CN117384204A - 一种烯醇硅醚类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种烯醇硅醚类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本申请属于医药中间体制备领域，具体涉及一种烯醇硅醚化合物、制备方法及其在制备药物中间体四氢吡咯并噻唑类化合物中的应用。本申请烯醇硅醚化合物具有如下反应式中化合物Ⅳ的结构，并通过用于制备化合物Ⅴ制备化合物Ⅰ。

Description

一种烯醇硅醚类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本申请属于医药中间体制备领域，具体涉及一种烯醇硅醚化合物、制备方法及其在制备药物中间体四氢吡咯并噻唑类化合物中的应用。
背景技术
四氢吡咯并噻唑类化合物是分子砌块化合物的一种，是医药合成的重要中间体。
韩国化学技术研究所制药部门(Heterocycles,1995,41(7),1389-1397)报道化合物A，将四氢吡咯并噻唑引入至喹啉酮类药物中，可以显著的改善其对革兰氏阴性杆菌的抗菌性能。
日本东京第一三共制药有限公司研发部门(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2009，17，8221-8233)报道了化合物B，带有四氢吡咯并噻唑的顺式1,2-环己二胺衍生物作为新颖的fXa抑制剂，有良好的物理化学性质和药代活性，包括减少食物的负面影响。
现有技术中，文献Heterocycles,1995,41(7),1389-1397报道的合成路线步骤长，操作复杂，总收率只有12％，具体方法如下：
现有技术中，专利US20050020645A1报道的合成方法虽然路线简单，总收率也只有12％，具体方法如下：
现有技术中，文献Bioorganic Medicinal Chemistry,2009,17(24),8221-8233报道的合成方法涉及中间体4,5-二溴甲基噻唑，该化合物不稳定，纯化困难，总收率只有3.4％，具体方法如下：
现有技术中，文献Heterocycles,2012,85,7,1711-1720报道的合成方法所用原料涉4,5-噻唑二甲酸二乙酯，不仅价格昂贵，高达￥360/g，而且总收率也不高，仅有26.3％，因此不利于合成放大，具体方法如下：
现有技术中，文献Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2022,72,128871报道的合成方法所用原料4-溴-1-甲苯磺酰吡咯烷-3-酮的价格是4,5-噻唑二甲酸二乙酯的13.9倍，高达￥5000/g，并且脱去对甲苯磺酰基保护的方法不环保，不利于放大合成，具体方法如下：
基于此，急需开发一种高收率适应工业化大生产的四氢吡咯并噻唑合成方法。
发明内容
本申请所述四氢吡咯并噻唑类化合物是指具有通式Ⅰ的化合物：其中R为取代基，所述取代基包括氢、氨基、取代氨基、杂环、烷基、酯基、苯基或取代苯基；其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
本申请所述化合物Ⅱ是指具有通式Ⅱ的化合物其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
本申请所述化合物Ⅳ是指具有通式Ⅳ的化合物其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
本申请所述化合物Ⅴ是指具有通式Ⅴ的化合物其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种，其中Y为卤素，所述卤素为氯、溴、碘。
本申请首先提供一种烯醇硅醚类化合物，具有通式Ⅳ的结构通式Ⅳ化合物由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下合成化合物Ⅳ，反应方程式为；其中所用反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、环己烷、***、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或多种；反应温度范围为-78～120℃，优选反应温度25℃～120℃；其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种；所述碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二异丙基氨基锂、三乙胺或者二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基乙二胺中的一种或多种；优选碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，优选所述化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和碱的摩尔比范围为：1:1:1～1:2:2。
通过采用以上技术方案，首先提供一种具有化合物Ⅳ通式的化合物族；其次本申请化合物Ⅳ具有高收率(高达99％)高纯度(高达99％)特点，因此为降低化合物Ⅰ的成本打下了有益的基础。
在由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下合成化合物Ⅳ的过程中，本领域技术人员根据目标化合物的极性以及操作的方便程度在以上范围内选择催化剂、溶剂以及反应温度均认为是与本发明相似的技术方案，均在本发明的保护范围内。
其次本发明提供了一种由化合物Ⅳ与N-卤代丁二酰亚胺制备化合物Ⅴ的方法，反应方程式为；其中N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺和N-碘代丁二酰亚胺；其中Y为卤素，所述卤素为氯、溴、碘；其中化合物Ⅳ与和N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比范围为1:1～1:1.5；反应温度为-10℃～30℃；所用反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
