CN117384022A - 氘代化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代化合物及其用途。本发明具体提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物对异常蛋白如mSOD1蛋白聚集诱导的神经细胞损伤具有保护作用，具有优良的药代动力学性质；该化合物具有较好预防和/或治疗ALS的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种氘代化合物及其用途。
背景技术
肌萎缩侧索硬化症(ALS，也称为“渐冻症”)是一种罕见神经退行性疾病，由上运动神经元(UMN)退化所致，也是一种不可逆的致死性运动神经元疾病，目前尚无根治性方法，已被世界卫生组织列为全球五大绝症之一。有研究结果显示，蛋白质异常折叠和积累可能是肌萎缩性脊髓侧索硬化症发病的重要原因，其中突变SOD1蛋白的错误折叠产生的mSOD1毒性能够导致运动神经元变性进而发展成为ALS；另外，在散发型ALS患者神经束中观察到突变TDP-43蛋白的异常积累，也被认为神经细胞是有毒性的，是ALS发病原因之一。在动物模型上，通过药物抑制mSOD1和TDP-43蛋白异常聚集能够发挥神经保护作用，减少二者对UMN损伤，停止ALS进程(Baris et al,Clin Transl Med,2021,11:e336)，对ALS动物模型具有显著改善作用，为ALS的治疗提供了新的治疗方向。因此，开发新的神经保护化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的治疗异常蛋白质聚集体相关疾病的药物较少，而提供了一种氘代化合物及其用途。该氘代化合物对异常蛋白聚集诱导的神经细胞损伤具有保护作用，具有优良的药代动力学性质；具有较好预防和/或治疗ALS的作用。
在本发明的第一方面，一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L选自未取代，或被至少一个R1所取代的C1-6亚烷基或C1-6卤代亚烷基；所述R1选自氢、氘、C1-6氘代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基任选地被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；并且，
当L选自未取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基时，所述Ra和Rb中至少有一个选自氘或C1-6氘代烷基。
在本发明的第二方面，一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，L选自未取代，或被至少一个R1所取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基；所述R1选自氢、氘、C1-6氘代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；并且，
当L选自未取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基时，所述Ra和Rb中至少有一个选自氘或C1-6氘代烷基。
在本发明中，所述的如式I所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自氘和C1-6氘代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，L选自未取代，或被1个或2个R1所取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基；所述R1选自氘、C1-6氘代烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；并且，当L上不存在氘取代时，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8中的至少有一个选自氘或C1-6氘代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述L为被1个或2个R1所取代的C1-6烷基，R1选自氘或C1-6氘代烷基；优选地，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8为H。
在本发明一优选实施方案中，所述L为未取代的C1-6烷基，所述R7为氘，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6和R8为H。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8具有如本发明式II所示的化合物中所述的定义；R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；并且，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R1a和R1b中至少有一个含有氘。
在本发明一优选实施方案中，所述R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基。
在本发明一优选实施方案中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R1a和R1b中至少有一个为氘、或氘代甲基。
在本发明一优选实施方案中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b各自独立地为氢或氘，且R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b中至少有一个为氘；R6、R7、R8、R1b为氢；R1a为甲基。
在本发明一优选实施方案中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b为氢；R1b为氢；R1a为甲基；R6、R7、R8各自独立地为氢或氘，且R6、R7、R8中至少有一个为氘。
在本发明一优选实施方案中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8为氢；R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基，且R1a、R1b中至少有一个为氘或氘代甲基。
在本发明一优选实施方案中，在如式II所示的化合物中，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1a和R1b各自独立地选自氢或C1-6烷基，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘，且R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8中至少一个选自氘；优选地，R7为氘，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6和R8为H。
在本发明一优选实施方案中，所述C1-6氘代烷基为氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代丁基、氘代异丁基，例如，氘代甲基或氘代乙基。
