CN117423400A - 一种基于质谱数据的天然分子的解析方法和*** - Google Patents
一种基于质谱数据的天然分子的解析方法和*** Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学分析技术领域，公开了一种基于质谱数据的天然分子的解析方法和***，该解析方法通过采集标准品质谱实验数据，建立标准品质谱数据库；收集天然产物信息，按照碎片裂解规律，得到虚拟裂解碎片结构，建立虚拟碎片库；设计数据库匹配算法；将标准品质谱数据库、虚拟碎片库以及数据库匹配算法编码为质谱数据智能解析计算机***；将待解析天然产物的质谱数据输入计算机***中，得到待解析天然产物的分子解析结果。该解析方法能够***、准确地完成天然产物高分辨质谱数据智能解析，提高解析工作效率和质量。
Description
技术领域
本发明涉及化学分析技术领域，具体来说，涉及一种基于质谱数据的天然分子的解析方法和***。
背景技术
液相色谱串联高分辨质谱技术已经成为天然产物结构注释的有力工具。天然产物样品多属于复杂混合体系，液相色谱技术可以实现结构近似化合物的分离，而高分辨质谱技术可以获取天然产物的及其裂解碎片的精准质荷比及碎片信号强度，两者串联可以准确推理天然产物分子结构。然而，认知化合物分子的断裂规律是一项具有挑战性的工作，人工解析会耗费大量时间。此外，不同实验条件产生的质谱数据会有一定差异，而实验人员知识储备也会对解析结果有影响，所以传统依赖于人工对质谱数据进行解析的方式可能导致准确率的波动，因此，质谱数据自动解析技术逐渐兴起。
在诸多类型的自动注释工具中，基于谱图匹配的分子结构注释方式是应用最为广泛且结构可信度最高的方法，但已有的实验数据库所涵盖的天然产物数量非常有限，而且在不同的实验条件下化合物可能会产生不同碎片，使得基于数据库匹配质谱数据解析应用受阻。
为拓展天然产物质谱数据库容量，对已知天然产物分子结构质进行虚拟裂解从而生成海量模拟质谱数据成为一项选择。然而，天然产物结构复杂，不同类型的化合物在质谱条件下的裂解规律会有很大差异，通用的裂解规律难以精确模拟各类天然产物的真实碎裂方式。虚拟裂解方法可以有效扩展已知天然产物质谱数据库，但虚拟裂解数据无法模拟该天然产物的色谱参数，且其可靠性往往低于真实实验数据，因此如何统筹真实实验数据稀缺而可信度高、虚拟裂解数据丰富但可信度略低的状况，设计一种基于液相色谱串联高分辨质谱数据的天然产物分子结构智能解析方法面临巨大挑战。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种基于质谱数据的天然分子的解析方法和***，通过构建真实实验数据库和天然产物裂解规律的虚拟分子数据库，设计计算方法精准匹配待解析化合物的结构，可以精准、高效地完成复杂体系天然产物分子高分辨质谱数据的解析工作，大幅提高工作效率与质量。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种基于质谱数据的天然分子的解析方法，包括以下步骤：
S1、采集标准品质谱实验数据，建立标准品质谱数据库；
S2、收集天然产物信息，按照碎片裂解规律，得到虚拟裂解碎片结构，建立虚拟碎片库；
S3、设计数据库匹配算法；
S4、将步骤S1的标准品质谱数据库、步骤S2的虚拟碎片库以及步骤S3的数据库匹配算法编码为质谱数据智能解析计算机***；
S5、将待解析天然产物的质谱数据输入步骤S4的质谱数据智能解析计算机***中，得到待解析天然产物的分子解析结果。
优选地，步骤S1所述质谱实验数据为液相色谱串联高分辨质谱数据，包括化合物名称、保留时间、前体离子质荷比、前体离子加和模式、前体离子峰强度、分子式、结构编码类型、二级碎片离子质荷比和二级碎片离子峰强度。
优选地，所述结构编码类型为SMART编码或InChi编码。
优选地，步骤S2所述天然产物信息包括化合物名称、化合物分子式和化合物结构编码类型。
优选地，所述收集天然产物信息的来源包括但不限于COCONUT数据库、Reaxys数据库和pubchem数据库。
优选地，步骤S2所述的碎片裂解规律包括分子键断裂模式规律、氢原子重排方式规律和电荷分布位置规律。
具体地，建立虚拟碎片库之前需要将虚拟裂解碎片结构转为计算机可读代码。优选地，所述的计算机可读代码包括但不限于C++、Java和Python语音。
优选地，步骤S3所述数据库匹配算法包括结构得分、质量误差得分和中性丢失得分。
优选地，所述结构得分的计算公式为，其中，为结构得分，/>为校正系数，/>为匹配到碎片峰强度，/>为匹配到碎片峰生成所需解离能；所述质量误差得分的计算公式为，其中，/>为质量误差得分，e为自然对数底，/>为实验获取真实质谱数据质荷比，/>为虚拟裂解计算得到的碎片理论质荷比，/>为容忍质荷比误差；所述中性丢失得分的计算公式为，其中，/>为中性丢失得分，/>为上级离子碎片的碎片强度，/>为上级离子碎片的质量误差得分，/>为下级离子碎片的碎片强度，/>为下级离子碎片的质量误差得分。
