风险比相称在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的物质。
药学上可接受的盐:药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸或通过使用本领域中使用的其他方法形成的氨基基团的盐,所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸,所述本领域中使用的其他方法诸如离子交换。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括当适当时使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。其他药学上可接受的盐包括由胺的季铵化形成的盐,所述季铵化使用适当的亲电试剂例如卤代烷进行,以形成季铵化烷基化氨基盐。
全身分布或递送:如本文所用,术语“全身分布”、“全身递送”或语法上的等效物是指影响整个身体或整个生物体的递送或分布机制或方法。通常,全身分布或递送经由身体的循环***(例如血液)完成。与“局部分布或递送”的定义形成对比。
受试者:如本文所用,术语“受试者”是指人或任何非人动物(例如,小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人包括产前和产后。在许多实施方案中,受试者是人。受试者可以是患者,该患者是指向医疗提供者提出进行疾病诊断或治疗的人。术语“受试者”在本文中可与“个体”或“患者”互换使用。受试者可以患有疾病或病症或对疾病或病症敏感,但是可以或可以不显示出该疾病或病症的症状。
基本上:如本文所用,术语“基本上”是指表现出全部或接近全部范围或程度的目标特征或性质的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解,生物学和化学现象很少(如果曾经有)完成和/或继续完成或达到或避免绝对结果。因此,在本文中使用术语“基本上”来捕获许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性缺失。
靶组织:如本文所用,术语“靶组织”是指受待治疗的疾病影响的任何组织。在一些实施方案中,靶组织包括展示疾病相关病理学、症状或特征的那些组织。
治疗有效量:如本文所用,术语治疗剂的“治疗有效量”是指当施用于患有疾病、病症和/或病状或对疾病、病症和/或病状敏感的受试者时,足以治疗、诊断、预防和/或延迟该疾病、病症和/或病状的症状发作的量。本领域的普通技术人员将认识到,通常通过包含至少一个单位剂量的给药方案来施用治疗有效量。
治疗:如本文所用,术语“治疗”是指用于使特定疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征部分或完全缓解、转佳、减轻,抑制、预防、延迟其发作,降低其严重性和/或降低其发病率的任何方法。为了降低发展与疾病关联的病理的风险,可以向未表现出疾病体征和/或仅表现出疾病早期体征的受试者施用治疗。
脂族:如本文所用,术语脂族是指C1-C40烃,并且包括饱和烃和不饱和烃。脂族基可以是直链、支链或环状的。例如,C1-C20脂族基可包括C1-C20烷基(例如,直链或支链的C1-C20饱和烷基),C2-C20烯基(例如,直链或支链的C4-C20二烯基、直链或支链的C6-C20三烯基等)和C2-C20炔基(例如,直链或支链的C2-C20炔基)。C1-C20脂族可包括C3-C20环状脂族(例如,C3-C20环烷基、C4-C20环烯基或C8-C20环炔基)。在某些实施方案中,脂族基可以包含一个或多个环状脂族基和/或一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫,并且可以任选地被一个或多个取代基诸如烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺取代。脂族基团是未取代的或被一个或多个如本文所述的取代基取代。例如,脂族基可以被卤素、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR或-SO2R’中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代,其中R’的每个实例独立地是C1-C20脂族基(例如,C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的烷基(例如,未取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的C1-C3烷基。在实施方案中,脂族基是未取代的。在实施方案中,脂族基不包括任何杂原子。
烷基:如本文所用,术语“烷基”是指无环的直链和支链烃基,例如,“C1-C20烷基”是指具有1-20个碳的烷基。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。考虑到本公开的有益效果,其他烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。烷基可以是未取代的或被一个或多个如本文所述的取代基取代。例如,烷基可以被卤素、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’或-SO2R’中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代,其中R’的每个实例独立地是C1-C20脂族基(例如,C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的烷基(例如,未取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的C1-C3烷基。在实施方案中,烷基是取代的(例如,被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基取代)。在实施方案中,烷基基团被-OH基团取代,并且在本文中也可以称为“羟基烷基”,其中前缀表示-OH基团,并且“烷基”如本文所述。
亚烷基:如本文所用,术语“亚烷基”表示饱和的二价直链或支链烃基,并且以亚甲基、亚乙基、异亚丙基等为例。同样,如本文所用,术语“亚烯基”表示具有一个或多个不饱和碳-碳双键的不饱和二价直链或支链烃基,该不饱和碳-碳双键可以存在于沿着链的任何稳定点,术语“亚炔基”在本文中表示具有一个或多个不饱和碳-碳三键的不饱和二价直链或支链烃基,该不饱和碳-碳三键可以存在于沿着链的任何稳定点。在某些实施方案中,亚烷基、亚烯基或亚炔基可以包含一个或多个环状脂族基和/或一个或多个杂原子诸如氧、氮或硫,并且可以任选地被一个或多个取代基诸如烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺取代。例如,亚烷基、亚烯基或亚炔基可以被卤素、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’或-SO2R’中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代,其中R’的每个实例独立地是C1-C20脂族基(例如,C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的烷基(例如,未取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中,亚烷基、亚烯基或亚炔基是未取代的。在某些实施方案中,亚烷基、亚烯基或亚炔基不包括任何杂原子。
烯基:如本文所用,“烯基”是指具有一个或多个不饱和碳-碳双键的任何直链或支链烃链,该不饱和碳-碳双键可以存在于沿着链的任何稳定点,例如,“C2-C20烯基”是指具有2-20个碳的烯基。例如,烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基等。在实施方案中,烯基包含1、2或3个碳-碳双键。在实施方案中,烯基包含单个碳-碳双键。在实施方案中,多个双键(例如2或3个)是共轭的。烯基可为未取代的或被一个或多个本文所述的取代基取代。例如,烯基可以被卤素、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’或-SO2R’中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代,其中R’的每个实例独立地是C1-C20脂族基(例如,C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的烷基(例如,未取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的C1-C3烷基。在实施方案中,烯基是未取代的。在实施方案中,烯基是取代的(例如,被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基取代)。在实施方案中,烯基基团被-OH基团取代,并且在本文中也可以称为“羟基烯基”,其中前缀表示-OH基团,并且“烯基”如本文所述。
炔基:如本文所用,“炔基”是指直链或支链构型的任何烃链,其在沿链的任何稳定点具有一个或多个碳-碳三键,例如,“C2-C20炔基”是指具有2-20个碳的炔基。炔基的实例包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等等。在实施方案中,炔基包含一个碳-碳三键。炔基可以是未取代的或被一个或多个如本文所述的取代基取代。例如,炔基可以被卤素、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’或-SO2R’中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代,其中R’的每个实例独立地是C1-C20脂族基(例如,C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的烷基(例如,未取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的C1-C3烷基。在实施方案中,炔基是未取代的。在实施方案中,炔基是取代的(例如,被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基取代)。
环烷基:如本文所用,术语“环烷基”是指非芳族的饱和环状基团,例如,“C3-C10环烷基。”在实施方案中,环烷基是单环的。在实施方案中,环烷基是多环的(例如,双环或三环的)。在多环环烷基中,各个环可以是稠合、桥连或螺环的。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、八氢戊搭烯基和螺[4.5]癸基等。术语“环烷基”可以与术语“碳环”互换使用。环烷基可以是未取代的或被一个或多个如本文所述的取代基取代。例如,环烷基可以被卤素、-COR’、-CO2H、-CO2R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2R’、-NH2、-NHR’、-N(R’)2、-SR’或-SO2R’中的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个独立选择的取代基)取代,其中R’的每个实例独立地是C1-C20脂族基(例如,C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的烷基(例如,未取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在实施方案中,R’独立地是未取代的C1-C3烷基。在实施方案中,环烷基是未取代的。在实施方案中,环烷基是取代的(例如,被1、2、3、4、5或6个如本文所述的取代基取代)。
卤素:如本文所用,术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
阳离子脂质
基于脂质体的媒介物被认为是治疗剂的有吸引力的载剂,并且仍需持续努力地开发。尽管包含阳离子脂质组分的基于脂质体的媒介物在包封、稳定性和位点定位方面已显示出令人鼓舞的结果,但是仍然非常需要改进基于脂质体的递送***。例如,脂质体递送***的显着缺点涉及具有足够的细胞培养物或体内稳定性以达到所需的靶细胞和/或细胞内区室的脂质体的构建,以及此类脂质体递送***将其包封的物质有效释放至此类靶细胞的能力。
特别地,仍然需要改善的阳离子脂质,其表现出改善的药代动力学性质并且能够以提高的效率将大分子诸如核酸递送至多种细胞类型和组织。重要的是,仍然特别需要新型的阳离子脂质,其特征在于具有降低的毒性并且能够有效地将包封的核酸和多核苷酸递送至靶细胞、组织和器官。
本文描述了新型阳离子脂质,包含此类脂质的组合物及其相关使用方法。在实施方案中,本文所述的化合物可用作脂质体组合物或脂质体组合物的组分,以促进向一种或多种靶细胞的递送和随后的转染。
本文公开的阳离子脂质包含碱性、可电离的官能团(例如本文所述的胺或含氮杂芳基),其以中性或带电形式存在。
在实施方案中,本文所述的阳离子脂质可以提供一种或多种期望的特性或性质。即,在某些实施方案中,本文所述的阳离子脂质的特征可以在于具有一种或多种性质,这些性质相对于其他类似分类的脂质提供了此类化合物优点。例如,本文公开的阳离子脂质可以允许控制和定制它们作为组分的脂质体组合物(例如脂质纳米颗粒)的性质。特别地,本文公开的阳离子脂质的特征可以在于增强的转染效率及其引起特定生物学结果的能力。此类结果可以包括例如增强的细胞摄取、内体/溶酶体破坏能力和/或促进细胞内包封材料(例如,多核苷酸)的释放。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的阳离子脂质
在一个方面,本发明提供了式(I)的阳离子脂质:
其中
R1是氢、C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基、亚结构Y或亚结构Z;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基;并且
亚结构Y是
在实施方案中,R1是氢。在实施方案中,R1是C6-C30烷基。在实施方案中,R1是C6-C30烯基。在实施方案中,R1是C6-C30炔基。在实施方案中,R1是亚结构Y。
在一个方面,本发明提供了式(II)的阳离子脂质:
其中
R1是氢、C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基,或者亚结构Z;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基;并且
亚结构Z是
在实施方案中,R1是氢。在实施方案中,R1是C6-C30烷基。在实施方案中,R1是C6-C30烯基。在实施方案中,R1是C6-C30炔基。在实施方案中,R1是亚结构Z。
在另一个方面,本发明提供了式(III)的阳离子脂质:
其中
每个a是0-6的整数;
每个XA1独立地是O或S;
每个LA独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;以及
每个RA独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV)的结构,
其中
R1是氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基或C2-C30炔基;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
LC独立地是–C(O)–或–(CH2)b–;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
在另一个方面,本发明提供了具有根据式(V)的结构的阳离子脂质,
其中
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基、C6-C30炔基或C1-C15亚烷基-C(O)2-C1-C15亚烷基。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-A’)的结构,
/>
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(II-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-A)的结构:
在实施方案中,每个XA1和XB1是O,或者每个XA1和XB1是S。在实施方案中,每个XA1和XB1是O。在实施方案中,每个XA1和XB1是S。
在实施方案中,每个a和b独立地是0、1或2。在实施方案中,每个a是0。在实施方案中,每个a是1。在实施方案中,每个a是2。在实施方案中,每个b独立地是0。在实施方案中,每个b是1。在实施方案中,每个b是2。在实施方案中,a与b相同。在实施方案中,a与b不同。在实施方案中,每个a和b是0。在实施方案中,每个a和b是1。在实施方案中,每个a和b是2。在实施方案中,每个a是0,并且每个b是1。在实施方案中,每个a是0,并且每个b是2。在实施方案中,每个a是1,并且每个b是0。在实施方案中,每个a是1,并且每个b是2。在实施方案中,每个a是2,并且每个b是0。在实施方案中,每个a是2,并且每个b是1。
在实施方案中,每个XA2是NRA或CHRA。在实施方案中,每个XA2是NRA。在实施方案中,每个XA2是CHRA。
在实施方案中,每个XB2是NRB或CHRB。在实施方案中,每个XB2是NRB。在实施方案中,每个XB2是CHRB。
在实施方案中,每个XA2是NRA,并且每个XB2是NRB。在实施方案中,每个XA2是CHRA,并且每个XB2是CHRB。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-B)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-B’)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-B”)的结构,
其中d独立地是0-5的整数。在实施方案中,d是0。在实施方案中,d是1。在实施方案中,d是2。在实施方案中,d是3。在实施方案中,d是4。在实施方案中,d是5。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(II-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-A)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-B)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-B’)的结构,
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-B”)的结构,
在实施方案中,每个LA是C1-C10亚烷基(例如,C2-C10亚烷基、C4-C10亚烷基或C4-C8亚烷基)。在实施方案中,每个LA是未取代的C1-C10亚烷基(例如,未取代的C2-C10亚烷基、未取代的C4-C10亚烷基或未取代的C4-C8亚烷基)。在实施方案中,每个LA是取代的C1-C10亚烷基(例如,取代的C2-C10亚烷基、取代的C4-C10亚烷基或取代的C4-C8亚烷基)。在实施方案中,每个LA是-(CH2)4-。在实施方案中,每个LA是-(CH2)2-。在实施方案中,每个LA是-(CH2)3-。在实施方案中,每个LA是-(CH2)5-。
在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA和RB是(未取代的C3-C15亚烷基)-C(O)2-(未取代的C3-C15烷基)。
在实施方案中,每个LB是C1-C10亚烷基(例如,C2-C10亚烷基、C4-C10亚烷基或C4-C8亚烷基)。在实施方案中,每个LB是未取代的C1-C10亚烷基(例如,未取代的C2-C10亚烷基、未取代的C4-C10亚烷基或未取代的C4-C8亚烷基)。在实施方案中,每个LB是取代的C1-C10亚烷基(例如,取代的C2-C10亚烷基、取代的C4-C10亚烷基或取代的C4-C8亚烷基)。在实施方案中,每个LB是-(CH2)4-。在实施方案中,每个LB是-(CH2)2-。在实施方案中,每个LB是-(CH2)3-。在实施方案中,每个LB是-(CH2)5-。
在实施方案中,每个LA和LB是C1-C10亚烷基。在实施方案中,每个LA和LB是取代的C1-C10亚烷基。在实施方案中,每个LA和LB是未取代的C1-C10亚烷基。在实施方案中,每个LA和LB是-CH2-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)2-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)3-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)4-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)5-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)6-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)7-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)8-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)9-。在实施方案中,每个LA和LB是-(CH2)10-。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-C)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-C')的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(I-C”)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数,并且d独立地是0-5的整数。在实施方案中,d是0、1、2、3或4。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(II-B)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-B)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(III-C)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-C’)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,阳离子脂质具有根据式(IV-C”)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
在另一个方面,本发明提供了具有根据式(VI)的结构的阳离子脂质,
其中
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基、C6-C30炔基或C1-C15亚烷基-C(O)2-C1-C15亚烷基;以及
每个c独立地是2-10的整数。
在实施方案中,每个c是4、5、6、7、8、9或10。在实施方案中,每个c是2、3或4。在实施方案中,每个c是2。在实施方案中,每个c是3。在实施方案中,每个c是4。在实施方案中,每个c是5。在实施方案中,每个c是6。在实施方案中,每个c是7。在实施方案中,每个c是8。在实施方案中,每个c是9。在实施方案中,每个c是10。
在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA和RB是(未取代的C3-C15亚烷基)-C(O)2-(未取代的C3-C15烷基)。
在实施方案中,每个RA是C6-C30烷基(例如,C6-C20烷基)或C6-C30烯基(例如,C6-C20烯基)。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C30烷基、C6-C30羟基烷基、未取代的C6-C30烯基或C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
在实施方案中,每个RA是C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA是取代的C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA是C6-C30羟基烷基。在实施方案中,每个RA是直链C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA是支链C6-C30烷基。
在实施方案中,每个RA是C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA是取代的C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA是C6-C20羟基烷基。在实施方案中,每个RA是直链C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA是支链C6-C20烷基。
在实施方案中,每个RA是C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA是取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA是C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RA是直链C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA是支链C6-C30烯基。在实施方案中,C6-C30烯基是单烯基、二烯基或三烯基。
在实施方案中,每个RA是C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA是未取代的C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA是取代的C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA是C6-C20羟基烯基。在实施方案中,每个RA是直链C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA是支链C6-C20烯基。在实施方案中,C6-C20烯基是单烯基、二烯基或三烯基。
在实施方案中,每个RA是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RA是未取代的C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RA是取代的C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RA是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10羟基烷基。
