CN117427074A - 四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用 - Google Patents
四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用 Download PDFInfo
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
本申请涉及生物医药技术领域，具体涉及四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用。本发明在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过虚拟筛选和细胞活性测试，发现了四氢喹啉醇可以作为一种靶向细胞铁死亡的抑制剂，并提供其在防治急性肾损伤中的用途。四氢喹啉醇结构式如式(Ⅰ)所示，其中，苯环上羟基可取代的位点标记为C‑6、C‑7和C‑8；羟基可以在C‑6、C‑7和C‑8位点上形成单取代。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，具体涉及四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
肾脏疾病是影响人类健康的重要危险因素，全球10％以上的成年人患有肾脏疾病。其中，急性肾损伤(AKI)是引发多种器官衰竭的常见临床病因，在危重症患者中的发病率高达50％。此外，AKI患者具有较高风险进展为慢性肾病、终末期肾病、直至肾衰竭。目前，缺乏靶向治疗肾脏疾病的特异性药物仍然是阻碍攻克肾脏疾病的重要原因，进而严重威胁人们的生活质量。因此，预防和治疗急性肾损伤是一个迫切需要被研究的公共卫生问题。
细胞铁死亡(Ferroptosis)是最近发现的一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同于凋亡、坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子的存在，故称铁死亡。其发生机制为：细胞内膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调，细胞发生依赖于铁离子的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡。典型特征为：线粒体变小，双层膜密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。最近研究表明铁死亡是多种急性肾损伤中重要的细胞死亡形式。
Ferrostatin-1和Liproxstatin-1是第一代小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短和毒性较大的不足。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用。本发明在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过细胞活性测试，发现了四氢喹啉醇可以作为一种靶向细胞铁死亡的抑制剂，并提供上述化合物在防治肾脏缺血再灌注诱导的急性肾损伤中的用途。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用，所述四氢喹啉醇结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，苯环上羟基可取代的位点标记为C-6、C-7和C-8；羟基可以在C-6、C-7和C-8位点上形成单取代。
式(Ⅰ)所示化合物包括如下化合物：
四氢喹啉醇能够阻断膜脂质自由基的链式反应，减少自由基对细胞膜的损伤作用，防止细胞铁死亡的发生，保护细胞，从而实现对铁死亡机制相关疾病的治疗作用。
应当说明的是，本发明所述四氢喹啉醇，除具有上述结构的小分子实体，所述化合物的水合物、溶剂化物、药用盐及药用酯也属于本发明第一方面相同构思下的技术方案，属于本发明申请保护的技术内容。
优选的，上述四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂的应用，其应用方式包括但不限于以下任意一种：
(1)应用于预防、改善或治疗与铁死亡途径相关的疾病；
(2)应用于制备预防、改善或治疗铁死亡途径相关疾病的药物；
(3)应用于铁死亡途径抑制模型的制备。
上述(1)、(2)方面的应用中，所述铁死亡相关的疾病包括但不限于癌症、脑出血、肿瘤、缺血-再灌注损伤、创伤性脑损伤、帕金森氏病、植物热应激、肝肾损伤、胆道疾病、骨关节炎、急性肾损伤等有关；本发明验证的一种实施方式中，上述四氢喹啉醇应用于预防、改善或治疗急性肾损伤。
上述(3)方面的应用中，上述四氢喹啉醇作为一种模型药物应用于基础研究模型的制备，如体外HT-1080人纤维肉瘤细胞中铁死亡途径抑制模型，或用于抑制Erastin和RSL3诱导的细胞铁死亡。
本发明的第二个方面，提供一种药物组合物，所述组合物包括活性剂量的上述四氢喹啉醇。
上述药物组合物中，所述化合物的剂量可依据药物的施用目的、受试者状态等因素进行常规调整。所述药物组合物中，上述化合物的剂量应当是有效剂量的，并且所述药物组合物采用易于精准给药的剂型。
所述药物组合物应用于制备体内施用的药物制剂时，所述药物制剂应当是无菌的，实现药物制剂无菌的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过无菌滤膜过滤等方法来实现。本领域技术人员还可以根据药物组合物所需的剂型选择合适的药学上可接受的载体，以将其制备成不同的剂型，如，胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。
进一步地，上述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂等。
进一步地，非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型(例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂)；呼吸道给药剂型(如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等)；皮肤给药剂型(如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型(如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等)；腔道给药剂型(如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、***、尿道、鼻腔、耳道等)。
进一步地，上述药物为注射剂。
本发明的第三个方面，提供上述四氢喹啉醇和/或第三方面所述的药物组合物在制备应用于预防、改善或治疗急性肾损伤或相关药物中的应用。
综上所述，本发明提供了四氢喹啉醇在治疗急性肾损伤的应用，具体的，所述铁死亡抑制剂四氢喹啉醇可用于制备治疗/缓解急性肾损伤的药物，或者与铁死亡抑制剂联合用药预防急性肾损伤的补充剂。
本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了四氢喹啉醇在抑制人纤维肉瘤细胞HT-1080铁死亡过程的证据，为以铁死亡为靶点的肾脏缺血再灌注诱导的急性肾损伤的治疗提供了理论依据，特别是对临床过程中对其与铁死亡抑制剂联合用药提供了基础。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉对Erastin诱导的细胞铁死亡有显著的抑制效果；
图2为8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉对RSL3诱导的细胞铁死亡有持续的抑制效果，其中A为细胞存活率，B为脂质过氧化；
图3为8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉治疗给药小鼠肾脏损伤情况(生化检测)，其中A为血清肌酐含量，B为尿素氮含量；
图4为8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉治疗给药小鼠肾脏损伤情况(HE染色40X)，其中a为对照组；b为8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(40mg/kg)组；c为肾脏缺血再灌注手术组；d为8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(40mg/kg)+肾脏缺血再灌注手术组(500mg/kg)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实验原料制备：
化合物单体8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉购自上海吉至生化科技有限公司，Ferrostatin-1，Erastin和RSL3购自sigma公司，均溶于无菌二甲基亚砜DMSO中，配置成所需浓度。
HT-1080人纤维肉瘤细胞的培养：
HT-1080人纤维肉瘤细胞系培养条件：含10％ FBS(GIBCO)的DMEM高糖型培养基(GIBCO)，37℃，5％CO2饱和湿度培养箱。
本发明中所用统计采用R软件分析，实验数据以Mean±SEM表示。细胞和动物实验的组间比较采用Tukey’s检验(ANOVA)，两组间比较以Student's t-test检验，以P<0.05认为有统计学意义，字母不同表示P<0.05。
实验例1 8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉抑制Erastin诱导的铁死亡
当培养的HT-1080人纤维肉瘤细胞贴壁后，在培养基中分别加入DMSO，Erastin(10μM，终浓度)，Erastin(10μM)+8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(1μM)，Erastin(10μM)+Ferrostatin-1(0.1μM)。处理24小时后通过MTT检测细胞活力，实验重复3次。最终细胞的存活率结果图1所示(实验重复3次后获得数据)。
细胞活力测定(MTT)：加药处理24小时的HT-1080细胞通过MTT比色法检测细胞活力，MTT试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司。
如图1所示，与对照组相比，铁死亡诱导剂Erastin刺激能显著杀死细胞；而8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉能显著抑制Erastin诱导的细胞死亡(p<0.01)，且活性与阳性对照Ferrostatin-1相当。说明8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉具有显著抑制Erastin诱导的细胞铁死亡。
实验例2 8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉抑制RSL3诱导的铁死亡
当培养的HT-1080人纤维肉瘤细胞贴壁后，在培养基中分别加入DMSO，RSL3(3μM，终浓度)，RSL3(3μM)+8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(1μM)，RSL3(3μM)+Ferrostatin-1(0.1μM)。处理24小时后通过MTT检测细胞活力和细胞膜脂质过氧化水平测定，实验重复3次，最终细胞的存活率结果图2中A所示(实验重复3次后获得数据)，细胞膜脂质过氧化水平，最终的抑制效果图2中B所示(实验重复3次后获得数据)。
细胞活力测定(MTT)：加药处理24小时的HT-1080细胞通过MTT比色法检测细胞活力，MTT试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司。细胞膜脂质过氧化水平测定：加药处理12小时后的HT-1080细胞用胰酶消化成单细胞悬液。C11-BODIPY(10μM)室温避光孵育30分钟，PBS洗3次，流式细胞仪检测，C11-BODIPY购自thermofisher。
实验结果发现：如图2中A所示，与对照组相比，铁死亡诱导剂RSL3刺激能显著杀死细胞；而8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉能显著抑制RSL3诱导的细胞死亡(p<0.01)，且活性与阳性对照Ferrostatin-1相当。同时，如图2中B所示，8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉能显著清除RSL3诱导的脂质自由基(p<0.01)。说明8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉具有显著抑制RSL-3诱导的细胞铁死亡。
实验例3 8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉对肾脏缺血再灌注诱导的小鼠急性肾损伤的缓解作用
肾脏缺血再灌注常用于制作急性肾损伤模型，本实验例中利用肾脏缺血再灌注手术处理小鼠以实现急性肾损伤的效果，经对肾脏缺血再灌注刺激导致小鼠肾细胞坏死和凋亡，伴随血清肌酐(SC)和尿素氮(BUN)水平的升高，并且有大量炎细胞向肾脏浸润。
动物分组：选取40只8～10周龄的C57BL/6Nj小鼠，购自北京维通利华实验动物科技有限公司，将40只小鼠随机分为以下4组，雌雄各半，随机分成对照组；肾脏缺血再灌注手术组；8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(40mg/kg)组；8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(40mg/kg)+肾脏缺血再灌注手术组(500mg/kg)。
动物的处理：小鼠急性肾损伤模型由肾脏缺血再灌注诱导，将小鼠通过双侧腰椎外侧切口夹持双侧肾蒂45分钟，取下夹持后闭合切口，恢复血流，饲喂标准饲料，进行肾脏缺血再灌注损伤试验。在整个手术过程中，体温保持在36～37℃之间。所有缺血再灌注实验均采用双盲方法进行。8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉(40mg/kg)分别于缺血发生前24小时和1小时腹腔注射两次。再灌注24h后处死小鼠，从眼眶后静脉丛收集血液样品用于肾功能检测。然后解剖小鼠，并立即取出肾组织，用于随后的常规HE染色，结果如图4所示。
肾脏功能检测：将收集好各分组小鼠的全血，静置1～2小时，直接低速离心分离出血清待用，将分离好的血清样品稀释5倍，将样品分别按照血清肌酐(SC)、尿素氮(BUN)检测试剂盒产品说明书操作。血清肌酐和尿素测定在山东第一医科大学药物所进行，结果如图3所示。
如图3所示，8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉处理组血清中SC、BUN的含量有明显的降低，如图4所示，与肾脏缺血再灌注处理组相比，8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉处理组坏死区域有明显的减少，因此8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉对肾脏缺血再灌注诱导的小鼠急性药物性肾损伤的缓解作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.四氢喹啉醇作为铁死亡抑制剂在制备急性肾损伤药物中的应用，其特征在于，所述四氢喹啉醇结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，苯环上羟基可取代的位点标记为C-6、C-7和C-8；羟基可以在C-6、C-7和C-8位点上形成单取代。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，还包括所述四氢喹啉醇的水合物、溶剂化物、药用盐及药用酯。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢喹啉醇的应用方式包括但不限于以下任意一种：
(1)应用于预防、改善或治疗与铁死亡途径相关的疾病；
(2)应用于制备预防、改善或治疗铁死亡途径相关疾病的药物；
(3)应用于铁死亡途径抑制模型的制备。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述(1)、(2)方面的应用中，所述铁死亡相关的疾病包括但不限于癌症、脑出血、肿瘤、缺血-再灌注损伤、创伤性脑损伤、帕金森氏病、植物热应激、肝肾损伤、胆道疾病、骨关节炎、急性肾损伤；优选的，所述四氢喹啉醇应用于预防、改善或治疗急性肾损伤。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述(3)方面的应用中，所述四氢喹啉醇作为一种模型药物应用于基础研究模型的制备，如体外HT-1080人纤维肉瘤细胞中铁死亡途径抑制模型，或用于抑制Erastin和RSL3诱导的细胞铁死亡。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括活性剂量的权利要求1所述的四氢喹啉醇。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的四氢喹啉醇的剂量应当是有效剂量的，并且所述药物组合物采用易于精准给药的剂型。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物应用于制备体内施用的药物制剂时，所述药物制剂应当是无菌的；所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型包括胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型；
所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂；
所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、；粘膜给药剂型、腔道给药剂型；
优选地，上述药物为注射给药剂型。
10.权利要求1所述的四氢喹啉醇和/或权利要求6所述的药物组合物在制备应用于预防、改善或治疗急性肾损伤或相关药物中的应用。
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