优选地，步骤S4所述的质谱数据智能解析计算机***包括数据转化***、数据存储***、数据解析***、报告生成***和结果可视化***。
优选地，步骤S5所述分子解析结果的获取方法是通过计算候选化合物总分，选取最高分得到。
优选地，所述候选化合物总分的计算公式为，其中，/>为候选化合物总分，α为结构得分系数、β为质量误差得分系数、γ为中性丢失得分系数。
本发明还提供了一种采用上述的解析方法的***。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种基于质谱数据的天然分子的解析方法和***，该解析方法通过将天然产物真实实验数据与基于天然产物分子类别的模拟数据库结合方式，***、准确地完成天然产物高分辨质谱数据智能解析，并可生成图文匹配的解析报告。本发明可以大幅提高天然产物高分辨质谱数据解析工作效率和质量，也可提供化合物结构碎裂知识，加深对天然产物在不同质谱条件下裂解规律的理解。
附图说明
图1为本发明实施例1天然分子的解析方法的流程图。
图2为本发明实施例2人参皂苷Rg3的分子解析图。
图3为本发明实施例2人参皂苷Rg3的质谱图。
图4为本发明实施例2人参皂苷Rg3的树状图。
图5为本发明实施例2粗叶悬钩子苷的分子解析图。
图6为本发明实施例2粗叶悬钩子苷的质谱图。
图7为本发明实施例2粗叶悬钩子苷的树状图。
图8为本发明实施例2告达亭苷元的分子解析图。
图9为本发明实施例2告达亭苷元的质谱图。
图10为本发明实施例2告达亭苷元的树状图。
图11为本发明实施例3绿原酸、隐绿原酸和新绿原酸的分子解析图。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
实施例1
S1 建立标准品高分辨质谱数据库
通过高效液相色谱仪串联高分辨质谱仪获取一定数量本地实验室标准品化合物的高分辨质谱数据，将所得数据进行人工解析，记录化合物的化合物名称、保留时间、前体离子质荷比、前体离子加和模式、前体离子峰强度、化合物分子式、化合物结构编码（SMART编码）和各化合物对应的二级碎片离子质荷比及峰强度信息，以计算机可读形式编码上述信息，存储于本地数据库。本地标准品高分辨质谱数据库由真实实验数据组成，可信度最高，定义其级别为level 1. 应注意，所选择本地实验室标准品化合物应尽量覆盖多个化合物种类，如黄酮类、萜类、甾体类、木质素类、有机酸类、生物碱类等。
S2 建立虚拟分子碎片库
收集来自开源数据库（包括但不限于COCONUT数据库、Reaxys数据库和pubchem数据库）的天然产物分子信息，包括化合物名、化合物分子式、化合物结构编码（SMART编码或InChi编码），本案例中共收集超过40万个天然产物分子信息。从参考文献、相关书籍及专家知识等途径总结收集不同类型的化合物分子在高分辨质谱条件下的结构碎裂规律。主要包括1）分子键断裂模式、2）氢原子重排方式和3）电荷分布位置。根据化合物结构和化合间解离能来设计裂解原则，本例主要设计黄酮、三萜和类固醇类化合物的裂解规律，具体如下：
单键、双键可以断裂，桥键不可以断裂；
分子碎片树的深度为2，即最多允许两个单键断裂，最多允许四个环键断裂；
氢原子重排方式由设定的原子优先级决定，氧原子优先级最高为2，氮原子为1.其余原子为0默认情况下，在每次键断裂时，允许氢断裂为0、±1或±2个氢，优先级高的原子得氢原子，优先级低的原子失去氢原子；
在负离子模式中，当杂环连接到叔碳原子（例如，C-糖基黄酮）时，会考虑杂环的键断裂；
如果杂环中的双键与醚键相连，则醚键的断裂可以产生烯醇结构，然后它可以与羰基共振。在这种情况下，环中的双键可能会被破坏；
黄酮类化合物从C环中损失一个二氧化碳，然后闭合形成一个四元环；
在查尔酮2'位存在羟基的情况下，α-β双键可以与羟基共振形成六元环（C环）。在这种情况下，允许双键被劈开；
三萜和类固醇的碳环被允许被破坏；
任何原子都可以以正离子模式带电，而只有杂原子可以以负离子模式带电。
将上述知识转为计算机可读代码（包括但不限于C++、Java、Python等语言），这一步的目的是通过计算机模拟得到不同类型天然产物分子在高分辨质谱不同条件下产生的碎片结构信息。计算机模拟分子结构碎裂完成后，记录化合物的化合物名、前体离子质荷比、前体离子峰强度、化合物分子式、化合物结构编码（InChi编码）和各化合物对应的虚拟二级碎片离子质荷比及峰强度信息，以计算机可读形式编码上述信息，存储于本地数据库。计算机模拟天然产物分子碎片库可信度低于真实实验数据库，但其所记天然产物分子数目远高于实验数据库，定义其级别为level 2.