在实施方案中,每个RB是C6-C30烷基(例如,C6-C20烷基)或C6-C30烯基(例如,C6-C20烯基)。在实施方案中,每个RB是未取代的C6-C30烷基、C6-C30羟基烷基、未取代的C6-C30烯基或C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RB是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
在实施方案中,每个RB是C6-C20烷基。在实施方案中,每个RB是未取代的C6-C20烷基。在实施方案中,每个RB是取代的C6-C20烷基。在实施方案中,每个RB是C6-C20羟基烷基。在实施方案中,每个RB是直链C6-C20烷基。在实施方案中,每个RB是支链C6-C20烷基。
在实施方案中,每个RB是C6-C30烯基。在实施方案中,每个RB是未取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RB是取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RB是C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RB是直链C6-C30烯基。在实施方案中,每个RB是支链C6-C30烯基。在实施方案中,C6-C30烯基是单烯基、二烯基或三烯基。
在实施方案中,每个RB是C6-C20烯基。在实施方案中,每个RB是未取代的C6-C20烯基。在实施方案中,每个RB是取代的C6-C20烯基。在实施方案中,每个RB是C6-C20羟基烯基。在实施方案中,每个RB是直链C6-C20烯基。在实施方案中,每个RB是支链C6-C20烯基。在实施方案中,C6-C20烯基是单烯基、二烯基或三烯基。
在实施方案中,每个RB是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RB是未取代的C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RB是取代的C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RB是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10羟基烷基。
在实施方案中,RA与RB相同。在实施方案中,RA与RB不同。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA和RB是取代的C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30羟基烷基。在实施方案中,每个RA和RB是直链C6-C30烷基。在实施方案中,每个RA和RB是支链C6-C30烷基。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA和RB是取代的C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20羟基烷基。在实施方案中,每个RA和RB是直链C6-C20烷基。在实施方案中,每个RA和RB是支链C6-C20烷基。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA和RB是取代的C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RA和RB是直链C6-C30烯基。在实施方案中,每个RA和RB是支链C6-C30烯基。在实施方案中,C6-C30烯基是单烯基、二烯基或三烯基。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA和RB是取代的C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。在实施方案中,每个RA和RB是直链C6-C20烯基。在实施方案中,每个RA和RB是支链C6-C20烯基。在实施方案中,C6-C20烯基是单烯基、二烯基或三烯基。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30羟基烷基,或者每个RA和RB是C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20羟基烷基,或者每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。
在实施方案中,每个RA和RB是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RA和RB是未取代的C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RA和RB是取代的C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10烷基。在实施方案中,每个RA和RB是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10羟基烷基。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30羟基烷基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20羟基烷基。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C8H17。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C12H25。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C14H29。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C16H33。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)C18H37。
在实施方案中,每个RA和RB是C6-C30羟基烯基。在实施方案中,每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)C5H11。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)C8H17。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)CH2(CH=CH)C2H5。
在实施方案中,每个RA和RB是C4-C10亚烷基-C(O)2-C4-C10羟基烷基。在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)7C(O)2C7H15。
在实施方案中,每个RA和RB是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
在实施方案中,C6-C30烷基(例如,每个RA和/或每个RB)是C8-26烷基。在实施方案中,C6-C30烷基(例如,每个RA和/或每个RB)是直链C8-26烷基。
在实施方案中,C6-C30烷基(例如,每个RA和/或每个RB)是CH3(CH2)6CH2-、CH3(CH2)7CH2-、CH3(CH2)8CH2-、CH3(CH2)9CH2-、CH3(CH2)10CH2-、CH3(CH2)11CH2-、CH3(CH2)12CH2-、CH3(CH2)13CH2-、CH3(CH2)14CH2-、CH3(CH2)15CH2-、CH3(CH2)16CH2-、CH3(CH2)17CH2-、CH3(CH2)18CH2-、CH3(CH2)19CH2-、CH3(CH2)20CH2-、CH3(CH2)21CH2-、CH3(CH2)22CH2-、CH3(CH2)23CH2-或CH3(CH2)24CH2-。
在实施方案中,C6-C30烷基(例如,每个RA和/或每个RB)是CH3(CH2)13CH2-、CH3(CH2)14CH2-、CH3(CH2)15CH2-、CH3(CH2)16CH2-、CH3(CH2)17CH2-或CH3(CH2)18CH2-。
在实施方案中,C6-C30烷基(例如,每个RA和/或每个RB)是CH3(CH2)14CH2-、CH3(CH2)15CH2-或CH3(CH2)16CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是具有一个或两个碳-碳双键的C8-26烯基。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式-CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4CH2-、顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)9CH2-、反式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、反式-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9CH2-、顺式-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)11CH2-、顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)13CH2-、顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-或顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)11CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式-CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4CH2-、顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、反式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-或顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-、顺式-CH3(CH2)9CH=CH(CH2)7CH2-、顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-或顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-或顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CH-CH2CH=CH(CH2)7CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是具有三个、四个、五个或六个碳-碳双键的C8-26脂族。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、顺式,顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-、顺式,顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH2CH=CH(CH2)3CH2-、反式,反式,反式-CH3(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、顺式,顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)6CH2-、顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)9CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)6CH2-、顺式,顺式,反式,反式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)5CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH2-或顺式,顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-、顺式,顺式,反式,反式,顺式-CH3(CH2)4CH=CHCH=CHCH=CHCH=CHCH2CH=CH(CH2)3CH2-、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH2-。
在实施方案中,C6-C30烯基(例如,每个RA和/或每个RB)是顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-或顺式,顺式,顺式,顺式-CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH2-。
在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB独立地是饱和或不饱和脂肪酸的脂族链,即对于脂肪酸R'-C(O)-而言的R'-(CH2)-。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB独立地是辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、油酸、亚油酸、二十五烷酸或蜡酸。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸或十七烷酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是月桂酸、十三烷基、肉豆蔻酸或十五烷酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是月桂酸或肉豆蔻酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、油酸、亚油酸、二十五烷酸或蜡酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是二十四烷酸、油酸、亚油酸、二十五烷酸或蜡酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是油酸、亚油酸或二十五烷酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是油酸或亚油酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是油酸的脂族链。在一些实施方案中,每个RA和/或每个RB是亚油酸的脂族链。
示例性的阳离子脂质
示例性阳离子脂质包括诸如阳离子脂质(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)的阳离子脂质,
/>
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(1)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(2)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(3)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(4)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(5)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(6)。
本发明还提供了这样的阳离子脂质,所述阳离子脂质是:
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(7)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(8)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(9)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(10)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(11)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(12)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(13)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(14)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(15)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(16)。
在实施方案中,本文所述的阳离子脂质可以从表A中的二酸中的任一者和表B的硫醇的组合获得,包括如本文所述的以下化合物。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(17)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(18)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(19)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(20)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(21)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(22)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(23)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(24)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(25)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(26)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(27)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(28)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(29)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(30)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(31)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(32)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(33)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(34)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(35)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(36)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(37)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(38)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(39)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(40)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(41)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(42)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(43)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(44)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(45)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(46)。
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(7)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(8)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(9)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(10)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(11)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(12)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(13)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(14)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(15)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(16)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(47)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(48)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(49)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(50)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(51)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(52)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(53)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(54)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(55)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(56)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(57)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(58)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(59)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(60)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(61)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(62)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(63)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(64)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(65)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(66)。