在本发明一优选实施方案中，所述C1-6氘代烷基为氘代甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述C1-6烷基为甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述L选自-CH(CH3)-、-CD(CH3)-、-CH(CD3)-或-CD(CD3)-。
在本发明一优选实施方案中，所述Ra和Rb各自独立地选自氘、氘代甲基或三氟甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自下列任一化合物：
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自下列任一化合物：
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第四方面，提供了如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、
立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：预防和/或治疗存在蛋白质折叠、错误折叠，或异常蛋白质聚集体相关的疾病；和/或，预防和/或治疗神经退行性疾病；和/或，预防和/或治疗上运动神经元退化相关的疾病；和/或，制备用于存在蛋白质折叠、错误折叠，或异常蛋白质聚集体相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，制备用于神经退行性疾病的药物、药物组合物或制剂；和/或，制备用于预防和/或治疗上运动神经元退化相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳的，所述异常蛋白质聚集体包括SOD1蛋白质聚集体或TDP-43蛋白质聚集体。
较佳的，所述SOD1蛋白质聚集体是G93A SOD1蛋白聚集体或G85R SOD1蛋白聚集体。
较佳的，所述神经退行性疾病包括：帕金森氏病(PD)、弥漫性路易体病(DLBD)、多***萎缩(MSA)和泛酸激酶相关的神经变性(PANK)、亨廷顿氏病(HD)、病毒病(例如，雅各布氏克雅氏病)、阿尔茨海默氏病(AD)或额颞叶变性(FTLD)。
较佳的，所述上运动神经元退化相关的疾病包括：肌萎缩性侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、遗传性痉挛性截瘫(HSP)。
在本发明第五方面，提供一种预防和/或治疗存在蛋白质折叠/错误折叠，或异常蛋白质聚集体相关的疾病，或预防和/或治疗神经退行性疾病，或预防和/或治疗上运动神经元退化相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，或/>表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
在本申请中，"饱和的、部分饱和的或不饱和的"包括被饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”应理解为表示直链或含支链的饱和、不饱和或部分饱和的二价烃基。例如“C1-6亚烷基”或“C1-C6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或含支链的二价烃基，包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-n环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳环基稠合的环烷基。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中杂环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“C4-C8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。“4-10元杂环基”则是表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳环基或杂芳环基稠合的杂环烷基。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳sp2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RQ，其中，RQ为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳环”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。术语“芳环”可以和术语“芳基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“双环”指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。
双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式I化合物对异常蛋白质如mSOD1聚集导致的神经细胞毒性具有显著的预防和/或治疗作用，具备较高的安全性和成药性质。实验表明，本发明中的化合物对对异常蛋白如mSOD1蛋白聚集诱导的神经细胞损伤具有保护作用，具有优良的药代动力学性质。
附图说明
图1实施例3中细胞保护率随药物浓度的变化趋势(加化合物的细胞活率-不加化合物的细胞活率)，*代表0.05≥P值＞0.01；**代表0.01≥P值＞0.001。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
THF：四氢呋喃
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
实施例1：5-(1-(1-(3,5-双三氟甲基)苯氧基)乙基-2,2,2-d3)环己烷-1,3-二酮(化合物1)的制备
化合物1的合成路线如下：
第一步：2-(苄氧基)丙酸乙酯-3,3,3-d3(1-2)的合成
在250mL三口瓶中加入化合物(1-1)(10.0g,51.5mmol)溶于无水THF(100mL)中，体系用N2氛围置换三次，之后降低温度至-78℃，缓慢滴加LiHMDS的THF溶液(78mL，1.0mol/L，77.2mmol)，-78℃条件下搅拌半小时后，向反应瓶中缓慢滴加CD3I(9.0g,61.8mmol)，滴加完毕后缓慢升温至室温并搅拌1小时。将反应液缓慢倒入饱和NH4Cl(aq.100mL)溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝20:1-8:1)，得到2-(苄氧基)丙酸乙酯-3,3,3-d3(1-2)(4.8g,收率44.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):212.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46–7.17(m,5H),4.70(d,J＝11.6Hz,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),4.21(m,2H),4.04(s,1H),1.36–1.20(m,3H)ppm.
