CN117402216A - 八肽及其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了八肽及其组合物和用途，涉及多肽技术领域，所述肽或其盐具有式（I）所示的结构：R1‑Lys‑Asp‑Ile‑Cit‑Leu‑AA‑Asn‑Asn‑R2（I）。具体涉及所述肽或其盐、或它们的组合物、以及它们在制备抗衰、抗氧化等组合物中的用途。

Description

八肽及其组合物和用途
技术领域
本发明涉及多肽技术领域，特别涉及八肽及其组合物和用途。
背景技术
胶原蛋白是人体皮肤真皮层的主要成分，其中I型胶原蛋白占皮肤胶原蛋白成分的80%-85%。I型胶原蛋白可提高皮肤的拉伸强度，是皮肤维持紧致的关键成分之一。随着年龄增长，皮肤中胶原蛋白等重要生物分子的产生和降解之间的平衡被打破，逐渐偏向于降解过程，从而导致真皮进行性地变薄和组织破坏，并且引起真皮松弛，随后形成皱纹。在紫外辐射的影响下，胶原蛋白合成受到抑制，基质金属蛋白酶（MMP）高表达，真皮层的胶原蛋白遭受严重损害，导致真皮完整性被破坏，皮肤强度和弹性降低，进一步加速皮肤老化。
在紫外线等有害因素刺激下，自由基、活性氧（ROS）或活性氮（RNS）等也会产生过多，机体抗氧化能力减弱，机体氧化/还原的正常平衡遭到破坏，会导致组织和细胞发生氧化损伤。大量的研究证明，ROS可引起***及大分子的交联，从而阻碍膜物质的扩散并损伤组织。例如，ROS可引起胶原蛋白交联导致其失去弹性和膨胀性，引起皮肤皱纹。ROS还可通过促进花生四烯酸代谢、促进血浆趋化因子形成、促进溶酶体释放等途径引发机体炎症等。
胶原蛋白流失、氧自由基失控是导致皮肤衰老的重要因素。随着经济发展水平的提高，人们越发重视皮肤护理，对功效型护肤品的需求也越来越大。因此，仍然需要寻找更多安全高效的活性物质，从根本上改善皮肤衰老问题。
发明内容
本发明公开了八肽及其组合物和用途，这些肽及含有这些肽的组合物，具有抗衰、抗氧化、修护等作用，可以广泛应用于化妆品等领域。
鉴于此，本发明提供了式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，
R1-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-AA-Asn-Asn-R2（I）
式（I）中，
AA选自以L-型或D-型天然编码的氨基酸、或非编码的氨基酸；
R1为H或R3-CO-，R3选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
R2选自：-NR4R5或-OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子（可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子）的饱和脂肪族直链或支链或环状的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子（可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子）的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羰氧基、C1-C4氧基羰基、卤素、氰基、硝基、叠氮化物、C1-C4烷基磺酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、C6-C30芳香基如甲苯基或苯氧基、-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R1选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，AA是-Asp-或-Asn-；R1是H或乙酰基；R2是-OH或-NH2。
可选地，式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，选自下列肽（1）-（8）：
（1）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-OH；
（2）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2；
（3）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-OH；
（4）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2；
（5）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-OH；
（6）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2；
（7）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-OH；
（8）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2。
可选地，式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，选自肽（6）或肽（8）：
（6）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2；
（8）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2。
本发明的肽中含有大量不对称碳原子，本领域技术人员了解本发明的肽具有立体异构体，并可以作为立体异构体或立体异构体混合物存在，并因此有可能得到同分异构的混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数目和存在的异构体或同分异构混合物。本发明的式（I）所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。天然存在的L-异构体可以是优选的。
本发明还包括式（I）所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮或氧的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、14N、15N、17O或18O。本发明的肽的特定的同位素变体（特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。
术语“盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸（pamoate）或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
盐的性质不是决定性的，式（I）的肽的盐可以通过本领域公知的常规方法得到。
本发明式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如，一种获得式（I）所示的肽的方法包括以下步骤：
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；
-消除保护N-末端的基团；
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。
可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略（convergent strategy）来进行。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式（I）的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
由于在哺乳动物（优选人类）的身体外部的应用，本发明的化合物可以形成各种类型的组合物的一部分。因此本发明的另一方面，提供一种组合物，包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，以及至少一种赋形剂和任选的佐剂。所述组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。
可选地，所述佐剂选自：激活Clock表达的剂、镇痛剂、抑制PAR-2活性的剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
待施用的有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、使用者的状态、状况的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。
“有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的组合物中以获得希望的效果的有效的浓度使用本发明的肽；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001%（按重量计）和20%（按重量计）之间，优选在0.000001%（按重量计）和15%（按重量计）之间、更优选在0.0001%（按重量计）和10%（按重量计）之间，并且甚至更优选在0.0001%（按重量计）和5%（按重量计）之间。
本发明的另一方面，提供一种递送***或缓释***，以便实现有效成分的更好渗透，其包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物。
术语“递送***”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送***中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送***，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送***或缓释***的实例包括，但不局限于：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
本发明的另一方面，提供一种化妆品，包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送***或缓释***。
可选地，所述化妆品的剂型包括膏霜、乳液、凝胶、粉剂、片剂、膜剂、气雾剂或喷雾剂。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送***或缓释***在制备用于护理皮肤或粘膜的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送***或缓释***在制备用于抗衰的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送***或缓释***在制备用于促进胶原蛋白合成的组合物中的用途，或在制备用于降低基质金属蛋白酶含量的组合物中的用途，或在制备用于增加皮肤弹性和/或提高皮肤紧致度的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送***或缓释***在制备用于降低活性氧含量的组合物中的用途，或在制备用于抗氧化的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送***或缓释***在制备化妆品中的用途。
在本发明中，术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中，术语“皮肤”包括头皮。
术语“护理皮肤”，指的是对皮肤进行维护和保养，改善皮肤的状态，使皮肤细腻、光洁、柔嫩、健康。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明的肽能有效提高细胞中胶原蛋白的表达，同时还能降低基质金属蛋白酶的含量，减少胶原蛋白的降解。胶原蛋白含量的增加能帮助皮肤实现饱满和紧致的效果，还有利于修复受损伤的皮肤，促进愈合。因此，本发明的肽能够增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，具有抗衰、修护的功效。
2、本发明的肽能有效抑制ROS的生成，从而降低氧化应激水平，有利于对抗皮肤衰老，具有抗衰、抗氧化的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例和应用例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是肽（6）（分子式C42H72N14O16）的质谱图。
图2是肽（8）（分子式C42H73N15O15）的质谱图。
图3是应用例1中肽（6）和肽（8）对胶原蛋白I含量的影响结果图。
图4是应用例2中肽（6）和肽（8）对MMP-1含量的影响结果图。
图5是应用例3的ROS含量检测的荧光显微图，其中（a）为空白对照组的荧光显微图，（b）为UV组的荧光显微图，（c）为肽（6）处理后的实验组的荧光显微图，（d）为肽（8）处理后的实验组的荧光显微图。
具体实施方式
为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图、实施例和应用例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur. J. Biochem.1984, 138: 9-37）中所指定的规则。
如无特殊说明，本发明中所使用的实验试剂及材料均可通过市售获得。以下为部分试剂和材料的缩写：
Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；Ac2O：醋酸酐；DIPEA：二异丙基乙胺；piperidine：哌啶；DIC：二异丙基碳二亚胺；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；Asn：天冬酰胺；Asp：天冬氨酸；Leu：亮氨酸；Cit：瓜氨酸；Ile：异亮氨酸；Lys：赖氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；Ac-：乙酰基（CH3-CO-）；Trt：三苯甲基；OtBu：叔丁氧基；Boc：叔丁氧基羰基。
实施例1 Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2的制备
Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2，通过以下步骤制得：
S1、Fmoc-Linker-Amide Resin的制备
S1.1、称取9 g Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
S1.2、称取8.7 g的Fmoc-Linker、2.5 g的HOBt于干燥三角瓶中。用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10 min，加DIC活化10 min，避免水汽。
S1.3、将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5 h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。
S1.4、继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5 h。洗涤树脂，抽走溶剂，得Fmoc-Linker-Amide Resin。
S2、脱Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
S3、投料反应
S3.1、称取12.0 g的Fmoc-Asn(Trt)-OH，3.2 g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30 min。加4.6 mL DIC活化3 min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后的树脂中反应2 h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
S3.2、对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在3.2 g HOBt和4.6 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的12.0g的Fmoc-Asn(Trt)-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2 h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在3.2 g HOBt和4.6 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联6.8 g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH、7.1 g的Fmoc-Leu-OH、8.0 g的Fmoc-Cit-OH、7.1g的Fmoc-Ile-OH、6.8g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH以及随后9.4g的Fmoc-Lys(Boc)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
S3.3、对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
S3.4、在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将3.2 mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1.5 h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥，收取产物。
S4、裂解
S4.1、量取105 mL的TFA、3 mL的TIS、3 mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
S4.2、取步骤S3.4中所得的产物，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2 h。抽滤，收集滤液浓缩到15 mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到肽（6）的粗品。
S5、纯化
取步骤S4.2所得的粗品溶于200 mL纯水与3 mL氨水的混合溶液中，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
时间（min） 流速（mL/min） A%（乙腈） B%（0.1%醋酸+纯水）
0 40 12 88
10 40 20 80
20 40 25 75
30 40 30 70
60 40 30 70
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度95.85%的肽（6）。肽（6）的质谱图见图1，结果显示，[M+H]+准分子离子峰的质荷比（m/z）为1029.5197，质谱测得的分子量为1028.52。
实施例2 Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2的制备
Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2，通过以下步骤制得：
S1、Fmoc-Linker-Amide Resin的制备
S1.1、称取9 g Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
S1.2、称取8.7 g的Fmoc-Linker、2.5 g的HOBt于干燥三角瓶中。用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10 min，加DIC活化10 min，避免水汽。
S1.3、将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5 h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。
S1.4、继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5 h。洗涤树脂，抽走溶剂，得Fmoc-Linker-Amide Resin。
S2、脱Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
S3、投料反应
S3.1、称取12.0 g的Fmoc-Asn(Trt)-OH，3.2 g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30 min。加4.6 mL DIC活化3 min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后的树脂中反应2 h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
S3.2、对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在3.2 g HOBt和4.6 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的12.0 g的Fmoc-Asn(Trt)-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在3.2 g HOBt和4.6 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联12.0g的Fmoc-Asn(Trt)-OH、7.1 g的Fmoc-Leu-OH、8.0 g的Fmoc-Cit-OH、7.1 g的Fmoc-Ile-OH、6.8 g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH以及随后9.4 g的Fmoc-Lys(Boc)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
S3.3、对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
S3.4、在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将3.2 mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1.5 h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥，收取产物。
S4、裂解
S4.1、量取110 mL的TFA、3 mL的TIS、3 mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
S4.2、取步骤S3.4中所得的产物，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2 h。抽滤，收集滤液浓缩到15 mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到肽（8）的粗品。
S5、纯化
取步骤S4.2所得的粗品溶于300 mL醋酸：甲醇：水：DMF（V:V:V:V=1:10:10:0.5）中，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
时间（min） 流速（mL/min） A%（0.1%TFA+乙腈） B%（0.1%TFA+纯水）
0 40 5 95
7 40 10 90
15 40 15 85
30 40 18 82
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度96.80%的肽（8）。肽（8）的质谱图见图2，结果显示，[M+H]+准分子离子峰的质荷比（m/z）为1028.5737，质谱测得的分子量为1027.57。
实施例3
一种抗衰组合物，通过以下步骤制得：
成分 以重量计
肽（6） 0.0025%
甘油 70%
水 适量至100%
按照处方用量，称取甘油和水加入配料锅，开启搅拌，搅拌10 min至均匀后，加入肽（6），搅拌20 min，溶解完全即得。
实施例4
一种抗衰精华液，通过以下步骤制得：
成分 以重量计
肽（8） 0.005%
精氨酸 0.10%
丁二醇 4.00%
1,2-己二醇 0.50%
1,2-戊二醇 2.00%
卡波姆 0.10%
透明质酸钠 0.10%
甘油 3.00%
水 适量至100%
按照处方量，称取甘油、丁二醇、透明质酸钠和卡波姆在配料锅内预先混合均匀；将水加入配料锅，开启搅拌，加热至80℃-85℃，保温30 min；将配料锅降温至65℃左右，加入1,2-戊二醇、1,2-己二醇，搅拌10 min至均匀；继续降温至40℃左右，依次加入处方量的精氨酸、肽（8），搅拌20-30min，分散完全即得。
实施例5
一种抗衰精华液，通过以下步骤制得：
成分 以重量计
实施例3组合物 5.00%
精氨酸 0.10%
丁二醇 4.00%
1,2-己二醇 0.50%
1,2-戊二醇 2.00%
卡波姆 0.10%
透明质酸钠 0.10%
水 88.20%
按照处方量，称取丁二醇、透明质酸钠和卡波姆在配料锅内预先混合均匀；将水加入配料锅，开启搅拌，加热至80℃-85℃，保温30 min；将配料锅降温至65℃左右，加入1,2-戊二醇、1,2-己二醇，搅拌10 min至均匀；继续降温至40℃左右，依次加入处方量的精氨酸、实施例3组合物，搅拌20-30min，分散完全即得。
应用例1 胶原蛋白I含量测试
1.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、RIPA裂解液、胶原蛋白I ELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
1.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
1.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
1.4 待测样品
实验组：肽（6）、肽（8）、对照肽（H-Lys-Asp-Ile-Cit-NH2），测试浓度均为20ppm。
空白对照组（control）：PBS。
UV组：UV辐射，加PBS。
1.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(1～4)×106个/mL，制成细胞悬液。
适当稀释取100000个/孔细胞悬液接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加200μL PBS，补充培养基至800μL，不进行UV照射；UV组和实验组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入200μL PBS，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去PBS，UV组加入PBS溶液和培养基至800μL，实验组加入培养基和相关浓度样品至800μL。空白对照组、UV组、实验组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀，使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照胶原蛋白I ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
1.6 实验结果
胶原蛋白是***中发现的最丰富的蛋白质，它为皮肤提供饱满和紧致。在紫外线过暴环境中，胶原蛋白酶活性大幅增加，胶原蛋白的合成也受到抑制。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中的胶原蛋白I含量，以确定本发明的肽能否促进胶原蛋白的合成。
测试样品对胶原蛋白I含量的影响结果见图3。结果显示，与空白对照组相比，经UV光照后，UV组的胶原蛋白I含量明显降低；与UV组相比，肽（6）和肽（8）均能明显增加胶原蛋白I含量，证明了本发明的肽具有显著的促进胶原蛋白合成的作用，有利于增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，也有利于修复受损伤的皮肤，促进愈合，具有抗衰、修护的功效。
应用例2 基质金属蛋白酶1含量测试
2.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、RIPA裂解液、基质金属蛋白酶1ELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
2.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
2.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
2.4 待测样品
实验组：肽（6）、肽（8），测试浓度均为10ppm。
空白对照组（control）：PBS。
UV组：UV辐射，加PBS。
2.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(1～4)×106个/mL，制成细胞悬液。
适当稀释取100000个/孔细胞悬液接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加200μL PBS，补充培养基至800μL，不进行UV照射；UV组和实验组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入200μL PBS，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去PBS，UV组加入PBS溶液和培养基至800μL，实验组加入培养基和相关浓度样品至800μL。空白对照组、UV组、实验组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀，使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按基质金属蛋白酶1 ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
2.6 实验结果
基质金属蛋白酶（MMP）是一类能够降解细胞外基质（如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖等）的蛋白水解酶，基质金属蛋白酶1（MMP-1）是MMP家族中的一种，其主要降解I型胶原。在正常休眠组织中MMP-1水平极低，但是紫外线辐射后会促进MMP-1表达，增加异常的胶原降解，导致皮肤的强度和弹性降低，以致发生老化。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中基质金属蛋白酶1的含量，以确定本发明的肽能否抑制基质金属蛋白酶1表达，进而发挥抗衰老的作用。
MMP-1含量结果见图4。结果显示，与空白对照组相比，经UV光照后，UV组的MMP-1含量明显升高；与UV组相比，肽（6）和肽（8）均能明显降低MMP-1的表达，证明了本发明的肽能够显著降低MMP-1的含量，从而降低胶原蛋白I的降解水平，有利于增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，修复受损伤的皮肤，促进愈合，具有抗衰、修护的功效。
应用例3 ROS活性氧检测
3.1 试剂与材料
完全培养基、胎牛血清、PBS、ROS活性氧检测试剂盒。
3.2 仪器
CO2培养箱、超净工作台、荧光显微镜。
3.3 细胞株
人成纤维细胞（HSF）。
3.4 待测样品
实验组：肽（6）、肽（8），测试浓度为10ppm。
空白对照组：PBS。
UV组：PBS，加UV辐射。
3.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(1～4)×105个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液以104个/孔接种于6孔板上，加入完全培养基2mL/孔，置于37℃、5% CO2培养箱中培养24h，用真空泵将原培养基溶液吸出。空白对照组加入200μL PBS和1800μL的培养基，使用两层封口膜封住孔，不进行UV照射；UV组和实验组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入600μL PBS，于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去PBS，UV组加入200μL PBS溶液和1800μL培养基，实验组加入200μL样品和1800μL培养基。空白对照组、UV组、实验组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育24h。
培养结束后，按照1:1000用无血清培养液稀释DCFH-DA，使其终浓度为10μM。去除细胞培养液，加入稀释好的DCFH-DA 600µL/孔，加入的体积以能充分盖住细胞为宜。37℃细胞培养箱内孵育20min，用PBS洗涤细胞三次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA。按照荧光探针说明进行染色，染色时间为20min，置于荧光显微镜下观察。
3.6 实验结果
衰老的另一指征是细胞内氧化应激水平提高，即ROS增加，而通过降低氧化应激水平可以减缓衰老。本实验采用ROS染色实验测试本发明的肽对氧化应激水平的影响，以评价其抗氧化能力。
测试样品对ROS含量的影响结果见图5。结果显示，与空白对照组相比，经UV辐射后，UV组的相同单位内细胞ROS生成增加。与UV组相比，肽（6）和肽（8）均可明显降低单位细胞ROS的含量，具有优异的抗氧化能力。由此可知，本发明的肽具有优异的抗氧化能力，能够延缓衰老。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本发明所提供的八肽及其组合物和用途进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (14)

1.式（I）所示的肽或其盐，
R1-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-AA-Asn-Asn-R2（I）
式（I）中，AA为-Asp-或-Asn-，R1为H或乙酰基，R2为-OH或-NH2。
2.根据权利要求1所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，选自下列肽（1）-（8）：
（1）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-OH；
（2）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2；
（3）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-OH；
（4）H-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2；
（5）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-OH；
（6）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2；
（7）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-OH；
（8）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2。
3.根据权利要求2所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，选自肽（6）或肽（8）：
（6）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asp-Asn-Asn-NH2；
（8）Ac-Lys-Asp-Ile-Cit-Leu-Asn-Asn-Asn-NH2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，
所述盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝；
或者，所述盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪；
或者，所述盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
5.一种组合物，其特征在于，包括有效量的权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐，以及至少一种赋形剂和任选的佐剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述佐剂选自：激活Clock表达的剂、镇痛剂、抑制PAR-2活性的剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
7.一种递送***或缓释***，其特征在于，包含有效量的权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物；
所述递送***或缓释***包括：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
8.一种化妆品，其特征在于，包含有效量的权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送***或缓释***。
9.根据权利要求8所述的化妆品，其特征在于，所述化妆品的剂型包括膏霜、乳液、凝胶、粉剂、片剂、膜剂、气雾剂或喷雾剂。
10.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送***或缓释***在制备用于护理皮肤或粘膜的组合物中的用途。
11.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送***或缓释***在制备用于抗衰的组合物中的用途。
12.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送***或缓释***在制备用于促进胶原蛋白合成的组合物中的用途，或在制备用于降低基质金属蛋白酶含量的组合物中的用途，或在制备用于增加皮肤弹性和/或提高皮肤紧致度的组合物中的用途。
13.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送***或缓释***在制备用于降低活性氧含量的组合物中的用途，或在制备用于抗氧化的组合物中的用途。
14.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送***或缓释***在制备化妆品中的用途，所述化妆品用于抗衰、抗氧化或修护。
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