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(67)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(68)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(69)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(70)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(71)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(72)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(73)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(74)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(75)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(76)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(77)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(78)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(79)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(80)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(81)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(82)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(83)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(84)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(85)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(86)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(87)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(88)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(89)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(90)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(91)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(92)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(93)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(94)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(95)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(96)。
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(97)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(98)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(99)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(100)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(101)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(102)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(103)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(104)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(105)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(106)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(107)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(108)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(109)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(110)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(111)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(112)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(113)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(114)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(115)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(116)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(117)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(118)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(119)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(120)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(121)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(122)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(123)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(124)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(125)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(126)。
在实施方案中,阳离子脂质是化合物(127)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(128)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(129)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(130)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(131)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(132)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(133)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(134)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(135)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(136)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(137)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(138)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(139)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(140)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(141)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(142)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(143)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(144)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(145)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(146)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(147)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(148)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(149)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(150)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(151)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(152)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(153)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(154)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(155)。在实施方案中,阳离子脂质是化合物(156)。
阳离子脂质的合成
本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以根据本领域已知的方法制备。例如,本发明的阳离子脂质可以经由起始羧酸的硫酯化然后脱保护来制备。
在一些实施方案中,可以根据方案1来制备本文所述的阳离子脂质(例如,阳离子脂质(1))。
方案1
例如,烷基化剂(诸如化合物A)可以用硫醇试剂(诸如苄硫醇)来处理,以得到双保护的双官能中间体(诸如化合物B)。化合物B的邻苯二甲酰亚胺部分的脱保护得到亲核化合物C,化合物C随后可以用另一种亲电试剂(诸如环氧化物(化合物D))来处理,以得到叔胺(化合物E)。化合物E的羟基基团可以使用本领域已知的保护基团和条件(例如,TBSCl/咪唑)来保护,以得到对应的羟基保护的化合物F。然后可以使–SH官能团脱保护(例如,使用还原条件诸如Na/NH3)以得到亲核硫醇化合物G。
硫醇(诸如化合物G)可以偶联至多元羧酸(例如化合物H),以形成硫酯脂质(例如化合物J)。当此类脂质包含保护基团时,脱保护(例如,当PG=TBS时,HF/吡啶)可以提供本文所述的阳离子脂质(例如,阳离子脂质1)。
核酸
本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以被用于制备用于核酸的递送的组合物。
核酸的合成
可以根据任何已知方法合成根据本发明的核酸。例如,可以通过体外转录(IVT)合成根据本发明的mRNA。简而言之,通常使用线性或环状DNA模板进行IVT,该模板包含启动子,三磷酸核糖核苷酸库,可能包含DTT和镁离子的缓冲液***以及适当的RNA聚合酶(例如,T3、T7、突变的T7或SP6 RNA聚合酶),DNAse I,焦磷酸酶和/或RNAse抑制剂。确切条件将根据特定应用而变化。
在一些实施方案中,为了制备根据本发明的mRNA,将DNA模板体外转录。合适的DNA模板通常具有用于体外转录的启动子,例如T3、T7、突变的T7或SP6启动子,随后是所需mRNA的所需核苷酸序列和终止信号。
可以使用标准方法测定根据本发明的所需的mRNA序列并将其掺入DNA模板中。例如,从所需的氨基酸序列(例如酶序列)开始,基于简并遗传密码进行虚拟反向翻译。然后可以使用优化算法来选择合适的密码子。通常,一方面可以优化G/C含量,以实现尽可能高的G/C含量,另一方面,尽可能根据密码子使用考虑tRNA的频率。可以例如借助合适的显示装置建立和显示优化的RNA序列,并将其与原始(野生型)序列进行比较。还可以分析二级结构以分别计算稳定和去稳定特性或RNA的区域。
如上所述,术语“氨基酸”在其最广泛的意义上是指可以掺入多肽链中的任何化合物和/或物质。DNA可以是反义DNA、质粒DNA、质粒DNA的一部分、预缩合的DNA、聚合酶链反应(PCR)产物、载体(例如P1、PAC、BAC、YAC、人工染色体)、表达盒、嵌合序列、染色体DNA或这些基团的衍生物的形式。RNA可以是信使RNA(mRNA)、核糖体RNA(rRNA)、信号识别颗粒RNA(7SLRNA或SRP RNA)、转移RNA(tRNA)、转移信使RNA(tmRNA)、小核RNA(snRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、SmY RNA、小Cajal体特异性RNA(scaRNA)、引导RNA(gRNA)、核糖核酸酶P(RNaseP)、Y RNA、端粒酶RNA组分(TERC)、剪接前导RNA(SL RNA)、反义RNA(aRNA或asRNA)、顺式-天然反义转录物(cis-NAT)、CRISPR RNA(crRNA)、长非编码RNA(lncRNA)、微RNA(miRNA)、与piwi相互作用的RNA(piRNA)、小干扰RNA(siRNA)、交易siRNA(tasiRNA)、重复相关的siRNA(rasiRNA)、73K RNA、逆转录转座子、病毒基因组、类病毒、卫星RNA或这些基团的衍生物的形式。在一些实施方案中,核酸是编码蛋白质的mRNA。
mRNA的合成
可以根据多种已知方法中的任一种合成根据本发明的mRNA。例如,可以通过体外转录(IVT)合成根据本发明的mRNA。简而言之,IVT通常使用线性或环状DNA模板进行,该模板包含启动子,三磷酸核糖核苷酸库,可能包含DTT和镁离子的缓冲***以及适当的RNA聚合酶(例如,T3、T7或SP6 RNA聚合酶),DNAse I,焦磷酸酶和/或RNAse抑制剂。确切条件将根据特定应用而变化。确切条件将根据特定应用而变化。根据若干实施方案,这些试剂的存在于最终产品中是不希望的,因此可以被称为杂质,并且含有一种或多种这些杂质的制剂可以被称为不纯的制剂。在一些实施方案中,体外转录以单批次发生。
在一些实施方案中,为了制备根据本发明的mRNA,将DNA模板体外转录。合适的DNA模板通常具有用于体外转录的启动子,例如T3、T7或SP6启动子,随后是所需mRNA的所需核苷酸序列和终止信号。
可以使用标准方法测定根据本发明的所需的mRNA序列并将其掺入DNA模板中。例如,从所需的氨基酸序列(例如酶序列)开始,基于简并遗传密码进行虚拟反向翻译。然后可以使用优化算法来选择合适的密码子。通常,一方面可以优化G/C含量,以实现尽可能高的G/C含量,另一方面,尽可能根据密码子使用考虑tRNA的频率。可以例如借助合适的显示装置建立和显示优化的RNA序列,并将其与原始(野生型)序列进行比较。还可以分析二级结构以分别计算稳定和去稳定特性或RNA的区域。
修饰的mRNA
在一些实施方案中,根据本发明的mRNA可以合成为未修饰的mRNA或修饰的mRNA。修饰的mRNA在RNA中包含核苷酸修饰。因此,根据本发明的修饰的mRNA可以包括核苷酸修饰,例如,骨架修饰、糖修饰或碱基修饰。在一些实施方案中,mRNA可以由天然存在的核苷酸和/或核苷酸类似物(修饰的核苷酸)合成,包括但不限于嘌呤(腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G))或嘧啶(胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)),以及嘌呤和嘧啶的修饰的核苷酸类似物或衍生物,诸如1-甲基腺嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲硫基-N-6-异戊烯基腺嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、N6-异戊烯基腺嘌呤、2-硫代胞嘧啶、3-甲基胞嘧啶、4-乙酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶,2,6-二氨基嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、2,2-二甲基鸟嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、肌苷、1-甲基肌苷、假尿嘧啶(5-尿嘧啶)、二氢尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5-(羧羟甲基)尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、N-尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5'-甲氧基羰基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、1-甲基假尿嘧啶、辫苷、β-D-甘露糖基辫苷、怀丁氧苷和焦磷酰胺、硫代磷酸酯、肽核苷酸、甲基膦酸酯、7-脱氮鸟苷、5-甲基胞嘧啶和肌苷。此类类似物的制备是本领域技术人员已知的,例如来自美国专利No.4,373,071、美国专利No.4,401,796、美国专利No.4,415,732、美国专利No.4,458,066、美国专利No.4,500,707、美国专利No.4,668,777、美国专利No.4,973,679、美国专利No.5,047,524、美国专利No.5,132,418、美国专利No.5,153,319、美国专利No.5,262,530和No.5,700,642,这些专利的公开内容以引用方式整体并入。
在一些实施方案中,mRNA可以包含RNA骨架修饰。通常,骨架修饰是其中RNA中所含核苷酸骨架的磷酸酯被化学修饰的修饰。示例性的骨架修饰通常包括但不限于选自由以下项组成的组的修饰:甲基膦酸酯、甲基膦酰胺、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(例如胞苷5'-O-(1-硫代磷酸酯))、硼酸磷酸酯、带正电荷的胍鎓基团等,这意味着用其他阴离子、阳离子或中性基团代替磷酸二酯键。
在一些实施方案中,mRNA可以包含糖修饰。典型的糖修饰是其包含的核苷酸的糖的化学修饰,包括但不限于选自由以下项组成的组的糖修饰:4'-硫代核糖核苷酸(参见例如,美国专利申请公开No.US2016/0031928,以引用方式并入本文),2'-脱氧-2'-氟寡核糖核苷酸(2'-氟-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸、2'-氟-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸),2'-脱氧2'-脱胺寡核糖核苷酸(2'-氨基-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸、2'-氨基-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸),2'-O-烷基寡核糖核苷酸,2'-脱氧-2'-C-烷基寡核糖核苷酸(2'-O-甲基胞苷5'-三磷酸、2'-甲基尿苷5'-三磷酸),2'-C-烷基寡核糖核苷酸及其异构体(2'-阿糖胞苷5'-三磷酸、2'-阿糖尿苷5'-三磷酸)或叠氮基三磷酸(2'-叠氮基-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸、2'-叠氮基-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸)。
在一些实施方案中,mRNA可以包含核苷酸的碱基的修饰(碱基修饰)。包含碱基修饰的修饰核苷酸也称为碱基修饰的核苷酸。此类碱基修饰的核苷酸的实例包括但不限于2-氨基-6-氯嘌呤核糖苷、5'-三磷酸、2-氨基腺苷5'-三磷酸、2-硫代胞苷5'-三磷酸、2-硫代尿苷5'-三磷酸、4-硫代尿苷5'-三磷酸、5-氨基烯丙基胞苷5'-三磷酸、5-氨基烯丙基尿苷5'-三磷酸、5-溴胞苷5'-三磷酸、5-溴尿苷5'-三磷酸、5-碘胞苷5'-三磷酸、5-碘尿苷5'-三磷酸、5-甲基胞苷5'-三磷酸、5-甲基尿苷5'-三磷酸、6-氮杂胞苷5'-三磷酸、6-氮杂尿苷5'-三磷酸、6-氯嘌呤核糖苷5'-三磷酸、7-脱氮杂腺苷5'-三磷酸、7-脱氮杂鸟苷5'-三磷酸、8-氮杂腺苷5'-三磷酸、8-叠氮腺苷5'-三磷酸、苯并咪唑核苷5'-三磷酸、N1-甲基腺苷5'-三磷酸、N1-甲基鸟苷5'-三磷酸、N6-甲基腺苷5'-三磷酸、O6-甲基鸟苷5'-三磷酸、假尿苷5'-三磷酸、嘌呤霉素5'-三磷酸或黄嘌呤核苷5'-三磷酸。
通常,mRNA合成包括在N(5')末端添加一个“帽”,在C(3')末端添加一个“尾巴”。帽的存在对于提供对存在于大多数真核细胞中的核酸酶的抗性很重要。“尾巴”的存在用于保护mRNA免受核酸外切酶降解。
因此,在一些实施方案中,mRNA包括5’帽结构。通常按如下方式添加5’帽:首先,RNA末端磷酸酶从5’核苷酸除去一个末端磷酸基团,剩下两个末端磷酸酯;然后通过鸟苷酸转移酶将三磷酸鸟苷(GTP)加入末端磷酸酯中,产生5’5’5三磷酸酯键;然后用甲基转移酶将鸟嘌呤的7-氮甲基化。帽结构的实例包括但不限于m7G(5')ppp(5'(A,G(5')ppp(5')A和G(5')ppp(5')G。
在一些实施方案中,mRNA包括3’聚(A)尾结构。mRNA 3'末端的聚A尾通常包括约10至300个腺苷核苷酸(例如,约10至200个腺苷核苷酸,约10至150个腺苷核苷酸,约10至100个腺苷核苷酸,约20至70个腺苷核苷酸,或约20至60个腺苷核苷酸)。在一些实施方案中,mRNA包括3’聚(C)尾结构。mRNA 3'末端上的合适的聚C尾通常包括约10至200个胞嘧啶核苷酸(例如,约10至150个胞嘧啶核苷酸,约10至100个胞嘧啶核苷酸,约20至70个胞嘧啶核苷酸,约20至60个胞嘧啶核苷酸,或约10至40个胞嘧啶核苷酸)。可以将聚C尾添加至聚A尾,或者可以替代聚A尾。
在一些实施方案中,mRNA包括5’和/或3’非翻译区。在一些实施方案中,5’非翻译区包括一个或多个影响mRNA的稳定性或翻译的元件,例如铁应答元件。在一些实施方案中,5’非翻译区的长度可以在约50和500个核苷酸之间。
在一些实施方案中,3’非翻译区包括一个或多个聚腺苷酸化信号,影响mRNA在细胞中定位稳定性的蛋白质结合位点,或一个或多个miRNA结合位点。在一些实施方案中,3’非翻译区的长度可以在50和500个核苷酸之间或更长。
帽结构
在一些实施方案中,mRNA包括5’帽结构。通常按如下方式添加5’帽:首先,RNA末端磷酸酶从5’核苷酸除去一个末端磷酸基团,剩下两个末端磷酸酯;然后通过鸟苷酸转移酶将三磷酸鸟苷(GTP)加入末端磷酸酯中,产生5’5’5三磷酸酯键;然后用甲基转移酶将鸟嘌呤的7-氮甲基化。帽结构的实例包括但不限于m7G(5')ppp(5'(A,G(5')ppp(5')A和G(5')ppp(5')G。
天然存在的帽结构包含7-甲基鸟苷,其通过三磷酸桥连接至第一个转录核苷酸的5'-末端,从而得到m7G(5')ppp(5')N的二核苷酸帽,其中N为任何核苷。在体内,通过酶促法添加帽。帽被添加到细胞核中,并由酶鸟苷酰转移酶催化。在转录开始后立即将帽添加到RNA的5'末端。末端核苷通常是鸟苷,并且与所有其他核苷酸方向相反,即G(5')ppp(5')GpNpNp。
通过体外转录产生的mRNA的常见帽是m7G(5')ppp(5')G,其已被用作以T7或SP6RNA聚合酶体外转录时的二核苷酸帽,以获得在其5'-末端具有帽结构的RNA。体外合成caPPEd mRNA的主要方法是采用预先形成的m7G(5')ppp(5')G(“m7GpppG”)形式的二核苷酸作为转录起始剂。
迄今为止,体外翻译实验中使用的合成二核苷酸帽的通常形式是抗-反向帽类似物(“ARCA”)或修饰的ARCA,其通常是其中2’或3’OH基团被-OCH3替代的修饰的帽类似物。
其他帽类似物包括但不限于选自由以下项组成的组的化学结构:m7GpppG、m7GpppA、m7GpppC;未甲基化的帽类似物(例如GpppG);二甲基化帽类似物(例如,m2,7GpppG),三甲基化帽类似物(例如,m2,2,7GpppG),二甲基化对称帽类似物(例如,m7Gpppm7G)或抗反向帽类似物(例如,ARCA、m7、2’OmeGpppG、m72’dGpppG、m7,3’OmeGpppG、m7,3'dGpppG及其四磷酸酯衍生物)(参见例如,Jemielity,J.等人,“Novel‘anti-reverse’cap analogs with superiortranslational properties”,RNA,9:1108-1122(2003))。
在一些实施方案中,合适的帽是经由三磷酸桥连接至第一个转录核苷酸的5'-末端的7-甲基鸟苷酸(“m7G”),从而得到m7G(5')ppp(5')N,其中N是任何核苷。在本发明的实施方案中使用的m7G帽的优选实施方案是m7G(5')ppp(5')G。
在一些实施方案中,帽是Cap0结构。Cap0结构缺少连接至碱基1和2的核糖的2'-O-甲基残基。在一些实施方案中,帽是Cap1结构。Cap1结构在碱基2处具有2'-O-甲基残基。在一些实施方案中,帽是Cap2结构。Cap2结构的2'-O-甲基残基同时连接至碱基2和3。
多种m7G帽类似物在本领域中是已知的,其中许多是可商购获得的。这些帽类似物包括上述m7GpppG,以及ARCA 3'-OCH3和2'-OCH3帽类似物(Jemielity,J.等人,RNA,9:1108-1122(2003))。用于本发明的实施方案的另外的帽类似物包括N7-苄基化二核苷四磷酸类似物(在Grudzien,E.等人,RNA,10:1479-1487(2004)中有所描述),硫代磷酸酯帽类似物(在Grudzien-Nogalska,E.等人,RNA,13:1745-1755(2007)中有所描述),和美国专利No.8,093,367和8,304,529中描述的帽类似物(包括生物素酰化帽类似物),所述专利以引用方式并入本文。
尾巴结构
通常,“尾巴”的存在用于保护mRNA免受核酸外切酶降解。人们认为聚A尾可以稳定天然信使和合成有义RNA。因此,在某些实施方案中,可以将长的聚A尾添加至mRNA分子,从而使RNA更稳定。可以使用多种本领域公认的技术添加聚A尾。例如,可以使用聚A聚合酶将长的聚A尾添加至合成的或体外转录的RNA(Yokoe等人,Nature Biotechnology.1996;14:1252-1256)。转录载体还可以编码长聚A尾。另外,可以通过从PCR产物直接转录来添加聚A尾。聚A也可以用RNA连接酶连接至正义RNA的3'末端(参见例如,Molecular Cloning ALaboratory Manual,第2版,由Sambrook、Fritsch和Maniatis编辑(Cold Spring HarborLaboratory Press:1991年版))。