通过采用以上技术方案，首先提供一种具有化合物Ⅴ通式的化合物族；其次为制备化合物Ⅰ提供了一种中间体和方法。
在由化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的过程中，本领域技术人员根据目标化合物的极性以及操作的方便程度在以上范围内选择反应条件均认为是与本发明相似的技术方案，均在本发明的保护范围内。
再次，本申请还提供了一种由化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在碱的催化下反应制备化合物Ⅰ的方法，反应方程式为，其中，碱选用三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；其中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种；优选溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种；优选化合物Ⅴ、化合物Ⅵ、碱的摩尔比范围为1:1:1～1:3:3；优选反应温度60～120℃。
在优化由化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在碱的催化下反应制备化合物Ⅰ的反应条件中，化合物Ⅴ(1eq)、DMF(20体积)、碱(1.1eq)、分子筛(1.5倍化合物V的质量)、硫脲(1.1eq)，80℃反应18h；其中选用不同的碱，化合物Ⅰ的产率不同，例如碱为三乙胺，化合物Ⅰ的收率为64.9％；其中碱为碳酸盐、碳酸(氢)钾、钠、锂等，化合物Ⅰ的收率为75％-85.8％；其中碱为二异丙基乙基胺，化合物Ⅰ的收率为59.6％。故本步骤中所用碱相对于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或吡啶等优选三乙胺、碳酸盐或碳酸氢盐或二异丙基乙基胺。
在优化由化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在碱的催化下反应制备化合物Ⅰ的反应条件中，化合物Ⅴ(1eq)、溶剂(20体积)、NaHCO3(1.1eq)、分子筛(1.5倍化合物V的质量)、硫脲(1.1eq)，80℃反应18h；其中选用不同的反应溶剂，化合物Ⅰ的产率不同，例如以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂的收率为85.8％；以醇类作为溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等为溶剂的收率为20％-38.1％；以四氢呋喃为溶剂收率为59.6％；以乙腈为溶剂收率为63％；以1,4-二氧六环为溶剂收率为67.5％；以甲苯为溶剂收率为72.5％；以乙酸乙酯为溶剂收率为67.6％。故溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的由化合物Ⅴ与化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ的步骤前，先将化合物Ⅴ通过柱层析的方法进行纯化，所述纯化洗脱剂选用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种或多种。
通过采用以上技术方案，可以获得较高纯度均在95％以上和较高收率的化合物Ⅰ至少同现有技术相比提高了5％以上，并且合成原料廉价易得，即显著降低了化合物Ⅰ的制得成本。
本申请取得了以下有益技术效果：
1、与现有技术相比，本发明采用一种全新路线合成四氢吡咯并噻唑环类化合物，操作便捷，总收率高，本申请收率最低收率和现有技术相比提高了5％，优化条件下提升20％；
2、与现有技术相比，本发明原料价格便宜，N-Boc-3-吡咯烷酮仅有￥2.1/g，可以实现实验室的快速制备；
3、与现有技术相比，本发明还可以进一步简化后处理过程，使得产品的工艺放大成为可能；4、与现有技术相比，本发明通过同一个底物可以制备不同取代的的四氢吡咯并噻唑类化合物，为四氢吡咯并噻唑类化合物分子切块提供了多种选择。
附图说明
图1化合物Ⅳ-1的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图2化合物Ⅴ-1的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图3化合物Ⅰ-1的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图4化合物Ⅰ-2的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图5化合物Ⅸ的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图6化合物Ⅰ-3的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图7化合物Ⅰ-4的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图8化合物Ⅰ-5的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图9化合物Ⅰ-6的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图10化合物Ⅰ-7的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图11化合物Ⅰ-8的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图12化合物Ⅰ-9的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图13化合物Ⅰ-10的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图14化合物Ⅰ-11的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图15化合物Ⅰ-12的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图16化合物Ⅴ-2的H-NMR(300MHz,CDCl3)。