第二步：2-羟基丙酸乙酯-3,3,3-d3(1-3)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(1-2)(4.8g，22.7mmol)溶解在甲醇(48mL)中，随后在H2氛围下向反应体系中加入Pd/C(10％,960.0mg)并滴加一滴醋酸，体系在氢气球氛围下置换三次，于室温条件下搅拌16小时。将该反应液进行快速过滤，滤液浓缩得到2-羟基丙酸乙酯-3,3,3-d3(1-3)(2.1g)直接用于下一步反应。
LC-MS,M/Z(ESI):122.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.31–4.02(m,3H),3.18(s,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
第三步：2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)丙酸乙酯-3,3,3-d3(1-5)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(1-4)(2.0g，8.7mmol)、化合物(1-3)(2.1g)、PPh3(3.4g，13mmol)溶解于THF(20mL)中，随后体系用N2氛围置换三次，降低温度至0℃，并缓慢滴加DEAD(3.0g,17.4mmol),滴加完毕后待反应体系缓慢升温至室温后搅拌16小时。向反应液中缓慢滴加饱和NH4Cl(aq.20mL)溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝20:1-3:1)，得到2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)丙酸乙酯-3,3,3-d3(1-5)(1.3g,收率44.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):334.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.29(s,2H),4.82(s,1H),4.31-4.19(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
第四步：2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)丙醛-3,3,3-d3(1-6)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(1-5)(1.3g,3.9mmol)溶于DCM(13mL)中，用N2氛围置换三次，降低温度至-78℃，随后向反应体系中缓慢滴加DIBAL-H(3.9mL,3.9mmol,1.0mol/L in toluene)溶液，滴加完毕后保持体系在-78℃条件下搅拌1小时，之后在此温度下加入饱和NH4Cl(aq.20mL)溶液淬灭反应，过滤，滤饼用DCM(20mL)洗涤，所得母液进行分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤饼用DCM(20mL)洗涤，母液旋干得到2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)丙醛-3,3,3-d3(1-6)(900mg，收率79.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):290.19[M+H]+。
第五步：(E)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)己-3-烯-2-酮-6,6,6-d3(1-7)的合成
在100mL单口瓶中加入化合物(1-6)(900mg,3.1mmol)溶于THF(9mL)中，随后加入1-三苯基膦-2-丙酮(1.3g,4.1mmol),体系于室温条件下搅拌16小时。将反应液旋干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝10:1-3:1)得到(E)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)hex-3-en-2-酮-6,6,6-d3(1-7)(610mg，收率59.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):330.26[M+H]+。
第六步：5-(1-(1-(3,5-双三氟甲基)苯氧基)乙基-2,2,2-d3)环己烷-1,3-二酮(化合物1)
在100mL单口瓶中加入化合物(1-7)(610mg,1.9mmol)、丙二酸二乙酯(326.4mg,2.0mmol)溶于EtOH(6mL)中，随后向反应体系中缓慢加入EtONa(1.2g,3.7mmol,21％inEtOH)溶液，体系于室温条件下搅拌16小时。向反应液中加入NaOH(aq.2mL,2.0N)溶液，调节pH至碱性后搅拌过夜，然后向反应液中加入HCl(aq.6mL,2.0N)溶液，调节pH至酸性后，升温至90℃搅拌1小时，向反应体系中加入H2O(3mL)和乙酸乙酯(3mL),萃取，有机相旋干后进行制备分离纯化(柱子：菲罗门Titank C18 400*30mm*10μm，溶剂：A＝水：canB＝乙腈；梯度：0％-60％)，得到5-(1-(1-(3,5-双三氟甲基)苯氧基)乙基-2,2,2-d3)环己烷-1,3-二酮(化合物1)(280mg，收率40.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):371.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.12(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,3H),5.23(s,1H),4.73(d,J＝3.6Hz,1H),2.48–2.11(m,5H)ppm.