在一些实施方案中,mRNA包括3’聚(A)尾结构。通常,聚A尾的长度可以是至少约10、50、100、200、300、400、至少500个核苷酸。在一些实施方案中,mRNA的3'末端上的聚A尾通常包含约10至300个腺苷核苷酸(例如,约10至200个腺苷核苷酸,约10至150个腺苷核苷酸,约10至100个腺苷核苷酸,约20至70个腺苷核苷酸,或约20至60个腺苷核苷酸)。在一些实施方案中,mRNA包括3’聚(C)尾结构。mRNA 3'末端上的合适的聚C尾通常包括约10至200个胞嘧啶核苷酸(例如,约10至150个胞嘧啶核苷酸,约10至100个胞嘧啶核苷酸,约20至70个胞嘧啶核苷酸,约20至60个胞嘧啶核苷酸,或约10至40个胞嘧啶核苷酸)。可以将聚C尾添加至聚A尾,或者可以替代聚A尾。
在一些实施方案中,调节聚A尾或聚C尾的长度以控制本发明的修饰的有义mRNA分子的稳定性,从而控制蛋白质的转录。例如,由于聚A尾的长度可以影响有义mRNA分子的半衰期,因此可以调节聚A尾的长度以改变mRNA对核酸酶的抗性水平,从而控制靶细胞中多核苷酸表达和/或多肽产生的时间进程。
5’和3’未翻译区域
在一些实施方案中,mRNA包括5’和/或3’非翻译区。在一些实施方案中,5’非翻译区包括一个或多个影响mRNA的稳定性或翻译的元件,例如铁应答元件。在一些实施方案中,5’非翻译区的长度可以在约50和500个核苷酸之间。
在一些实施方案中,3’非翻译区包括一个或多个聚腺苷酸化信号,影响mRNA在细胞中定位稳定性的蛋白质结合位点,或一个或多个miRNA结合位点。在一些实施方案中,3’非翻译区的长度可以在50和500个核苷酸之间或更长。
示例性的3'和/或5'UTR序列可以衍生自稳定的mRNA分子(例如,球蛋白、肌动蛋白、GAPDH、微管蛋白、组蛋白或柠檬酸循环酶)以增加有义mRNA分子的稳定性。例如,5’UTR序列可以包括CMV立即早期1(IE1)基因的部分序列或其片段,以提高核酸酶抗性和/或提高多核苷酸的半衰期。还考虑了在多核苷酸(例如,mRNA)的3’末端或非翻译区包含编码人生长激素(hGH)或其片段的序列,以进一步稳定该多核苷酸。通常,这些修饰相对于其未修饰的对应物改善了多核苷酸的稳定性和/或药代动力学性质(例如半衰期),并且包括例如为改善此类多核苷酸对体内核酸酶消化的抗性而进行的修饰。
阳离子脂质和核酸的药物制剂
在某些实施方案中,本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质),以及包含此类脂质的药物和脂质体组合物,可以被用于制剂中,以促进包封的物质(例如,一种或多种多核苷酸,诸如mRNA)至一种或多种靶细胞的递送,以及后续一种或多种靶细胞的转染。例如,在某些实施方案中,本文所述的阳离子脂质(和包含此类脂质的组合物,诸如脂质体组合物)的特征在于导致受体介导的胞吞作用、网格蛋白介导的和小窝介导的胞吞作用、吞噬作用和大胞饮作用、促融合性、内体或溶酶体破坏和/或可释放性质中的一种或多种,所述性质提供此类化合物相对于其他类似分类的脂质的优势。
根据本发明,如本文所述的核酸,例如编码蛋白质(例如,蛋白质的全长、片段或部分)的mRNA,可以经由包含所述的阳离子脂质的递送媒介物来递送(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。
如本文中所用,术语“递送媒介物”、“转运媒介物”、“纳米颗粒”或语法等同物可互换使用。
例如,本发明提供了包含本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的组合物(例如,药物组合物)。组合物(例如药物组合物)还可以包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和/或一种或多种PEG修饰的脂质。
在某些实施方案中,组合物表现出增强的(例如提高的)转染一个或多个靶细胞的能力。因此,本文还提供了转染一种或多种靶细胞的方法。此类方法通常包括使一种或多种靶细胞与本文公开的阳离子脂质和/或药物组合物(例如,包封一种或多种多核苷酸的包含本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的脂质体制剂)接触的步骤,以便于用包封于所述组合物中的物质(例如,一种或多种多核苷酸)来转染所述一种或多种靶细胞。如本文所用,术语“转染”或“转染”是指将一种或多种包封材料(例如,核酸和/或多核苷酸)细胞内引入细胞,或优选地引入靶细胞。引入的多核苷酸可以稳定地或瞬时地保持在靶细胞中。术语“转染效率”是指由经受转染的靶细胞摄取、引入和/或表达的此类包封材料(例如,多核苷酸)的相对量。实际上,转染效率可以通过转染后靶细胞产生的报告多核苷酸产物的量来估计。在某些实施方案中,本文所述的化合物和药物组合物表现出高转染效率,从而提高了将适当剂量的包封材料(例如一种或多种多核苷酸)递送至病理部位并随后表达的可能性,同时尽量减少与该化合物或其包封内容物相关的潜在全身性不良反应或毒性。
在通过例如包封在包含本文所公开的药物组合物或脂质体组合物的一种或多种脂质纳米颗粒中的多核苷酸转染一种或多种靶细胞之后,可以优选地刺激由此类多核苷酸编码的产物(例如多肽或蛋白质)的产生,并且增强此类靶细胞表达多核苷酸以及产生例如感兴趣的多肽或蛋白质的能力。例如,通过包封mRNA的一种或多种化合物或药物组合物对靶细胞的转染将增强(即增加)由此类mRNA编码的蛋白质或酶的产生。
此外,本文所述的递送媒介物(例如脂质体递送媒介物)可以被制备成优先分布至其他靶组织、细胞或器官,诸如心脏、肺、肾、脾。在实施方案中,可以制备本发明的脂质纳米颗粒以实现对靶细胞和组织的增强的递送。例如,包封在本文所述的一种或多种化合物或药物组合物和脂质体组合物中的多核苷酸(例如,mRNA)可以被递送至和/或转染靶细胞或组织。在一些实施方案中,包封的多核苷酸(例如,mRNA)能够被靶细胞表达并且由靶细胞产生(并且在某些情况下分泌)功能性多肽产物,从而赋予例如靶细胞或组织有益的特性。此类包封的多核苷酸(例如,mRNA)可以编码例如激素、酶、受体、多肽、肽或其他感兴趣的蛋白质。
脂质体递送媒介物
在一些实施方案中,组合物是合适的递送媒介物。在实施方案中,组合物是脂质体递送媒介物,例如脂质纳米颗粒。
术语“脂质体递送媒介物”和“脂质体组合物”可互换使用。
用本文所公开的一种或多种阳离子脂质富集脂质体组合物可以用作改善(例如降低)毒性或以其他方式赋予此类富集脂质体组合物一种或多种所需特性(例如,改善包封的多核苷酸对一种或多种靶细胞的递送和/或降低脂质体组合物的体内毒性)的方法。因此,还考虑了包含一种或多种本文公开的阳离子脂质的药物组合物,特别是脂质体组合物。
因此,在某些实施方案中,本文所述的化合物(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)是可以被用作脂质体组合物的组分,以促进或增强包封的物质(例如,一种或多种治疗剂)至一种或多种靶细胞的递送和释放(例如,通过渗透此类靶细胞的脂质膜或与此类靶细胞的脂质膜融合)的阳离子脂质。
如本文所用,脂质体递送媒介物,例如脂质纳米颗粒,通常被表征为具有内部水空间的微观囊泡,该内部水空间通过一个或多个双层的膜与外部介质隔离。脂质体的双层膜通常由两亲性分子形成,诸如包含空间上分开的亲水性和疏水性结构域的合成或天然来源的脂质(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。脂质体的双层膜也可以由两亲性聚合物和表面活性剂(例如,聚合物囊泡、类脂质体等)形成。在本发明的上下文中,脂质体递送媒介物通常用于将所需的mRNA转运至靶细胞或组织。
在某些实施方案中,此类组合物(例如脂质体组合物)装载或以其他方式包封材料,诸如一种或多种生物活性多核苷酸(例如mRNA)。
在实施方案中,组合物(例如药物组合物)包含包封在脂质体内的编码蛋白质的mRNA。在实施方案中,脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质,并且至少一种阳离子脂质是如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。在实施方案中,组合物包含编码蛋白质(例如,本文所述的任何蛋白质)的mRNA。在实施方案中,组合物包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA。在实施方案中,组合物包含编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的mRNA。在实施方案中,mRNA编码抗原(例如,来自感染因子的抗原)。
在实施方案中,组合物(例如,药物组合物)包含包封在脂质体内的核酸,其中所述脂质体包括如本文所述的任何阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。
在实施方案中,核酸是编码肽或多肽的mRNA。在实施方案中,mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肺或肺细胞的肽或多肽(例如,mRNA编码囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)蛋白)。在实施方案中,mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肝脏或肝细胞的肽或多肽(例如,mRNA编码鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)蛋白)。本文还描述了其他示例性mRNA。
在实施方案中,脂质体递送媒介物(例如脂质纳米颗粒)可具有净正电荷。
在实施方案中,脂质体递送媒介物(例如脂质纳米颗粒)可具有净负电荷。
在实施方案中,脂质体递送媒介物(例如脂质纳米颗粒)可具有净中性电荷。
在实施方案中,包封核酸(例如,编码肽或多肽的mRNA)的脂质纳米颗粒包含一种或多种本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。
例如,组合物中的如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的量可以描述为组合物的所有脂质的组合干重的百分比(“重量%”)(例如,脂质体组合物中存在的所有脂质的组合干重)。
在本文所述的药物组合物的实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)以组合物(例如,脂质体组合物)中存在的所有脂质的组合干重的约0.5重量%至约30重量%(例如,约0.5重量%至约20重量%)的量存在。
在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)以组合物(例如,脂质体组合物)中存在的所有脂质的组合干重的约1重量%至约30重量%、约1重量%至约20重量%、约1重量%至约15重量%、约1重量%至约10重量%或约5重量%至约25重量%的量存在。在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的约0.5重量%至约5重量%、约1重量%至约10重量%、约5重量%至约20重量%或约10重量%至约20重量%的量存在。
在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的量以组合物(例如,脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的至少约5重量%、约10重量%、约15重量%、约20重量%、约25重量%、约30重量%、约35重量%、约40重量%、约45重量%、约50重量%、约55重量%、约60重量%、约65重量%、约70重量%、约75重量%、约80重量%、约85重量%、约90重量%、约95重量%、约96重量%、约97重量%、约98重量%或约99重量%的量存在。
在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的量以组合物(例如,脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的不超过约5重量%、约10重量%、约15重量%、约20重量%、约25重量%、约30重量%、约35重量%、约40重量%、约45重量%、约50重量%、约55重量%、约60重量%、约65重量%、约70重量%、约75重量%、约80重量%、约85重量%、约90重量%、约95重量%、约96重量%、约97重量%、约98重量%或约99重量%的量存在。
在实施方案中,组合物(例如,脂质体递送媒介物,诸如脂质纳米颗粒)包含约0.1重量%至约20重量%(例如,约0.1重量%至约15重量%)的本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。在实施方案中,递送媒介物(例如,脂质体递送媒介物,诸如脂质纳米颗粒)包含约0.5重量%、约1重量%、约3重量%、约5重量%或约10重量%的本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。在实施方案中,递送媒介物(例如,脂质体递送媒介物,诸如脂质纳米颗粒)包含至多约0.5重量%、约1重量%、约3重量%、约5重量%、约10重量%、约15重量%或约20重量%的本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)。在实施方案中,该百分比导致改善的有益效果(例如,改善了对靶向组织诸如肝或肺的递送)。
组合物中的如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的量也可以描述为组合物的总脂质的组合摩尔量的百分比(“摩尔%”)(例如,脂质体递送媒介物中存在的所有脂质的组合摩尔量)。
在本文所述的药物组合物的实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)以脂质体递送媒介物中存在的所有脂质的组合摩尔量的约0.5摩尔%至约30摩尔%(例如,约0.5摩尔%至约20摩尔%)的量存在。
在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合摩尔量的约0.5摩尔%至约5摩尔%、约1摩尔%至约10摩尔%、约5摩尔%至约20摩尔%或约10摩尔%至约20摩尔%的量存在。在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)以组合物(诸如脂质体递送媒介物)中存在的所有脂质的组合干重的约1摩尔%至约30摩尔%、约1摩尔%至约20摩尔%、约1摩尔%至约15摩尔%、约1摩尔%至约10摩尔%或约5摩尔%至约25摩尔%的量存在。
在某些实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以包含组合物(例如,脂质体递送媒介物)中的脂质总量的约0.1摩尔%至约50摩尔%或0.5摩尔%至约50摩尔%、或约1摩尔%至约25摩尔%、或约1摩尔%至约10摩尔%。
在某些实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以包含脂质纳米颗粒中的脂质总量的大于约0.1摩尔%、或大于约0.5摩尔%、或大于约1摩尔%、或大于约5摩尔%。
在某些实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以包含组合物(例如,脂质体递送媒介物)中的脂质总量的小于约25摩尔%、或小于约10摩尔%、或小于约5摩尔%、或小于约1摩尔%。
在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的量以组合物(例如,脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的至少约5摩尔%、约10摩尔%、约15摩尔%、约20摩尔%、约25摩尔%、约30摩尔%、约35摩尔%、约40摩尔%、约45摩尔%、约50摩尔%、约55摩尔%、约60摩尔%、约65摩尔%、约70摩尔%、约75摩尔%、约80摩尔%、约85摩尔%、约90摩尔%、约95摩尔%、约96摩尔%、约97摩尔%、约98摩尔%或约99摩尔%的量存在。
在实施方案中,如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的量以组合物(例如,脂质体组合物)中的总脂质的组合干重的不超过约5摩尔%、约10摩尔%、约15摩尔%、约20摩尔%、约25摩尔%、约30摩尔%、约35摩尔%、约40摩尔%、约45摩尔%、约50摩尔%、约55摩尔%、约60摩尔%、约65摩尔%、约70摩尔%、约75摩尔%、约80摩尔%、约85摩尔%、约90摩尔%、约95摩尔%、约96摩尔%、约97摩尔%、约98摩尔%或约99摩尔%的量存在。
在实施方案中,该百分比导致改善的有益效果(例如,改善了对靶向组织诸如肝或肺的递送)。
在实施方案中,组合物还包含一种或多种脂质(例如,一种或多种选自由以下项组成的组的脂质:一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质和一种或多种PEG修饰的脂质)。
在某些实施方案中,此类药物(例如脂质体)组合物包含PEG修饰的脂质、非阳离子脂质和胆固醇脂质中的一种或多种。在实施方案中,此类药物(例如脂质体)组合物包含:一种或多种PEG修饰的脂质、一种或多种非阳离子脂质和一种或多种胆固醇脂质。在实施方案中,此类药物(例如脂质体)组合物包含:一种或多种PEG修饰的脂质和一种或多种胆固醇脂质。
在实施方案中,包封核酸(例如,编码肽或多肽的mRNA)的组合物(例如,脂质纳米颗粒)包含一种或多种如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质),并且一种或多种脂质选自由阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG化的脂质组成的组。
在实施方案中,包封核酸(例如,编码肽或多肽的mRNA)的组合物(例如,脂质纳米颗粒)包含一种或多种如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质);一种或多种脂质选自由阳离子脂质、非阳离子脂质和PEG化的脂质组成的组;并且还包括基于胆固醇的脂质。
在实施方案中,包封核酸(例如,编码肽或多肽的mRNA)的脂质纳米颗粒包含一种或多种如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质),以及一种或多种选自由阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG化的脂质和基于胆固醇的脂质组成的组的脂质。
在本文所述的脂质纳米颗粒的实施方案中,脂质纳米颗粒包含一种或多种本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)、非阳离子脂质(例如,DOPE)、PEG化的脂质(例如,DMG-PEG2000)和基于胆固醇的脂质(例如,胆固醇)。
根据各种实施方案,包含脂质纳米颗粒的阳离子脂质、非阳离子脂质和/或PEG修饰的脂质的选择以及此类脂质彼此的相对摩尔比基于所选择的脂质的特征、预期靶细胞的性质、要递送的mRNA的特征。其他考虑因素包括例如,烷基链的饱和度以及所选脂质的大小、电荷、pH、pKa、融合性和毒性。因此,可以相应地调节摩尔比。
其他阳离子脂质
除如本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)中的任一者之外,组合物还可以包含一种或多种其他阳离子脂质。
在一些实施方案中,脂质体可以包含一种或多种其他阳离子脂质。如本文所用,短语“阳离子脂质”是指在选定pH诸如生理pH下具有净正电荷的多种脂质物质中的任何一种。文献中已经描述了若干阳离子脂质,其中许多是可商购获得的。
在一些实施方案中,脂质体可以包含一种或多种另外的阳离子脂质。如本文所用,短语“阳离子脂质”是指在选定pH诸如生理pH下具有净正电荷的多种脂质物质中的任何一种。文献中已经描述了若干阳离子脂质,其中许多是可商购获得的。
用于组合物的合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2010/144740中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,这些组合物包含阳离子脂质(6Z,9Z,28Z,31Z)-4-(二甲基氨基)丁酸-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯,该阳离子脂质具有以下化合物结构:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2013/149140中所述的可电离阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含下式之一的阳离子脂质:
或其药学上可接受的盐,其中R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组:氢、任选地取代的不同饱和或不饱和的C1-C20烷基和任选地取代的不同饱和或不饱和的C6-C20酰基;其中L1和L2各自独立地选自由以下项组成的组:氢、任选地取代的C1-C30烷基、任选地取代的不同不饱和的C1-C30烯基和任选地取代的C1-C30炔基;其中m和o各自独立地选自由以下项组成的组:零和任何正整数(例如,其中m为三);并且其中n为零或任何正整数(例如,其中n为一)。在某些实施方案中,组合物包含阳离子脂质(15Z,18Z)-N,N-二甲基-6-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-l-基)二十四碳-15,18-二烯-1-胺(“HGT5000”),所述阳离子脂质具有以下化合物结构:
及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中,组合物包含阳离子脂质(15Z,18Z)-N,N-二甲基-6-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)二十四碳-4,15,18-三烯-l-胺(“HGT5001”),所述阳离子脂质具有以下化合物结构:
及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中,包含阳离子脂质和(15Z,18Z)-N,N-二甲基-6-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)二十四碳-5,15,18-三烯-1-胺(“HGT5002”),所述阳离子脂质具有以下化合物结构:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括在国际专利公开WO 2010/053572中描述为氨基醇类脂质的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2016/118725中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2016/118724中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的阳离子脂质包括具有通式14,25-二-十三烷基15,18,21,24-四氮杂-三十八烷的阳离子脂质及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2013/063468和WO 2016/205691中所述的阳离子脂质,这些专利公开中的每个以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含下式的阳离子脂质:
或其药学上可接受的盐,其中RL的每个实例独立地是任选地取代的C6-C40烯基。在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
/>
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2015/184256中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含下式的阳离子脂质:
或其药学上可接受的盐,其中每个X独立地是O或S;每个Y独立地是O或S;每个m独立地是0至20;每个n独立地是1至6;每个RA独立地是氢、任选地取代的C1-50烷基、任选地取代的C2-50烯基、任选地取代的C2-50炔基、任选地取代的C3-10碳环基、任选地取代的3-14元杂环基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的5-14元杂芳基或卤素;并且每个RB独立地是氢、任选地取代的C1-50烷基、任选地取代的C2-50烯基、任选地取代的C2-50炔基、任选地取代的C3-10碳环基、任选地取代的3-14元杂环基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的5-14元杂芳基或卤素。在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质“靶标23”:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2016/004202中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
其中,
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
或其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如J.McClellan,M.C.King,Cell2010,141,210-217和Whitehead等人,Nature Communications(2014)5:4277中所述的阳离子脂质,这些文献以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,组合物的阳离子脂质包括具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2015/199952中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2017/004143中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2017/075531中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含下式的阳离子脂质:
或其药学上可接受的盐,其中L1或L2中的一者是-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-或-NRaC(=O)O-;并且L1或L2中的另一者是-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-或-NRaC(=O)O-或直接键;G1和G2各自独立地是未取代的C1-C12亚烷基或C1-C12亚烯基;G3是C1-C24亚烷基、C1-C24亚烯基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基;Ra是H或C1-C12烷基;R1和R2各自独立地是C6-C24烷基或C6-C24烯基;R3是H、OR5、CN、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4或-NR5C(=O)R4;R4是C1-C12烷基;R5是H或C1-C6烷基;并且x是0、1或2。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2017/117528中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2017/049245中所述的阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,本发明的组合物和方法的阳离子脂质包括具有下式之一的化合物:
及其药学上可接受的盐。对于这四个通式中的任一者,R4独立地选自-(CH2)nQ和-(CH2)nCHQR;Q选自由以下项组成的组-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)和杂环;R独立地选自由以下项组成的组C1-3烷基、C2-3烯基和H;并且n为1、2或3。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2017/173054和WO 2015/095340中所述的阳离子脂质,这些专利公开中的每个以引用的方式并入本文。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括基于胆固醇的阳离子脂质。在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的咪唑胆固醇酯或“ICE”:
及其药学上可接受的盐。
用于组合物的其他合适的另外的阳离子脂质包括如国际专利公开WO 2012/170889中所述的可切割阳离子脂质,该专利公开以引用的方式并入本文。在一些实施方案中,组合物包含下式的阳离子脂质:
其中R1选自由以下项组成的组:咪唑、胍、氨基、亚胺、烯胺、任选地取代的烷基氨基(例如,烷基氨基,诸如二甲基氨基)和吡啶基;其中R2选自由以下两个通式之一组成的组:
并且其中R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组:任选地取代的不同饱和或不饱和的C6-C20烷基和任选地取代的不同饱和或不饱和的C6-C20酰基;并且其中n为零或任何正整数(例如,一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或更多)。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质“HGT4001”:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质“HGT4002”:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质“HGT4003”:
(HGT4003)
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质“HGT4004”:
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,组合物包含具有以下化合物结构的阳离子脂质“HGT4005”:
/>
(HGT4005)
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物包含阳离子脂质、N-[l-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(“DOTMA”)。Feigner等人(Proc.Nat'l Acad.Sci.84,7413(1987);美国专利号4,897,355,这些文献中的每个以引用的方式并入本文。DOTMA可以单独配制,也可以与中性脂质(例如,二油酰磷脂酰乙醇胺或“DOPE”)或其他阳离子或非阳离子脂质组合到脂质体转移媒介物或脂质纳米颗粒中,此类脂质体可用于增强核酸向靶细胞的递送。适用于这些组合物的其他阳离子脂质包括例如5-羧基精胺基甘氨酸二-十八烷基酰胺(“DOGS”)、2,3-二油烯基氧基-N-[2(精胺-甲酰胺基)乙基]-N,N-二甲基-l-丙铵(“DOSPA”)(Behr等人,Proc.Nat.'l Acad.Sci.86,6982(1989),美国专利号5,171,678,美国专利号5,334,761)、l,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(“DODAP”)、l,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(“DOTAP”)。
适用于这些组合物的附加的示例性阳离子脂质还包括:l,2-二硬脂酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(“DSDMA”)、1,2-二油烯基氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(“DODMA”)、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(“DLinDMA”)、l,2-二亚油烯基氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(“DLenDMA”)、N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵(“DODAC”)、N,N-二硬脂酰基-N,N-二甲基溴化铵(“DDAB”)、N-(l,2-二肉豆蔻基氧基丙-3-基)-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(“DMRIE”)、3-二甲基氨基-2-(胆甾-5-烯-3-β-氧基丁烷-4-氧基)-l-(顺式,顺式-9,12-十八碳二烯氧基)丙烷(“CLinDMA”)、2-[5'-(胆甾-5-烯-3-β-氧基)-3'-氧杂戊氧基)-3-二甲基-l-(顺式,顺式-9',l-2'-十八碳二烯氧基)丙烷(“CpLinDMA”)、N,N-二甲基-3,4-二油烯基氧基苄胺(“DMOBA”)、1,2-N,N'-二油烯基氨甲酰基-3-二甲基氨基丙烷(“DOcarbDAP”)、2,3-二亚油酰氧基-N,N-二甲基丙基胺(“DLinDAP”)、l,2-N,N'-二亚油基氨甲酰基-3-二甲基氨基丙烷(“DLincarbDAP”)、l,2-二亚油酰基氨甲酰基-3-二甲基氨基丙烷(“DLinCDAP”)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[l,3]-二氧戊环(“DLin-K-DMA”)、2-((8-[(3P)-胆甾-5-烯-3-基氧基]辛基)氧基)-N,N-二甲基-3-[(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基氧基]丙烷-1-胺(“辛基-CLinDMA”)、(2R)-2-((8-[(3β)-胆甾-5-烯-3-基氧基]辛基)氧基)-N,N-二甲基-3-[(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基氧基]丙烷-1-胺(“辛基-CLinDMA(2R)”)、(2S)-2-((8-[(3P)-胆甾-5-烯-3-基氧基]辛基)氧基)-N,fsl-二甲基3-[(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基氧基]丙烷-1-胺(“辛基-CLinDMA(2S)”)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[l,3]-二氧戊环(“DLin-K-XTC2-DMA”)和2-(2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,l2-二烯-1-基)-l,3-二氧戊环-4-基)-N,N-二甲基乙胺(“DLin-KC2-DMA”)(参见WO2010/042877,该专利以引用方式并入本文;Semple等人,Nature Biotech.28:172-176(2010))。(Heyes,J.,等人.,J Controlled Release107:276-287(2005);Morrissey,DV.,等人.,Nat.Biotechnol.23(8):1003-1007(2005);国际专利公开WO 2005/121348)。在一些实施方案中,一种或多种阳离子脂质包含咪唑、二烷基氨基或胍鎓部分中的至少一种。
在一些实施方案中,适用于这些组合物的一种或多种阳离子脂质包括2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(“XTC”)、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(“ALNY-100”)和/或4,7,13-三(3-氧代-3-(十一烷基氨基)丙基)-N1,N16-二-十一烷基-4,7,10,13-四氮杂十六烷-1,16-二酰胺(“NC98-5”)。
在一些实施方案中,如按摩尔比(摩尔%)或按重量(重量%)测量,组合物(例如脂质体组合物)中总阳离子脂质的百分比可以不超过总脂质的10%、不超过20%、不超过30%、不超过40%、不超过50%、不超过60%、不超过70%、不超过80%、不超过90%或不超过95%。
在一些实施方案中,如按摩尔比(摩尔%)或按重量(重量%)测量,组合物(例如脂质体组合物)中总阳离子脂质的百分比可大于总脂质的10%、大于20%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、大于90%或大于95%。
在一些实施方案中,按重量计总阳离子脂质构成脂质体的约30-50%(例如,约30-45%、约30-40%、约35-50%、约35-45%或约35-40%)。在一些实施方案中,按摩尔比计阳离子脂质构成组合物(例如脂质体组合物)的约30%、约35%、约40%、约45%或约50%。在一些实施方案中,按重量计总阳离子脂质构成脂质体的约30-50%(例如,约30-45%、约30-40%、约35-50%、约35-45%或约35-40%)。在一些实施方案中,按重量计阳离子脂质构成组合物(例如脂质体组合物)的约30%、约35%、约40%、约45%或约50%。
在一些实施方案中,组合物包含一种或多种阳离子脂质,所述阳离子脂质以重量计占组合物(例如,脂质纳米颗粒)中的总脂质含量的至少约5%、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。在一些实施方案中,组合物包含一种或多种阳离子脂质,所述阳离子脂质以摩尔%计占组合物(例如,脂质纳米颗粒)中的总脂质含量的至少约5%、10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。在一些实施方案中,组合物包含一种或多种阳离子脂质,所述阳离子脂质以重量计占组合物(例如,脂质纳米颗粒)中的总脂质含量的约30-70%(例如,约30-65%、约30-60%、约30-55%、约30-50%、约30-45%、约30-40%、约35-50%、约35-45%或约35-40%)。在一些实施方案中,组合物包含一种或多种阳离子脂质,所述阳离子脂质以摩尔%计占组合物(例如,脂质纳米颗粒)中的总脂质含量的约30-70%(例如,约30-65%、约30-60%、约30-55%、约30-50%、约30-45%、约30-40%、约35-50%、约35-45%或约35-40%)。
非阳离子/辅助脂质
组合物(例如脂质体组合物)也可以包含一种或多种非阳离子(“辅助”)脂质。如本文所用,短语“非阳离子脂质”是指任何中性、两性离子或阴离子脂质。如本文所用,短语“阴离子脂质”是指在选定pH诸如生理pH下携带净负电荷的多种脂质物质中的任何一种。非阳离子脂质包括但不限于二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)、4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-l-羧酸二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE-mal)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、l-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺(SOPE)或它们的混合物。
在实施方案中,非阳离子或辅助脂质是二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)。
在一些实施方案中,非阳离子脂质是中性脂质,即在配制和/或施用组合物的条件下不携带净电荷的脂质。
在一些实施方案中,非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5%至约90%、约5%至约70%、约5%至约50%、约5%至约40%、约5%至约30%、约10%至约70%、约10%至约50%或约10%至约40%的摩尔比(摩尔%)存在。在一些实施方案中,总非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5%至约90%、约5%至约70%、约5%至约50%、约5%至约40%、约5%至约30%、约10%至约70%、约10%至约50%或约10%至约40%的摩尔比(摩尔%)存在。在一些实施方案中,脂质体中非阳离子脂质的百分比可以大于约5摩尔%、大于约10摩尔%、大于约20摩尔%、大于约30摩尔%或大于约40摩尔%。在一些实施方案中,脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以大于约5摩尔%、大于约10摩尔%、大于约20摩尔%、大于约30摩尔%或大于约40摩尔%。在一些实施方案中,脂质体中非阳离子脂质的百分比不超过约5摩尔%、不超过约10摩尔%、不超过约20摩尔%、不超过约30摩尔%或不超过约40摩尔%。在一些实施方案中,脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以不超过约5摩尔%、不超过约10摩尔%、不超过约20摩尔%、不超过约30摩尔%或不超过约40摩尔%。
在一些实施方案中,非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5%至约90%、约5%至约70%、约5%至约50%、约5%至约40%、约5%至约30%、约10%至约70%、约10%至约50%或约10%至约40%的重量比(重量%)存在。在一些实施方案中,总非阳离子脂质可以组合物中存在的总脂质的约5%至约90%、约5%至约70%、约5%至约50%、约5%至约40%、约5%至约30%、约10%至约70%、约10%至约50%或约10%至约40%的重量比(重量%)存在。在一些实施方案中,脂质体中非阳离子脂质的百分比可以大于约5重量%、大于约10重量%、大于约20重量%、大于约30重量%或大于约40重量%。在一些实施方案中,脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以大于约5重量%、大于约10重量%、大于约20重量%、大于约30重量%或大于约40重量%。在一些实施方案中,脂质体中非阳离子脂质的百分比不超过约5重量%、不超过约10重量%、不超过约20重量%、不超过约30重量%或不超过约40重量%。在一些实施方案中,脂质体中总非阳离子脂质的百分比可以不超过约5重量%、不超过约10重量%、不超过约20重量%、不超过约30重量%或不超过约40重量%。
基于胆固醇的脂质
在一些实施方案中,组合物(例如脂质体组合物)包含一种或多种基于胆固醇的脂质。例如,合适的基于胆固醇的脂质包括胆固醇和例如DC-Chol(N,N-二甲基-N-乙基羧酰胺胆固醇)、1,4-双(3-N-油烯基氨基-丙基)哌嗪(Gao等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991);Wolf等人,BioTechniques 23,139(1997);美国专利No.5,744,335)或咪唑胆固醇酯(ICE),其具有以下结构,
(“ICE”)。
在实施方案中,基于胆固醇的脂质是胆固醇。
在一些实施方案中,基于胆固醇的脂质可以以脂质体中存在的总脂质的约1%至约30%或约5%至约20%的摩尔比(摩尔%)存在。在一些实施方案中,脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以大于约5摩尔%、大于约10摩尔%、大于约20摩尔%、大于约30摩尔%或大于约40摩尔%。在一些实施方案中,脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以不超过约5摩尔%、不超过约10摩尔%、不超过约20摩尔%、不超过约30摩尔%或不超过约40摩尔%。
在一些实施方案中,基于胆固醇的脂质可以以脂质体中存在的总脂质的约1%至约30%或约5%至约20%的重量比(重量%)存在。在一些实施方案中,脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以大于约5重量%、大于约10重量%、大于约20重量%、大于约30重量%或大于约40重量%。在一些实施方案中,脂质纳米颗粒中基于胆固醇的脂质的百分比可以不超过约5重量%、不超过约10重量%、不超过约20重量%、不超过约30重量%或不超过约40重量%。
聚乙二醇化脂质
在一些实施方案中,组合物(例如脂质体组合物)包含一种或多种聚乙二醇化脂质。
例如,本发明还考虑了聚乙二醇(PEG)修饰的磷脂和衍生脂质诸如衍生神经酰胺(PEG-CER),包括N-辛酰基-鞘氨醇-1-[琥珀酰(甲氧基聚乙二醇)-2000](C8 PEG-2000神经酰胺)与一种或多种阳离子脂质和在一些实施方案中与其他脂质一起构成脂质体的组合的用途。在一些实施方案中,特别有用的可交换脂质是具有较短酰基链的PEG-神经酰胺(例如,C14或C18)。
预期的PEG修饰的脂质(在本文中也称为聚乙二醇化脂质,该术语可与PEG修饰的脂质互换)包括但不限于与具有C6-C20长度的烷基链的脂质共价连接的长度至多5kDa的聚乙二醇链。在一些实施方案中,PEG修饰的脂质或聚乙二醇化脂质是聚乙二醇化胆固醇或PEG-2K。添加此类组分可以阻止复合物聚集,并且还可以提供延长循环寿命和增加脂质-核酸组合物向靶细胞的递送的方法(Klibanov等人,(1990)FEBS Letters,268(1):235-237),或者可以选择它们以在体内快速地从制剂中交换出来(参见美国专利No.5,885,613)。
在实施方案中,PEG修饰的脂质是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油、甲氧基聚乙二醇(DMG-PEG2000)。
本发明的PEG修饰的磷脂和衍生脂质可以以组合物(例如脂质体组合物)中存在的总脂质的约0%至约15%、约0.5%至约15%、约1%至约15%、约4%至约10%或约2%的摩尔比(摩尔%)存在。
本发明的PEG修饰的磷脂和衍生脂质可以以组合物(例如脂质体组合物)中存在的总脂质的约0%至约15%、约0.5%至约15%、约1%至约15%、约4%至约10%或约2%的重量比(重量%)存在。
药物制剂和治疗用途
本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以被用于制备组合物(例如,构建脂质体组合物),所述组合物可促进或增强包封的物质(例如,一种或多种治疗剂)至一种或多种靶细胞的递送和释放(例如,通过渗透此类靶细胞的脂质膜或与此类靶细胞的脂质膜融合)。
例如,当脂质体组合物(例如脂质纳米颗粒)包含或以其他方式富集本文所公开的化合物中的一种或多种时,一种或多种靶细胞的脂质双层中的相变可以促进包封材料(例如,包封在脂质纳米颗粒中的一种或多种治疗性多核苷酸)递送至一种或多种靶细胞中。
类似地,在某些实施方案中,本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以被用于制备特征在于在体内降低毒性的脂质体媒介物。在某些实施方案中,降低的毒性是与本文所公开的组合物相关的高转染效率的函数,使得可以将减少量的此类组合物施用于受试者以实现期望的治疗反应或结果。
因此,包含本文所述的阳离子脂质的药物制剂(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)和本发明提供的核酸可以被用于各种治疗目的。为了促进核酸的体内递送,本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)和核酸可以与一种或多种另外的药物载剂、靶向配体或稳定剂组合配制。在一些实施方案中,本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)可以经由预混合脂质溶液来配制。在其他实施方案中,包含本文所述的阳离子脂质(例如,式(I)-(VI)中的任一者,诸如式(I-A)-(I-C)、(I-A')-(I-C')、(I-B”)、(I-C”)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-B')、(IV-B”)、(IV-C)、(IV-C')或(IV-C”)中的任一者,或者化合物(1)-(156)中的任一者的阳离子脂质)的组合物可以使用后***技术配制到纳米颗粒的脂质膜中。用于配制和施用药物的技术可见于“Remington’sPharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,最新版。
合适的施用途径包括例如口腔、直肠、***、透粘膜、肺,包括气管内或吸入,或肠内施用;肠胃外递送,包括真皮内、透皮(局部)、肌肉内、皮下、髓内注射;以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内或鼻内。在特定的实施方案中,肌内施用是对选自由骨骼肌、平滑肌和心肌组成的组的肌肉。在一些实施方案中,施用导致核酸递送至肌肉细胞。在一些实施方案中,施用导致核酸递送至肝细胞(即,肝脏细胞)。在实施方案中,施用是肌内的。在实施方案中,施用是静脉内的。
另选地或除此之外,本发明的药物制剂可以以局部而非全身的方式施用,例如,通过优选地以缓释制剂的形式,将药物制剂直接注射到靶向组织中。根据待靶向组织,可以各种方式影响局部递送。可以在其中递送和/或表达递送的mRNA的示例性组织包括但不限于肝、肾、心脏、脾、血清、脑、骨骼肌、***、皮肤和/或脑脊液。在实施方案中,待靶向组织在肝中。例如,可以吸入含有本发明组合物的气溶胶(用于鼻腔、气管或支气管递送);例如,可以将本发明的组合物注射到损伤、疾病表现或疼痛的部位;可以以锭剂形式提供组合物,用于口腔、气管或食道应用;可以以液体、片剂或胶囊剂形式供应给胃或肠,也可以以栓剂形式供应给直肠或***应用;或者甚至可以通过使用乳膏、滴剂或甚至注射剂递送至眼睛。
在实施方案中,施用是经由肺部递送。如本文所用,肺部递送是指经由例如鼻腔、气管、支气管、细支气管和/或其他肺***递送至肺部。在实施方案中,本文所述的组合物被配制用于雾化。在实施方案中,递送媒介物可以是可吸入的雾化组合物。在实施方案中,肺部递送涉及吸入(例如,用于鼻、气管或支气管递送)。在实施方案中,在吸入之前将组合物雾化。
本发明提供了用于递送具有编码感兴趣的肽或多肽的全长mRNA分子的组合物的方法,所述组合物用于治疗受试者,例如人类受试者或人类受试者的细胞或经处理并递送至人类受试者的细胞。