S3设计数据库匹配算法
将所得天然产物分子高分辨质谱原始数据转为计算机脚本语言可读取的通用格式，包括但不限于mgf、msp、txt、sdf、csv，文件中要求具备化合物的前体离子质荷比和对应的碎片结构质荷比、峰强度信息。
计算机读取上述文件内容，根据前体离子质荷比计算天然产物分子分子式，本步骤要求用户设定相关计算参数，包括允许质荷比误差范围（可以用mDa或ppm两种计量方式）、离子加和形式、分子式元素组成等。默认的质荷比误差为2mDa或5ppm，默认的正离子模式加和离子形式为[M]+、[M+H]+、[M+Na]+、[M+NH4]+、[M+K]+、[M-H2O+H]+等；默认的负离子模式加和离子形式为[M-H]-、[M+FA-H]-、[M-H2O-H]-、[M+Cl]-等。默认的分子式元素组成为C、H、O、N、P、S。本步骤的目的是自动推理出满足设定条件的所有候选天然产物分子的分子式，是进一步匹配候选化合物结构的前提。基于上述得到的分子式，从步骤S1所建立的标准品数据库（level 1）和步骤S2建立的虚拟分子库（level 2）中匹配满足分子式的全部候选化合物，进而与候选化合物结构比对，level 1匹配主要考虑两点，一是保留时间相似度，二是二级碎片相似度；level 2比对要素包括带解析化合物二级碎片与候选化合物二级碎片匹配碎片峰数目、峰强度、峰指纹相似度、碎片质荷比误差、前体离子碎片误差、碎片中性丢失匹配度等，计算机计算各项匹配得分，具体计算方法如下所示：
1）结构得分：
其中，
为校正系数，
为匹配到碎片峰强度，
为匹配到碎片峰生成所需解离能。
2)质量误差得分：
其中，
e为自然对数底，
为实验获取真实质谱数据质荷比，
为虚拟裂解计算得到的碎片理论质荷比，
为容忍质荷比误差。
3) 中性丢失得分：
其中，
和/>代表上级碎片的碎片强度及质量误差得分，
和/>代表下级离子碎片的碎片强度和误差得分。
4) 候选化合物总分：
其中，
α、β、γ为各得分系数。
得到候选化合物总分后对所有候选化合物进行排序，得分最高的候选化合物即为该检索最可能的化合物结构。注意，在基于数据库的匹配方式中，level 1所得结果优先级高于level 2，即若某个化合物结构检索在level 1和level 2中出现两个不同候选化合物，应以level 1为准。
将所有匹配到的化合物的化合物名、前体离子质荷比、前体离子加和模式、前体离子峰强度、化合物分子式、化合物结构编码（SMART编码或InChi编码）、匹配总得分和排名次序通过计算机程序转码为可读性文件形式（包括mgf、msp、txt、sdf、csv），结果保存为报告。对排名第一的候选化合物，提供碎片结构树可视化功能，以图片形式展示母离子即各级碎片的关联关系，使用户对化合物结构理解更为直观。
S4 编码高分辨质谱数据智能解析计算机***
上述步骤均通过计算机语言编译生成高分辨质谱数据智能解析***，所有数据存储于数据库，包括关系型数据库如MySQL、SQL和非关系型数据库如MangoDB；***所有功能实现和交互方式均通过计算机语言编码实现，包括C++、Java、JavaScript、Python、PHP、HTML，实现方式包括网页端和PC端程序。
实施例2
以人参皂苷Rg3、粗叶悬钩子苷和告达亭苷元为研究对象，按照实施例1的方法，使用超高效液相串联四极杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF MS/MS）采集其高分辨质谱数据，用MS-DIAL软件将原始质谱数据转化为txt格式文件，将该文件上传到已建立数据库的高分辨质谱数据智能解析计算机***中，设置精确分子量误差为0.01Da或10ppm，根据检索分子的质荷比推理其分子式，进而得到满足该分子式的全部候选化合物。
解析结果：根据实施例1的计算方法对全部得到的候选化合物进行排序，得分最高的化合物作为结果输出。结果见图2-图10。对每一个解析出的化合物提供其分子结构中文名、英文名、保留时间、化合物类别、加和离子形式、分子式和CAS号等信息；质谱图的中有阴影覆盖的碎片峰为虚拟库中匹配到的碎片峰；树状图用来说明每个分子以准分子离子峰为裂解源的裂解规律；用棒状图可视化匹配到的碎片峰。
实施例3
以绿原酸、隐绿原酸和新绿原酸三化合物为研究对象，绿原酸、隐绿原酸和新绿原酸属于同分异构体，分子式都为C16H18O9，且三个化合物质谱数据接近，在负离子模式下，主要二级结构碎片有191.0553 [M-C9H6O3-H]-、179.0352 [M-C7H10O5-H]-、173.0457 [M-C9H8O4-H]-和161.0238 [M-C7H12O6-H]-。
按照实施例1的方法，使用与level 1库相同的分析条件分析包含这三个化合物的复杂体系样品。图11显示，绿原酸、隐绿原酸和新绿原酸的保留时间（RT）分别为4.78 min、6.64 min和7.03 min，本发明基于质谱数据的天然分子的解析方法可以准确区分三种同分异构体。
对比例1
与实施例1相比，当基于质谱数据的天然分子的解析方法中，步骤S1建立标准品高分辨质谱数据库时，记录化合物的化合物名称、结构式、前体离子质荷比、前体离子加和模式、前体离子峰强度、化合物分子式、化合物结构编码（SMILES编码）和各化合物对应的二级碎片离子质荷比及峰强度信息，以计算机可读形式编码上述信息，存储于本地数据库。其他步骤均与实施例1相同。使用对比例1的分析条件分析包含绿原酸、隐绿原酸和新绿原酸三个化合物的复杂体系样品，发现该三个化合物无法区分，说明该解析方法不能准确区分同分异构体。
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种基于质谱数据的天然分子的解析方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、采集标准品质谱实验数据，建立标准品质谱数据库；
S2、收集天然产物信息，按照碎片裂解规律，得到虚拟裂解碎片结构，建立虚拟碎片库；
S3、设计数据库匹配算法；
S4、将步骤S1的标准品质谱数据库、步骤S2的虚拟碎片库以及步骤S3的数据库匹配算法编码为质谱数据智能解析计算机***；
S5、将待解析天然产物的质谱数据输入步骤S4的质谱数据智能解析计算机***中，得到待解析天然产物的分子解析结果。
2.根据权利要求1所述的解析方法，其特征在于，步骤S1所述质谱实验数据为液相色谱串联高分辨质谱数据，包括化合物名称、保留时间、前体离子质荷比、前体离子加和模式、前体离子峰强度、分子式、结构编码类型、二级碎片离子质荷比和二级碎片离子峰强度。
3.根据权利要求1所述的解析方法，其特征在于，步骤S2所述天然产物信息包括化合物名称、化合物分子式和化合物结构编码类型。
4.根据权利要求1所述的解析方法，其特征在于，步骤S2所述的碎片裂解规律包括分子键断裂模式规律、氢原子重排方式规律和电荷分布位置规律。
5.根据权利要求1所述的解析方法，其特征在于，步骤S3所述数据库匹配算法包括结构得分、质量误差得分和中性丢失得分。
6.根据权利要求5所述的解析方法，其特征在于，所述结构得分的计算公式为，其中，/>为结构得分，/>为校正系数，为匹配到碎片峰强度，/>为匹配到碎片峰生成所需解离能；所述质量误差得分的计算公式为/>，其中，/>为质量误差得分，e为自然对数底，/>为实验获取真实质谱数据质荷比，/>为虚拟裂解计算得到的碎片理论质荷比，/>为容忍质荷比误差；所述中性丢失得分的计算公式为/>，其中，/>为中性丢失得分，/>为上级离子碎片的碎片强度，/>为上级离子碎片的质量误差得分，/>为下级离子碎片的碎片强度，/>为下级离子碎片的质量误差得分。
7.根据权利要求1所述的解析方法，其特征在于，步骤S4所述的质谱数据智能解析计算机***包括数据转化***、数据存储***、数据解析***、报告生成***和结果可视化***。
8.根据权利要求1所述的解析方法，其特征在于，步骤S5所述分子解析结果的获取方法是通过计算候选化合物总分，选取最高分得到。
9.根据权利要求8所述的解析方法，其特征在于，所述候选化合物总分的计算公式为，其中，/>为候选化合物总分，α为结构得分系数、β为质量误差得分系数、γ为中性丢失得分系数。
10.一种采用权利要求1-9任一项所述的解析方法的***。
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