实施例2：(S)-5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-d)乙基)环己烷-1,3-二酮(化合物4A)的制备
化合物4A的合成路线如下：
第一步：4-硝基-3,5-双(三氟甲基)苯酚(4-1)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(1-4)(1.0g,4.3mmol)溶于冰醋酸(10mL)中，之后缓慢滴加发烟硝酸(0.3mL)，室温搅拌72小时。将反应液缓慢倒入水中，乙酸乙酯萃取，分液，有机相浓缩干后，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝10:1)，得到4-硝基-3,5-双(三氟甲基)苯酚(4-1)(200mg，23.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):276.1[M+H]+。
第二步：5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-硝基-1,3-双(三氟甲基)苯(4-2)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(4-1)(200mg，0.7mmol)溶解在丙酮(10mL)中，随后向反应体系中加入K2CO3(300mg，2.1mmol)并滴加对甲氧基苄溴(219mg，10.5mmol)，体系于60℃条件下搅拌16小时。将该反应液进行快速过滤，母液旋干，过硅胶柱得到5-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-硝基-1,3-双(三氟甲基)苯(4-2)(100mg，34.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):396.3[M+H]+。
第三步：4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,6-双(三氟甲基)苯胺(4-3)的合成
在100.0mL三口瓶中加入化合物(4-2)(100mg，0.3mmol)溶解在甲醇(5mL)中，随后向反应体系中加入雷尼镍(10％，960.0mg)，体系在氢气球氛围下置换三次，于室温条件下搅拌16小时原料反应完全，且有一个目标新点生成。将该反应液进行快速过滤，母液旋干，得到4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2,6-双(三氟甲基)苯胺(4-3)(100mg，100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):366.3[M+H]+。
第四步：2-溴-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3-双(三氟甲基)苯(4-4)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(4-3)(750mg，1.7mmol)溶解在乙腈(20mL)中，随后向反应体系中加入溴化亚铜(0.5g，3.4mmol)，然后滴加亚硝酸异戊酯(307mg，2.6mmol)，体系于室温条件下搅拌16小时原料反应完全。将该反应液进行快速过滤，母液旋干，过硅胶柱得到2-溴-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,3-双(三氟甲基)苯(4-4)(800mg，90.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):430.2[M+H]+。
第五步：1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3,5-双(三氟甲基)苯-4-氘(4-5)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(4-4)(800mg，22.7mmol)溶解在氘代乙腈(20mL)中，随后向反应体系中加入六甲基二硅烷(546mg，45mmol)然后加入甲醇钾(261mg，45mmol)，体系在氮气氛围下室温条件下搅拌16小时原料反应完全。将该反应液进行快速过滤，母液旋干，得到1-((4-甲氧基苄基)氧基)-3,5-双(三氟甲基)苯-4-氘(4-5)(250mg，38.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):352.3[M+H]+。
第六步：3,5-双(三氟甲基)苯酚-4-氘-醇(4-6)的合成
在100.0mL三口瓶中加入化合物(4-5)(250mg，0.7mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，随后向反应体系中加入三氟乙酸(5mL)，体系于室温条件下搅拌16小时。反应液旋干后直接用于下一步反应，得到3,5-双(三氟甲基)苯酚-4-氘-醇(4-6)(200mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):232.1[M+H]+。
第七步：(S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)丙酸乙酯(4-7)的合成
在100mL三口瓶中加入化合物(4-6)(200mg，0.9mmol)、(R)-乳酸乙酯(200mg，粗品)、PPh3(340mg，1.3mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，随后体系用N2氛围置换三次，降低温度至0℃，并缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(300mg,1.7mmol)，滴加完毕后待反应体系缓慢升温至室温后搅拌16小时。向反应液中缓慢滴加饱和NH4Cl(aq.20.0mL)溶液，乙酸乙酯萃取，分液，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝20:1-3:1)，得到(S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)丙酸乙酯(4-7)(100mg，34.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):332.2[M+H]+。
第八步：(S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)丙醇(4-8)
在100.0mL三口瓶中加入化合物(4-7)(100mg，0.3mmol)溶于THF(10mL)中，用N2氛围置换三次，降低温度至0℃，随后向反应体系中缓慢滴加DIBAl-H(3.9mL，3.9mmol甲苯溶液)，滴加完毕后保持体系在0℃条件下搅拌1小时，之后在此温度下加入饱和NH4Cl(aq.20mL)溶液淬灭反应，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，所得母液进行分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，母液旋干得到(S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)丙醇(4-8)(100mg，79.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):290.2[M+H]+。
第九步：(S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)丙醛(4-9)的合成
在100.0mL三口瓶中加入化合物(4-8)(100mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入戴斯马丁试剂(292mg，0.7mmol)，加完毕后保持体系在0℃条件下搅拌2小时，之后在此温度下加入饱和NH4Cl(aq.20mL)溶液淬灭反应，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，所得母液进行分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，母液旋干得到(S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)丙醛(4-9)(100mg，100％)。
LC-MS,M/Z(ESI):288.2[M+H]+。
第十步：(S,E)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)六-3-烯-2酮(4-10)的合成
在100mL单口瓶中加入化合物(4-9)(100mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后加入1-三苯基膦-2-丙酮(130mg，0.4mmol),体系于室温条件下搅拌16小时。将反应液旋干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝10:1-3:1)得到(S,E)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)六-3-烯-2酮(4-10)(100.0mg，87.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):328.2[M+H]+。
第十一步：(S)-5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)乙基)环己烷-1,3-二酮(4A)的合成
在100mL单口瓶中加入化合物(4-10)(100mg，0.3mmol)、丙二酸二乙酯(326.4mg,2.0mmol)溶于乙醇(6mL)中，随后向反应体系中缓慢加入乙醇钠(1.2g，3.7mmol,21％的乙醇溶液)，体系于室温条件下搅拌16小时。向反应液中加入NaOH(aq.2mL，2.0N)溶液，调节pH至碱性后搅拌过夜，向反应液中加入HCl(aq.6mL，2.0N)溶液，调节pH至酸性后，将体系升温至90℃加热搅拌1小时，向反应体系中加入H2O(3mL)和乙酸乙酯(3mL),萃取，有机相旋干，进行制备分离纯化(柱子：菲罗门Titank C18 400*30mm*10μm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度：0％-60％)，得到(S)-5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基-4-氘)乙基)环己烷-1,3-二酮(化合物4A)(41mg，36.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.61(s,2H),5.21(s,1H),4.72(d,1H),2.48–2.11(m,5H),1.23(d,3H)ppm.
实施例3：5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1-氘)环己烷-1,3-二酮(化合物5)的制备
化合物5的合成路线如下：
第一步：(1S,3R,4R,5R)-1,3,4-三羟基-6氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮(5-2)的合成
在氮气保护条件下，向(1S,3R,4S,5R)-1,3,4,5-四羟基环己烷-1-羧酸(5-1)(7.6g,46.8mmol)的甲苯(140mL)悬浮液中加入对甲苯磺酸(161mg,0.94mmol)，然后加热到120℃反应24小时。将反应液冷却至室温，旋干有机溶剂甲苯，粗品用丙酮溶解，过滤，滤液旋干得到(1S,3R,4R,5R)-1,3,4-三羟基-6氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮(5-2)(3.6g,收率：44.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):175.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MD3OD)δ4.75(dd,1H),4.04(dd,1H),3.75(m,1H),2.51(d,1H),2.26–2.18(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.97(d,1H)ppm.
第二步：(1R,3R,4S,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1,4-二羟基-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(5-3)的合成
在氮气保护条件下，将(1S,3R,4R,5R)-1,3,4-三羟基-6氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮(5-2)(3.6g,20.6mmol)，咪唑(2.12g,31mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.05g,26.9mmol)溶解在无水DMF(100mL)，然后在室温反应16小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝5:1到1:1)，得到(1R,3R,4S,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1,4-二羟基-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(5-3)(3.8g,收率：65％)
LC-MS,M/Z(ESI):289.14[M+H]+。
第三步：O,O'-((1R,3R,4S,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-1,4-二基)O,O'-二苯基双硫酸盐(5-4)的合成
在氮气保护条件下，向(1R,3R,4S,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1,4-二羟基-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(5-3)(3.8g,13.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.8g,39.3mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中加入三乙胺(9.1mL)和硫代氯甲酸苯酯(4.5mL,26.2mmol)。然后在室温条件下反应2小时。在冰浴条件下加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝5:1到2:1)，得到O,O'-((1R,3R,4S,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-1,4-二基)O,O'-二苯基双硫酸盐(5-4)(4.2g,收率：57％)
LC-MS,M/Z(ESI):561.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,4H),7.20(d,2H),7.15–7.07(m,4H),5.86(t,1H),5.10(t,1H),4.29–4.21(m,1H),3.81–3.74(m,1H)2.64(d,1H),2.53–2.39(m,2H),0.92(s,9H),0.12(s,6H)ppm.
第四步：(1S,3R,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(5-5)的合成
在氮气保护条件下，将O,O'-((1R,3R,4S,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-1,4-二基)O,O'-二苯基双硫酸盐(5-4)(4.2g,7.5mmol)，三丁基锡化氢(16g,55mmol)和偶氮二异丁腈(1.72g,10.5mmol)的无水甲苯溶液(250mL)加热到120℃，反应2小时，将反应液冷却至室温，浓缩所得粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝50:1到5:1)得(1S,3R,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(5-5)(1.2g,收率：62.5％)
LC-MS,M/Z(ESI):257.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87(t,1H),3.97(t,1H),3.93–3.87(m,1H),2.94(s,1H),2.63(t,2H),2.32–2.25(m,1H),2.07–1.93(m,2H)0.90(s,9H),0.09(s,6H)ppm.
第五步：(1S,3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(5-6)的合成
在氮气保护，0℃条件下，向(1S,3R,5R)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(5-5)(1.2g,4.68mmol)和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(686mg,7mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中滴加异丙基氯化镁格式试剂(1.3M四氢呋喃溶液，10.8mL)。然后在室温反应2小时，在冰浴条件下加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝5:1到2:1)，得到(1S,3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(5-6)(818mg,收率：55％)
LC-MS,M/Z(ESI):318.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26–4.21(m,1H),4.15–4.01(m,1H),3.67(s,3H),3.34–3.21(m,1H),3.17(s,3H),2.05–1.94(m,2H),1.75–1.65(m,1H)1.63–1.35(m,3H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)ppm.
第六步：(3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(5-7)的合成
在氮气保护条件下，将(1S,3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(5-6)(818mg,2.58mmol)，咪唑(264mg,3.87mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(506mg,3.35mmol)溶解在无水DMF(26mL)，然后在室温反应16小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝5:1到2:1)，得到(3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(5-7)(1.0g,收率：90％)
LC-MS,M/Z(ESI):432.29[M+H]+。
第七步：(3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲醛-氘(5-8)的合成
在氮气保护，0℃条件下，将(3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(5-7)(1.0g，2.3mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)滴加到氘代氢化锂铝(200mg,4.6mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中，然后在0℃反应2小时，缓慢加冰水淬灭反应，用2M盐酸将混合液pH值调节至中性，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝5:1)，得到(3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲醛-氘(5-8)(826mg,95％)
LC-MS,M/Z(ESI):374.26[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22–4.16(m,1H),4.15–4.07(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.79–1.63(m,3H),1.54–1.43(m,2H),0.88(s,9H)0.87(s,9H),0.07–0.4(m,12H)ppm.
第八步：1-((3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙-1-氘-1-醇(5-9)的合成
在氮气保护，0℃条件下，向1-((3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙-1-氘-1-醇(5-9)(500mg,1.33mmol)的四氢呋喃(7mL)中滴加甲基氯化镁格式试剂(3M，0.67mL)，在0℃反应2小时，加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝5:1)，得到1-((3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙-1-氘-1-醇(5-9)(400mg,收率：77％)
LC-MS,M/Z(ESI):390.29[M+H]+。
第九步：((5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1-氘)环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(5-10)的合成
在氮气保护，0℃条件下，将偶氮二甲酸二乙酯(207mg,1.02mmol)滴加到1-((3R,5R)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙-1-氘-1-醇(5-9)(200mg，0.51mmol)，3,5-二三氟甲基苯酚(120mg,0.51mmol)和三苯基膦(268mg,1.02mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，然后在室温反应16小时。向反应液中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，拌样过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝100:1到10:1)得到((5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1-氘)环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(5-10)(270mg，产率88％)。
LC-MS,M/Z(ESI):602.30[M+H]+。
第十步：5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1氘)环己烷-1,3-二醇(5-11)的合成
在氮气保护，0℃条件下，向((5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1-氘)环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(5-10)(100mg,0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入盐酸的1,4二氧六环溶液(4M,2mL)。然后在0℃反应2小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝10:1到1：2)，得到5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1氘)环己烷-1,3-二醇(5-11)(40mg,收率：64％)
LC-MS,M/Z(ESI):374.12[M+H]+。
第十一步：5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1-氘)环己烷-1,3-二酮(化合物5)的合成
在氮气保护条件下，向5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1氘)环己烷-1,3-二醇(5-11)(40mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入氯铬酸吡啶盐(88mg,0.41mmol)，然后在室温反应3小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干后拌样，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯，V/V＝10:1到1：2)，得到5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙基-1-氘)环己烷-1,3-二酮(化合物5)(5mg,收率：10％)
LC-MS,M/Z(ESI):370.09[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.62(s,2H),7.59(s,1H),5.23(s,1H),2.47–2.15(m,5H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)ppm.
制备如下表1所示化合物：
表1
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测试例1.化合物对SOD1-G93A瞬转PC-12细胞保护测定
采用SOD1-G93A质粒转染PC12细胞，加入600mg/L的G418筛选培养2天后，收集细胞种植于96孔板中，每孔4000个细胞，加入不同浓度药物继续培养72h后，加入CellTiter-Glo试剂检测细胞活性。
本文中所公开的化合物对SOD1-G93A瞬转PC-12细胞具有较好保护作用。
测试例2：化合物对SOD1-G93A稳转PC-12细胞保护测定
用含有灭活的5％胎牛血清，100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和1mg/mL G418的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2的培养箱中培养PC12-SOD1-G93A细胞，细胞汇合率达到70-80％传代后分瓶传代。将处于对数生长期的细胞进行实验。Doxycycline诱导SOD1-G93A表达。首先将对数期的细胞传入T75细胞瓶中，加入Doxycycline，终浓度为4μg/mL，Doxycycline处理4天。将Doxycycline处理4天的PC12-SOD1-G93A细胞消化后铺于96孔板中，每孔约2000个细胞，血清浓度调整为1％，含有4μg/mL Doxycycline，过夜培养。将化合物1和化合物2进行倍比稀释，然后加入96孔板中，化合物预处理24小时。将L-GLU稀释到1％FBS的RPMI-1640培养基中，随后加入96孔板中，使L-GLU终浓度为20mM,继续处理24小时。加入CellTiter-Glo试剂检测细胞活性。
本文中所公开的化合物根据上述方法来测试，试验结果表明，本发明化合物对异常蛋白如mSOD1蛋白聚集诱导的神经细胞损伤具有保护作用。
测试例3：化合物对MG132诱导SOD1-G93A稳转PC-12细胞死亡的保护测定
用含有灭活的5％胎牛血清，100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和1mg/mL G418的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2的培养箱中培养PC12-SOD1-G93A细胞，细胞汇合率达到70-80％传代后分瓶传代。将处于对数生长期的细胞进行实验。Doxycycline诱导SOD1-G93A表达。首先将对数期的细胞传入T75细胞瓶中，培养基更换为DMEM，加入Doxycycline，终浓度为2μg/mL，Doxycycline处理4天。将Doxycycline处理4天的PC12-SOD1-G93A细胞消化后铺于96孔板中，每孔约2000个细胞，血清浓度调整为2％，含有2ug/mL Doxycycline，过夜培养。将化合物NU-9和化合物1进行倍比稀释，然后加入96孔板中，化合物预处理24小时。将MG132稀释到2％ FBS的DMEM培养基中，随后加入96孔板中，使MG132终浓度为300nM,继续处理48小时。加入CellTiter-Glo试剂检测细胞活性。
本文中所公开的化合物根据上文方法来测试，并呈现如下表2中所指示的细胞保护率(加化合物的细胞活率-不加化合物的细胞活率)(如图1所示)。
表2
试验结果表明，化合物1与NU-9在相同浓度下，化合物1的细胞保护率高于NU-9。本发明化合物对异常蛋白如mSOD1蛋白聚集诱导的神经细胞损伤具有显著的细胞保护作用。
测试例4：人肝微粒体稳定性
按照下述实验方法测定对照化合物和本发明化合物的人肝微粒体稳定性。化合物的肝微粒体稳定性试验采用化合物与人肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，随后使用乙腈将化合物稀释至0.5mM。使用PBS稀释肝微粒体(Corning)成微粒体/缓冲液溶液，并使用该溶液稀释0.5mM的化合物成为工作溶液，工作溶液中化合物浓度为1.5μM，肝微粒体浓度为0.75mg/mL。取深孔板，每孔加入30μL工作溶液，然后加入15μL预热好的6mM NADPH溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、45分钟时，加入135μL乙腈至相应的孔中终止反应。在最后45分钟时间点用乙腈终止反应后，深孔板涡旋振动10分钟(600rpm/min)，然后离心15分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行LC-MS/MS检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用Graphpad 5软件计算T1/2。
试验结果表明，本发明化合物人肝微粒体稳定性较好。
测试例5：小鼠药代动力学
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％ DMSO+10％Solutol+85％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆10μL加入200μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin7.0软件非房室模型分析。
试验结果表明，本发明化合物具有优良的药代动力学性质。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (15)
1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
L选自未取代，或被至少一个R1所取代的C1-6亚烷基或C1-6卤代亚烷基；所述R1选自氢、氘、C1-6氘代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基任选地被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2、3、4或5；并且，
当L选自未取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基时，所述Ra和Rb中至少有一个选自氘或C1-6氘代烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述3-10元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；
和/或，所述3-10元杂环烷基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子；
和/或，所述R1选自氘和C1-6氘代烷基。
3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，
L选自未取代，或被1个或2个R1所取代的C1-6烷基或C1-6卤代烷基；所述R1选自氘、C1-6氘代烷基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；
所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；并且，
当L上不存在氘取代时，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8中的至少有一个选自氘或C1-6氘代烷基。
4.如权利要求3所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述L为被1个或2个R1所取代的C1-6烷基，R1选自氘或C1-6氘代烷基；优选地，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8为H；
或，所述L为未取代的C1-6烷基，所述R7为氘，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6和R8为H。
5.如权利要求3所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8具有如权利要求3所述的定义；
R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基或C1-6氘代烷基；
并且，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R1a和R1b中至少有一个含有氘；
较佳地，所述R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
较佳地，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R1a和R1b中至少有一个为氘、或氘代甲基；
更佳地，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b各自独立地为氢或氘，且R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b中至少有一个为氘；R6、R7、R8、R1b为氢；R1a为甲基；
更佳地，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b为氢；R1b为氢；R1a为甲基；R6、R7、R8各自独立地为氢或氘，且R6、R7、R8中至少有一个为氘；
更佳地，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8为氢；R1a、R1b各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基，且R1a、R1b中至少有一个为氘或氘代甲基。
6.如权利要求5所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述R1a和R1b各自独立地选自氢或C1-6烷基，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘，且R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8中至少一个选自氘；优选地，R7为氘，R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6和R8为H。
7.如权利要求3所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6、R7和R8各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基。
8.如权利要求1或3所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述L选自-CH(CH3)-、-CD(CH3)-、-CH(CD3)-或-CD(CD3)-。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Ra和Rb各自独立地选自氘、氘代甲基或三氟甲基。
10.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
11.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-11中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
13.一种如权利要求1-11中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求11所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
预防和/或治疗存在蛋白质折叠、错误折叠，或异常蛋白质聚集体相关的疾病；
和/或，预防和/或治疗神经退行性疾病；
和/或，预防和/或治疗上运动神经元退化相关的疾病；
和/或，制备用于存在蛋白质折叠、错误折叠，或异常蛋白质聚集体相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；
和/或，制备用于神经退行性疾病的药物、药物组合物或制剂；
和/或，制备用于预防和/或治疗上运动神经元退化相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述异常蛋白质聚集体包括SOD1蛋白质聚集体或TDP-43蛋白质聚集体；
和/或，所述神经退行性疾病包括：帕金森氏病、弥漫性路易体病、多***萎缩和泛酸激酶相关的神经变性、亨廷顿氏病、雅各布氏克雅氏病、阿尔茨海默氏病或额颞叶变性；
和/或，所述上运动神经元退化相关的疾病包括：肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述SOD1蛋白质聚集体是G93A SOD1蛋白聚集体或G85R SOD1蛋白聚集体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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