因此,在某些实施方案中,本发明提供了用于制备包含编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的肺或肺细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码ATP结合盒亚家族A成员3蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码动力蛋白轴突中间链1蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码动力蛋白轴突重链5(DNAH5)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码α-1-抗胰蛋白酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码叉头盒P3(FOXP3)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码一种或多种表面活性蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述表面活性蛋白例如表面活性A蛋白、表面活性B蛋白、表面活性C蛋白和表面活性D蛋白中的一种或多种。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的肝脏或肝细胞。此类肽和多肽可包括与尿素循环紊乱相关的、与溶酶体贮积紊乱相关的、与糖原贮积紊乱相关的、与氨基酸代谢紊乱相关的、与脂质代谢或纤维化紊乱相关的、与甲基丙二酸血症相关或与任何其他代谢紊乱相关的那些,对于所述代谢紊乱,以富集的全长mRNA递送至或治疗肝脏或肝细胞提供治疗有益效果。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码与尿素循环障碍相关的蛋白质的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码精氨琥珀酸合成酶1蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码氨基甲酰磷酸合成酶I蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码精氨琥珀酸裂合酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码精氨酸酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码与溶酶体贮积症相关的蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码α半乳糖苷酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码葡萄糖脑苷脂酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码异氰酸酯-2-硫酸酯酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码艾杜糖苷酸酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码N-乙酰基-α-D-葡糖胺苷酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码乙酰肝素N-硫酸酯酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码半乳糖胺-6硫酸酯酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码β-半乳糖苷酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码溶酶体脂肪酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码芳基硫酸酯酶B(N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码转录因子EB(TFEB)的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码与糖原贮积症相关的蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码酸性α-葡糖苷酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肝糖原磷酸化酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肌肉磷酸甘油酸突变酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码糖原解支化酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码与氨基酸代谢相关的蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码苯丙氨酸羟化酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码戊二酰-CoA脱氢酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码丙酰基-CoA羧化酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码草酸酶丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码与脂质代谢或纤维化疾病相关的蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码mTOR抑制剂的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码ATPase磷脂转运8B1(ATP8B1)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码一种或多种NF-κB抑制剂的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述抑制剂诸如I-κBα、干扰素相关的发育调节剂1(IFRD1)和Sirtuin 1(SIRT1)中的一种或多种。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码PPAR-γ蛋白或活性变体的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码与甲基丙二酸血症相关的蛋白质的全长mRNA的治疗组合物的方法。例如,在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码甲基丙二酰辅酶A突变酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码甲基丙二酰辅酶A差向异构酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法,对于该治疗组合物,递送至或治疗肝脏可以提供治疗有益效果。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码ATP7B蛋白(也被称为Wilson病蛋白)的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码胆色素原脱氨酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码一种或多种凝结酶的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述凝结酶诸如因子VIII、因子IX、因子VII和因子X。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码人血色素沉着病(HFE)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的心血管***或心血管细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码血管内皮生长因子A蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码松弛素蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码骨形态发生蛋白9蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码骨形态发生蛋白2受体蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的肌肉或肌肉细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肌营养不良蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码人源线粒体蛋白(frataxin)的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的心肌或心肌细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码调节肌肉组织或肌肉细胞中钾通道和钠通道中的一者或两者的蛋白质的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码调节肌肉组织或肌肉细胞中Kv7.1通道的蛋白质的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码调节肌肉组织或肌肉细胞中Nav1.5通道的蛋白质的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的神经***或神经***细胞。例如,在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码存活运动神经元1蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。例如,在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码存活运动神经元2蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码人源线粒体蛋白(frataxin)的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码ATP结合盒亚家族D成员1(ABCD1)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码CLN3蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的血液或骨髓或者血细胞或骨髓细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码β球蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码布鲁顿酪氨酸激酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码一种或多种凝结酶的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述凝结酶诸如因子VIII、因子IX、因子VII和因子X。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的肾脏或肾脏细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码IV型胶原α5链(COL4A5)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于递送至或治疗受试者的眼或眼细胞。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码ATP结合盒亚家族A成员4(ABCA4)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码视黄醛壳素蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码视网膜色素上皮特异性65kDa(RPE65)蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码290kDa的中心体蛋白(CEP290)的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在实施方案中,mRNA编码来自感染因子的抗原。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码肽或多肽的全长mRNA的治疗组合物的方法,该治疗组合物用于向受试者或受试者的细胞递送疫苗或用疫苗治疗。例如,在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自诸如病毒之类的传染源的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自流感病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了生产具有编码来自呼吸道合胞病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自狂犬病病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自巨细胞病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了生产具有编码来自轮状病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自肝炎病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述肝炎病毒诸如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自人***瘤病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自单纯疱疹病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述单纯疱疹病毒诸如单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自人免疫缺陷病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述人免疫缺陷病毒诸如人免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自人间质肺炎病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自人副流感病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法,所述人副流感病毒诸如人副流感病毒1型、人副流感病毒2型或人副流感病毒3型。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自疟疾病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自寨卡病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码来自基孔肯雅病毒的抗原的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法,该mRNA编码与受试者的癌症相关的抗原或从受试者的癌细胞中鉴定的抗原。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法,该mRNA编码从受试者自身的癌细胞确定的抗原,即提供个性化的癌症疫苗。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法,该mRNA编码从突变KRAS基因表达的抗原。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码抗体的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,抗体可以是双特异性抗体。在某些实施方案中,抗体可以是融合蛋白的一部分。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码针对OX40的抗体的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码针对VEGF的抗体的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码针对组织坏死因子α的抗体的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码针对CD3的抗体的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码针对CD19的抗体的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码免疫调节剂的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码白介素12的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码白介素23的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码白介素36γ的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法,该mRNA编码一种或多种干扰素基因(STING)蛋白刺激物的组成型活性变体。
在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码核酸内切酶的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有全长mRNA的治疗组合物的方法,该mRNA编码RNA指导的DNA核酸内切酶蛋白,诸如Cas 9蛋白。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码大范围核酸酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了用于制备具有编码转录激活因子样效应子核酸酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。在某些实施方案中,本发明提供了一种制备具有编码锌指核酸酶蛋白的全长mRNA的治疗组合物的方法。
在实施方案中,示例性治疗用途是由编码分泌蛋白的mRNA的递送产生的。因此,在实施方案中,本发明的组合物和方法提供了编码分泌蛋白的mRNA的递送。在一些实施方案中,本发明的组合物和方法提供了编码表1中列出的一种或多种分泌蛋白的mRNA的递送;因此,本发明的组合物可以包含编码表1中列出的蛋白质(或其同源物)的mRNA以及本文列出的其他组分,并且本发明的方法可以包括制备和/或施用包含编码表1中列出的蛋白质(或其同源物)的mRNA以及本文列出的其他成分的组合物。
表1.分泌蛋白质
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中,本发明的组合物和方法提供了一种或多种编码表2中列出的一种或多种其他示例性蛋白质的mRNA的递送;因此,本发明的组合物可以包含编码表2中列出的蛋白质的mRNA(或其同源物)以及本文列出的其他组分,并且本发明的方法可以包括制备和/或施用包含编码选自表2中列出的蛋白质的蛋白质(或其同源物)的mRNA以及本文列出的其他组分的组合物。
表2.其他示例性蛋白质
/>
表1和表2中列出的Uniprot ID是指人类版本,列出的蛋白质及各自的序列可从Uniprot数据库获得。列出的蛋白质的序列通常也可用于多种动物,包括各种哺乳动物和兽医学或工业上感兴趣的动物。因此,在一些实施方案中,本发明的组合物和方法提供了一种或多种mRNA的递送,所述mRNA编码一种或多种选自哺乳动物同源物或来自表1和表2中列出的分泌蛋白质的兽医学或工业上感兴趣的动物的同源物的蛋白质;因此,本发明的组合物可以包含mRNA以及本文列出的其他组分,该mRNA编码选自哺乳动物同源物或来自表1和表2中列出的蛋白质的具有兽医学或工业上感兴趣的动物的同源物的蛋白质;并且本发明的方法可以包括制备和/或施用包含mRNA以及本文列出的其他组分的组合物,该mRNA编码哺乳动物同源物或来自表1和表2中列出的蛋白质的兽医学或工业上感兴趣的动物的同源物的蛋白质。在一些实施方案中,哺乳动物同源物选自小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、马、猪、牛、美洲驼、羊驼、貂、狗、猫、雪貂、绵羊、山羊或骆驼同源物。在一些实施方案中,兽医学或工业上感兴趣的动物选自上文列出的哺乳动物和/或鸡、鸭、火鸡、鲑鱼、鲶鱼或罗非鱼。
在实施方案中,本发明的组合物和方法提供了编码选自表3的溶酶体蛋白的mRNA的递送。在一些实施方案中,本发明的组合物和方法提供了一种或多种编码表3中列出的一种或多种溶酶体和/或相关蛋白质的mRNA的递送;因此,本发明的组合物可以包含编码表3中列出的蛋白质(或其同源物)的mRNA以及本文列出的其他组分,并且本发明的方法可以包括制备和/或施用包含编码选自表3中列出的蛋白质的蛋白质(或其同源物)的mRNA以及本文列出的其他组分的组合物。
表3.溶酶体及相关蛋白质
/>
/>
关于溶酶体蛋白的信息可从Lubke等人,“Proteomics of the Lysosome,”Biochim Biophys Acta.(2009)1793:625-635中获得。在一些实施方案中,表3中列出的并且在本发明的组合物和方法中由mRNA编码的蛋白质是人蛋白质。列出的蛋白质的序列也可用于多种动物,包括多种哺乳动物和如上所述的兽医或工业关注的动物。
在一些实施方案中,本发明的组合物和方法提供了编码诸如表4中列出的那些治疗性蛋白质(例如,胞液、跨膜或分泌的)的mRNA的递送。在一些实施方案中,本发明的组合物和方法提供了编码治疗性蛋白质的mRNA的递送,所述治疗性蛋白质可用于治疗表4中列出的疾病或病症(即适应症);因此,本发明的组合物可以包含编码表4中列出或未列出的治疗性蛋白质(或其同源物,如下所述)的mRNA以及本文所述的用于治疗表4中列出的疾病或病症(即适应症)的其他成分,并且本发明的方法可以包括制备和/或施用包含编码此类蛋白(或其同源物,如下所述)的mRNA以及本文所述的用于治疗表4中列出的疾病或病症的其他组分的组合物。
表4.示例性适应症和相关蛋白
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中,本发明用于预防、治疗和/或治愈受表1、2、3或4中列出的或与其列出的蛋白质相关的疾病或病症影响的受试者。在一些实施方案中,mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)、精氨琥珀酸合成酶(ASS1)、因子IX、存活运动神经元1(SMN1)或苯丙氨酸羟化酶(PAH)中的一种或多种。
本发明还提供了以下实施方案:
实施方案1.一种阳离子脂质,其具有根据式(I)的结构,
其中
R1是氢、C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基,或者亚结构Y;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基;并且
亚结构Y是
实施方案2.根据实施方案1所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-A)的结构,
实施方案3.根据实施方案1所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-A’)的结构:
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O,或者每个XA1和XB1是S。
实施方案5.根据实施方案4所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的阳离子脂质,其中每个a和b独立地是0、1或2。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA2是NRA或CHRA。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XB2是NRB或CHRB。
实施方案9.根据实施方案1-8中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-B)的结构,
实施方案10.根据实施方案1-8中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-B”)的结构:
其中d独立地是0-5的整数。
实施方案11.根据实施方案1-8中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-B’)的结构:
实施方案12.根据实施方案1-11中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA是C1-C10亚烷基。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LB是C1-C10亚烷基。
实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA和LB是未取代的C1-C10亚烷基。
实施方案15.根据实施方案12-14中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-C)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案16.根据实施方案12-14中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-C”)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数,并且d独立地是0-5的整数。
实施方案17.根据实施方案16所述的阳离子脂质,其中d是0、1、2、3或4。
实施方案18.根据实施方案12-14中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-C')的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案19.根据实施方案15-18中任一项所述的阳离子脂质,其中每个c是2、3或4。
实施方案20.根据实施方案15-18中任一项所述的阳离子脂质,其中每个c是4、5、6、7、8、9或10。
实施方案21.根据实施方案20所述的阳离子脂质,其中每个c是4。
实施方案22.根据实施方案1-21中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案23.根据实施方案22所述的阳离子脂质,其中每个RA是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案24.根据实施方案1-23中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RB是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案25.根据实施方案24所述的阳离子脂质,其中每个RB是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案26.根据实施方案1-25中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是C6-C20羟基烷基,或者每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。
实施方案27.根据实施方案26所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21,或者每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)C5H11。
实施方案28.根据实施方案27所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21。
实施方案29.根据实施方案26所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
实施方案30.根据实施方案1所述的阳离子脂质,其具有以下结构,
实施方案31.根据实施方案1所述的阳离子脂质,其具有以下结构,
实施方案32.一种阳离子脂质,其具有根据式(II)的结构,
其中
每个a独立地是1-5的整数;
b独立地是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
每个XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
实施方案33.根据实施方案32所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O,或者每个XA1和XB1是S。
实施方案34.根据实施方案33所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O。
实施方案35.根据实施方案32-34中任一项所述的阳离子脂质,其中每个a独立地是1、2或3;并且b独立地是0、1或2。
实施方案36.根据实施方案35所述的阳离子脂质,其中每个a是1,并且b是0。
实施方案37.根据实施方案32-36中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA2是NRA或CHRA。
实施方案38.根据实施方案32-37中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XB2是NRB或CHRB。