图17化合物Ⅰ-13的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图18化合物Ⅰ-14的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图19化合物Ⅰ-15的H-NMR(400MHz,CDCl3)。
图20对比例1中淬灭前化合物Ⅳ-1的GC检测图，化合物Ⅳ-1的产率为69.9％。
图21对比例1中水淬灭后产物GC检测图谱，几乎无产物。
图22对比例2中乙醇淬灭前产物GC检测图谱，化合物Ⅳ-1的产率为84.68％。
图23对比例2中乙醇淬灭后产物GC检测图谱，几乎无产物。
图24对比例3化合物Ⅳ-1生成化合物Ⅴ-1的步骤中用吡咯烷酮氢化三溴化物替代NBS时，所得产物LCMS图。
图25对比例4化合物Ⅳ-1生成化合物Ⅴ-1的步骤中，反应体系中加入水，所得产物LCMS图。
具体实施方式
本申请所用试剂简写说明如下：
TMSCl：三甲基氯硅烷；
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺，也称N-溴代丁二酰亚胺；
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺，也称N-碘代丁二酰亚胺；
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺，也称N-氯代丁二酰亚胺；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
EA：乙酸乙酯；
MTBE：甲基叔丁基醚；
PE：石油醚；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
TBAF：四丁基氟化铵；
LC-MS：液相质谱；
GC-MS：气相质谱；
TS：对甲苯磺酰基；
Cbz：苄氧基羰基；
BOC：叔丁氧羰基
Tfa：三氟乙酰基；
Bz：苯甲酰基；
LiHMDS：二(三甲基硅基)氨基锂，也叫做六甲基二硅胺锂；
NaHMDS：二(三甲基硅基)氨基钠，也叫做六甲基二硅胺钠；
KHMDS：二(三甲基硅基)氨基钾，也叫做六甲基二硅胺钾；
LDA：二异丙基氨基锂；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIEA：二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷。
为了清楚、简要的说明本申请的实施方案，本申请仅以某一类反应或具有相似性质取代基中的一到两个实施例作为代表，例如：
其中，实施例1、8和实施例9代表化合物Ⅰ的R为氨基、亚氨基、羟基、巯基或取代的氨基、硫醚或醚；
其中，实施例2和实施例4代表化合物Ⅰ的R为氢或C1～C6的烷基；
其中，实施例3和实施例6代表化合物Ⅰ的R为酯基或酰胺基；
其中，实施例5代表化合物Ⅰ的R为卤素，所述卤素为氯、溴、碘；
其中，实施例7、11、12代表化合物Ⅰ的R为苯基或取代的苯基；
其中，实施例10代表化合物Ⅰ的R为酯杂环基。
即本申请的具体实施例是以实验过程中案例作为举例说明，而不是本申请的创造性劳动的实验过程，更不表示这是本申请的全部工作。
实施例
实施例1化合物Ⅰ-1的制备
化合物Ⅳ-1的制备：
氮气氛围下，室温下向2L四口瓶中加入THF 1200mL，化合物Ⅱ-1(120g，0.65mol，1.0eq)、TEA(131.2g，1.3mol，2.0eq)，室温搅拌5min，控温20～30℃滴加化合物Ⅲ(84.5g，0.78mol，1.2eq)，滴加完加热至回流搅拌反应18h。GC-MS检测原料反应完毕。冷却至室温后，过滤，收集滤液旋干，加入正己烷打浆，过滤，收集滤液旋干得到化合物Ⅳ-1，淡棕色固体164g。收率：98.3％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.66(dt,J＝10.2,1.9Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),4.01-3.91(m,2H),1.48(s,9H),0.26(s,9H)，核磁图谱见附图1。化合物Ⅴ-1的制备：
氮气氛围下，0～10℃向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ-1(30g，0.12mol，1.0eq)、THF(150mL)，控温0～10℃滴加NBS(22.8g，0.13mol，1.1eq)的THF(275mL)溶液，滴加完控温0～10℃继续搅拌反应3h，TLC监测原料反应完。反应体系中加入饱和食盐水淬灭，用MTBE萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩，柱层析纯化(EA：PE＝1:10洗脱)，浓缩至干得到化合物Ⅴ-1，浅棕色固体23.2g。
化合物Ⅴ-1的收率：75.3％。
化合物Ⅴ-1的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47-4.31(m,1H),4.24-3.92(m,3H),3.81(d,J＝19.7Hz,1H),1.51(s,9H)，核磁图谱见附图2。
化合物Ⅰ-1的制备：
氮气氛围下，室温下向500mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(22.3g，84.4mmol)、DMF(223mL)、烘干的分子筛(33.5g)、NaHCO3(7.8g，92.9mmol)、硫脲(7.1g，92.9mmol，1.1eq)，升温至80℃反应18h；LCMS检测原料反应完毕。冷却至室温，反应体系过硅藻土，收集滤液加入饱和食盐水，用EA萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(EA：PE＝1:20洗脱)，得到化合物Ⅰ-1，白色固体11.6g。收率：57％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.13(br,2H),4.51(dt,J＝7.9,3.9Hz,2H),4.38(dt,J＝15.8,3.9Hz,2H),1.50(s,9H)，核磁图谱见附图3。
从起始原料到化合物Ⅰ-1的总收率为98.3％×75.3％×57％＝42.2％。
实施例2化合物Ⅰ-2的制备
化合物Ⅳ的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入THF 100mL，化合物Ⅱ-1(10g，54mmol，1.0eq)、TEA(10.93g，108mmol，2.0eq)，室温搅拌5min，控温20～30℃滴加化合物Ⅲ(7.04g，67.8mmol，1.2eq)，滴加完加热至回流搅拌反应18h。GCMS检测原料反应完毕。冷却至室温后，过滤，收集滤液旋干，加入正己烷打浆，过滤，收集滤液旋干得到化合物Ⅳ，浅棕色固体13.2g。收率：95％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.66(dt,J＝10.2,1.9Hz,1H),4.15–4.01(m,2H),4.01–3.91(m,2H),1.48(s,9H),0.26(s,9H)。
化合物Ⅴ-1的制备
氮气氛围下，0～10℃向250mL三口瓶中加入化合物Ⅳ-1(10g，38.8mmol，1.0eq)、EA(50mL)，控温0～10℃滴加NBS(7.61g，42.7mmol，1.1eq)的EA(150mL)溶液，滴加完控温0～10℃继续搅拌反应30min，TLC检测原料反应完。反应体系直接投入下一步反应。
化合物Ⅰ-2的制备
氮气氛围下，向上述反应体系中加入硫代甲酰胺(4.75g，77.7mmol，2eq)、烘干的分子筛(15g)，升温至回流反应3h，补加硫代甲酰胺(2.4g，38.8mmol，1eq)，继续回流反应2h。LCMS检测原料反应完毕。冷却至室温，反应体系过硅藻土，收集滤液用饱和食盐水洗后，浓缩后柱层析纯化(EA：PE洗脱)，得到化合物Ⅰ-2，淡黄色固体3.4g。收率：36.7％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),4.77–4.53(m,4H),1.52(s,9H)，核磁图谱见附图4。
从起始化合物到化合物Ⅰ-2总收率：95％×36.7％＝34.9％。
实施例3化合物Ⅰ-3的制备
化合物Ⅳ的制备：
氮气氛围下，室温下向2L四口瓶中加入THF 800mL，化合物Ⅱ(80g，432mmol，1.0eq)、TEA(87.41g，864mmol，2.0eq)，室温搅拌5min，控温20～30℃滴加化合物Ⅲ(56.31g，518mmol，1.2eq)，滴加完加热至回流搅拌反应20h。GCMS检测原料反应完毕。冷却至室温后，过滤，收集滤液旋干，加入正己烷打浆，过滤，收集滤液旋干得到化合物Ⅳ，浅棕色固体111g。收率：99％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.66(dt,J＝10.2,1.9Hz,1H),4.15–4.01(m,2H),4.01–3.91(m,2H),1.48(s,9H),0.26(s,9H)。
化合物Ⅴ-1的制备：
氮气氛围下，0～5℃向1L三口瓶中加入化合物Ⅳ(35.5g，138mmol，1.0eq)、EA(177.5mL)，控温0～5℃滴加NBS(27g，151.7mmol，1.1eq)的EA(532mL)溶液，滴加完控温0～5℃继续搅拌反应60min，TLC检测原料反应完。反应体系直接用饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩后柱层析纯化(EA：PE＝1:30洗脱)得到化合物Ⅴ-1，浅棕色油27g。收率：74.1％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47–4.31(m,1H),4.24–3.92(m,3H),3.81(d,J＝19.7Hz,1H),1.51(s,9H)。
化合物Ⅸ的制备：
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入重蒸甲苯(100mL)、化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、烘干的分子筛(7.5g)、硫代草氨酸乙酯(2.77g，20.8mmol，1.1eq)，80℃搅拌反应20h，LCMS检测原料反应完。冷却至室温，反应体系过硅藻土，收集滤液用饱和食盐水洗后，浓缩后柱层析(EA：PE＝1:40洗脱)纯化得到化合物Ⅸ，类白色固体4.1g。收率：72.6％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.80–4.70(m,2H),4.67(d,J＝3.4Hz,1H),4.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)，核磁图谱见附图5。
化合物Ⅰ-3的制备：
室温下向100mL三口瓶中加入THF(14mL)、化合物Ⅸ(4g，14mmol，1eq)、加入2M的NaOH水溶液(14mL，28mmol，2eq)，室温反应3h，LCMS检测无原料。加入水溶解，室温旋出大部分THF，0～10℃用1M盐酸调pH＝3，0～10℃搅拌30min，过滤，收集滤饼，用油泵抽干得化合物Ⅰ-3，类白色固体3.1g。收率：79.3％。
化合物Ⅰ-3的1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.02(s,1H),4.65(d,J＝10.7Hz,2H),4.59–4.41(m,2H),1.46(s,9H)，核磁图谱见附图6。
从起始物料到化合物Ⅰ-3的总收率42.23％。
实施例4化合物Ⅰ-4的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入重蒸甲苯(100mL)、化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、烘干的分子筛(7.5g)、NaHCO3(1.75g，20.8mmol，1.1eq)、硫代乙酰胺(1.56g，20.8mmol，1.1eq)，80℃搅拌反应5h。降温至0～5℃，加入TEA(3.83g，37.9mmol，2eq)，控温0～5℃滴加对甲苯磺酸酐(4.95g，28.4mmol，1.5eq)的甲苯(30mL)溶液，自然升至室温反应20h。LCMS监控无中间体。反应体系过硅藻土，收集滤液用饱和氯化铵溶液(3*50mL)洗后，干燥浓缩后柱层析(EA：PE＝1:50洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-4，类白色固体2.7g。收率：59.4％。1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.70–4.47(m,4H),2.75(d,J＝6.5Hz,3H),1.51(d,J＝0.9Hz,9H)核磁图谱见附图7。
从起始物料到化合物Ⅰ-4的总收率44％。
实施例5化合物Ⅰ-5的制备
化合物Ⅻ的制备：
氮气氛围下，室温下向500mL三口瓶中加入化合物Ⅰ-1(11.6g，48.1mmol，1eq)、乙腈(232mL)，控温0～5℃，滴加叔丁基亚硝酸酯(14.87g，144.3mmol，3eq)，0～5℃反应1h，分批次加入溴化亚铜(13.79g，96.1mmol，2eq)，0～5℃反应2h后自然升至室温反应过夜。直接柱层析(EA：PE洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-5，白色固体6.2g。收率：42.4％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.68–4.56(m,3H),4.53(t,J＝3.5Hz,1H),1.51(s,9H)，核磁图谱见附图8。
从起始物料到化合物Ⅰ-5的总收率31.2％。
实施例6化合物Ⅰ-6的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、DMF(50mL)，乙酰基硫脲(2.46g，20.8mmol，1.1eq)，烘干的分子筛(7.5g)，升温至80℃反应5h。LCMS监控反应完毕。冷却至室温后，加入水(100mL)、EA(50mL)稀释，过硅藻土，滤液分液，水相用EA(2*50mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(3*50mL)洗，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE＝1:60洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-6，白色固体2.87g。收率：53.5％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.50(br,1H),4.65(d,J＝7.2Hz,2H),4.50(dt,J＝16.5,3.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.51(s,9H)，核磁图谱见附图9。
从起始物料到化合物Ⅰ-6的总收率39.6％。
实施例7化合物Ⅰ-7的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、EA(100mL)，硫代苯甲酰胺(2.46g，20.8mmol，1.1eq)，烘干的分子筛(7.5g)，碳酸氢钠(1.75g，20.8mmol，1.1eq)，升温至80℃反应3h。LCMS监控无原料。降温至0～5℃，加入TEA(5.75g，56.8mmol，3eq)，控温0～5℃分批次加入对甲苯磺酸酐(4.95g，28.4mmol，1.5eq)，自然升至室温反应20h。LCMS监控无中间体。反应体系过硅藻土，收集滤液用饱和氯化铵溶液(3*50mL)洗后，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE＝1:70洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-7，白色固体3.6g。收率：62.1％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝18.3Hz,2H),7.47(d,J＝9.7Hz,2H),4.79–4.52(m,4H),1.53(s,9H)，核磁图谱见附图10。
从起始物料到化合物Ⅰ-7的总收率45.9％。
实施例8化合物Ⅰ-8的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、DMF(50mL)，N-甲基硫脲(1.88g，20.8mmol，1.1eq)，烘干的分子筛(7.5g)，碳酸氢钠(1.75g，20.8mmol，1.1eq)，升温至80℃反应过夜。LCMS监控无原料。冷却至室温后，加入水(100mL)、EA(50mL)稀释，过硅藻土，滤液分液，水相用EA(2*50mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(3*50mL)洗，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE＝1:80洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-8，类白色固体2.7g。收率：55％。1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.62(br，1H),4.52(dt,J＝7.9,3.8Hz,2H),4.47–4.31(m,2H),3.00(s,3H),1.50(s,9H)，核磁图谱见附图11。
从起始物料到化合物Ⅰ-8的总收率40.7％。
实施例9化合物Ⅰ-9的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(4.7g，17.8mmol，1.0eq)、DMF(47mL)，N-异丙基硫脲(2.31g，19.6mmol，1.1eq)，烘干的分子筛(7g)，碳酸氢钠(1.64g，19.6mmol，1.1eq)，升温至80℃反应过夜。LCMS监控无原料。冷却至室温后，加入水(100mL)、EA(50mL)稀释，过硅藻土，滤液分液，水相用EA(2*50mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(3*50mL)洗，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE＝1:90洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-9，类白色固体3.2g。收率：62.3％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.08(br,1H),4.51(dt,J＝11.4,3.6Hz,2H),4.38(dt,J＝23.6,3.6Hz,2H),3.73(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.49(s,9H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)，核磁图谱见附图12。
从起始物料到化合物Ⅰ-9的总收率46.1％。
实施例10化合物Ⅰ-10的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、EA(100mL)，4-吗啉硫代甲酰胺(3.04g，20.8mmol，1.1eq)，烘干的分子筛(7.5g)，碳酸氢钠(1.75g，20.8mmol，1.1eq)，升温至80℃反应过夜。LCMS监控无原料。反应体系过硅藻土，收集滤液用饱和氯化铵溶液(3*50mL)洗后，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE＝1:100洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-10，类白色固体4.5g。收率：74.7％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.54(dt,J＝10.1,3.6Hz,2H),4.42(dt,J＝18.3,3.6Hz,2H),3.82(dq,J＝5.2,2.5Hz,4H),3.46(q,J＝5.3,4.8Hz,4H),1.50(d,J＝0.9Hz,9H)，核磁图谱见附图13。
从起始物料到化合物Ⅰ-10的总收率55.3％
实施例11化合物Ⅰ-11的制备
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(5g，18.9mmol，1.0eq)、EA(100mL)，3-氯硫代苯甲酰胺(3.57g，20.8mmol，1.1eq)，烘干的分子筛(7.5g)，碳酸氢钠(1.75g，20.8mmol，1.1eq)，升温至80℃反应5h。LCMS监控无原料。降温至0～5℃，加入TEA(5.75g，56.8mmol，3eq)，控温0～5℃分批次加入对甲苯磺酸酐(4.95g，28.4mmol，1.5eq)，自然升至室温反应20h。LCMS监控无中间体。反应体系过硅藻土，收集滤液用饱和氯化铵溶液(3*50mL)洗后，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-11，白色固体4.2g。收率：65.7％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(dt,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),4.72(dt,J＝7.9,3.5Hz,2H),4.63(dd,J＝19.2,3.7Hz,2H),1.53(s,9H)，核磁图谱见附图14。
从起始物料到化合物Ⅰ-11的总收率48.6％
实施例12化合物Ⅰ-12的制备
氮气氛围下，室温下向500mL三口瓶中加入化合物Ⅴ-1(4.1g，15.5mmol，1.0eq)、EA(82mL)，4-羟基硫代苯甲酰胺(2.38g，15.5mmol，1eq)，烘干的分子筛(6g)，碳酸氢钠(1.3g，15.5mmol，1eq)，升温至80℃反应4h。LCMS监控无原料。降温至0～5℃，加入TEA(6.28g，62.1mmol，4eq)，控温0～5℃分批次加入对甲苯磺酸酐(6.76g，38.8mmol，2.5eq)，自然升至室温反应20h。加入TBAF的THF溶液(1M，155mL，10eq)，升温至60℃反应4h。LCMS监控无中间体。反应体系用EA(80mL)和饱和氯化铵(300mL)稀释后，过硅藻土，滤液分液后，有机相用饱和氯化铵溶液(2*100mL)洗，无水硫酸钠干燥、浓缩、过柱(EA：PE＝1:20洗脱)纯化得到化合物Ⅰ-12，类白色固体2.4g。收率：49.5％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(dd,J＝8.6,3.4Hz,2H),6.90(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H),4.77–4.52(m,4H),1.53(s,9H)，核磁图谱见附图15。
从起始物料到化合物Ⅰ-12的总收率36.6％。
实施例13
化合物Ⅳ-2的制备：
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入THF 100mL，化合物Ⅱ-2(10g，45.6mmol，1.0eq)、TEA(9.23g，91.2mmol，2.0eq)，室温搅拌5min，控温20～30℃滴加化合物Ⅲ(5.45g，50.2mol，1.1eq)，滴加完，回流至反应完全。GCMS检测(反应液用THF稀释后送样)反应完毕。冷却至室温后，过滤，收集滤液旋干，加入正己烷打浆，过滤，收集滤液旋干得到化合物Ⅳ-2，棕色油12.3g。收率：92.6％。(粗品直接投下一步)
化合物Ⅴ-2的制备：
氮气氛围下，0～10℃向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ-2(1g，3.43mmol，1.0eq)、EA(5mL)，控温0～10℃滴加NBS(0.67g，3.77mmol，1.1eq)的EA(15mL)溶液，滴加完控温0～10℃继续搅拌反应3h，TLC检测原料反应完。反应体系用饱和食盐水(3*10mL)洗涤后，有机相干燥浓缩，柱层析纯化(EA：PE＝0～15％洗脱)，浓缩至干得到化合物Ⅴ-2，浅棕色油0.58g。收率：56.9％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.32(m,5H),5.24–5.15(m,2H),4.45–4.17(m,2H),4.16–3.75(m,3H)，核磁图见附图16
得到化合物Ⅴ-2的收率为＝92.6％*56.9％＝52.7％
化合物Ⅰ-13的制备：
氮气氛围下，室温下向40mL样品瓶中加入化合物Ⅴ-2(230mg，0.77mmol)、EA(4.6mL)、烘干的分子筛(350mg)、NaHCO3(71.29mg，0.85mmol，1.1eq)、硫脲(64.6mg，0.85mmol，1.1eq)，升温至80℃反应至LCMS检测原料反应完毕。冷却至室温，反应体系过硅藻土，收集滤液，浓缩，柱层析纯化(EA：PE洗脱)，得到化合物Ⅰ-13，白色固体128mg。收率：60.3％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47–7.31(m,5H),5.80(br,2H),5.20(d,J＝1.9Hz,2H),4.59(q,J＝3.6Hz,2H),4.49(dt,J＝7.3,3.6Hz,2H)，核磁图谱见附图17。
从起始物料到化合物Ⅰ-13的总收率31.8％
实施例14
化合物Ⅳ-3的制备：
氮气氛围下，室温下向250mL三口瓶中加入THF 90mL，化合物Ⅱ-3(9g，62.88mmol，1.0eq)、TEA(12.72g，125.75mmol，2.0eq)，室温搅拌5min，控温20～30℃滴加化合物Ⅲ(8.2g，75.45mol，1.2eq)，滴加完，回流至反应完全。GCMS检测(反应液用THF稀释后送样)反应完毕。冷却至室温后，过滤，收集滤液旋干，加入正己烷打浆，过滤，收集滤液旋干得到化合物Ⅳ-3，黄色油12.2g。收率：90.1％。(粗品直接投下一步)
化合物Ⅴ-3的制备
氮气氛围下，0～10℃向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ-3(1g，4.36mmol，1.0eq)、EA(5mL)，控温0～10℃滴加NCS(0.64g，4.80mmol，1.1eq)的EA(15mL)溶液，滴加完控温0～10℃反应2h，20～30℃反应过夜，TLC检测原料反应完。反应体系直接投下一步。
化合物Ⅰ-14的制备：
氮气氛围下，室温下将上述反应体系直接加入到40mL样品瓶中，加入烘干的分子筛(1.5g)、NaHCO3(0.41g，4.82mmol，1.1eq)、硫脲(0.37g，4.82mmol，1.1eq)，升温至80℃反应至LCMS检测反应完毕。冷却至室温，反应体系过硅藻土，收集滤液，浓缩，柱层析纯化(EA：PE洗脱)，得到化合物Ⅰ-14，浅红色固体0.32g。2步收率：34.2％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.52(br,2H),4.57(dt,J＝11.1,3.7Hz,2H),4.52–4.39(m,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.2,2.9Hz,3H)，核磁图谱见附图18。
从起始物料到化合物Ⅰ-14的总收率30.8％
实施例15
化合物Ⅴ-4的制备：
氮气氛围下，0～10℃向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ-3(1g，4.36mmol，1.0eq)、EA(5mL)，控温0～10℃滴加NIS(1.08g，4.80mmol，1.1eq)的EA(15mL)溶液，滴加完控温0～10℃反应1h，TLC检测原料反应完。反应体系直接投下一步。
化合物Ⅰ-15的制备：
氮气氛围下，室温下将上述反应体系直接加入到40mL样品瓶中，加入烘干的分子筛(1.5g)、NaHCO3(0.4g，4.80mmol，1.1eq)、4-吗啉硫代甲酰胺(0.70g，4.80mmol，1.1eq)，升温至80℃反应至LCMS检测反应完毕。冷却至室温，反应体系过硅藻土，收集滤液，浓缩，柱层析纯化(EA：PE洗脱)，得到化合物Ⅰ-15，白色固体0.56g。2步收率：45.33％。1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.59(dt,J＝11.0,3.6Hz,2H),4.49(dt,J＝7.4,3.5Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(q,J＝4.7Hz,4H),3.50(dt,J＝16.7,5.0Hz,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)，核磁图谱见附图19。
从起始物料到化合物Ⅰ-15的总收率40.8％。
对比例1：由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下合成化合物Ⅳ的对比例
氮气氛围下，室温下向100mL三口瓶中加入THF 20mL，化合物Ⅱ(1g，5.4mmol，1.0eq)，液氮乙醇浴降温至-78℃，控温-78～-70℃滴加1M的六甲基二硅胺锂的四氢呋喃溶液(10.8mL，10.8mmol，2eq)，-78℃保温反应30min，控温-78℃，滴加TEA(1.09g，10.8mmol，2.0eq)、化合物Ⅲ(1.17g，10.8mmol，2eq)，控温-78～-70℃保温反应1h。GCMS检测(取样反应体系用THF稀释后过滤)原料剩余16.6％，化合物Ⅳ-1转化率69.9％，继续保温反应1h，产物无明显增加；有机相GC检测如附图20所示；-78℃下滴加水(20mL)淬灭反应；有机相GC检测无产物，如附图21所示。
对比例2：由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下合成化合物Ⅳ的对比例
同实施例1相比，反应16h后用乙醇淬灭反应，具体反应条件如下：
氮气氛围下，室温下向100mL三口瓶中加入乙腈10mL、化合物Ⅱ(1g，5.4mmol，1.0eq)、TEA(1.09g，10.8mmol，2.0eq)，控温20～30℃滴加化合物Ⅲ(0.7g，6.5mmol，1.2eq)，70℃保温反应16h。取样反应体系用乙腈稀释后过滤GC检测，原料剩余8.2％，产物收率84.68％，如附图22所示。反应体系用乙醇稀释，GC检测几乎无产物，如附图23所示。
对比例1和对比例2分别用水和乙醇淬灭反应，几乎无无产物生成，即由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下合成化合物Ⅳ-1的反应溶剂不为水和C1-C6的醇类。
对比例3：由化合物Ⅳ生成化合物Ⅴ的对比例
同实施例1中由化合物Ⅳ-1生成化合物Ⅴ-1的步骤相比，由吡咯烷酮氢化三溴化物替代了NBS，具体反应条件如下：
氮气氛围下，0～10℃向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ-1(1g，3.9mmol，1.0eq)、THF(20mL)、碳酸钾(1.07g，7.8mmol，2eq)，控温0～10℃分批次加入吡咯烷酮氢化三溴化物(1.4g，4.29mmol，1.1eq)，加完控温20～30℃继续搅拌反应3h。LCMS检测原料消耗完毕，无产物生成，如附图24所示。
吡咯烷酮氢化三溴化物也是本领域技术人员常用的溴素【溴素替代物】，但是在化合物Ⅳ-1生成化合物Ⅴ-1的步骤中用吡咯烷酮氢化三溴化物替代NBS却没有化合物Ⅴ-1生成。
对比例4：由化合物Ⅳ生成化合物Ⅴ的对比例，
同实施例1中由化合物Ⅳ-1生成化合物Ⅴ-1的步骤相比，反应体系当中添加了水，具体反应条件如下：
氮气氛围下，0～10℃向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ-1(1g，3.9mmol，1.0eq)、THF(10mL)、水(10mL)，控温0～10℃，加入醋酸钠(31.9mg，0.39mmol，0.1eq)、NBS(1.04g，5.827mmol，1.5eq)，加完控温20～30℃继续搅拌反应3h。LCMS检测原料化合物IV-1消耗完毕，有33.4％的化合物Ⅱ，32.7％的化合物Ⅴ-1，如附图25所示。
同实施例1相比，化合物Ⅴ-1的产率从75.3％下降至32.7％，只是因为体系当中添加了水。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种烯醇硅醚化合物，其特征在于，该化合物具有化合物Ⅳ的结构其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种。
2.一种权利要求1所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，包括由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在碱的催化下制备化合物Ⅳ的步骤，所述碱为二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二异丙基氨基锂、三乙胺或者二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基乙二胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和碱的摩尔比范围为1:1:1～1:2:2。
4.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、环己烷、***、二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、正己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的烯醇硅醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度范围为-78℃～120℃。
6.一种α-卤代酮类化合物，其特征在于，由权利要求1所述的烯醇硅醚化合物与N-卤代丁二酰亚胺反应得到，所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺和N-碘代丁二酰亚胺。
7.根据权利要求6所述的α-卤代酮类化合物，其特征在于，所述α-卤代酮类化合物具有化合物Ⅴ的结构通式其中X为保护基，所述保护基为对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或乙酰基中的一种，其中Y为卤素，所述卤素为氯、溴、碘。
8.权利要求6或7任意一项所述的α-卤代酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ与和N-卤代丁二酰亚胺反应的摩尔比为1:1～1:1.5；反应温度为-10℃～30℃。
9.根据权利要求8所述的α-卤代酮类化合物的制备方法，其特征在于所述反应用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
10.根据权利要求6或7任意一项所述的α-卤代酮类化合物的应用，其特征在于将所述α-卤代酮类化合物或化合物Ⅴ用于制备四氢吡咯并噻唑类化合物。
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