实施方案39.根据实施方案32-38中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(II-A)的结构,
实施方案40.根据实施方案32-39中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA是C1-C10亚烷基。
实施方案41.根据实施方案32-40中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LB是C1-C10亚烷基。
实施方案42.根据实施方案32-41中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA和LB是未取代的C1-C10亚烷基。
实施方案43.根据实施方案32-42中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(II-B)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案44.根据实施方案43所述的阳离子脂质,其中每个c是2、3或4。
实施方案45.根据实施方案43所述的阳离子脂质,其中每个c是4、5、6、7、8、9或10。
实施方案46.根据实施方案45所述的阳离子脂质,其中每个c是4。
实施方案47.根据实施方案32-46中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案48.根据实施方案47所述的阳离子脂质,其中每个RA是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案49.根据实施方案32-48中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RB是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案50.根据实施方案49所述的阳离子脂质,其中每个RB是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案51.根据实施方案32-50中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是C6-C20羟基烷基,或者每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。
实施方案52.根据实施方案51所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21,或者每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)C5H11。
实施方案53.根据实施方案52所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21。
实施方案54.根据实施方案51所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
实施方案55.根据实施方案32所述的阳离子脂质,其具有以下结构,
实施方案56.一种阳离子脂质,其具有根据式(III)的结构:
其中
每个a独立地是0-6的整数;
每个XA1独立地是O或S;
每个LA独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;以及
每个RA独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
实施方案57.根据实施方案56所述的阳离子脂质,其中每个XA1是O,或者每个XA1是S。
实施方案58.根据实施方案57所述的阳离子脂质,其中每个XA1是O。
实施方案59.根据实施方案56-58中任一项所述的阳离子脂质,其中每个a独立地是0、1或2。
实施方案60.根据实施方案59所述的阳离子脂质,其中每个a是1。
实施方案61.根据实施方案56-60中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA2是NRA或CHRA。
实施方案62.根据实施方案56-61中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(III-A)的结构,
实施方案63.根据实施方案56-62中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA是C1-C10亚烷基。
实施方案64.根据实施方案56-63中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA是未取代的C1-C10亚烷基。
实施方案65.根据实施方案56-64中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(III-B)的结构,
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案66.根据实施方案65所述的阳离子脂质,其中每个c是2、3或4。
实施方案67.根据实施方案65所述的阳离子脂质,其中每个c是4、5、6、7、8、9或10。
实施方案68.根据实施方案67所述的阳离子脂质,其中每个c是4。
实施方案69.根据实施方案56-68中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案70.根据实施方案69所述的阳离子脂质,其中每个RA是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案71.根据实施方案56-70中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA是C6-C20羟基烷基,或者每个RA是C6-C20羟基烯基。
实施方案72.根据实施方案71所述的阳离子脂质,其中每个RA是-CH2CH(OH)C10H21,或者每个RA是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)C5H11。
实施方案73.根据实施方案72所述的阳离子脂质,其中每个RA是-CH2CH(OH)C10H21。
实施方案74.根据实施方案71所述的阳离子脂质,其中每个RA是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
实施方案75.根据实施方案56所述的阳离子脂质,其具有以下结构,
实施方案76.一种阳离子脂质,其具有根据式(IV)的结构,
其中
R1是氢、C1-C30烷基、C2-C30烯基或C2-C30炔基;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;
LC独立地是–C(O)–或–(CH2)b–;
XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基。
实施方案77.根据实施方案76所述的阳离子脂质,其中LC是–(CH2)b–。
实施方案78.根据实施方案76所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-A)的结构:
实施方案79.根据实施方案76-78中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O,或者每个XA1和XB1是S。
实施方案80.根据实施方案79所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O。
实施方案81.根据实施方案76-80中任一项所述的阳离子脂质,其中每个a和b独立地是0、1或2。
实施方案82.根据实施方案76-81中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA2是NRA或CHRA。
实施方案83.根据实施方案76-82中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XB2是NRB或CHRB。
实施方案84.根据实施方案76-83中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-B)的结构:
实施方案85.根据实施方案76-83中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-B’)的结构:
实施方案86.根据实施方案76-85中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA是C1-C10亚烷基。
实施方案87.根据实施方案76-86中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LB是C1-C10亚烷基。
实施方案88.根据实施方案76-87中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA和LB是未取代的C1-C10亚烷基。
实施方案89.根据实施方案86-88中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-C)的结构:
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案90.根据实施方案86-88中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-C')的结构:
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案91.根据实施方案76所述的阳离子脂质,其中LC是–C(O)–。
实施方案92.根据实施方案91所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-B”)的结构,
实施方案93.根据实施方案92所述的阳离子脂质,其中每个LA是C1-C10亚烷基。
实施方案94.根据实施方案92或93所述的阳离子脂质,其中每个LB是C1-C10亚烷基。
实施方案95.根据实施方案92-94中任一项所述的阳离子脂质,其中每个LA和LB是未取代的C1-C10亚烷基。
实施方案96.根据实施方案95所述的阳离子脂质,其具有根据式(IV-C”)的结构:
其中每个c独立地是2-10的整数。
实施方案97.根据实施方案89、90和96中任一项所述的阳离子脂质,其中每个c是2、3或4。
实施方案98.根据实施方案89、90和96中任一项所述的阳离子脂质,其中每个c是4、5、6、7、8、9或10。
实施方案99.根据实施方案98所述的阳离子脂质,其中每个c是4。
实施方案100.根据实施方案76-99中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案101.根据实施方案100所述的阳离子脂质,其中每个RA是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案102.根据实施方案76-101中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RB是C6-C20烷基或C6-C20烯基。
实施方案103.根据实施方案102所述的阳离子脂质,其中每个RB是未取代的C6-C20烷基、C6-C20羟基烷基、未取代的C6-C20烯基或C6-C20羟基烯基。
实施方案104.根据实施方案76-103中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是C6-C20羟基烷基,或者每个RA和RB是C6-C20羟基烯基。
实施方案105.根据实施方案104所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21,或者每个RA和RB是-CH2CH(OH)(CH2)6(CH=CH)CH2(CH=CH)C5H11。
实施方案106.根据实施方案105所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)C10H21。
实施方案107.根据实施方案104所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
实施方案108.根据实施方案76所述的阳离子脂质,其具有以下结构:
实施方案109.一种阳离子脂质,其具有根据式(V)的结构,
其中
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;以及
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基、C6-C30炔基或C1-C15亚烷基-C(O)2-C1-C15烷基。
实施方案110.根据实施方案109所述的化合物,其中每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基。
实施方案111.根据实施方案109所述的化合物,其中每个LA和LB独立地是C2-C10亚烯基或C1-C10亚烷基-C(O)2-C1-C10亚烷基。
实施方案112.一种根据式(VI)的阳离子脂质,
其中
每个RA和RB独立地是C1-C30烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基或C1-C15亚烷基-C(O)2-C1-C15烷基;以及
每个c独立地是2-10的整数。
实施方案113.根据实施方案112所述的阳离子脂质,其中每个c是2、3或4。
实施方案114.根据实施方案112所述的阳离子脂质,其中每个c是4、5、6、7、8、9或10。
实施方案115.根据实施方案114所述的阳离子脂质,其中每个c是4。
实施方案116.根据实施方案112-115中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是未取代的C6-C30烯基。
实施方案117.根据实施方案112-115中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是(未取代的C3-C15亚烷基)-C(O)2-(未取代的C3-C15烷基)。
实施方案118.根据实施方案112-115中任一项所述的阳离子脂质,其中每个RA和RB是-CH2CH(OH)RC,并且其中RC选自由以下项组成的组:
实施方案119.一种阳离子脂质,其为阳离子脂质1-156中的任一者。
实施方案120.一种阳离子脂质,其为:
/>
实施方案121.一种组合物,其包含包封在脂质体内的编码肽或多肽的mRNA,其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质,其中至少一种阳离子脂质是根据实施方案1-120中任一项所述的。
实施方案122.根据实施方案121所述的组合物,其包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA。
实施方案123.根据实施方案121所述的组合物,其包含编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白的mRNA。
实施方案124.根据实施方案121所述的组合物,其包含编码抗原的mRNA。
实施方案125.根据实施方案124所述的组合物,其中所述抗原来自感染因子。
实施方案126.一种组合物,其包含包封在脂质体内的核酸,其中所述脂质体包含根据实施方案1-120中任一项所述的阳离子脂质。
实施方案127.根据实施方案126所述的组合物,其还包含一种或多种选自由以下项组成的组的脂质:一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质和一种或多种PEG修饰的脂质。
实施方案128.根据实施方案126或127所述的组合物,其中所述核酸是编码肽或多肽的mRNA。
实施方案129.根据实施方案126-128中任一项所述的组合物,其中所述mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肺或肺细胞的肽或多肽。
实施方案130.根据实施方案129所述的组合物,其中所述mRNA编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白。
实施方案131.根据实施方案126-128中任一项所述的组合物,其中所述mRNA编码用于递送至或治疗受试者的肝脏或肝细胞的肽或多肽。
实施方案132.根据实施方案131所述的组合物,其中所述mRNA编码鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)蛋白。
实施方案133.根据实施方案126-128中任一项所述的组合物,其中所述mRNA编码用于疫苗的肽或多肽。
实施方案134.根据实施方案133所述的组合物,其中所述mRNA编码抗原。
实施方案135.根据实施方案134所述的组合物,其中所述抗原来自感染因子。
实施方案136.根据实施方案121-135中任一项所述的组合物,其被配制用于静脉内(IV)施用。
实施方案137.根据实施方案121-135中任一项所述的组合物,其被配制用于肌内(IM)施用。
实施方案138.根据实施方案121-135中任一项所述的组合物,其被配制用于通过吸入而施用。
实施方案139.根据实施方案138所述的组合物,其中所述组合物被配制用于雾化。
尽管已经根据某些实施方案具体描述了本发明的某些化合物、组合物和方法,但以下实施例仅用于说明本发明的化合物,而不旨在对其进行限制。
实施例
实施例1:阳离子脂质的合成
本文所述的阳离子脂质可以根据方案1的示例性合成来制备。
在实施方案中,本文所述的阳离子脂质可以通过在合适的条件下使硫醇与二羧酸缀合来制备。表A中描述了示例性二羧酸,表B中描述了示例性硫醇。因此,合适的阳离子脂质包括由表A和表B中所述的前体的任何组合产生的那些阳离子脂质。
表A.二羧酸
表B.硫醇
/>
/>
/>
/>
实施例2:化合物16的示例性合成
本文所述的阳离子脂质可以根据方案2的示例性合成来制备。本文提供了化合物16的示例性合成。
方案2
2-(4-(苄硫基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(D2)的合成
在0℃下将苄硫醇(4.96g,40mmol)添加至溶于60ml N,N-二甲基甲酰胺的氢化钠(1.76g,44mmol,溶于矿物油的60%分散体)的混合物中。在搅拌30min后,添加溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺的N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺D1(12g,42.5mmol)溶液,并且将所得的混合物慢慢加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用甲醇和饱和的NH4Cl溶液淬灭,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(300mL×3)洗涤,然后在Na2SO4上干燥。在过滤和浓缩后,通过快速柱色谱法(330g硅胶柱,0-60%溶于己烷的乙酸乙酯梯度)纯化粗产物,得到10.5g产物D2白色固体(收率:81%)。
4-(苄硫基)丁-1-胺(D3)的合成
在氮气气氛下加热溶于甲醇(300mL)的2-(4-(苄硫基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮D2(10.5g,32.5mmol)和水合肼(3.8mL,67mmol)的混合物至平缓回流4h。在冷却至室温后,将反应混合物通过硅藻土过滤,然后用甲醇(30mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩,得到11.5g(~50%纯度)粗产物D3白色固体,粗产物D3无需纯化即可用于下一步。
1,1'-((4-(苄硫基)丁基)氮烷二基)双(十二烷-2-醇)(D5)的合成
将溶于210mL甲醇的4-(苄硫基)丁-1-胺D3(11.5g,~50%纯度,~29.5mmol)、二异丙基乙胺(15mL)和1,2-环氧十二烷D4(26g,141mmol)的混合物在氮气气氛下加热至平缓回流20h。在反应混合物浓缩后,通过快速柱色谱法(330g硅胶柱,0-40%溶于己烷的乙酸乙酯梯度)纯化粗产物,得到12g产物D5无色油状物(收率:66%,2步)。
N-(4-(苄硫基)丁基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十二烷基)十二烷-1-胺(D6)的合成
向溶于60mL无水N,N-二甲基甲酰胺的1,1'-((4-(苄硫基)丁基)氮烷二基)双(十二烷-2-醇)5(11.5g,29.5mmol)添加咪唑(8.6g,127mmol)和DMAP(0.5g,4mmol),然后添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.8g,85mmol),然后将所得的混合物在室温、氮气气氛下搅拌48h。将反应混合物减压浓缩,并且使残余物在CH2Cl2(300mL)和水(300mL)之间分配。分离有机层,并且用CH2Cl2(300mL×2)萃取水层。使合并的有机相在Na2SO4上干燥。在过滤和浓缩后,通过快速柱色谱法(330g硅胶柱,0-25%溶于己烷的乙酸乙酯梯度)纯化粗产物,得到13.6g产物D6无色油状物(收率:81%)。
4-(双(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十二烷基)氨基)丁烷-1-硫醇(D7)
在配备有磁力搅拌棒、干冰-丙酮冷凝器和氮气入口的1L三颈圆底烧瓶中,将N-(4-(苄硫基)丁基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十二烷基)十二烷-1-胺D6(13.6g,17mmol)溶解于250mL无水***中,然后在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃。将液氨(400mL)冷凝至反应烧瓶中,然后在氮气气氛下分批添加钠(1g,43mmol)以形成深蓝色溶液。在添加完成后,在该温度下搅拌反应一小时。通过添加固体NH4Cl(20g,373mmol)来淬灭反应。将干冰-丙酮浴更换为水浴,然后通过吹入氮气来除去溶剂。将白色固体残余物用***(300mL×4)研磨。在浓缩后,通过快速柱色谱法(330g硅胶柱,0-25%溶于己烷的乙酸乙酯梯度)纯化粗产物,得到8.6g产物D7无色油状物(收率:71%)。
S,S-双(4-(双(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十二烷基)氨基)丁基)丁烷双(硫代磷酸)(D9)的合成
将DMAP(52mg,0.43mmol)和EDCI(330mg,1.7mmol)添加至溶于15mL CH2Cl2的4-(双(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十二烷基)氨基)丁烷-1-硫醇7(600mg,0.86mmol)和琥珀酸D8(50mg,0.43mmol)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌18h。在反应混合物浓缩后,通过快速柱色谱法(80g硅胶柱,0-15%溶于己烷的乙酸乙酯梯度)纯化粗产物,得到560mg产物D9无色油状物(收率:88%)。
S,S-双(4-(双(2-羟基十二烷基)氨基)丁基)丁烷双(硫代磷酸)(阳离子脂质16)的合成
在100ml特氟隆烧瓶中,在0℃下将HF-吡啶溶液(8mL,308mmol,70重量%)逐滴添加至溶于16mL无水四氢呋喃的S,S-双(4-(双(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)十二烷基)氨基)丁基)丁烷双(硫代磷酸)D9(560mg,0.38mmol)的溶液中,使所得的混合物慢慢加热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释,并且用Na2CO3水溶液中和。分离CH2Cl2层,并且用CH2Cl2(30mL×3)萃取水层。使合并的有机相在Na2SO4上干燥并蒸发。通过快速柱色谱法(12g硅胶柱,用溶于己烷的1%三乙胺预灭活,洗脱液:0-100%溶于己烷的乙酸乙酯梯度)纯化残余物,得到336mg产物阳离子脂质16无色油状物(收率:85%)。
可以根据与上文所述相同的反应程序来制备其他阳离子脂质,但是不同的尾部来源于不同的环氧化物D4。
实施例3:使用硫酯阳离子脂质的脂质纳米颗粒制剂
根据本领域已知的方法,本文所述的阳离子脂质可用于制备脂质纳米颗粒。例如,合适的方法包括在国际公开No.WO 2018/089801中描述的方法,该文献全文以引用方式并入本文。
脂质纳米颗粒制剂的一种示例性方法是WO 2018/089801的方法A(参见例如,WO2018/089801的实施例1和图1)。方法A(“A”)涉及通过将mRNA与脂质混合物混合而无需首先将脂质预形成为脂质纳米颗粒来包封mRNA的常规方法。在示例性方法中,分别制备了乙醇脂质溶液和mRNA的缓冲水溶液。通过将脂质溶解于乙醇中来制备脂质混合物(阳离子脂质、辅助脂质、两性离子脂质、PEG脂质等)的溶液。通过将mRNA溶解于柠檬酸盐缓冲液中来制备mRNA溶液,从而在pH为4.5的柠檬酸盐缓冲液中产生0.0833mg/ml浓度的mRNA。然后在混合之前将混合物都加热至65℃。然后,使用泵***将两种溶液混合。在某些情况下,使用齿轮泵***将两种溶液混合。在某些实施方案中,使用“T”汇流(或“Y”汇流)将两种溶液混合。然后通过TFF方法渗滤纯化混合物。将所得制剂浓缩并在2-8℃下储存,直至进一步使用。
用于脂质纳米颗粒制剂的第二示例性方法是WO 2018/089801的方法B(参见例如,WO 2018/089801的实施例2和图2)。方法B(“B”)是指通过将预成形的脂质纳米颗粒与mRNA混合来包封信使RNA(mRNA)的过程。在方法B中可以使用一系列不同的条件,诸如变化的温度(即加热或不加热混合物)、缓冲剂和浓度。在示例性方法中,使用泵***将溶解于乙醇和柠檬酸盐缓冲液中的脂质混合。两股流的瞬时混合导致空脂质纳米颗粒的形成,这是一个自组装过程。所得制剂混合物为含有醇的柠檬酸盐缓冲液中的空脂质纳米颗粒。然后使制剂经历TFF纯化过程,其中发生了缓冲液交换。然后使用泵***将所得的预成形空脂质纳米颗粒的悬浮液与mRNA混合。对于某些阳离子脂质,混合后加热溶液导致更高百分比的含有mRNA的脂质纳米颗粒和更高的mRNA总产量。
如WO 2018/089801中所述,通过使用方法A或方法B制备表5的脂质纳米颗粒制剂。所有脂质纳米颗粒制剂均包含hEPO mRNA和以下摩尔%比例的不同脂质:阳离子脂质:DMG-PEG2000;胆固醇:DOPE=40:5:25:30。
表5.示例性脂质纳米颗粒制剂
实施例4:使用硫酯脂质在CD1小鼠中体内表达hEPO
静脉内(IV)施用包含硫酯阳离子脂质和编码hEPO的mRNA的脂质纳米颗粒制剂(表5),以研究mRNA递送和所得的hEPO表达。给6-8周龄的雄性CD1小鼠以1mg/kg的剂量水平单次静脉内注射LNP制剂。在给药后6小时和24小时通过尾剪收集血液样品。通过ELISA在血清样品中测量的hEPO蛋白表达水平(图1)。这些研究显示,本文所述的硫酯阳离子脂质在体内递送mRNA时高度有效,导致由所递送的mRNA编码的蛋白质或多肽的高表达。
Claims (10)
1.一种阳离子脂质,其具有根据式(I)的结构,
其中
R1是氢、C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基,或者亚结构Y;
每个a和b是0-6的整数;
每个XA1和XB1独立地是O或S;
每个LA和LB独立地是C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基;XA2独立地是NH、NRA、CH2或CHRA;
XB2独立地是NH、NRB、CH2或CHRB;
每个RA和RB独立地是C6-C30烷基、C6-C30烯基或C6-C30炔基;并且亚结构Y是
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-A)的结构,
3.根据权利要求1所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-A’)的结构:
4.根据权利要求1-3中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O,或者每个XA1和XB1是S。
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质,其中每个XA1和XB1是O。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的阳离子脂质,其中每个a和b独立地是0、1或2。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XA2是NRA或CHRA。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的阳离子脂质,其中每个XB2是NRB或CHRB。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-B)的结构,
10.根据权利要求1-8中任一项所述的阳离子脂质,其具有根据式(I-B”)的结构:
其中d独立地是0-5的整数。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862676147P | 2018-05-24 | 2018-05-24 | |
US62/676,147 | 2018-05-24 | ||
US201862748097P | 2018-10-19 | 2018-10-19 | |
US62/748,097 | 2018-10-19 | ||
US201862750013P | 2018-10-24 | 2018-10-24 | |
US62/750,013 | 2018-10-24 | ||
CN201980048008.6A CN112437767B (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-23 | 硫酯阳离子脂质 |
PCT/US2019/033806 WO2019226925A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-05-23 | Thioester cationic lipids |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980048008.6A Division CN112437767B (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-23 | 硫酯阳离子脂质 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117430538A true CN117430538A (zh) | 2024-01-23 |
Family
ID=66912933
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311296793.1A Pending CN117430538A (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-23 | 硫酯阳离子脂质 |
CN201980048008.6A Active CN112437767B (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-23 | 硫酯阳离子脂质 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980048008.6A Active CN112437767B (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-23 | 硫酯阳离子脂质 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220008338A1 (zh) |
EP (1) | EP3802487A1 (zh) |
JP (1) | JP7488193B2 (zh) |
CN (2) | CN117430538A (zh) |
AU (1) | AU2019275068A1 (zh) |
CA (1) | CA3100254A1 (zh) |
WO (1) | WO2019226925A1 (zh) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3097912A1 (en) * | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Translate Bio, Inc. | Subcutaneous delivery of messenger rna |
FI3864163T3 (fi) | 2018-10-09 | 2024-05-03 | Univ British Columbia | Koostumukset ja järjestelmät, joihin sisältyvät transfektiokompetentit vesikkelit, joissa ei ole orgaanisia liuottimia eikä pesuaineita, sekä niihin liittyvät menetelmät |
WO2020227085A1 (en) * | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Translate Bio, Inc. | Di-thioester cationic lipids |
WO2020254535A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Curevac Ag | Rotavirus mrna vaccine |
WO2020257611A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Translate Bio, Inc. | Cationic lipids comprising an hydroxy moiety |
US20230090515A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-03-23 | Curevac Ag | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
US11576966B2 (en) | 2020-02-04 | 2023-02-14 | CureVac SE | Coronavirus vaccine |
CA3160511A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | Susanne RAUCH | Coronavirus vaccine |
JP2023520047A (ja) * | 2020-04-01 | 2023-05-15 | トランスレイト バイオ, インコーポレイテッド | フェノール酸脂質系カチオン性脂質 |
BR112022024248A2 (pt) | 2020-05-29 | 2023-10-10 | CureVac SE | Vacinas de combinação à base de ácido nucleico |
EP4172194A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-05-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded antibody mixtures |
CA3170743A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Susanne RAUCH | Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines |
WO2022137133A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Curevac Ag | Rna vaccine against sars-cov-2 variants |
WO2022135993A2 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Curevac Ag | Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration |
MX2023007574A (es) | 2020-12-22 | 2023-09-29 | CureVac SE | "vacuna de arn contra variantes de sars-cov-2. |
CA3170747A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Moritz THRAN | Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna |
EP4312988A2 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | CureVac SE | Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna |
EP4334446A1 (en) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | CureVac SE | Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression |
CN118019527A (zh) * | 2021-07-26 | 2024-05-10 | 摩登纳特斯有限公司 | 用于制备脂质纳米颗粒组合物的方法 |
CN115710196A (zh) * | 2021-08-23 | 2023-02-24 | 广州谷森制药有限公司 | 新型阳离子脂质化合物(一) |
CN117940158A (zh) | 2021-09-03 | 2024-04-26 | 库瑞瓦格欧洲公司 | 用于核酸递送的包含磷脂酰丝氨酸的新型脂质纳米颗粒 |
IL309505A (en) | 2021-09-03 | 2024-02-01 | CureVac SE | Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
CN115304756B (zh) * | 2022-01-30 | 2023-05-09 | 上海科技大学 | 一种五元脂质纳米颗粒及其制备方法和应用 |
CN114380724B (zh) * | 2022-03-23 | 2022-05-24 | 深圳市瑞吉生物科技有限公司 | 用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途 |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
CN115286523B (zh) * | 2022-07-15 | 2024-03-19 | 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) | 用于递送活性成分的脂质分子及其组合物的制备和应用 |
WO2024089229A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | CureVac SE | Improved formulations comprising lipid-based carriers encapsulating rna |
WO2024089638A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine |
WO2024133853A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Sanofi | Bis-ester and amide cationic lipids |
CN117088825A (zh) * | 2023-10-12 | 2023-11-21 | 成都威斯津生物医药科技有限公司 | 一种可离子化脂质、含该可离子化脂质的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2710300A (en) * | 1953-08-07 | 1955-06-07 | Gulf Research Development Co | Dithiol adipates |
FR2396545A1 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Elf Aquitaine | Protection de la peau contre les rayons ultraviolets |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4401796A (en) | 1981-04-30 | 1983-08-30 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
US4373071A (en) | 1981-04-30 | 1983-02-08 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5153319A (en) | 1986-03-31 | 1992-10-06 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US5262530A (en) | 1988-12-21 | 1993-11-16 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
US5047524A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
US5334761A (en) | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5700642A (en) | 1995-05-22 | 1997-12-23 | Sri International | Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers |
US5744335A (en) | 1995-09-19 | 1998-04-28 | Mirus Corporation | Process of transfecting a cell with a polynucleotide mixed with an amphipathic compound and a DNA-binding protein |
CN1524899A (zh) * | 2003-02-28 | 2004-09-01 | 中国石油天然气股份有限公司 | 滚塑用交联聚乙烯专用料及其制备方法 |
AU2005252273B2 (en) | 2004-06-07 | 2011-04-28 | Arbutus Biopharma Corporation | Lipid encapsulated interfering RNA |
CN1274759C (zh) * | 2004-10-12 | 2006-09-13 | 四川大学 | 耐候型聚甲醛材料及其制备方法 |
CA2659301A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Applera Corporation | Dinucleotide mrna cap analogs |
WO2009058911A2 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Applied Biosystems Inc. | Preparation and isolation of 5' capped mrna |
CA2740000C (en) | 2008-10-09 | 2017-12-12 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
JP6087504B2 (ja) | 2008-11-07 | 2017-03-01 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | アミノアルコールリピドイドおよびその使用 |
EA201791744A3 (ru) | 2009-06-10 | 2018-07-31 | Арбутус Биофарма Корпорэйшн | Улучшенная липидная композиция |
US20130123338A1 (en) * | 2010-05-12 | 2013-05-16 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel cationic lipids and methods of use thereof |
AU2012267578B2 (en) | 2011-06-08 | 2017-04-20 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
AU2012328570B2 (en) | 2011-10-27 | 2017-08-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof |
US20140308304A1 (en) * | 2011-12-07 | 2014-10-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
ES2921724T1 (es) * | 2011-12-07 | 2022-08-31 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lípidos biodegradables para la administración de agentes activos |
BR112014024131A2 (pt) | 2012-03-29 | 2017-07-25 | Shire Human Genetic Therapies | lipídios catiônicos ionizáveis |
ES2647832T3 (es) | 2013-03-14 | 2017-12-26 | Translate Bio, Inc. | Ácidos ribonucleicos con nucleótidos modificados con 4-tio y procedimientos relacionados |
US10059655B2 (en) | 2013-12-19 | 2018-08-28 | Novartis Ag | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
JP6557722B2 (ja) | 2014-05-30 | 2019-08-07 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | 核酸の送達のための生分解性脂質 |
CA2953341C (en) | 2014-06-25 | 2023-01-24 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
US9840479B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof |
EP3247363A4 (en) | 2015-01-21 | 2018-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
WO2016118725A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
PL3310764T3 (pl) | 2015-06-19 | 2023-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Podstawione alkenylem 2,5-piperazynodiony i ich zastosowanie w kompozycjach do dostarczania środka do osobnika lub komórki |
WO2017004143A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
SI3350157T1 (sl) | 2015-09-17 | 2022-04-29 | Modernatx, Inc. | Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice |
AU2016343803B2 (en) | 2015-10-28 | 2021-04-29 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2017117528A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
TWI773666B (zh) | 2016-03-30 | 2022-08-11 | 美商英特利亞醫療公司 | Crispr/cas 組分之脂質奈米粒子調配物 |
MA46762A (fr) | 2016-11-10 | 2019-09-18 | Translate Bio Inc | Procédé amélioré de préparation de nanoparticules lipidiques chargées d'arnm |
-
2019
- 2019-05-23 WO PCT/US2019/033806 patent/WO2019226925A1/en unknown
- 2019-05-23 CA CA3100254A patent/CA3100254A1/en active Pending
- 2019-05-23 JP JP2020565307A patent/JP7488193B2/ja active Active
- 2019-05-23 AU AU2019275068A patent/AU2019275068A1/en active Pending
- 2019-05-23 EP EP19731398.4A patent/EP3802487A1/en active Pending
- 2019-05-23 CN CN202311296793.1A patent/CN117430538A/zh active Pending
- 2019-05-23 CN CN201980048008.6A patent/CN112437767B/zh active Active
- 2019-05-23 US US17/057,929 patent/US20220008338A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220008338A1 (en) | 2022-01-13 |
EP3802487A1 (en) | 2021-04-14 |
JP2021525240A (ja) | 2021-09-24 |
AU2019275068A1 (en) | 2020-12-03 |
CN112437767A (zh) | 2021-03-02 |
WO2019226925A1 (en) | 2019-11-28 |
CN112437767B (zh) | 2023-10-27 |
JP7488193B2 (ja) | 2024-05-21 |
CA3100254A1 (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112437767B (zh) | 硫酯阳离子脂质 | |
JP7463006B2 (ja) | ステロイド性部分を含むカチオン性脂質 | |
CN114401942B (zh) | 三(羟甲基)甲基甘氨酸和柠檬酸脂质 | |
JP7441802B2 (ja) | ビタミンカチオン性脂質 | |
WO2019232097A1 (en) | Phosphoester cationic lipids | |
WO2020214946A1 (en) | Cystine cationic lipids | |
EP3962902A1 (en) | Di-thioester cationic lipids | |
WO2020257611A1 (en) | Cationic lipids comprising an hydroxy moiety | |
CN113272282A (zh) | 具有***的酯、硫酯、二硫化物和酸酐部分的2,5-二氧代哌嗪脂质 | |
WO2020219427A1 (en) | Thioester cationic lipids | |
WO2020106903A1 (en) | Cationic lipid compounds and compositions thereof for use in the delivery of messenger rna | |
EP3976593A1 (en) | Macrocyclic lipids | |
EP3877444A1 (en) | Multi-peg lipid compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |