CN117377666A

CN117377666A - 含有具有稠环的glp-1受体激动剂的药物组合物

Info

Publication number: CN117377666A
Application number: CN202280037434.1A
Authority: CN
Inventors: 北村藤原美智; 前野胜光; 西浦祐二
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2022-03-23
Publication date: 2024-01-09

Abstract

本发明涉及具有GLP‑1受体激动剂活性、可用作GLP‑1受体参与的疾病的治疗或预防剂的化合物或其制药上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物。由式(I)表示的化合物或其制药上可接受的盐，(式中，A₁为C(R⁵)等，A₂为C(R⁶)等，A₃为C(R⁷)等，R⁵、R⁶和R⁷分别独立地为氢原子等，R¹为羧基等，R²为取代或未取代的烷基等，‑X‑为‑O‑等，(AAA)所表示的环为(BBB)(式中，R¹⁰分别独立地为卤素等，s为0等)所表示的环，R¹³分别独立地为氢原子等，R³为取代或未取代的芳香族碳环基等)。

Description

含有具有稠环的GLP-1受体激动剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及具有GLP-1受体激动剂活性、可用作GLP-1受体参与的疾病的治疗或预防剂的化合物或其制药上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物，尤其涉及胰岛素非依赖性糖尿病(II型糖尿病)或肥胖症的预防剂和/或治疗剂。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1：glucagon-like peptide-1)是根据食物的摄取而由肠内的L细胞所分泌的肠促胰岛素激素。已知GLP-1经由GLP-1受体而表现出葡萄糖依赖性的胰岛素分泌的促进、胰高血糖素分泌的降低、胃内容物的排出延迟、食欲降低等的作用。迄今为止，研究了将GLP-1受体的激动剂用于糖尿病治疗、肥胖症治疗(非专利文献1、2)。作为代表性的激动剂，已知有作为人GLP-1的类似物制剂的利拉鲁肽，可知其表现出强效的HbA1c降低作用和体重降低。由于这样的富有吸引力的效果，多种GLP-1类似物制剂作为糖尿病治疗药、肥胖症治疗药而被实用化。然而，由于这些GLP-1类似物制剂缺乏口服吸收性，因此大部分以注射剂的形式出售。因此，人们期待开发出能够口服给予的GLP-1受体激动剂。具体而言，通过利用吸收促进剂而使作为GLP-1类似物的索马鲁肽(semaglutide)口服吸收的方法(专利文献1)虽然得到实用化，但谋求生物利用度等药物特性的提高。另外，作为非肽性的GLP-1受体激动剂，尝试了多种低分子药物的研发(专利文献2～33)，但实质公开的化合物具有不同于本发明化合物的结构。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/080471号

专利文献2：国际公开第2009/111700号

专利文献3：国际公开第2010/114824号

专利文献4：国际公开第2018/056453号

专利文献5：国际公开第2018/109607号

专利文献6：国际公开第2019/239319号

专利文献7：国际公开第2019/239371号

专利文献8：国际公开第2020/103815号

专利文献9：国际公开第2020/207474号

专利文献10：国际公开第2020/263695号

专利文献11：国际公开第2021/018023号

专利文献12：国际公开第2021/081207号

专利文献13：国际公开第2021/096284号

专利文献14：国际公开第2021/096304号

专利文献15：国际公开第2021/112538号

专利文献16：国际公开第2021/155841号

专利文献17：国际公开第2021/160127号

专利文献18：国际公开第2021/187886号

专利文献19：中国专利申请公开第113493447号说明书

专利文献20：国际公开第2021/197464号

专利文献21：国际公开第2021/219019号

专利文献22：中国专利申请公开第113480534号说明书

专利文献23：国际公开第2021/244645号

专利文献24：国际公开第2021/249492号

专利文献25：国际公开第2021/242817号

专利文献26：中国专利申请公开第113773310号说明书

专利文献27：中国专利申请公开第113816948号说明书

专利文献28：中国专利申请公开第113801136号说明书

专利文献29：国际公开第2021/254470号

专利文献30：国际公开第2021/259309号

专利文献31：国际公开第2022/028572号

专利文献32：国际公开第2022/031994号

专利文献33：国际公开第2022/040600号

非专利文献

非专利文献1：Lancet 374，1606-1616(2009)

非专利文献2：Clin.Invest.2，59-72(2012)

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供具有GLP-1受体激动剂活性、可用作与GLP-1受体相关的疾病的治疗或预防剂的化合物或其制药上可接受的盐、和含有它们的药物组合物，尤其是提供胰岛素非依赖性糖尿病(II型糖尿病)或肥胖症的预防剂和/或治疗剂。

用于解决课题的技术方案

本发明涉及以下内容。

(1)式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

[化1]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R⁵、R⁶和R⁷分别独立地为氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基，

R¹为羧基或其等效物，

R²为取代或未取代的烷基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-、-O-、或-N(R¹¹)-，

R⁸和R⁹分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R¹¹为氢原子或者取代或未取代的烷基，

[化2]

所表示的环为

[化3]

(式中，

R¹⁰分别独立地为卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、氧代、取代或未取代的非芳香族碳环基或者取代或未取代的烷基氧基，

s为0至9的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的芳香族杂环基)。

(2)如上述(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中s为1～9的整数。

(3)如上述(1)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化4]

所表示的环为

[化5]

(式中，s'为0～8的整数，其他符号的含义与上述(1)相同)所表示的环。

(4)如上述(1)或(3)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化6]

所表示的环为

[化7]

(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹⁰分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基。

(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化8]

(式中，

T₁为碳原子或氮原子，

T₂为碳原子或氮原子，

R⁴分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基，

m为0至5的整数)所表示的基团。

(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化9]

(式中，各符号的含义与上述(6)相同)所表示的基团。

(8)如上述(6)或(7)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁴分别独立地为卤素。

(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹³分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基。

(10)如上述(1)～(9)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(iii)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为N，或

(iv)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为N。

(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)。

(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁵、R⁶和R⁷为氢原子。

(13)如上述(1)～(12)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹为羧基。

(14)如上述(1)～(13)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为烷基、被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

(15)如上述(1)～(14)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

(16)如上述(1)～(15)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中-X-为-C(R⁸)(R⁹)-。

(17)如上述(1)～(16)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁸和R⁹为氢原子。

(1')式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

[化10]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R⁵、R⁶R⁷分别独立地为氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基，

R¹为羧基或其等效物或者CH₂COOH，

R²为取代或未取代的烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基，-X-为-C(R⁸)(R⁹)-、-O-、或-N(R¹¹)-，

R⁸和R⁹分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，R¹¹为氢原子或者取代或未取代的烷基，

[化11]

所表示的环为

[化12]

[化13]

[化14]

(式中，

s为0至9的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基)。

(1'-2)式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

[化15]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R¹为羧基或其等效物或者CH₂COOH，

R²为取代或未取代的烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基，R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基，

E₁为碳原子或氮原子，

E₂为碳原子或氮原子，

r为0至9的整数)。

(2')如上述(1')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中s为1～9的整数。

(3')如上述(1')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化16]

所表示的环为

[化17]

[化18]

[化19]

(式中，s'为0～8的整数，其他符号的含义与上述(1')相同)所表示的环。

(4')如上述(1')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化20]

所表示的环为

[化21]

(5')如上述(1')～(4')和(1'-2)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹⁰分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基。

(6')如上述(1')～(5')和(1'-2)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化22]

(式中，

T₁为碳原子或氮原子，

T₂为碳原子或氮原子，

R⁴分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或者取代或未取代的烷基磺酰基，

R¹⁴为氢原子或者取代或未取代的烷基，

m为0至5的整数，

n为0至2的整数)所表示的基团。

(7')如上述(6')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化23]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

T₂为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或者取代或未取代的烷基磺酰基，

R⁴的含义与上述(6')相同)所表示的基团。

(8')如上述(6')或(7')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁴分别独立地为卤素，且R¹²分别独立地为氢原子或卤素。

(9')如上述(1')～(8')和(1'-2)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹³分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基。

(10')如上述(1')～(9')和(1'-2)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(iii)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为N，或

(iv)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为N。

(11')如上述(10')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)。

(12')如上述(10')或(11')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁶为氢原子，且R⁵和R⁷分别独立地为氢原子或卤素。

(13')如上述(1')～(12')和(1'-2)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹为羧基。

(14')如上述(1')～(13')和(1'-2)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为烷基、被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

(15')如上述(14')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

(16')如上述(1')～(15')中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中-X-为-C(R⁸)(R⁹)-。

(17')如上述(16')所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁸和R⁹为氢原子。

(1”)式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

[化24]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R⁵、R⁶和R⁷分别独立地为氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基，

R¹为羧基或其等效物或者CH₂COOH，

R²为取代或未取代的烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-、-O-、或-N(R¹¹)-，

R¹¹为氢原子或者取代或未取代的烷基，

[化25]

所表示的环为/>

[化26]

[化27]

[化28]

(式中，

s为0至9的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

(2”)式(II)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

[化29]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R¹为羧基或其等效物或者CH₂COOH，

E₁为碳原子或氮原子，

E₂为碳原子或氮原子，

r为0至9的整数)。

(3”)如上述(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中s为1～9的整数。

(4”)如上述(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化30]

所表示的环为

[化31]

[化32]

[化33]

(式中，s'为0～8的整数，其他符号的含义与上述(1”)相同)所表示的环。

(5”)如上述(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化34]

所表示的环为

[化35]

(式中，p为0～6的整数，其他符号的含义与上述(1”)相同)所表示的环。

(5”-2)如上述(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化36]

所表示的环为

[化37]

(5”-3)如上述(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化38]

所表示的环为

[化39]

(式中，s为1～9的整数，其他符号的含义与上述(1”)相同)所表示的环。

(6”)如上述(1”)～(5”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹⁰分别独立地为卤素、氰基或者取代或未取代的烷基。

(7”)如上述(1”)～(6”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化40]

(式中，

T₁为碳原子或氮原子，

T₂为碳原子或氮原子，

R¹⁴为氢原子或者取代或未取代的烷基，

m为0至5的整数，

n为0至2的整数)所表示的基团。

(8”)如上述(7”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化41]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R⁴和R¹⁴的含义与上述(7”)相同)所表示的基团。

(9”)如上述(8”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化42]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

R⁴分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基)所表示的基团。

(10”)如上述(7”)～(9”)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁴分别独立地为卤素，且R¹²分别独立地为氢原子或卤素。

(11”)如上述(1”)～(10”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹³分别独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基。

(12”)如上述(1”)～(11”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(iii)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为N，或

(iv)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为N。

(13”)如上述(12”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)。

(14”)如上述(12”)或(13”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁵为氢原子或卤素，R⁶为氢原子，且R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基。

(15”)如上述(1”)～(14”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹为羧基。

(16”)如上述(1”)～(15”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为烷基、被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

(17”)如上述(16”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

(18”)如上述(1”)、(3”)～(17”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中-X-为-C(R⁸)(R⁹)-。

(19”)如上述(18”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁸和R⁹为氢原子。

(20”)如上述(1”)所述的化合物或其制药上可接受的盐，其中该化合物选自化合物I-035、I-145、I-160、I-218、I-223、I-239、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-247、I-249、I-250、I-254、I-255、I-257、I-258、I-259、I-273和I-274。

(18)药物组合物，其含有上述(1)～(17)、(1')～(17')、(1'-2)、(1”)～(20”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物或其制药上可接受的盐。

(19)如上述(18)所述的药物组合物，其为GLP-1受体激动剂。

(20)GLP-1受体参与的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于：给予如上述(1)～(17)、(1')～(17')、(1'-2)、(1”)～(20”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐。

(21)如上述(1)～(17)、(1')～(17')、(1'-2)、(1”)～(20”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐用于制造GLP-1受体参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。

(22)如上述(1)～(17)、(1')～(17')、(1'-2)、(1”)～(20”)、(5”-2)和(5”-3)中任一项所述的化合物、或其制药上可接受的盐，其用于GLP-1受体参与的疾病的治疗和/或预防。

发明的效果

本发明的化合物具有GLP-1受体激动剂作用，可用作GLP-1受体参与的疾病、尤其是胰岛素非依赖性糖尿病(II型糖尿病)或肥胖症的预防剂和/或治疗剂。

具体实施方式

以下，对本说明书中所使用的各术语的含义进行说明。各术语只要无特别说明，则在单独使用的情况下、或与其他术语组合使用的情况下均以相同含义使用。

术语“由……构成”意指仅具有构成要件。

术语“包含”意指并不限定于构成要件，不排除未记载的要素。

以下，示出实施方式对于本发明进行说明。应理解的是，在本说明书的整体中，只要未特别提及，则单数形式的表述也包括其复数形式的概念。因此，应理解只要未特别提及，则单数形式的冠词(例如于英语的情况下为“a”、“an”、“the”等)也包括其复数形式的概念。另外，应理解只要未特别提及，则本说明书中所使用的术语以该上述领域所通常使用的含义使用。因此，只要未另行定义，则本说明书中所使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本发明所属领域的本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。在矛盾的情况下，本说明书(包括定义在内)优先。

“卤素”包含氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。

“烷基”包含碳数1～15、优选碳数1～10、更优选碳数1～6、进而优选碳数1～4的直链或支链的烃基。例如可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。

作为“烷基”的优选的方式，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进而优选的方式，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

“烯基”包含在任意的位置具有1个以上双键的碳数2～15、优选碳数2～10、更优选碳数2～6、进而优选碳数2～4的直链或支链的烃基。例如可列举：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基(pentenyl)、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。

作为“烯基”的优选的方式，可列举：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。

“炔基”包含在任意位置具有1个以上三键的碳数2～10、优选碳数2～8、进而优选碳数2～6、进而优选碳数2～4的直链或支链的烃基。可进而在任意位置具有双键。例如包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

作为“炔基”的优选的方式，可列举：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。

“芳香族碳环基”意指单环或双环以上的环状芳香族烃基。例如可列举：苯基、萘基、蒽基、菲基等。

作为“芳香族碳环基”的优选的方式，可列举：苯基。

“芳香族碳环”意指由上述“芳香族碳环基”衍生的环。

作为“芳香族碳环”的优选的方式，可列举：苯环。

“非芳香族碳环基”意指单环或双环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。双环以上的“非芳香族碳环基”也包含上述“芳香族碳环基”中的环与单环或双环以上的非芳香族碳环基稠合而成的基团，该连接键可在任一环上具有。

例如示出以下环。

[化43]

进而，“非芳香族碳环基”也包含以如下方式交联的基团、或形成螺环的基团。

[化44]

作为单环的非芳香族碳环基，优选碳数为3～16，更优选碳数为3～12，进而优选碳数为4～8。例如可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。

作为双环以上的非芳香族碳环基，优选碳数为8～20，更优选碳数为8～16。例如可列举：二氢茚基、茚基、苊基、四氢萘基、芴基等。

“非芳香族碳环”意指由上述“非芳香族碳环基”衍生的环。

“芳香族杂环式”意指环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或双环以上的芳香族环式基团。

双环以上的芳香族杂环基也包含上述“芳香族碳环基”中的环与单环或双环以上的芳香族杂环基稠合而成的基团，该连接键可在任一环具有。

作为单环的芳香族杂环基，优选为5～8元，更优选为5元或6元。作为5元芳香族杂环基，例如可列举：吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为6元芳香族杂环基，例如可列举：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。作为双环的芳香族杂环基，优选为8～10元，更优选为9元或10元。例如可列举：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。

作为三环以上的芳香族杂环基，优选为13～15元。例如可列举：咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。

“芳香族杂环”意指由上述“芳香族杂环基”衍生的环。

作为单环的芳香族杂环，优选为5～8元，更优选为5元或6元。作为5元芳香族杂环，例如可列举：吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、***环、四唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑环、噁唑环、噁二唑环、异噻唑环、噻唑环、噻二唑环等。作为6元芳香族杂环，例如可列举：吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环等。

作为双环的芳香族杂环基，优选为8～10元，更优选为9元或10元。例如可列举：吲哚环、异吲哚环、吲唑环、吲嗪环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、酞嗪环、喹唑啉环、萘啶环、喹喔啉环、嘌呤环、蝶啶环、苯并咪唑环、苯并异噁唑环、苯并噁唑环、苯并噁二唑环、苯并异噻唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并***环、咪唑并吡啶环、***并吡啶环、咪唑并噻唑环、吡嗪并哒嗪环、噁唑并吡啶环、噻唑并吡啶环等。

作为三环以上的芳香族杂环，优选为13～15元。例如可列举：咔唑环、吖啶环、呫吨环、酚噻嗪环、酚噁噻环、酚噁嗪环、二苯并呋喃环等。

“非芳香族杂环基”意指环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或双环以上的非芳香族环式基。双环以上的非芳香族杂环基也包含上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各环与单环或双环以上的非芳香族杂环基稠合而成的基团，进而也包含上述“芳香族杂环基”中的环与单环或双环以上的非芳香族碳环基稠合而成的基团，该连接键可在任一环上具有。

进而，“非芳香族杂环基”也包含以如下方式桥联的基团、或形成螺环的基。

[化45]

作为单环的非芳香族杂环基，优选为3～8元，更优选为4～6元。

作为3元非芳香族杂环基，例如可列举：硫杂丙环基、环氧乙烷基、氮丙啶基。作为4元非芳香族杂环基，例如可列举：氧杂环丁基、氮杂环丁基。作为5元非芳香族杂环基，例如可列举：氧硫杂环戊基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧戊环基、二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基等。作为6元非芳香族杂环基，例如可列举：二氧杂环己基、噻烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(morpholinyl)、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉代(thiomorpholino)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噁嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二噁嗪基、噻因基(thiinyl)、噻嗪基(thiazinyl)等。作为7元非芳香族杂环基，例如可列举：六氢氮杂基、四氢二氮杂/>基、氧杂环庚基。

作为双环以上的非芳香族杂环基，优选为8～20元，更优选为8～10元。例如可列举：吲哚啉基、异吲哚啉基、色满基、异色满基等。

“非芳香族杂环”意指由上述“非芳香族杂环基”衍生的环。

“烷基氧基”、“卤代烷基氧基”、“烷基羰基氧基”、“烷基羰基”、“烷基氧基羰基”、“烷基硫烷基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基磺酰基”、“烷基氧基烷基氧基”、和“烷基氧基烷基”的烷基部分与上述“烷基”的含义相同。

“烯基氧基”、“烯基羰基氧基”、“烯基羰基”、“烯基氧基羰基”、“烯基硫烷基”、“烯基亚磺酰基”和“烯基磺酰基”的烯基部分与上述“烯基”的含义相同。

“炔基氧基”、“炔基羰基氧基”、“炔基羰基”、“炔基氧基羰基”、“炔基硫烷基”、“炔基亚磺酰基”和“炔基磺酰基”的炔基部分与上述“炔基”的含义相同。

作为“羧基或其等效物”中的“其等效物”，可列举：

[化46]

(式中，R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的胺、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的芳香族杂环基)。

在本说明书中，“可经取代基组A取代”意指“可经选自取代基组A中的1个以上基团所取代”。取代基组B、C、α、β、γ、γ'等也同样。

作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代烷基氧基”、“取代烯基氧基”、“取代炔基氧基”、“取代烷基羰基氧基”、“取代烯基羰基氧基”、“取代炔基羰基氧基”、“取代烷基羰基”、“取代烯基羰基”、“取代炔基羰基”、“取代烷基氧基羰基”、“取代烯基氧基羰基”、“取代炔基氧基羰基”、“取代烷基硫烷基”、“取代烯基硫烷基”、“取代炔基硫烷基”、“取代烷基亚磺酰基”、“取代烯基亚磺酰基”、“取代炔基亚磺酰基”、“取代烷基磺酰基”、“取代烯基磺酰基”、“取代炔基磺酰基”等的取代基，可列举下面的取代基组A。任意位置的碳原子可与选自下面的取代基组A中的1个以上基团键合。

取代基组A：卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰氧基、硫烷基、亚磺基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基、

可经取代基组α取代的烷基氧基、可经取代基组α取代的烯基氧基、可经取代基组α取代的炔基氧基、可经取代基组α取代的烷基羰基氧基、可经取代基组α取代的烯基羰基氧基、可经取代基组α取代的炔基羰基氧基、可经取代基组α取代的烷基羰基、可经取代基组α取代的烯基羰基、可经取代基组α取代的炔基羰基、可经取代基组α取代的烷基氧基羰基、可经取代基组α取代的烯基氧基羰基、可经取代基组α取代的炔基氧基羰基、可经取代基组α取代的烷基硫烷基、可经取代基组α取代的烯基硫烷基、可经取代基组α取代的炔基硫烷基、可经取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可经取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烷基磺酰基、可经取代基组α取代的烯基磺酰基、可经取代基组α取代的炔基磺酰基、可经取代基组β取代的氨基、可经取代基组β取代的亚氨基、可经取代基组β取代的氨基甲酰基、可经取代基组β取代的氨磺酰基、

可经取代基组γ取代的芳香族碳环基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环氧基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环氧基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环羰基氧基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环羰基氧基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基氧基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基氧基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环硫烷基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环硫烷基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环磺酰基。

取代基组α：卤素、羟基、羧基、烷基氧基、卤代烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、硫烷基、和氰基。

取代基组β：卤素、羟基、羧基、氰基、可经取代基组α取代的烷基、可经取代基组α取代的烯基、可经取代基组α取代的炔基、可经取代基组α取代的烷基羰基、可经取代基组α取代的烯基羰基、可经取代基组α取代的炔基羰基、可经取代基组α取代的烷基硫烷基、可经取代基组α取代的烯基硫烷基、可经取代基组α取代的炔基硫烷基、可经取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可经取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烷基磺酰基、可经取代基组α取代的烯基磺酰基、可经取代基组α取代的炔基磺酰基、

可经取代基组γ取代的芳香族碳环基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环硫烷基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环硫烷基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环磺酰基。

取代基组γ：取代基组α、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、和炔基羰基。

取代基组γ'：取代基组γ和氧代。

作为“取代芳香族碳环基”、“取代芳香族杂环基”、“取代芳香族碳环氧基”、“取代芳香族杂环氧基”、“取代芳香族碳环羰基氧基”、“取代芳香族杂环羰基氧基”、“取代芳香族碳环羰基”、“取代芳香族杂环羰基”、“取代芳香族碳环氧基羰基”、“取代芳香族杂环氧基羰基”、“取代芳香族碳环硫烷基”、“取代芳香族杂环硫烷基”、“取代芳香族碳环亚磺酰基”、“取代芳香族杂环亚磺酰基”、“取代芳香族碳环磺酰基”和“取代芳香族杂环磺酰基”等的“芳香族碳环”和“芳香族杂环”的环上的取代基，可列举如下取代基组B。环上的任意位置的原子可与选自如下取代基组B中的1个以上基团键合。

取代基组B：卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰氧基、硫烷基、亚磺基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基、

可经取代基组α取代的烷基、可经取代基组α取代的烯基、可经取代基组α取代的炔基、可经取代基组α取代的烷基氧基、可经取代基组α取代的烯基氧基、可经取代基组α取代的炔基氧基、可经取代基组α取代的烷基羰基氧基、可经取代基组α取代的烯基羰基氧基、可经取代基组α取代的炔基羰基氧基、可经取代基组α取代的烷基羰基、可经取代基组α取代的烯基羰基、可经取代基组α取代的炔基羰基、可经取代基组α取代的烷基氧基羰基、可经取代基组α取代的烯基氧基羰基、可经取代基组α取代的炔基氧基羰基、可经取代基组α取代的烷基硫烷基、可经取代基组α取代的烯基硫烷基、可经取代基组α取代的炔基硫烷基、可经取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可经取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烷基磺酰基、可经取代基组α取代的烯基磺酰基、可经取代基组α取代的炔基磺酰基、

可经取代基组β取代的氨基、可经取代基组β取代的亚氨基、可经取代基组β取代的氨基甲酰基、可经取代基组β取代的氨磺酰基、

可经取代基组γ取代的芳香族碳环基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环氧基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环氧基、“可经取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基”、“可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环羰基氧基”、“可经取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基”、和“可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环羰基氧基”、可经取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基氧基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基氧基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基羰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基氧基羰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环烷基氧基烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环烷基氧基烷基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环烷基氧基烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环烷基氧基烷基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环硫烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环硫烷基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环硫烷基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环硫烷基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可经取代基组γ'取代的非芳香族碳环磺酰基、可经取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可经取代基组γ'取代的非芳香族杂环磺酰基。

作为“取代非芳香族碳环基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代非芳香族碳环氧基”、“取代非芳香族杂环氧基”、“取代非芳香族碳环羰基氧基”、“取代非芳香族杂环羰基氧基”、“取代非芳香族碳环羰基”、“取代非芳香族杂环羰基”、“取代非芳香族碳环氧基羰基”、“取代非芳香族杂环氧基羰基”、“取代非芳香族碳环硫烷基”、“取代非芳香族杂环硫烷基”、“取代非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代非芳香族碳环磺酰基”、和“取代非芳香族杂环磺酰基”的“非芳香族碳环”和“非芳香族杂环”的环上的取代基，可列举如下取代基组C。环上的任意位置的原子可与选自如下取代基组C中的1个以上基团键合。

取代基组C：取代基组B和氧代。

在“非芳香族碳环”、“非芳香族杂环”、“非芳香族碳环基”和“非芳香族杂环基”经“氧代”取代的情况下，意指如以下这样碳原子上的2个氢原子经取代的环。

[化47]

作为“取代氨基”、“取代亚氨基”、“取代氨基甲酰基”和“取代氨磺酰基”的取代基，可列举如下取代基组D。可经选自取代基组D中的1个或2个基团所取代。

取代基组D：卤素、羟基、羧基、氰基、可经取代基组α取代的烷基、可经取代基组α取代的烯基、可经取代基组α取代的炔基、可经取代基组α取代的烷基羰基、可经取代基组α取代的烯基羰基、可经取代基组α取代的炔基羰基、可经取代基组α取代的烷基硫烷基、可经取代基组α取代的烯基硫烷基、可经取代基组α取代的炔基硫烷基、可经取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可经取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可经取代基组α取代的烷基磺酰基、可经取代基组α取代的烯基磺酰基、可经取代基组α取代的炔基磺酰基、

在式(I)中，环P的标注a的原子与-X-所表示的基团键合，环Q的标注b的原子与-O-所表示的基团键合。

在式(III)中，环P的标注a的原子与-CH₂-所表示的基团键合，环Q的标注b的原子与-O-所表示的基团键合。

[化48]

所表示的环中，环P和/或环Q可经R¹⁰取代，例如包括以下所示的环。

[化49]

等。

[化50]

所表示的环以

[化51]

等表示的情况下，表示(R¹⁰)_p可在环P上键合，在以

[化52]

/>

等表示的情况下，表示(R¹⁰)_s'可在环P和/或环Q上键合。

将式(I)或式(II)所表示的化合物中的A₁、A₂、A₃、R¹、R²、-X-、R³、R¹³、E₁、E₂、r、R¹⁰和

[化53]

所表示的环的优选的方式示于以下。作为式(I)或式(II)所表示的化合物，可例示以下所示的具体例的全部组合的方式。

作为A₁，可列举C(R⁵)或N(设为A-1)。

作为A₁，可列举C(R⁵)(设为A-2)。

作为A₁，可列举C(H)(设为A-3)。

作为A₁，可列举C(F)(设为A-4)。

作为A₁，可列举N(设为A-5)。

A₂可列举C(R⁶)或N(设为B-1)。

A₂可列举C(R⁶)(设为B-2)。

A₂可列举C(H)(设为B-3)。

作为A₂，可列举N(设为B-4)。

A₃可列举C(R⁷)或N(设为C-1)。

A₃可列举C(R⁷)(设为C-2)。

A₃可列举C(F)(设为C-3)。

A₃可列举C(Cl)(设为C-4)。

A₃可列举C(H)(设为C-5)。

作为A₃，可列举N(设为C-6)。

R⁵、R⁶和R⁷分别独立，可列举：氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基(设为D-1)。

R⁵、R⁶和R⁷分别独立，可列举：氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基(设为D-2)。

R⁵、R⁶和R⁷分别独立，可列举：氢原子、卤素或氰基(设为D-3)。

R⁵、R⁶和R⁷分别独立，可列举：氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基(设为D-4)。

R⁵、R⁶和R⁷分别独立，可列举：氢原子或卤素(设为D-5)。

R⁵、R⁶和R⁷可列举氢原子(设为D-6)。

R⁵为氢原子或卤素，R⁶为氢原子，且R⁷可列举：氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基(设为D-7)。

R⁶为氢原子，且R⁵和R⁷分别独立，可列举：氢原子或卤素(设为D-8)。

R¹可列举：羧基或其等效物或者CH₂COOH(设为E-1)。

R¹可列举：羧基或其等效物(设为E-2)。

R¹可列举羧基或以下所示的任一基团：

[化54]

(式中，R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的胺、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族杂环基或者取代或未取代的芳香族杂环基)(设为E-3)。

R¹可列举羧基(设为E-4)。

R²可列举：取代或未取代的烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基(设为F-1)。

R²可列举：取代或未取代的烷基(设为F-2)。

R²可列举：取代或未取代的甲基(设为F-3)。

R²可列举：被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基、被取代或未取代的芳香族杂环基所取代的烷基或者未经取代烷基(设为F-4)。

R²可列举：氧杂环丁基烷基或烷基咪唑基烷基(设为F-5)。

R²可列举：氧杂环丁基甲基或乙基咪唑基甲基(设为F-6)。

R²可列举：氧杂环丁基甲基(设为F-7)。

R²可列举：烷基咪唑基甲基(设为F-8)。

R²可列举：乙基咪唑基甲基(设为F-9)。

-X-可列举：-C(R⁸)(R⁹)-、-O-或-N(R¹¹)-(设为G-1)。

-X-可列举：-C(R⁸)(R⁹)-或-O-(设为G-2)。

-X-可列举：-O-(设为G-3)。

-X-可列举：-C(R⁸)(R⁹)-(设为G-4)。

-X-可列举：-C(H)(H)-(设为G-5)。

-X-可列举：-N(R¹¹)-(设为G-6)。

R⁸和R⁹分别独立，可列举：氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基(设为H-1)。

R⁸和R⁹分别独立，可列举：氢原子或卤素(设为H-2)。

R⁸和R⁹可列举：氢原子(设为H-3)。

R¹¹可列举：氢原子或者取代或未取代的烷基(设为I-1)。

R¹¹可列举：氢原子(设为I-2)。

R¹¹可列举：取代或未取代的烷基(设为I-3)。

[化55]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-1)。

[化56]

[化57]

[化58]

[化59]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-2)。

[化60]

[化61]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-3)。

[化62]

[化63]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-4)。

[化64]

[化65]

[化66]

[化67]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-5)。

[化68]

[化69]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-6)。

[化70]

[化71]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-7)。

[化72]

[化73]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-8)。

[化74]

[化75]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-9)。

[化76]

[化77]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-10)。

[化78]

[化79]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-11)。

[化80]

[化81]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-12)。

[化82]

[化83]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-13)。

[化84]

[化85]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-14)。

[化86]

[化87]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-15)。

[化88]

[化89]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-16)。

[化90]

[化91]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-17)。

[化92]

[化93]

所表示的环可列举以下所示的环(设为J-18)。

[化94]

R¹⁰分别独立，可列举：卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、氧代、取代或未取代的非芳香族碳环基或者取代或未取代的烷基氧基(设为K-1)。

R¹⁰分别独立，可列举：卤素、氰基、取代或未取代的烷基、氧代或者取代或未取代的烷基氧基(设为K-2)。

R¹⁰分别独立，可列举：卤素或氰基(设为K-3)。

R¹⁰分别独立，可列举：卤素(设为K-4)。

R¹⁰分别独立，可列举：氰基(设为K-5)。

R¹⁰分别独立，可列举：取代或未取代的烷基(设为K-6)。

R¹⁰分别独立，可列举：取代或未取代的烷基氧基(设为K-7)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为K-8)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或烷基(设为K-9)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：烷基(设为K-10)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素(设为K-11)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为K-12)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或经卤素取代的烷基(设为K-13)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或经氟取代的烷基(设为K-14)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：经卤素取代的烷基(设为K-15)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：经氟取代的烷基(设为K-16)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素(设为K-17)。

s可列举0至9的整数(设为L-1)。

s可列举0至3的整数(设为L-2)。

s可列举0至2的整数(设为L-3)。

s可列举0或1的整数(设为L-4)。

s可列举1或2的整数(设为L-5)。

s可列举0(设为L-6)。

s可列举1(设为L-7)。

s可列举2(设为L-8)。

s'可列举0至8的整数(设为M-1)。

s'可列举0至3的整数(设为M-2)。

s'可列举0至2的整数(设为M-3)。

s'可列举0或1的整数(设为M-4)。

s'可列举0(设为M-5)。

s'可列举1(设为M-6)。

R³可列举：取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的非芳香族杂环基(设为N-1)。

R³可列举：取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的芳香族杂环基(设为N-2)。

R³可列举：可经取代基组A1(卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基和氰基)取代的芳香族碳环基或可经取代基组A1取代的芳香族杂环基(设为N-3)。

R³可列举：可经取代基组A2(卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基和氰基)取代的苯基、可经取代基组A2取代的吡啶基、可经取代基组A2取代的嘧啶基、可经取代基组A2取代的吡嗪基、可经取代基组A2取代的吡唑基、可经取代基组A2取代的咪唑基、可经取代基组A2取代的异噁唑基或可经取代基组A2取代的噻唑基(设为N-4)。

R³可列举：可经取代基组A2(卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基及氰基)取代的苯基(设为N-5)。

R³可列举

[化95]

所表示的基团(设为N-6)。

R³可列举

[化96]

所表示的基团(设为N-7)。

R³可列举

[化97]

所表示的基团(设为N-8)。

R³可列举

[化98]

所表示的基团(设为N-9)。

R³可列举

[化99]

所表示的基团(设为N-10)。

R³可列举

[化100]

所表示的基团(设为N-11)。

R³可列举

[化101]

所表示的基团(设为N-12)。

R³可列举

[化102]

所表示的基团(设为N-13)。

R³可列举

[化103]

所表示的基团(设为N-14)。

T₁可列举：碳原子或氮原子(设为O-1)。

T₁可列举：C(R¹²)或N(设为O-2)。

T₁可列举：碳原子(设为O-3)。

T₁可列举：C(R¹²)(设为O-4)。

T₁可列举：氮原子(设为O-5)。

T₂可列举：碳原子或氮原子(设为P-1)。

T₂可列举：C(R¹²)或N(设为P-2)。

T₂可列举：碳原子(设为P-3)。

T₂可列举：C(R¹²)(设为P-4)。

T₂可列举：氮原子(设为P-5)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或者取代或未取代的烷基磺酰基(设为Q-1)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基(设为Q-2)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基(设为Q-3)。

R⁴分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为Q-4)。

R⁴分别独立，可列举：卤素或经卤素取代或未经取代的烷基(设为Q-5)。

R⁴分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基氧基(设为Q-6)。

R⁴分别独立，可列举：卤素或经卤素取代或未经取代的烷基氧基(设为Q-7)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、经氟取代的烷基氧基或未经取代的烷基氧基(设为Q-8)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、未经取代的烷基、未经取代的烷基氧基或未经取代的非芳香族碳环基(设为Q-9)。

R⁴分别独立，可列举：卤素(设为Q-10)。

R¹⁴可列举：氢原子或者取代或未取代的烷基(设为R-1)。

R¹⁴可列举：取代或未取代的烷基(设为R-2)。

R¹⁴可列举：烷基(设为R-3)。

R¹²分别独立，可列举：氢原子、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基或者取代或未取代的烷基磺酰基(设为S-1)。

R¹²分别独立，可列举：氢原子或卤素(设为S-2)。

R¹²可列举：氢原子(设为S-3)。

R¹²分别独立，可列举：卤素(设为S-4)。

m可列举0至5的整数(设为T-1)。

m可列举0至3的整数(设为T-2)。

m可列举1或2(设为T-3)。

m可列举1(设为T-4)。

m可列举2(设为T-5)。

n可列举0至2的整数(设为U-1)。

n可列举0或1(设为U-2)。

n可列举0(设为U-3)。

n可列举1(设为U-4)。

n可列举2(设为U-5)。

R¹³分别独立，可列举：氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基(设为V-1)。

R¹³分别独立，可列举：氢原子或者取代或未取代的烷基(设为V-2)。

R¹³分别独立，可列举：取代或未取代的烷基(设为V-3)。

R¹³可列举：一者为氢原子，另一者为取代或未取代的烷基(设为V-4)。

R¹³可列举：氢原子(设为V-5)。

E₁可列举：碳原子或氮原子(设为W-1)。

E₁可列举：碳原子(设为W-2)。

E₁可列举：氮原子(设为W-3)。

E₂可列举：碳原子或氮原子(设为X-1)。

E₂可列举：碳原子(设为X-2)。

E₂可列举：氮原子(设为X-3)。

r可列举0至9的整数(设为Y-1)。

r可列举1至9的整数(设为Y-2)。

r可列举1至3的整数(设为Y-3)。

r可列举1至2的整数(设为Y-4)。

r可列举3(设为Y-5)。

r可列举2(设为Y-6)。

r可列举1(设为Y-7)。

p可列举0至6的整数(设为Z-1)。

p可列举0至3的整数(设为Z-2)。

p可列举0至2的整数(设为Z-3)。

p可列举0或1的整数(设为Z-4)。

p可列举0(设为Z-5)。

p可列举1(设为Z-6)。

将式(III)：

[化104]

所表示的化合物中的A₁、R²、R³、R⁷和

[化105]

所表示的环的优选的方式示于以下。作为式(III)所表示的化合物，可例示以下所示的具体例的全部组合的方式。

作为A₁，可列举：C(R⁵)或N(设为A'-1)。

作为A₁，可列举：C(R⁵)(设为A'-2)。

作为A₁，可列举：C(H)(设为A'-3)。

作为A₁，可列举：C(F)(设为A'-4)。

作为A₁，可列举：N(设为A'-5)。

R⁵可列举：氢原子或卤素(设为B'-1)。

R⁵可列举：氢原子(设为B'-2)。

R⁵可列举：卤素(设为B'-3)。

R⁷可列举：氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基(设为C'-1)。

R⁷可列举：氢原子或卤素(设为C'-2)。

R⁷可列举：氢原子(设为C'-3)。

R⁷可列举：卤素(设为C'-4)。

R²可列举：被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基(设为D'-1)。

R²可列举：氧杂环丁基烷基或烷基咪唑基烷基(设为D'-2)。

R²可列举：氧杂环丁基甲基或乙基咪唑基甲基(设为D'-3)。

R²可列举：氧杂环丁基甲基(设为D'-4)。

R²可列举：烷基咪唑基甲基(设为D'-5)。

R²可列举：乙基咪唑基甲基(设为D'-6)。

[化106]

所表示的环可列举以下所示的环(设为E'-1)。

[化107]

[化108]

所表示的环可列举以下所示的环(设为E'-2)。

[化109]

[化110]

所表示的环可列举以下所示的环(设为E'-3)。

[化111]

[化112]

所表示的环可列举以下所示的环(设为E'-4)。

[化113]

R¹⁰分别独立，可列举：卤素、氰基或者取代或未取代的烷基(设为F'-1)。

R¹⁰分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为F'-2)。

R¹⁰分别独立，可列举：卤素(设为F'-3)。

R¹⁰分别独立，可列举：氰基(设为F'-4)。

R¹⁰分别独立，可列举：取代或未取代的烷基(设为F'-5)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为F'-6)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素或烷基(设为F'-7)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：烷基(设为F'-8)。

在R¹⁰与环P键合的情况下，R¹⁰分别独立，可列举：卤素(设为F'-9)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为F'-10)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰可列举：卤素或经卤素取代的烷基(设为F'-11)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰可列举：卤素或经氟取代的烷基(设为F'-12)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰可列举：经卤素取代的烷基(设为F'-13)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰可列举：经氟取代的烷基(设为F'-14)。

在R¹⁰与环Q键合的情况下，R¹⁰可列举：卤素(设为F'-15)。

p可列举0或1的整数(设为G'-1)。

p可列举0(设为G'-2)。

p可列举1(设为G'-3)。

R³可列举

[化114]

/>

所表示的基团(设为H'-1)。

R³可列举

[化115]

所表示的基团(设为H'-2)。

R³可列举

[化116]

所表示的基团(设为H'-3)。

R³可列举

[化117]

所表示的基团(设为H'-4)。

R³可列举

[化118]

所表示的基团(设为H'-5)。

T₁可列举：C(R¹²)或N(设为I'-1)。

T₁可列举：C(R¹²)(设为I'-2)。

T₁可列举：N(设为I'-3)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基(设为J'-1)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基(设为J'-2)。

R⁴分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基(设为J'-3)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、经卤素取代的烷基或未经取代的烷基(设为J'-4)。

R⁴分别独立，可列举：卤素或者取代或未取代的烷基氧基(设为J'-5)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、经卤素取代的烷基氧基或未经取代的烷基氧基(设为J'-6)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、经氟取代的烷基氧基或未经取代的烷基氧基(设为J'-7)。

R⁴分别独立，可列举：卤素、氰基、未经取代的烷基、未经取代的烷基氧基或未经取代的非芳香族碳环基(设为J'-8)。

R⁴分别独立，可列举：卤素(设为J'-9)。

R¹⁴可列举：未经取代的烷基(设为K'-1)。

R¹⁴可列举：甲基、乙基、正丙基或异丙基(设为K'-2)。

R¹⁴可列举：甲基或乙基(设为K'-3)。

R¹⁴可列举：甲基(设为K'-4)。

R¹²分别独立，可列举：氢原子或卤素(设为L'-1)。

R¹²可列举：氢原子(设为L'-2)。

R¹²分别独立，可列举：卤素(设为L'-3)。

特别优选为以下的方式。

(i)式(I)：

[化119]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R¹为羧基，

R²为被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化120]

所表示的环为

[化121]

(式中，

s为0至9的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为取代或未取代的芳香族碳环基或者取代或未取代的芳香族杂环基)所表示的化合物或其制药上可接受的盐。

(ii)式(I)：

[化122]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R¹为羧基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化123]

所表示的环为

[化124]

(式中，

s'为0～8的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

(iii)式(I)：

[化125]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化126]

所表示的环为

[化127]

(式中，

s为1～9的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

(iv)式(I)：

[化128]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化129]

所表示的环为

[化130]

(式中，

s'为0～8的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

(v)式(I)：

[化131]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化132]

所表示的环为

[化133]

/>

(式中，

s'为0～8的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为

[化134]

(式中，

T₁为碳原子或氮原子，

T₂为碳原子或氮原子，

R¹⁴为氢原子或者取代或未取代的烷基，

m为0至5的整数，

n为0至2的整数)所表示的基团)所表示的化合物或其制药上可接受的盐。

(vi)式(I)：

[化135]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化136]

所表示的环为

[化137]

(式中，

s'为0～8的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为

[化138]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

T₂为C(R¹²)或N，

R⁴分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的烷基氧基)所表示的基团)所表示的化合物或其制药上可接受的盐。

(vii)式(I)：

[化139]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

R²为氧杂环丁基甲基或烷基咪唑基甲基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

[化140]

所表示的环为

[化141]

(式中，

s'为0～8的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

R³为

[化142]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

T₂为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

(viii)式(I)：

[化143]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

R²为氧杂环丁基甲基或烷基咪唑基甲基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

R⁸和R⁹为氢原子，

[化144]

所表示的环为

[化145]

(式中，

s'为0～8的整数)所表示的环，

R¹³为氢原子，

R³为

[化146]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

T₂为C(R¹²)，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

(ix)式(I)：

[化147]

(式中，

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，

R¹为羧基，

R²为氧杂环丁基甲基或烷基咪唑基甲基，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-，

R⁸和R⁹为氢原子，

[化148]

所表示的环为

[化149]

(式中，

p为0～6的整数)所表示的环，

R¹³为氢原子，

R³为

[化150]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

R⁴分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基)所表示的基团)所表示的化合物或其制药上可接受的盐。

(x)式(III)：

[化151]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

R⁵为氢原子或卤素，

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基，

[化152]

所表示的环为

[化153]

(式中，

R¹⁰分别独立地为卤素、氰基或者取代或未取代的烷基，

p为0或1)所表示的环，

R³为

[化154]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

R⁴分别独立地为卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基或者取代或未取代的非芳香族碳环基，

R¹⁴为未经取代的烷基)所表示的基团)所表示的化合物或其制药上可接受的盐。

(xi)式(III)：

[化155]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

R⁵为氢原子或卤素，

R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基，

[化156]

所表示的环为

[化157]

/>

(式中，

R¹⁰分别独立地为卤素、氰基或者取代或未取代的烷基，

p为0或1)所表示的环，

R³为

[化158]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物并不限定于特定的异构体，包括全部可能的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体、如下述的互变异构体等)、外消旋体或它们的混合物。

[化159]

式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的一个以上的氢、碳和/或其他原子可分别用氢、碳和/或其他原子的同位素替代。作为这种同位素的例子，分别包含如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl这样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物也包含用这样的同位素替代的化合物。该用同位素替代的化合物也可用作药物，包含式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的全部放射性标记物。另外，用于制造该“放射性标记物”的“放射性标记化方法”也包含在本发明中，该“放射性标记物”可用作药代动力学研究、结合测试中的研究和/或诊断的工具。

式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的放射性标记物可通过该技术领域所公知的方法进行制备。例如，式(I)、式(II)或式(III)所表示的氚标记化合物可通过利用使用氚的催化性脱卤化反应将氚导入式(I)、式(II)或式(III)所表示的特定的化合物中而制备。该方法包括在合适的催化剂、例如Pd/C的存在下、碱的存在下或不存在下，使式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物适当地经卤素取代而成的前体与氚气体进行反应。用于制备氚标记化合物的其他合适的方法可参照“Isotopes in the Physical and BiomedicalSciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-标记化合物可通过使用具有¹⁴C碳的原料而制备。

作为式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的制药上可接受的盐，例如可列举：式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸的盐；或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苦杏仁酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。尤其可列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可通过通常进行的方法所形成。

式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物或其制药上可接受的盐存在形成溶剂合物(例如水合物等)、共晶和/或多晶型物的情况，本发明也包含这样的各种溶剂合物、共晶和多晶型物。“溶剂合物”可对于式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物，与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。存在通过将式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物或其制药上可接受的盐放置于大气中，而吸收水分，使吸附水附着的情况或形成水合物的情况。另外，存在通过将式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物或其制药上可接受的盐进行再结晶而形成多晶型物的情况。“共晶”意指式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物或盐与抗衡分子(カウンター分子)存在于同一晶格内，可包含任意数量的抗衡分子。

式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物或其制药上可接受的盐存在形成前药的情况，本发明也包含这样的各种前药。前药为具有能够以化学方式或代谢方式分解的基团的本发明化合物的衍生物，其为通过加溶剂分解或在生理学条件下在体内成为药学上具有活性的本发明化合物的化合物。前药包含在生物体内的生理条件下受到酶性氧化、还原、水解等而转换为式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的化合物、通过胃酸等被水解而转换为式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的化合物等。选择合适的前药衍生物的方法和制造合适的前药衍生物的方法例如记载于“Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985”中。前药存在其自身具有活性的情况。

在式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物或其制药上可接受的盐具有羟基的情况下，例如可例示如下这样的前药：通过使具有羟基的化合物与合适的酰卤、合适的酸酐、合适的磺酰氯、合适的磺酸酐和混合酸酐进行反应或使用缩合剂进行反应所制造的酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物。例如可列举：CH₃COO-、C₂H₅COO-、叔BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、对CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、对CH₃PhSO₃-。

(本发明的化合物的制造方法)

式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物例如可通过下述所示的一般合成法而制造。这些合成中所使用的起始物质和反应试剂均能够以商业方式获得，或可使用能够以商业方式获得的化合物，依照该领域所公知的方法而制造。萃取、纯化等只要进行通常的有机化学的实验中所进行的处理即可。

本发明的化合物可参考该领域中所公知的方法进行合成。

在下述步骤中，在具有成为反应的障碍的取代基(例如羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基等)的情况下，可预先通过Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Greene(John Wiley&Sons)等中所记载的方法进行保护，在期望的阶段将该保护基去除。

另外，对于下述全部步骤，可适当变更所实施的步骤的顺序，可将各中间物分离而用于下一步骤。反应时间、反应温度、溶剂、试剂、保护基等全部仅为例示，只要不妨碍反应，则并无特别限定。

将本发明化合物的一般合成方法示于以下。这些合成中所使用的起始物质和反应试剂均能够以商业方式获得，或可使用能够以商业方式获得的化合物，依照该领域所公知的方法而制造。

本发明的通式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物例如可通过以下所示的合成路径进行制造。

一般合成法1

[A法]

[化160]

(式中，R¹⁰'分别独立地为氰基、取代或未取代的烷基或取代或未取代的非芳香族碳环基，s”为0～7的整数，X¹为卤素等的离去基团，X²为卤素等的离去基团，其他符号的含义与上述(1)相同)

[步骤A-1]

在碱的存在下使化合物a1与2-硝基苯磺酰氯进行反应，由此可获得化合物a2。

作为碱，可列举：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、吡啶、三乙胺等，相对于化合物a1，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为-10℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可列举：二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、乙腈等，可单独或混合使用。

[步骤A-2]

在酸溶剂中使化合物a2与化合物a3进行反应，由此可获得化合物a4。

反应温度为20℃～80℃，优选为30℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可列举：乙酸、浓硫酸等，可单独或混合使用。

[步骤A-3]

使化合物a4与金属催化剂和乙酸钾、双(频哪醇合)二硼进行反应，其后，添加过氧化氢水和水，由此可获得化合物a5。

作为金属催化剂，可列举：[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加成物、乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、双(三叔丁基膦)钯等，相对于化合物a4，可使用0.001～0.5摩尔当量。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度下进行。

反应时间为0.1～48小时，优选为0.5小时～12小时。

作为反应溶剂，可列举：四氢呋喃、甲苯、DMF、二噁烷，可单独或混合使用。

[步骤A-4]

在碱的存在下使化合物a6作用于化合物a5，由此可获得化合物a7。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为碱，可使用：叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，可单独或混合使用。

[步骤A-5]

在碱的存在下使化合物a7与硫醇进行反应，由此可获得化合物a8。

反应温度为0℃～80℃，优选为30℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为硫醇，可使用：乙烷硫醇、十二烷-1-硫醇等。

作为反应溶剂，可列举：乙腈、四氢呋喃、DMF等，可单独或混合使用。

[步骤A-6]

在碱的存在下使化合物a9作用于化合物a8，由此可获得化合物a10。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF等，可单独或混合使用。

一般合成法2

[B法]

[化161]

(式中，X¹和X²与上述[A法]的含义相同，其他符号与上述(1)的含义相同)

[步骤B-1]

在碱的存在下使化合物b2作用于化合物b1，由此可获得化合物b3。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

[步骤B-2]

使化合物b3与氟化剂进行反应，由此可获得化合物b4。

反应温度为0℃～80℃，优选为30℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为氟化剂，可使用：三氟化N，N-二乙基氨基硫等。

作为反应溶剂，可列举：二氯甲烷、四氢呋喃等，可单独或混合使用。

[步骤B-3]

使化合物b4与碱性的水溶液进行反应，由此可获得化合物b5。

反应温度为0℃～50℃，优选为0℃～30℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为碱，可使用：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、四氢呋喃等，可单独或混合使用。

[步骤B-4]

在碱的存在下使化合物b6作用于化合物b5，由此可获得化合物b7。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

一般合成法3

[C法]

[化162]

[步骤C-1]

在碱的存在下使化合物c2作用于化合物c1，由此可获得化合物c3。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

[步骤C-2]

在碱的存在下使化合物c4作用于化合物c3，由此可获得化合物c5。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为碱，可使用：氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。

一般合成法4

[D法]

[化163]

(式中，X³为卤素等的离去基团，X⁴为卤素等的离去基团，其他符号与上述(1)的含义相同)

[步骤D-1]

在碱的存在下使化合物d2作用于化合物d1，由此可获得化合物d3。

反应温度为0℃～50℃，优选为0℃～30℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为碱，可使用：叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。

[步骤D-2]

在金属催化剂和氟化锌的存在下，使化合物d3与化合物d4进行反应，由此可获得化合物d5。

作为金属催化剂，可列举：双(三叔丁基膦)钯等，相对于化合物d3，可使用0.001～0.5摩尔当量。

反应温度为20℃～溶剂的回流温度，根据情况在微波照射下的温度下进行。

反应时间为0.1～48小时，优选为0.5小时～12小时。

作为反应溶剂，可列举：四氢呋喃、甲苯、DMF、二噁烷、水等，可单独或混合使用。

[步骤D-3]

在缩合剂的存在下，根据需要也使碱作用于化合物d5并与化合物d6进行反应后，在酸溶液中进行反应，由此可获得化合物d7。

作为缩合剂，可列举：二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并***、EDC、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐、HATU等，相对于化合物d6，可使用1～5摩尔当量。

作为碱，可列举：三乙胺、二异丙基乙基胺、对二甲氨基吡啶等。

作为酸，可列举：乙酸等。

对于反应温度而言，缩合反应为-20℃～60℃，优选为0℃～30℃，其后的酸溶液中的反应为10℃～80℃。

对于反应时间而言，缩合反应为0.1小时～24小时，优选为1小时～12小时，其后的酸溶液中的反应为0.5～10小时。

一般合成法5

[E法]

[化164]

(式中，R¹⁰'、s”、X¹和X²与上述[A法]的含义相同，其他符号与上述(1)的含义相同)

[步骤E-1]

在碱的存在下使化合物e1与化合物e2进行反应，由此可获得化合物e3。

作为碱，可列举：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、吡啶、三乙胺等，相对于化合物e1，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为-10℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可列举：二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、甲苯等，可单独或混合使用。

[步骤E-2]

使化合物e3与五氧化二磷和磷酰氯等进行反应，由此可获得化合物e4。

反应温度为-10℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用甲苯等。

[步骤E-3]

在钌催化剂存在下使化合物e4与甲酸和胺进行反应，由此可获得化合物e5。

作为钌催化剂，可列举：[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对甲异丙苯)钌、[(S，S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对甲异丙苯)钌等，相对于化合物e4，可使用0.05～1摩尔当量。

作为胺，可列举：三乙胺等，相对于化合物e4，可使用1～3摩尔当量。

反应温度为-10℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用乙腈等。

作为步骤E-3的其他方法，可采用步骤E-3'。

[步骤E-3']

使化合物e4与还原剂进行反应，由此可获得化合物e5。

作为还原剂，可列举：硼氢化钠等，相对于化合物e4，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为-10℃～80℃，优选为0℃～30℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用甲醇等。

[步骤E-4]

使化合物e5与三氟乙酸酐进行反应，由此可获得化合物e6。

反应温度为-10℃～80℃，优选为10℃～40℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

[步骤E-5]

使化合物e6与三溴化硼或氯化铝等进行反应，由此可获得化合物e7。

反应温度为-10℃～80℃，优选为0℃～40℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用二氯甲烷、甲苯等。

[步骤E-6]

在碱的存在下使化合物e8作用于化合物e7，由此可获得化合物e9。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

[步骤E-7]

使化合物e9与碱进行反应，由此可获得化合物e10。

反应温度为0℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～10小时。

[步骤E-8]

在碱的存在下使化合物e11作用于化合物e10，由此可获得化合物e12。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

一般合成法6

[F法]

[化165]

(式中，R⁵⁰为烷基，t为0～3的整数，X³为卤素等的离去基团，X¹和X²与上述[A法]的含义相同，其他符号与上述(1)的含义相同)

[步骤F-1]

在碱的存在下使化合物f2作用于化合物f1，由此可获得化合物f3。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为碱，可使用：叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸银等。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷等，可单独或混合使用。

[步骤F-2]

使化合物f3与还原剂进行反应，由此可获得化合物f4。

作为还原剂，可列举：硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二异丁基铝等，相对于化合物f3，可使用1～10摩尔当量。

反应温度为0℃～回流温度，优选为20℃～回流温度。

反应时间为0.2小时～48小时，优选为1小时～24小时。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二***、二氯甲烷、水等，可单独或混合使用。

[步骤F-3]

在金属催化剂和碱的存在下，根据需要添加四丁基溴化铵等，使化合物f4与f5进行反应，由此可获得化合物f6。

作为金属催化剂，可列举：乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、双(三叔丁基膦)钯等，相对于化合物f4，可使用0.001～0.5摩尔当量。

作为碱，可列举：二环己胺、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾等，相对于化合物f4，可使用1～10摩尔当量。

反应时间为0.1～48小时，优选为0.5小时～12小时。

[步骤F-4]

在金属催化剂存在下使化合物f6与氢气进行反应，由此可获得化合物f7。

作为金属催化剂，可列举：钯-碳、氧化铂、铑-氧化铝、三(三苯基膦)氯化铑(I)等，相对于化合物f6，可使用0.01～100重量百分比。

氢气气压可列举1～50个大气压。应予说明，作为氢源，也可使用：环己烯、1，4-环己二烯、甲酸、甲酸铵等。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度，优选为20℃～40℃。

反应时间为0.5～72小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二***、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、水等，可单独或混合使用。

[步骤F-5]

使化合物f7与肼一水合物等进行反应，由此可获得化合物f8。

反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～80℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用乙醇等。

[步骤F-6]

使化合物f8与三氟乙酸酐进行反应，由此可获得化合物f9。

反应温度为-10℃～80℃，优选为0℃～40℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

[步骤F-7]

使三苯基膦、和光延试剂作用于化合物f9，由此可获得化合物f10。

作为光延试剂，可列举：DEAD、DIAD等，相对于化合物f9，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为0℃～60℃，优选为10℃～40℃。

反应时间为0.1小时～12小时，优选为0.2小时～6小时。

作为反应溶剂，可列举：四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈等，可单独或混合使用。

[步骤F-8]

使化合物f10与碱进行反应，由此可获得化合物f11。

反应温度为0℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～10小时。

[步骤F-9]

在碱的存在下使化合物f12作用于化合物f11，由此可获得化合物f13。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

一般合成法7

[G法]

[化166]

[步骤G-1]

在碱的存在下使化合物g2作用于化合物g1，由此可获得化合物g3。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

[步骤G-2]

使化合物g3与酸或路易斯酸进行反应，由此可获得化合物g4。

作为酸，可列举：盐酸-乙酸乙酯、盐酸-甲醇、盐酸-二噁烷、硫酸、甲酸、三氟乙酸等。作为路易斯酸，可列举：三甲基碘硅烷、BBr₃、AlCl₃、BF₃·(Et₂O)等，相对于化合物g3，可使用1～10摩尔当量。

反应温度为0℃～60℃，优选为0℃～20℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

作为反应溶剂，可列举：甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、DMF、二氯甲烷等，可单独或混合使用。

[步骤G-3]

在碱的存在下使化合物g5作用于化合物g4，由此可获得化合物g6。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

一般合成法8

[H法]

[化167]

(式中，X⁴为卤素等的离去基团，X¹与上述[A法]的含义相同，其他符号与上述(1)的含义相同)

[步骤H-1]

在碱的存在下使化合物h2作用于化合物h1，由此可获得化合物h3。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

[步骤H-2]

在金属催化剂和氟化锌的存在下，使化合物h3与化合物h4进行反应，由此可获得化合物h5。

作为金属催化剂，可列举：双(三叔丁基膦)钯等，相对于化合物h3，可使用0.001～0.5摩尔当量。

反应时间为0.1～48小时，优选为0.5小时～12小时。

[步骤H-3]

在缩合剂的存在下，根据需要也使碱作用于化合物h5并与化合物h6进行反应后，在酸溶液中进行反应，由此可获得化合物h7。

作为缩合剂，可列举：二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并***、EDC、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐、HATU等，相对于化合物h5，可使用1～5摩尔当量。

作为酸，可列举：乙酸等。

一般合成法9

[I法]

[化168]

[化169]

(式中，R⁵⁰为烷基，t为0～3的整数，X³为卤素等的离去基团，M为Li、MgCl或MgBr等，X¹和X²与上述[A法]的含义相同，其他符号与上述(1)的含义相同)

[步骤I-1]

使化合物f3与碱性的水溶液进行反应，由此可获得化合物i1。

反应温度为0℃～70℃，优选为0℃～50℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

[步骤I-2]

在缩合剂的存在下，使化合物i1与i2进行反应，由此可获得化合物i3。

作为缩合剂，可列举：二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并***、EDC、HATU等，相对于化合物i2，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为-20℃～80℃，优选为10℃～70℃。

反应时间为0.1小时～24小时，优选为1小时～12小时。

作为反应溶剂，可列举：四氢呋喃、二氯甲烷、DMF等，可单独或混合使用。

[步骤I-3]

使化合物i3与有机金属试剂进行反应，由此可获得化合物i4。

作为有机金属试剂，可列举：Grignard试剂、有机锂试剂等，相对于化合物i3，可使用1～10摩尔当量。

反应温度为-40℃～60℃，优选为-20℃～40℃。

反应时间为0.5～24小时，优选为1小时～12小时。

作为反应溶剂，可列举：四氢呋喃、二***、二噁烷等，可单独或混合使用。

[步骤I-4]

在钌催化剂存在下使化合物i4与甲酸和胺进行反应，由此可获得化合物i5。

作为钌催化剂，可列举：[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对甲异丙苯)钌、[(S，S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对甲异丙苯)钌等，相对于化合物i4，可使用0.05～1摩尔当量。

作为胺，可列举：三乙胺等，相对于化合物i4，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为-10℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用乙腈等。

[步骤I-5]

在金属催化剂和碱的存在下，根据需要添加四丁基溴化铵等，使化合物i5与f5进行反应，由此可获得化合物i6。

作为金属催化剂，可列举：乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、双(三叔丁基膦)钯等，相对于化合物i5，可使用0.001～0.5摩尔当量。

作为碱，可列举：二环己胺、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾等，相对于化合物i5，可使用1～10摩尔当量。

反应时间为0.1～48小时，优选为0.5小时～12小时。

[步骤I-6]

在金属催化剂存在下使化合物i6与氢气进行反应，由此可获得化合物i7。

作为金属催化剂，可列举：钯-碳、氧化铂、铑-氧化铝、三(三苯基膦)氯化铑(I)等，相对于化合物i6，可使用0.01～100重量百分比。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度，优选为20℃～40℃。

反应时间为0.5～72小时，优选为1～12小时。

[步骤I-7]

使化合物i7与肼一水合物等进行反应，由此可获得化合物i8。

反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～80℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

作为反应溶剂，可使用乙醇等。

[步骤I-8]

使化合物i8与三氟乙酸酐进行反应，由此可获得化合物i9。

反应温度为-10℃～80℃，优选为0℃～40℃。

反应时间为0.5小时～24小时，优选为1～12小时。

[步骤I-9]

使三苯基膦、和光延试剂作用于化合物i9，由此可获得化合物i10。

作为光延试剂，可列举：DEAD、DIAD等，相对于化合物i9，可使用1～5摩尔当量。

反应温度为0℃～60℃，优选为10℃～40℃。

反应时间为0.1小时～12小时，优选为0.2小时～6小时。

[步骤I-10]

使化合物i10与碱进行反应，由此可获得化合物i11。

反应温度为0℃～80℃，优选为10℃～60℃。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～10小时。

[步骤I-11]

在碱的存在下使化合物f12作用于化合物i11，由此可获得化合物i12。

反应温度为0℃～溶剂的回流温度。

反应时间为0.5小时～12小时，优选为1小时～6小时。

本发明的化合物具有GLP-1受体激动剂活性，因此可用作GLP-1受体参与的疾病的治疗剂和/或预防剂。

在本发明中提及“治疗剂和/或预防剂”的情况下，也包含症状改善剂。

作为GLP-1受体参与的疾病，可列举：胰岛素非依赖性糖尿病(II型糖尿病)、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)、糖尿病性并发症、肥胖症、高血压症、脂质异常症、动脉硬化症、心肌梗塞、冠心病、脑梗塞、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森氏症、或痴呆症等。

在本发明中，“糖尿病”意指因无法维持体内的恰当的血糖值而导致葡萄糖的产生和利用中的代谢发生异常的疾病或状态，包含胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)、胰岛素非依赖性糖尿病(II型糖尿病)。

“高血糖症”是指空腹时或给予葡萄糖后的血浆葡萄糖水平高于正常值(例如人类空腹时为80～110mg/dL)的状态，也为糖尿病的代表性症状之一。

“葡萄糖耐受不良”包括胰岛素抗性葡萄糖耐受不良和胰岛素分泌缺陷。

“糖尿病性并发症”意指由糖尿病或高血糖症引起的并发症，可为急性并发症和慢性并发症的任一者。作为“急性并发症”，例如可列举：酮症酸中毒、感染症(例如皮肤感染、软组织感染、胆道系感染、呼吸***感染、***)，作为“慢性并发症”，例如可列举：微血管症(例如肾病、视网膜病变)、神经障碍(例如感觉神经障碍、运动神经障碍、自主神经障碍)、足坏死。作为主要的糖尿病并发症，可列举：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经障碍。“冠心病”包含心肌梗塞、心绞痛等。

作为“痴呆症”，例如可列举：阿尔茨海默症、血管性痴呆症、糖尿病性痴呆症。

本发明化合物不仅具有GLP-1受体激动剂活性，而且具有作为药物的有用性，具有下述任一种、或全部优异的特征。

a)对于CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。

b)表现出高的生物利用度、适度的清除率等良好的药代动力学。

c)代谢稳定性较高。

d)对于CYP酶(例如CYP3A4)，在本说明书所记载的测定条件的浓度范围内不表现不可逆性抑制作用。

e)不具有变异原性。

f)心血管***的风险低。

g)血液毒性的风险低。

h)表现出高的溶解性。

本发明的药物组合物可通过口服、非口服的任一种方法进行给予。作为非口服给予的方法，可列举：经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、***内给予等。

在口服给予的情况下，依照常规方法制备为内用固体制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任一剂型进行给予即可。片剂可为糖衣片、膜衣片、肠溶包衣片、缓释片、***片、舌下片、口颊片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂和颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。

在非口服给予的情况下，也可通过注射剂、点滴剂、外用剂(例如滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、乳霜剂、贴附剂、巴布剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任一剂型适当地给予。注射剂可以为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等的乳液。

可根据需要在本发明化合物的有效量中混合适于其剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂，而制成药物组合物。进而，该药物组合物也可通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型和/或各种药物用添加剂，而制成儿童用、老年人用、重症患者用或手术用的药物组合物。儿童用药物组合物优选为对于小于12岁或15岁的患者给予。另外，儿童用药物组合物可对于出生后小于27天、出生后28天～23个月、2岁～11岁或12岁～17岁或18岁的患者给予。老年人用药物组合物优选为对于65岁以上的患者给予。

本发明的药物组合物的给予量期望是在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、给予途径等后设定，在口服给予的情况下，通常为0.05～100mg/kg/天，优选为0.1～10mg/kg/天的范围内。在非口服给予的情况下，根据给予途径而有较大不同，但通常为0.005～10mg/kg/天，优选为0.01～1mg/kg/天的范围内。将其分为1天1次～数次给予即可。

本发明化合物能够以增强该化合物的作用或减少该化合物的给予量等作为目的，而与并用药剂组合使用。此时，本发明化合物与并用药剂的给予时期并无限定，可对于给予对象，将它们同时给予，也可隔着时间差而给予。

并用药剂的给予量能够以临床上使用的用量为基准而适当选择。另外，本发明化合物与并用药剂的配混比可根据给予对象、给予途径、目标疾病、症状、组合等而适当选择。例如在给予对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，使用并用药剂0.01～100重量份即可。

本发明的药物组合物也可与其他抗肥胖药(含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物、可用于肥胖症或肥胖症中的体重管理等的药剂)组合使用。例如通过将含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物与本发明化合物并用，能够用于肥胖症的预防和/或治疗或者肥胖症中的体重管理等。另外，通过将含有本发明化合物的药物组合物与含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物并用，能够用于肥胖症的预防和/或治疗或者肥胖症中的体重管理等。另外，本发明的药物组合物的给予疗法也可与饮食疗法、药物疗法、运动等组合使用。

实施例

以下，列举实施例和参考例、以及试验例进一步详细地说明本发明，但本发明不受它们所限定。

另外，本说明书中所使用的缩写表示以下含义。

CHCl₃：氯仿

CDCl₃：氘代氯仿

MeOH：甲醇

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

DMSO：二甲基亚砜

DMA：二甲基乙酰胺

DMF：二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

NMP：N-甲基吡咯烷酮

Ns：2-硝基苯磺酰基

HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并***

HOBt：1-羟基苯并***

EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺

HATU：2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐

DIBAL：二异丁基氢化铝

DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯

DEAD：偶氮二羧酸二乙酯

BBr₃：三溴化硼

AlCl₃：氯化铝

BF₃(Et₂O)：三氟化硼二***络合物

TLC：薄层层析法

SFC：超临界流体色谱法

ODS：十八烷基甲硅烷基

(化合物的鉴定方法)

各实施例中所获得的NMR分析以400MHz进行，使用DMSO-d₆或CDCl₃进行测定。另外，在示出NMR数据的情况下，存在未记载所测定的全部峰值的情况。

说明书中的RT表示LC/MS：液相色谱/质谱中的保留时间，在以下条件下进行测定。

应予说明，在说明书中，[M+H]和[M-H]的记载表示质谱中所观测到的值。

(测定条件1)

柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm i.d.2.1×50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：用3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(测定条件2)

柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.3.0×50mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分钟；UV检测波长：254nm；

梯度：用3分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(测定条件3)

柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm i.d.2.1×50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟；UV检测波长：254nm；

梯度：用3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(测定条件4)

柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm i.d.2.1×50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含有10mM碳酸铵的水溶液，[B]为乙腈

(测定条件5)

柱：L-column2 ODS(3μm i.d.3×50mm)(化学物质评价研究机构)

流速：1.5mL/分钟

UV检测波长：220nm

流动相：[A]为含有0.05％三氟乙酸的水溶液，[B]为含有0.05％三氟乙酸的乙腈溶液

梯度：用3.5分钟进行5％-95％溶剂[B]的线性梯度，将95％溶剂[B]维持2分钟。

实施例1化合物I-023的合成

[化170]

[化171]

步骤1化合物2的合成

将化合物1(500mg、1.87mmol)和三乙胺(0.776mL、5.60mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在反应液中添加2-硝基苯磺酰氯(434mg、1.96mmol)，在室温下搅拌75分钟。将反应液添加至水和二氯甲烷中，利用二氯甲烷进行萃取。利用2mol/L-盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，获得化合物2(623mg、收率74％)。进而，滤取分液后的水层中所产生的残渣并加以干燥，获得化合物2(178mg、收率21％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.44(2H，q，J＝6.6Hz)，5.32-5.37(1H，m)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69-7.76(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.4Hz，1.5Hz).

[M-H]＝450.98、测定条件1：保留时间2.34分钟

步骤2化合物3的合成

将化合物2(427mg、0.942mmol)溶解于乙酸(4mL)中，在室温下添加仲甲醛(141mg、4.71mmol)和浓硫酸(2mL)。将反应液冰浴冷却，追加浓硫酸(2mL)，在60℃搅拌5小时。将反应液缓慢滴加至经冰浴冷却的2mol/L-氢氧化钠水溶液中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用2mol/L-氢氧化钠水溶液和水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，以与化合物4和化合物2的混合物的形式获得化合物3(431mg、80重量％、收率79％、化合物3∶4∶2＝1∶0.05∶0.2)。

[M+H]＝465.10、测定条件1：保留时间2.53分钟

步骤3化合物5的合成

将化合物3(430mg、0.924mmol)与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(352mg、1.39mmol)溶解于1，4-二噁烷(8mL)中，在反应液中添加乙酸钾(454mg、4.62mmol)和(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加成物(75mg、0.092mmol)，在氮气流下、于100℃搅拌9小时。将反应液冰浴冷却，添加水(4mL)和30％过氧化氢水(0.944mL、9.24mmol)，在室温下静置一昼夜。将反应液添加至水和乙酸乙酯中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用10％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，以与化合物6的混合物的形式获得化合物5(312mg、68重量％、收率57％、化合物5∶化合物6＝1∶0.5)。

[M+H]＝403.19、测定条件1：保留时间2.10分钟

步骤4化合物7的合成

将化合物5(160mg、0.398mmol)、碳酸铯(259mg、0.795mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(0.065mL、0.477mmol)溶解于DMF(1.6mL)中，在室温下搅拌90分钟。将反应液冰浴冷却，添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，以与化合物6的混合物的形式获得化合物7(138mg、74重量％、收率47％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.89-2.93(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.8Hz)，4.55(2H，s)，5.15(2H，s)，6.78(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝9.7Hz，1.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，s)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64-7.66(1H，m)，7.70-7.74(2H，m)，8.07-8.09(1H，m).

[M+H]＝545.07、测定条件1：保留时间2.88分钟

步骤5化合物8的合成

将化合物7(135mg、0.248mmol)溶解于DMF(1mL)中，添加碳酸铯(242mg、0.743mmol)和十二烷-1-硫醇(0.177mL、0.743mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中追加十二烷-1-硫醇(0.087mL)，静置一昼夜。将反应液添加至水和乙酸乙酯中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用2mol/L-碳酸钠水溶液和水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过氨基硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯、接着为乙酸乙酯-甲醇)将所获得的残渣纯化，以与化合物9的混合物的形式获得化合物8(35mg、78重量％、收率31％、化合物8∶化合物9＝1∶0.5)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.75(2H，t，J＝5.8Hz)，3.13(2H，t，J＝5.8Hz)，4.01(2H，s)，5.14(2H，s)，6.69(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，7.51(1H，t，J＝8.3Hz).

[M+H]＝360.19、测定条件1：保留时间1.91分钟

步骤6化合物11的合成

将化合物8(35mg、0.097mmol)和化合物10(29mg、0.097mmol)溶解于乙腈(1.0mL)中，添加碳酸钾(27mg、0.195mmol)，在60℃搅拌2小时。将反应液添加至水和乙酸乙酯中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过氨基硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，以与化合物12的混合物的形式获得化合物11(50mg、73重量％、收率61％、化合物11∶化合物12＝1∶0.5)。

[M+H]＝618.27、测定条件1：保留时间2.43分钟

步骤7化合物I-023的合成

将化合物11(49mg、0.079mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中，添加2mol/L-氢氧化钠水溶液(0.159mL、0.317mmol)，在50℃搅拌90分钟。将经冰浴冷却的2mol/L-盐酸水溶液(0.159mL、0.317mmol)和水添加至反应液中。将反应液过滤，并利用水将其洗涤。通过利用ODS柱的反相层析法(水-乙腈)将所获得的残渣纯化，获得化合物I-023(11.6mg、收率24％、)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.36-2.45(1H，m)，2.65-2.71(1H，m)，2.87(4H，br-s)，3.70(2H，s)，4.14-4.22(2H，m)，4.33-4.38(1H，m)，4.58-4.75(3H，m)，5.09(2H，s)，5.16-5.21(1H，m)，6.66(1H，s)，7.10(1H，d，J＝9.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.48(1H，t，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5)，8.21(1H，s).[M+H]＝604、测定条件1：保留时间2.18分钟

实施例2化合物I-027的合成

[化172]

/>

步骤1化合物14的合成

将化合物13(WO2012033195A)(275mg、1.01mmol)溶解于DMF(2.5mL)中，在反应液中添加碳酸铯(984mg、3.02mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(0.204mL、1.51mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液冰浴冷却，添加水，并滤取固体。利用水和二异丙醚洗涤所获得的残渣后加以干燥，获得化合物14(176mg、收率42％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.95(2H，t，J＝5.4Hz)，3.83-3.92(2H，m)，4.77(0.6H，s)，4.82(1.4H，s)，5.19(2H，s)，6.81-6.84(1H，m)，7.16-7.23(2H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.65-7.69(1H，m)，10.44(1H，s).

[M+H]＝416.19、测定条件2：保留时间2.55分钟

步骤2化合物16的合成

将化合物14(66mg、0.159mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在冰浴冷却下添加N，N-二乙氨基三氟化硫(0.117mL、0.794mmol)，并升温至室温，将反应液搅拌1小时。其后，在反应液中追加N，N-二乙氨基三氟化硫(0.117mL、0.794mmol)，在室温下搅拌1小时。再次添加N，N-二乙氨基三氟化硫(0.117mL、0.794mmol)，在室温下静置一昼夜。将反应液添加至饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁将有机层加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除。将所获得的残渣(化合物15)溶解于四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中，添加2mol/L-氢氧化钠水溶液(0.318mL、0.636mmol)，于50℃搅拌50分钟。将反应液添加至水和乙酸乙酯中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁将有机层加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除。通过氨基柱层析法(己烷-乙酸乙酯、接着为乙酸乙酯-甲醇)将所获得的残渣纯化，获得化合物16(19.7mg、两个步骤收率36％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.76(2H，t，J＝5.6Hz)，3.13(2H，t，J＝5.6Hz)，4.00(2H，s)，5.10(2H，s)，6.63(1H，s)，6.92(1H，t，J＝55.7Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.30(1H，s)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz).

步骤3化合物18的合成

将化合物16(19mg、0.056mmol)和化合物17(16mg、0.056mmol)溶解于乙腈(0.7mL)中，在反应液中添加碳酸钾(15mg、0.111mmol)，于70℃搅拌2小时。将反应液冰浴冷却，并滤取固体。通过氨基硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物18(23.1mg、收率69％、)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.36-2.45(1H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.86(4H，br-s)，3.67(2H，s)，3.95(3H，s)，4.11-4.19(2H，m)，4.33-4.38(1H，m)，4.57-4.65(1H，m)，4.68-4.71(2H，m)，5.05(2H，s)，5.15-5.23(1H，m)，6.59(1H，s)，6.90(1H，t，J＝55.7Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.32(1H，s)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，s).

[M+H]＝600.30、测定条件1：保留时间2.25分钟

步骤4化合物I-027的合成

将化合物18(22mg、0.037mmol)溶解于四氢呋喃(0.3mL)和甲醇(0.3mL)中，在反应液中添加2mol/L-氢氧化钠水溶液(0.073mL、0.147mmol)，于50℃搅拌90分钟。将经冰浴冷却的2mol/L-盐酸水溶液(0.073mL、0.147mmol)和水添加至反应液中。将反应液过滤，利用水将残渣洗涤。将所获得的残渣加以干燥，获得化合物I-027(15.9mg、收率74％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.37-2.46(1H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.88(4H，br-s)，3.69(2H，s)，4.17(2H，s)，4.34-4.40(1H，m)，4.58-4.77(3H，m)，5.05(2H，s)，5.16-5.23(1H，m)，6.60(1H，s)，6.90(1H，t，J＝55.7Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.33(1H，s)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s).

[M+H]＝586、测定条件1：保留时间2.03分钟

实施例3化合物I-031的合成

[化173]

步骤1化合物20的合成

在化合物19(350mg、1.21mmol)的DMF(10mL)溶液中添加碳酸铯(789mg、2.42mmol)和4-氯-2-氟苄基溴(164μL、1.21mmol)后，将反应液在室温下搅拌2小时。进一步在反应液中添加4-氯-2-氟苄基溴(23μL、0.138mmol)，再次在室温下搅拌1小时。在反应液中添加水，滤取所产生的固体，由此获得化合物20(0.53g、收率100％)。

[M+H]＝432、测定条件1：保留时间2.33分钟

步骤2化合物21的合成

在化合物20(100mg、0.232mmol)的DMF(1mL)溶液中依次添加碘化铜(48.5mg、0.255mmol)、和二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(146μL、1.16mmol)后，进行减压脱气，以氮进行置换。在氮氛围下于100℃将反应液搅拌5小时。在反应液中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。

利用无水硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除。通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物21(27mg、收率31％)。

[M+H]＝374、测定条件1：保留时间2.30分钟

步骤3化合物1-031的合成

在冰浴冷却下向化合物21(27mg、0.072mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中添加氢化钠(4.1mg、0.101mmol)，在冰浴冷却下搅拌10分钟。接着，在反应液中添加化合物22(30mg、0.101mmol)，在室温下搅拌2个半小时后，添加氢化钠(2.0mg、0.050mmol)，再次在室温下搅拌1小时。在反应液中添加甲醇(0.5mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(72μL)后，在室温下搅拌2小时。在反应液中添加水后，添加2mol/L盐酸直至pH值成为4左右为止。滤取所产生的固体而获得粗产物。通过硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)将所获得的粗产物纯化，由此获得化合物I-031(20mg、收率45％)。

¹H-NMR(DMS0-D₆)δ：2.34-2.43(1H，m)，2.68-2.76(1H，m)，3.05(2H，t，J＝6.5Hz)，3.78(2H，t，J＝7.8Hz)，4.31(1H，dt，J＝11.2，4.4Hz)，4.47(1H，q，J＝7.1Hz)，4.63(1H，dd，J＝15.0，3.1Hz)，4.78(1H，dd，J＝15.0，6.5Hz)，5.13-5.17(2H，m)，5.28(1H，d，J＝16.4Hz)，5.36(2H，s)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.58(2H，m)，7.67(1H，s)，7.79(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz).

[M+H]＝619、测定条件1：保留时间2.35分钟

实施例4化合物I-006的合成

[化174]

步骤1化合物24的合成

将化合物23(100mg、0.390mmol)和(4-氯-2-氟苯基)甲醇(94.0mg、0.585mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)中，在冰浴冷却下向反应液中添加叔丁醇钾(87mg、0.780mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加水。将反应液过滤，利用水洗涤残渣后加以干燥。通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物24(121mg、收率81.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.33(3H，s)，5.57(2H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.75(1H，s)，8.01(1H，d，J＝1.5Hz).

[M+H]＝380.15、测定条件3：保留时间3.10分钟

步骤2化合物25的合成

将化合物24(113mg、0.297mmol)、1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(168mg、0.891mmol)、氟化锌(92mg、0.891mmol)和双(三叔丁基膦)钯(15.2mg、0.030mmol)溶解于DMF(3.4mL)中，于封管状态、微波照射下在130℃搅拌3小时。恢复为室温后，在反应液中添加水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，而获得残渣(32.3mg)。将所获得的残渣溶解于四氢呋喃(0.31mL)和甲醇(0.31mL)的混合溶剂中，添加1mol/L氢氧化钠水溶液(0.250ml、0.250mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加10％柠檬酸水溶液。将反应液过滤，利用水洗涤残渣后加以干燥，而获得残渣(27.3mg)。通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物25(23.8mg、2个阶段收率23.0％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，3.83(2H，s)，5.58(2H，s)，5.58(2H，s)，7.12-7.15(2H，m)，7.29-7.32(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝10.3Hz).

[M+H]＝360.20、测定条件3：保留时间2.48分钟

步骤3化合物27的合成

将化合物25(23.5mg、0.065mmol)与化合物26(15.4mg、0.065mmol)溶解于DMF(0.35mL)中，添加三乙胺(0.091ml、0.065mmol)和1-(双(二甲氨基亚甲基)-1H-1，2，3-***并(4，5-b)吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(24.8mg、0.065mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加水。将反应液过滤，利用水洗涤残渣后加以干燥，获得残渣(30mg)。将所获得的残渣(30mg)溶解于乙酸(0.30ml)中，在60℃搅拌1小时。将反应液浓缩，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物27(21mg、2个阶段收率56.9％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.28-2.35(1H，m)，2.34(3H，s)，2.56-2.63(1H，m)，3.94(3H，s)，4.24-4.40(3H，m)，4.57-4.70(3H，m)，5.05-5.08(1H，m)，5.55(2H，s)，7.10-7.15(2H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.6，1.3Hz)，8.08(1H，s).

[M+H]＝560.10、测定条件3：保留时间2.56分钟

步骤4化合物I-006的合成

将化合物27(20.8mg、0.037mmol)溶解于四氢呋喃(0.16mL)和甲醇(0.16mL)的混合溶剂中，添加1mol/L-氢氧化钠水溶液(0.11mL、0.11mmol)，在60℃搅拌2小时。恢复为室温后，在反应液中添加10％柠檬酸水溶液。将反应液过滤，利用水洗涤残渣后加以干燥，获得化合物I-006(18.0mg、收率88.8％)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23(3H，s)，2.23-2.36(1H，m)，2.50-2.63(1H，m)，4.31-4.36(1H，m)，4.41-4.47(1H，m)，4.51-4.60(3H，m)，4.64-4.70(1H，m)，4.87-4.93(1H，m)，5.52(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz)，7.64(2H，t，8.3Hz)，7.66(1H，s)，7.75-7.81(2H，m)，8.05(1H，s)，8.23(1H，s)

[M+H]＝546、测定条件3：保留时间2.27分钟

实施例5化合物I-035的合成

[化175]

步骤1化合物29的合成

将化合物28(WO2019200120A)(1.90g、10.72mmol)溶解于二氯甲烷(19mL)中，添加三氟乙酸酐(2.27mL、16.08mmol)，在室温下搅拌3小时15分钟。添加三氟乙酸酐(0.23mL、1.61mmol)，在室温下搅拌75分钟。在反应液中添加水，利用二氯甲烷进行萃取。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物29(2.25g、收率74％)。

[M+H]＝274.2、测定条件1：保留时间2.28分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.53(2.4H，d，J＝6.8Hz)，1.61(0.6H，d，J＝6.7Hz)，2.74-2.82(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.26(0.2H，td，J＝12.5，4.4Hz)，3.56(0.8H，td，J＝12.5，4.3Hz)，3.79(2.4H，s)，3.80(0.6H，s)，4.04(0.8H，d，J＝12.8Hz)，4.59(0.2H，dd，J＝12.8，5.6Hz)，5.10(0.2H，q，J＝6.8Hz)，5.53(0.8H，q，J＝6.8Hz)，6.62(0.2H，d，J＝2.5Hz)，6.66(0.8H，d，J＝2.5Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.03-7.07(1H，m).

步骤2化合物30的合成

将化合物29(1.95g、7.13mmol)溶解于二氯甲烷(19mL)中，添加三氟乙酸银(1.74g、7.87mmol)和碘(1.99g、7.84mmol)，在室温下搅拌1小时。通过过滤去除不溶物，在滤液中添加硫代硫酸钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物30(2.00g、收率70％)。

[M+H]＝400.2、测定条件1：保留时间2.55分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.53(2.4H，d，J＝6.8Hz)，1.61(0.6H，d，J＝6.8Hz)，2.71-2.79(1H，m)，2.89-2.97(1H，m)，3.23(0.2H，td，J＝12.7，4.5Hz)，3.50-3.57(0.8H，m)，3.86(2.4H，s)，3.88(0.6H，s)，4.01-4.05(0.8H，m)，4.59(0.2H，dd，J＝13.3，5.3Hz)，5.08(0.2H，q，J＝6.5Hz)，5.52(0.8H，q，J＝6.8Hz)，6.51(0.2H，s)，6.55(0.8H，s)，7.55(0.8H，s)，7.57(0.2H，s).

步骤3化合物31的合成

将化合物30(1.99g、4.99mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次添加二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.15mL、24.93mmol)、碘化铜(1.14g、5.98mmol)后，进行减压脱气，以氮进行置换。在氮氛围下于100℃搅拌3小时后，添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物31(1.56g、收率94％)。

[M+H]＝342.2、测定条件1：保留时间2.51分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56(2.4H，d，J＝6.9Hz)，1.64(0.6H，d，J＝6.8Hz)，2.77-2.86(1H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.26(0.2H，td，J＝12.3，5.2Hz)，3.52-3.60(0.8H，m)，3.89(2.4H，s)，3.90(0.6H，s)，4.02-4.13(0.8H，m)，4.65(0.2H，dd，J＝13.0，5.6Hz)，5.14(0.2H，q，J＝6.8Hz)，5.59(0.8H，q，J＝6.9Hz)，6.69(0.2H，s)，6.74(0.8H，s)，7.33(0.8H，s)，7.35(0.2H，s).

步骤4化合物32的合成

将化合物31(1.55g、4.41mmol)溶解于二氯甲烷(7.8mL)中，于冰浴冷却下添加1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(13.2mL、13.2mmol)后，在室温下搅拌2小时30分钟。在冰浴冷却下添加甲醇(7.8mL)后，添加水，利用二氯甲烷进行萃取。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物32(1.20g、收率78％)。

[M-H]＝326.2、测定条件1：保留时间2.18分钟

步骤5化合物33的合成

在化合物32(114mg、0.33mmol)与碳酸铯(212mg、0.651mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(0.051mL、0.377mmol)中添加N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL)，在室温下搅拌90分钟。在反应液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取，利用水洗涤有机层。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物33(142mg、收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.53(2.4H，d，J＝6.9Hz)，1.62(0.6H，d，J＝6.8Hz)，2.78-2.86(1H，m)，2.94-3.02(1H，m)，3.25(0.2H，td，J＝12.6，5.2Hz)，3.51-3.58(0.8H，m)，4.09(0.8H，d，J＝15.8Hz)，4.65(0.2H，dd，J＝13.7，5.6Hz)，5.12-5.21(2.2H，m)，5.57(0.8H，q，J＝6.7Hz)，6.78(0.2H，s)，6.80(0.8H，s)，7.14(1H，dd，J＝9.8，1.9Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.36(0.8H，s)，7.39(0.2H，s)，7.47-7.53(1.0H，m).

步骤6化合物34的合成

将化合物33(140mg、0.298mmol)溶解于四氢呋喃(1.4mL)和甲醇(1.4mL)中，添加碳酸钾(82mg、0.596mmol)，于50℃搅拌8小时45分钟。在反应液中添加水，利用氯仿进行萃取，利用水洗涤有机层。在减压下将溶剂蒸馏去除，由此以粗产物的形式获得化合物34(104mg、收率94％)。

[M+H]＝374.3、测定条件1：保留时间2.03分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，2.69(1H，dt，J＝16.1，4.6Hz)，2.77-2.84(1H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.26(1H，dt，J＝12.6，5.1Hz)，4.09(1H，q，J＝6.7Hz)，5.16(2H，dd，J＝17.4，12.7Hz)，6.80(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝9.9，1.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.30(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz).

步骤7化合物36的合成

将化合物34(51mg、0.136mmol)溶解于乙腈(0.5mL)中，添加化合物35(42mg、0.143mmol)、碳酸钾(38mg、0.273mmol)，在60℃搅拌6小时。在反应液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物36(80mg、收率90％)。

[M+H]＝632.5、测定条件1：保留时间2.50分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，2.35-2.44(1H，m)，2.61-2.72(2H，m)，2.76-2.81(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.90(1H，q，J＝6.7Hz)，3.95(3H，s)，4.11-4.35(3H，m)，4.55-4.77(3H，m)，5.10-5.22(3H，m)，6.72(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.32(1H，s)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.13(1H，d，J＝0.9Hz).

步骤8化合物I-035的合成

将化合物36(79mg、0.121mmol)溶解于四氢呋喃(0.8mL)和甲醇(0.8mL)中，添加1mol/L氢氧化钠水溶液(0.61mL、0.61mmol)，于40℃搅拌80分钟。在室温下添加2mol/L-盐酸水溶液，调整为pH值＝4。调整pH值后，在反应液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)将所获得的残渣纯化。将包含目标物的级分浓缩，制成固体性残渣后，悬浮于甲基叔丁基醚中并进行滤取，由此获得化合物I-035(54mg、收率72％)。

[M+H]＝618.0、测定条件2：保留时间2.01分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，2.36-2.45(1H，m)，2.63-2.74(2H，m)，2.78-2.95(2H，m)，3.09-3.16(1H，m)，3.92(1H，q，J＝6.7Hz)，4.17-4.37(3H，m)，4.59-4.79(3H，m)，5.08-5.24(3H，m)，6.72(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝9.7，1.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，7.32(1H，s)，7.50(1H，t，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，s).

实施例6化合物I-110的合成

[化176]

步骤1化合物38的合成

在化合物37(WO2020146682)(2.07g、6.89mmol)的1，4-二噁烷(10mL)悬浮液中添加碳酸银(2.85g、10.3mmol)、4-氯-2-氟苄基溴(1.85g、8.26mmol)后，于65℃搅拌3.5小时。通过过滤去除不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物38(3.11g、收率100％)。

[M+H]＝442、测定条件1：保留时间2.83分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.01(3H，s)，5.51(2H，s)，7.12(1H，dd，J＝9.6，1.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，s).

步骤2化合物39的合成

在冰浴冷却下向化合物38(1.0g、2.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加1mol/L的DIBAL己烷溶液(4.97mL、4.97mmol)后，于冰浴冷却下搅拌3小时。每次少量地添加硫酸钠十水合物直至不发泡为止后，在室温下搅拌30分钟。通过过滤去除不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物39(780mg、收率83％)。

[M+H]＝414、测定条件1：保留时间2.60分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.59(1H，td，J＝5.1，1.4Hz)，4.73(2H，dd，J＝5.0，0.9Hz)，5.55(2H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，8.01(1H，s).

步骤3化合物40的合成

在化合物39(300mg、0.724mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)溶液中添加N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺(125mg、0.724mmol)、四丁基溴化铵(233mg、0.724mmol)、乙酸钯(16.3mg、0.074mmol)、二环己基甲基胺(230μL、1.09mmol)。在减压下脱气后，以氮进行置换，于110℃搅拌1.5小时。在反应液中添加水，滤取所产生的固体后，利用乙酸异丙酯将固体洗涤，由此获得化合物40(234mg、收率64％)。

[M+H]＝507、测定条件1：保留时间2.78分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.87(1H，t，J＝4.6Hz)，4.83(2H，d，J＝4.6Hz)，5.59(2H，s)，7.13-7.23(3H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝14.8Hz)，7.80(2H，dd，J＝5.5，3.0Hz)，7.93(2H，dd，J＝5.3，3.0Hz)，8.04(1H，s).

步骤4化合物41的合成

在化合物40(224mg、0.442mmol)的甲醇(2.2mL)、和四氢呋喃(6.7mL)溶液中添加10％钯-碳(50％含水)(94mg、0.044mmol)后，在氢(1个大气压)氛围下，在室温下搅拌5小时。通过过滤去除不溶物后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得化合物41(163mg、收率73％)。所获得的化合物41不进行纯化而直接用于下一步骤。

[M+H]＝509、测定条件1：保留时间2.76分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.90(2H，t，J＝7.7Hz)，3.80(1H，t，J＝4.8Hz)，3.86(2H，t，J＝7.7Hz)，4.83(2H，d，J＝4.8Hz)，5.54(2H，s)，7.11-7.17(2H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73-7.76(3H，m)，7.82-7.86(2H，m).

步骤5化合物42的合成

在化合物41(163mg、0.32mmol)的乙醇(3.2mL)溶液中添加肼一水合物(77.8μL、1.6mmol)后，在80℃搅拌2.5小时。通过过滤去除不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏去除，在所获得的残渣中添加二氯甲烷。再次通过过滤去除所析出的不溶物后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得包含化合物42的粗产物(122mg)。所获得的化合物42不进行纯化而直接用于下一步骤。

[M+H]＝379、测定条件1：保留时间1.84分钟

步骤6化合物43的合成

在冰浴冷却下向步骤5中所获得的化合物42的粗产物全部量(0.32mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中添加三氟乙酸酐(136μL、0.96mmol)后，在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下蒸馏去除，将所获得的残渣溶解于乙酸乙酯中后，缓慢注入碳酸氢钠水溶液中。在室温下搅拌1小时后，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸钠加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物43(47mg、收率31％)。

[M+H]＝475、测定条件1：保留时间2.42分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.87(2H，t，J＝7.2Hz)，3.52(1H，t，J＝5.0Hz)，3.57(2H，q，J＝6.7Hz)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.55(2H，s)，6.77(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝9.8，1.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，s).

步骤7化合物44的合成

在化合物43(47mg、0.099mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中添加三苯基膦(39mg、0.15mmol)、DIAD(29μL、0.15mmol)后，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物44(40mg、收率89％)。

[M+H]＝457、测定条件1：保留时间2.88分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.88-2.93(2H，m)，3.87(1.2H，t，J＝5.6Hz)，3.95(0.8H，t，J＝5.9Hz)，4.74(0.8H，s)，4.78(1.2H，s)，5.49(2H，s)，7.11-7.16(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.67(0.6H，s)，7.70(0.4H，s).

步骤8化合物45的合成

在化合物44(40mg、0.088mmol)的甲醇(0.5mL)、和四氢呋喃(0.5mL)溶液中添加碳酸钾(24.2mg、0.175mmol)后，在氮氛围下于50℃搅拌4小时。在反应液中添加食盐水后，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸钠加以干燥后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得包含化合物45的粗产物(36mg)。所获得的化合物45不进行纯化而直接用于下一步骤。

[M+H]＝361、测定条件1：保留时间1.72分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.75(2H，t，J＝5.8Hz)，3.13(2H，t，J＝5.8Hz)，3.99(2H，s)，5.47(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝9.7，1.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，s).

步骤9化合物47的合成

在步骤8中所获得的化合物45的粗产物全部量(36mg)的乙腈(0.6mL)溶液中添加化合物46(27mg、0.092mmol)、碳酸钾(24.2mg、0.175mmol)后，在氮氛围下于60℃搅拌2小时。在反应液中添加食盐水后，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸钠加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(氯仿-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物47(51mg、收率94％)。

[M+H]＝619、测定条件1：保留时间2.49分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.36-2.45(1H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.82-2.87(4H，m)，3.73(2H，s)，3.95(3H，s)，4.19(2H，dd，J＝14.7，13.8Hz)，4.36(1H，dt，J＝11.0，4.6Hz)，4.59-4.67(2H，m)，4.72(1H，dd，J＝15.4，6.0Hz)，5.19(1H，ddd，J＝13.4，7.2，3.0Hz)，5.43(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝9.7，2.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.61(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝1.0Hz).

步骤10化合物I-110的合成

在化合物47(51mg、0.082mmol)的甲醇(0.5mL)、和四氢呋喃(0.5mL)溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(206μL、0.412mmol)后，在氮氛围下于45℃搅拌4.5小时。在反应液中添加水后，添加稀硫酸直至pH值＝4左右为止，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸钠加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物I-110(38mg、收率76％)。

[M+H]＝605.5、测定条件1：保留时间2.18分钟

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.32-2.41(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.81-2.85(4H，m)，3.69(2H，dd，J＝23.5，17.0Hz)，4.03(1H，d，J＝13.6Hz)，4.16(1H，d，J＝13.7Hz)，4.34(1H，dt，J＝10.9，4.5Hz)，4.45(1H，dd，J＝13.7，7.7Hz)，4.64(1H，dd，J＝15.2，2.5Hz)，4.78(1H，dd，J＝15.2，7.2Hz)，5.04(1H，ddd，J＝14.1，7.2，2.5Hz)，5.42(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.46(1H，dd，J＝10.0，1.9Hz)，7.51(1H，t，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，7.92(1H，s)，8.27(1H，s).

实施例7化合物I-062的合成

[化177]

步骤1化合物49的合成

将化合物48(107mg、0.43mmol)和碳酸钠(91mg、0.86mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)/水(2mL)中，添加碘(114mg、0.45mmol)，在室温下搅拌4.5小时。将反应液添加至硫代硫酸钠水溶液中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用10wt％柠檬酸水溶液、和饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物49(58mg、收率36％)。

[M+H]＝377.00、测定条件1：时间1.63分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.92(2H，t，J＝5.8Hz)，3.70(2H，t，J＝5.9Hz)，4.52(2H，s)，6.96(1H，s)

步骤2化合物50的合成

将化合物49(58mg、0.154mmol)与碳酸铯(100mg、0.308mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(0.021mL、0.154mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，在室温下搅拌2.5小时。将反应液添加至水中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物50(53mg、收率66％)。

[M+H]＝519.00，测定条件1：时间1.78分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，2.94(2H，t，J＝5.3Hz)，3.70(2H，t，J＝5.8Hz)，4.53(2H，s)，5.14(2H，s)，6.79(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.8Hz，1.9Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz).

步骤3化合物51的合成

将化合物50(20mg、0.039mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)、N-甲基吡咯烷酮(0.1mL)中，在室温下添加碘化铜(59mg、0.308mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(0.039mL、0.308mmol)，于100℃搅拌1小时。将反应液添加至冰水中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，获得化合物51(21mg、收率100％)。

[M+H]＝461.10、测定条件1：时间2.84分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，2.98(2H，t，J＝5.8Hz)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)，4.63(2H，s)，5.18(2H，s)，6.79(1H，s)，7.15(2H，m)，7.21(1H，m)，7.48(1H，t，J＝8.2Hz).

步骤4化合物54的合成

将化合物51(21mg、0.046mmol)溶解于二氯甲烷(0.2mL)中，在室温下添加三氟乙酸(0.029mL、2.730mmol)，在室温下搅拌40分钟。将反应液静置一昼夜后，将溶剂在减压下蒸馏去除，获得化合物52。将所获得的残渣溶解于乙腈(1mL)中，添加碳酸钾(80mg、0.579mmol)和化合物53(13mg、0.046mmol)，在50℃搅拌2小时。进而，在60℃搅拌3小时后，静置一昼夜。将反应液添加至冰水中，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯、接着为氯仿-甲醇)将所获得的残渣纯化，获得化合物54(12mg、收率43％)。

[M+H]＝619.15、测定条件1：时间2.22分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.41(1H，m)，2.69(1H，m)，2.90-3.10(4H，m)，3.73(2H，s)，3.95(3H，s)，4.20(2H，q，J＝8.8Hz)，4.34(1H，m)，4.55-4.75(3H，m)，5.11(2H，s)，5.19(1H，m)，7.03(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝10.4Hz，2.0Hz)，7.18(1H，m)，7.45(1H，t，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.4Hz，1.2Hz)，8.14(1H，d，J＝0.8Hz).

步骤5化合物I-062的合成

将化合物54(12mg、0.019mmol)溶解于四氢呋喃(0.2mL)中，添加1mol/L-氢氧化钠水溶液(0.1mL、0.100mmol)，在室温下搅拌1小时后，在60℃搅拌1.5小时。进而，添加1mol/L-氢氧化钠水溶液(0.1mL、0.100mmol)，在60℃搅拌1小时。将反应液添加至水中，利用10％柠檬酸水溶液使其成为酸性，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸钠加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，利用正己烷使所获得的残渣成为固体，获得化合物I-062(6.7mg、收率57％)。

[M+H]＝605.2、测定条件1：时间2.02分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.42(1H，m)，2.70(1H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.74(2H，s)，4.22(2H，dd，J＝19.6Hz，13.2Hz)，4.36(1H，m)，4.55-4.75(3H，m)，5.11(2H，s)，5.15(1H，m)，7.04(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0Hz)，7.18(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，m)，8.21(1H，m).

实施例8化合物I-076的合成

[化178]

步骤1化合物56的合成

将化合物55(WO2021013735A)(1.02g、3.48mmol)和4-氯-2-氟苄基溴(0.856g、3.83mmol)溶解于乙腈(20.4mL)中，添加碳酸银(1.92g、6.96mmol)，在60℃搅拌6小时。冷却至室温后，利用硅藻土过滤反应液，利用乙酸乙酯洗涤硅藻土，获得滤液。将滤液浓缩，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物56(0.897g、收率59％)。

[M+H]＝434.90、测定条件1：保留时间3.05分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.66(2H，s)，7.14-7.19(2H，m)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(2H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz).

步骤2化合物57的合成

将化合物56(100mg、0.230mmol)、1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(130mg、0.689mmol)、氟化锌(71.2mg、0.689mmol)和双(三叔丁基膦)钯(11.3mg、0.023mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，在微波照射下于130℃搅拌3小时。恢复为室温后，在反应液中添加水和乙酸乙酯，利用乙酸乙酯进行萃取。利用水洗涤有机层后，利用无水硫酸镁加以干燥。将溶剂在减压下蒸馏去除，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，而获得残渣(40.0mg)。将所获得的残渣溶解于四氢呋喃(0.39mL)和甲醇(0.39mL)的混合溶剂中，添加1mol/L氢氧化钠水溶液(0.270ml、0.270mmol)，在室温下搅拌1小时。将10％柠檬酸水溶液添加至反应液中后，将反应液过滤分离，利用水洗涤残渣后加以干燥，由此获得化合物57(32.8mg、2个阶段收率36％)。

[M+H]＝414.85、测定条件1：保留时间2.43分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.92(2H，s)，5.69(2H，s)，7.54(1H，dd，J＝10.0，2.0 Hz)，7.66(1H，t，J＝10.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.89(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz).

步骤3化合物59的合成

将化合物57(32.0mg、0.077mmol)和化合物58(20.1mg、0.085mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.64mL)中，添加三乙胺(0.021ml、0.154mmol)和1-(双(二甲氨基亚甲基)-1H-1，2，3-***并(4，5-b)吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(44.0mg、0.116mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中添加饱和碳酸氢钠溶液。将反应液过滤分离，利用水洗涤残渣后加以干燥，而获得残渣(44.4mg)。将所获得的残渣(44.0mg)溶解于乙酸(0.44ml)中，在60℃搅拌2小时。将反应液浓缩，通过柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，获得化合物59(26.0mg、2个阶段收率55％)。

[M+H]＝615.15、测定条件1：保留时间2.63分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.32-2.41(1H，m)，2.65-2.73(1H，m)，3.95(3H，s)，4.27-4.40(3H，m)，4.65(1H，dd，J＝14.0，7.6Hz)，4.68-4.77(2H，m)，5.12-5.18(1H，m)，5.63(2H，s)，7.12-7.18(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.77-7.82(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.08(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz).

步骤4化合物I-076的合成

将化合物59(24.5mg、0.040mmol)溶解于四氢呋喃(0.25mL)和甲醇(0.25mL)的混合溶剂中，添加1mol/L-氢氧化钠水溶液(0.12mL、0.12mmol)，在60℃搅拌1小时。恢复为室温后，在反应液中添加10％柠檬酸水溶液。将反应液过滤分离，利用水洗涤残渣后加以干燥，而获得残渣。通过制备TLC(0.5mm、CHCl₃-MeOH-H₂O)将所获得的残渣纯化后，通过SFC拆分获得化合物I-076(14.4mg、收率18％)。

[M+H]＝601.1、测定条件1：保留时间2.39分钟

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.32-2.40(1H，m)，2.49-2.69(1H，m)，4.32-4.37(1H，m)，4.43-4.48(1H，m)，4.55-4.74(4H，m)，4.95-5.02(1H，m)，5.66(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.62-7.73(1H，m)，7.78(2H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.90(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，s).

实施例9化合物I-145的合成

[化179]

[化180]

步骤1化合物61的合成

在通过专利(WO2020146682)所记载的合成法合成的化合物60(51.3g、171mmol)的二氯甲烷(400mL)悬浮液中添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(20g、205mmol)、HOBt(4.6g、34mmol)、EDC盐酸盐(49g、257mmol)、三乙胺(28mL、205mmol)后，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加水，分离得到有机层后，利用乙酸乙酯对水层进行萃取。将有机层合并，利用无水硫酸镁加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除。在所获得的残渣中添加异丙醚，滤取所产生的固体，由此获得化合物61(45.2g、收率77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.41(3H，s)，3.63(3H，s)，4.04(3H，s)，8.02(1H，s).

[M+H]＝343、测定条件1：保留时间2.48分钟

步骤2化合物62的合成

在冰浴冷却下用30分钟向化合物61(54.7g、159mmol)的四氢呋喃(550mL)溶液中滴加3mol/L甲基溴化镁二***溶液(159mL、478mmol)。在冰浴冷却下搅拌3小时后，将反应液添加至经冰浴冷却的氯化铵水溶液中。添加2mol/L盐酸直至pH值＝6左右为止后，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸镁加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物62(29.1g、收率61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.67(3H，s)，4.07(3H，s)，8.10(1H，s).

[M+H]＝298、测定条件1：保留时间2.93分钟

步骤3化合物63的合成

在化合物62(29.1g、98mmol)的乙腈(400mL)溶液中添加甲酸(16.1mL、420mmol)、三乙胺(33.8mL、244mmol)、[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对甲异丙苯)钌(II)(1.24g、1.95mmol)后，在室温下搅拌2小时30分钟。在反应液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取后，利用碳酸氢钠水溶液将其洗涤。利用无水硫酸钠加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物63(28.5g、收率97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H，d，J＝6.5Hz)，3.69(1H，d，J＝8.7Hz)，4.08(3H，s)，5.10(1H，dt，J＝15.1，6.5Hz)，7.98(1H，s).

[M+H]＝300、测定条件1：保留时间2.10分钟

步骤4化合物64的合成

在化合物63(32g、107mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中添加N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺(18.9g、107mmol)、四丁基溴化铵(34.4g、107mmol)、乙酸钯(2.4g、10.7mmol)、N，N-二环己基-N-甲基胺(34mL、160mmol)。在减压下脱气后，以氮进行置换，在110℃搅拌4小时。在反应液中添加水，滤取所产生的固体后，利用二异丙醚将固体洗涤，由此获得化合物64(37g、收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H，d，J＝6.5Hz)，4.10-4.15(4H，m)，5.12-5.18(1H，m)，7.21(1H，d，J＝14.9Hz)，7.74(1H，d，J＝14.9Hz)，7.79-7.82(2H，m)，7.91-7.95(2H，m)，8.02(1H，s).

[M+H]＝393、测定条件1：保留时间2.35分钟

步骤5化合物65的合成

在化合物64(37g、94mmol)的甲醇(250mL)、和四氢呋喃(500mL)溶液中添加10％钯-碳(50％含水)(20g、9.4mmol)后，在氢(1个大气压)氛围下在室温下搅拌8小时30分钟。通过过滤去除不溶物后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得包含化合物65的粗产物(53g)。所获得的化合物65不进行纯化而直接用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.50(3H，d，J＝6.4Hz)，2.90-3.04(2H，m)，3.87-3.91(2H，m)，4.06(3H，s)，5.13(1H，d，J＝5.9Hz)，7.72-7.76(3H，m)，7.84-7.88(2H，m).

[M+H]＝395、测定条件1：保留时间2.16分钟

步骤6化合物66的合成

在步骤5中所获得的化合物65的粗产物全部量(94mmol)的乙醇(500mL)溶液中添加肼一水合物(22.8mL、470mmol)后，在80℃搅拌1小时。通过过滤去除不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏去除，在所获得的残渣中添加二氯甲烷。再次通过过滤去除所析出的不溶物后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得包含化合物66的粗产物(24.6g)。所获得的化合物66不进行纯化而直接用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.49(3H，d，J＝6.4Hz)，2.69-2.92(3H，m)，3.03-3.09(1H，m)，4.06(3H，s)，5.06(1H，q，J＝6.4Hz)，7.68(1H，s).

[M+H]＝265、测定条件1：保留时间1.15分钟

步骤7化合物67的合成

在冰浴冷却下向步骤6中所获得的化合物66的粗产物全部量(94mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(40mL、282mmol)后，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸馏去除后，将所获得的残渣溶解于甲苯，再次将溶剂在减压下蒸馏去除。将所获得的残渣溶解于乙酸乙酯中后，缓慢注入碳酸氢钠水溶液中。在30℃搅拌6小时后，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸镁加以干燥后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物67(22.9g、收率68％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.51(3H，d，J＝6.4Hz)，2.87-2.99(2H，m)，3.43(1H，d，J＝8.4Hz)，3.51-3.66(2H，m)，4.06(3H，s)，5.05(1H，dt，J＝14.6，6.5Hz)，6.81(1H，s)，7.68(1H，s).

[M+H]＝361、测定条件1：保留时间1.93分钟

步骤8化合物68的合成

在化合物67(21.5g、60mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中添加三苯基膦(23.5g、89mmol)后，在水冷下用20分钟滴加DIAD(17.4mL、89mmol)。在室温下搅拌1小时30分钟后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物68(16.4g、收率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60(2.1H，d，J＝6.9Hz)，1.67(0.9H，d，J＝6.8Hz)，2.71-2.80(1H，m)，2.91-3.02(1H，m)，3.18(0.3H，dt，J＝18.6，6.4Hz)，3.44-3.52(0.7H，m)，4.00-4.01(3H，m)，4.13-4.19(0.7H，m)，4.74(0.3H，dd，J＝13.3，5.6Hz)，5.05(0.3H，q，J＝6.7Hz)，5.48(0.7H，q，J＝6.9Hz)，7.62-7.64(1H，m).

[M+H]＝343、测定条件1：保留时间2.56分钟

步骤9化合物69的合成

在化合物68(16.4g、48mmol)的乙腈(200mL)溶液中添加碘化钠(21.6g、144mmol)、和三甲基氯硅烷(18.4mL、144mmol)后，在45℃搅拌1小时。在反应液中添加碳酸氢钠水溶液、和硫代硫酸钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸钠加以干燥后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得化合物69的粗产物(15.8g)。所获得的化合物69不纯化而直接用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.66(2.25H，d，J＝6.9Hz)，1.75(0.75H，d，J＝6.7Hz)，2.57-2.65(1H，m)，2.77-2.89(1H，m)，3.15-3.22(0.25H，m)，3.45-3.52(0.75H，m)，4.16(0.75H，dd，J＝14.3，4.6Hz)，4.73(0.25H，dd，J＝13.7，5.8Hz)，5.01(0.25H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，5.50(0.75H，q，J＝6.7Hz)，7.63-7.65(1H，m).

[M+H]＝329、测定条件1：保留时间1.57分钟

步骤10化合物70的合成

在化合物69(7.1g、21.6mmol)的1，4-二噁烷(70mL)溶液中添加碳酸银(8.95g、32mmol)、4-氯-2-氟苄基溴(5.8g、26mmol)后，在65℃搅拌1小时。通过过滤去除不溶物后，将溶剂在减压下蒸馏去除，通过硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)将所获得的残渣纯化，由此获得化合物70(9.89g、收率97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56(2.1H，d，J＝4.8Hz)，1.63(0.9H，d，J＝6.9Hz)，2.72-2.80(1H，m)，2.91-3.02(1H，m)，3.17(0.3H，td，J＝12.9，3.8Hz)，3.43-3.51(0.7H，m)，4.16(0.7H，dd，J＝14.2，3.8Hz)，4.73(0.3H，dd，J＝13.2，5.6Hz)，5.04(0.3H，dd，J＝13.2，6.8Hz)，5.45-5.55(2.7H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.65-7.67(1H，m).

[M+H]＝471、测定条件1：保留时间3.11分钟

步骤11化合物71的合成

在化合物70(9.89g、21mmol)的甲醇(80mL)、和四氢呋喃(80mL)溶液中添加碳酸钾(5.8g、42mmol)后，在50℃搅拌8小时。将溶剂在减压下蒸馏去除后，在残渣中添加水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸钠加以干燥后，在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得化合物71的粗产物(9.31g)。所获得的化合物71不纯化而直接用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，2.68(1H，dt，J＝16.0，4.0Hz)，2.80-2.88(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.27(1H，dt，J＝12.2，4.7Hz)，4.00(1H，q，J＝6.5Hz)，5.47(1H，d，J＝13.4Hz)，5.52(1H，d，J＝13.4Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(1H，s).

[M+H]＝375、测定条件1：保留时间2.13分钟

步骤12化合物73的合成

在步骤11中所获得的化合物71的粗产物全部量的三分之二(14mmol)的乙腈(64mL)溶液中添加化合物72(4.0g、13.6mmol)、碳酸钾(4.0g、29mmol)后，在65℃搅拌6小时。在反应液中添加食盐水后，利用乙酸乙酯萃取2次、将溶剂在减压下蒸馏去除。将残渣溶解于氯仿中后，利用无水硫酸镁加以干燥、在减压下将溶剂蒸馏去除，由此获得化合物73的粗产物(9.67g)。所获得的化合物73不纯化而直接用于下一步骤。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H，d，J＝6.7Hz)，2.35-2.44(1H，m)，2.61-2.83(4H，m)，3.00-3.06(1H，m)，3.84(1H，q，J＝6.6Hz)，3.95(3H，s)，4.10(1H，d，J＝13.6Hz)，4.32(1H，dt，J＝11.0，4.6Hz)，4.39(1H，d，J＝13.6Hz)，4.60(1H，dd，J＝13.8，8.0Hz)，4.67(1H，dd，J＝15.4，5.7Hz)，4.73(1H，dd，J＝15.4，3.1Hz)，5.17-5.23(1H，m)，5.44(1H，d，J＝13.3Hz)，5.52(1H，d，J＝13.3Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝1.0Hz).

[M+H]＝633、测定条件1：保留时间2.49分钟

步骤13化合物I-145的合成

在步骤12中所获得的化合物73的粗产物全部量(14mmol)的甲醇(55mL)、和四氢呋喃(55mL)溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(21.5mL、43mmol)后，在45℃搅拌2小时。在反应液中添加柠檬酸水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次后，利用无水硫酸钠加以干燥、将溶剂在减压下蒸馏去除。在所获得的残渣中添加乙醇，再次将溶剂在减压下蒸馏去除。在残渣中添加乙醇(20mL)、和水(10mL)，将所产生的悬浮液于40℃搅拌15分钟后，在室温下搅拌30分钟。从所获得的悬浮液中滤取固体，由此获得化合物I-145(6.55g、收率74％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.37(3H，d，J＝6.8Hz)，2.30-2.38(1H，m)，2.57-2.85(4H，m)，2.96-3.01(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝13.3，6.4Hz)，4.09(1H，d，J＝13.9Hz)，4.20(1H，d，J＝13.9Hz)，4.29(1H，dt，J＝10.8，4.5Hz)，4.45(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，4.68(1H，dd，J＝15.4，2.8Hz)，4.77(1H，dd，J＝15.4，6.7Hz)，5.06-5.12(1H，m)，5.43(1H，d，J＝12.9Hz)，5.52(1H，d，J＝12.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.46-7.53(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，1.3Hz)，7.89(1H，s)，8.27(1H，s).

使用上述一般合成法或实施例所记载的合成法，同样地也合成以下所示的化合物。应予说明，表中的I-032、I-044、I-066和I-133为非对映异构体混合物，表中的I-144为外消旋体。

[表1]

/>

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

[表49]

[表50]

[表51]

[表52]

[表53]

[表54]

[表55]

[表56]

[表57]

[表58]

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

[表68]

[表69]

[表70]

[表71]

[表72]

[表73]

[表74]

[表75]

[表76]

[表77]

[表78]

[表79]

[表80]

[表81]

[表82]

[表83]

[表84]

[表85]

[表86]

[表87]

[表88]

以下，记载本发明化合物的生物试验例。本发明化合物本质上可如下述试验例这样进行试验。

本发明的式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物具有GLP-1受体激动剂活性作用。

具体而言，在以下所记载的评价方法中，EC₅₀值优选为5000nM以下，更优选为1000nM以下，进而更优选为100nM以下。

试验例1(GLP-1受体激动剂活性的测定)

细胞培养

在37℃、5％CO₂条件下于包含10％FBS(Hyclone)、2％GlutaMAX(Gibco)、1％G418(Nacalai Tesque)、1％青霉素-链霉素混合溶液(Sigma)的α-MEM培养基(Sigma)中培养人GLP-1受体稳定表达细胞(hGLP-1R/CHO-K1细胞)，对经10倍稀释的5.0g/l-胰蛋白酶/5.3mmol/l-EDTA溶液(Nacalai Tesque)进行处理，由此回收并冷冻保存。

cAMP分析

以62.5nL/孔将含有本发明化合物或人GLP-1(7-36)(Phoenix Pharmaceuticals)的DMSO溶液分注于384孔微孔板(Greiner)中，并且以7.5nL/孔分注400μM佛司可林(Forskolin)(Nacalai Tesque)。继而，将经冷冻的GLP-1R/CHO-K1细胞于37℃在恒温槽中融化，以成为2×10⁴个细胞/mL的方式在含有0.1％BSA(Sigma)、20mM HEPES(GIBCO)、0.1mMIBMX(Sigma)、0.2mM RO20-1724(Calbiochem)的HBSS缓冲液(GIBCO)中悬浮，以6μL/孔添加细胞悬浮液。在37℃培养1小时，使用cAMP Gs dynamic kit(Cisbio)依照制品随附的操作说明测定细胞内cAMP浓度。具体而言，分别以3μL/孔添加cAMP-d2和Anti-cAMP-Cryptate，在室温下培养1小时，使用PHERAstar(BMG Labtech)测定时间分辨荧光。

将以最终浓度成为2nM的方式分注人GLP-1(7-36)时的cAMP浓度设为100％，将仅分注DMSO时的cAMP浓度设为0％，以cAMP浓度上升作为指标，使用TIBCO Spotfire(TIBCOSoftware)算出发明化合物的50％效果浓度(EC₅₀)和最大效果(Emax)。应予说明，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上述那样对本发明化合物进行试验。将各个本发明化合物的EC₅₀、Emax示于以下表中。

[表89]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-001	47.5	75	I-020	75.8	89
I-002	43.3	92.2	I-022	15	92.3
						I-004	43.9	75.3	I-023	4.56	86
I-006	54.5	86	I-024	26.4	92.7
						I-007	19.8	75.7	I-026	6.35	85
I-008	48.7	84.3	I-027	9.48	80
						I-009	27.3	81.3	I-028	78.6	84
I-011	70.8	92.7	I-029	94.6	81.3
						I-015	74.3	81.3	I-030	3.56	92.3
I-016	50.3	79	I-031	8.92	91

[表90]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-032	92.7	146	I-067	3.33	130
I-033	1.49	109	I-068	3.54	114
						I-034	8.71	103	I-069	7.28	116
I-035	0.298	129	I-070	23.4	119
						I-036	99.5	66	I-071	63.9	114
I-037	0.663	126	I-072	12.6	127
						I-039	43.8	83.3	I-074	40	100
I-040	37.7	147	I-076	1.59	108
						I-041	45.2	102	I-078	28.6	112
I-042	73.8	95	I-079	6.8	103
						I-043	13.2	109	I-080	3.89	103
I-044	9.98	103	I-081	7.66	101
						I-045	81.5	93.7	I-082	2.32	103
I-046	4.33	118	I-083	21.4	93
						I-047	4.3	105	I-084	91.9	106
I-048	75.4	130	I-085	4.47	111
						I-049	5.03	95	I-086	17.9	106
I-050	238	67.7	I-088	7.81	147
						I-051	24.2	87.3	I-090	6.6	106
I-052	24.5	92	I-093	16.6	111
						I-053	14.6	115	I-094	28.5	102
I-054	0.948	104	I-095	10.5	112
						I-055	78.8	87.3	I-097	2.42	105
I-056	6.04	110	I-098	10.9	120
						I-059	29.9	112	I-099	1.43	114
I-061	1.56	113	I-100	95.2	90.7
						I-062	11.6	98.3	I-101	2.23	113
I-063	98.1	128	I-102	5.09	106
						I-064	5.74	102	I-103	5.6	113
I-065	9.82	116	I-104	4.78	102
						I-066	8.72	124	I-106	6.88	101

[表91]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-107	3.5	101	I-119	0.569	119
I-108	8.33	108	I-120	2.43	103
						I-109	0.472	114	I-121	1.21	119
I-110	0.685	114	I-122	1.22	97
						I-111	2.51	126	I-123	3.76	97.7
I-112	1.1	114	I-124	1.71	102
						I-113	1.46	124	I-125	0.427	99.7
I-114	0.604	132	I-126	1.52	98.7
						I-115	0.538	124	I-127	1.15	111
I-116	0.158	119	I-128	40.3	81.3
						I-117	0.327	117	I-129	0.329	122
I-118	0.658	113	I-130	0.307	139

[表92]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-131	89	119	I-149	101	93.7
I-132	0.881	105	I-150	18.3	92
						I-133	4.5	112	I-151	124	93.7
I-134	1.18	119	I-152	5.88	111
						I-135	27.6	91	I-153	5.34	104
I-136	5.73	107	I-154	38.4	97.7
						I-137	5.56	114	I-155	25.9	93.7
I-138	58.8	94.3	I-156	36.8	89
						I-139	1.23	117	I-157	4.29	109
I-140	18	96	I-158	16.3	94
						I-143	25.3	101	I-159	13.3	92.3
I-145	0.0938	108	I-160	0.0524	118
						I-146	40.3	102	I-161	1.28	110
I-147	99.3	88	I-162	1.37	106
						I-148	32.5	95	I-163	10.6	131

[表93]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-164	0.302	104	I-194	0.741	111
I-165	2.74	103	I-195	3.29	96.3
						I-166	1.23	111	I-196	0.136	106
I-167	0.707	102	I-197	1.33	119
						I-168	2.24	104	I-198	1.17	128
I-169	1.21	101	I-199	0.86	128
						I-170	1.24	120	I-200	0.577	102
I-171	2.37	98.7	I-201	0.274	123
						I-172	0.946	113	I-202	1.66	105
I-173	2.3	102	I-203	0.31	104
						I-174	1.58	109	I-204	0.509	117
I-175	3.58	101	I-205	0.447	109
						I-176	2.12	98.3	I-206	0.511	110
I-177	3.09	107	I-207	1.72	90.3
						I-178	1.97	111	I-208	0.0824	109
I-179	1.88	99	I-209	0.984	112
						I-180	8.94	97.3	I-210	0.434	113
I-181	0.374	116	I-211	0.181	103
						I-182	3.31	126	I-212	1	104
I-183	2.54	98	I-213	0.366	122
						I-184	4.75	98	I-214	0.392	104
I-185	2.2	106	I-215	1.82	106
						I-186	3.28	111	I-216	8.62	103
I-187	4.2	105	I-217	2.34	103
						I-188	1.79	90.3	I-218	0.179	109
I-189	0.0651	122	I-219	1.2	114
						I-190	1.08	109	I-220	0.251	110
I-191	0.644	130	I-221	6.07	125
						I-192	1.2	123	I-222	0.734	108
I-193	0.73	115	I-223	0.12	103

[表94]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-224	1.41	110	I-251	0.807	120
I-225	0.348	104	I-252	0.0798	125
						I-226	0.628	112	I-253	0.366	119
I-227	0.3	103	I-254	0.177	126
						I-228	2.41	106	I-255	0.102	122
I-229	0.0656	105	I-256	0.389	119
						I-230	0.693	109	I-257	0.0747	115
I-231	0.282	106	I-258	0.0911	107
						I-232	0.223	117	I-259	0.104	134
I-233	1.29	97.7	I-260	0.128	115
						I-234	0.354	109	I-261	1.27	105
I-235	0.378	102	I-262	4.47	109
						I-236	0.429	106	I-263	8.8	105
I-237	0.103	102	I-264	2.36	121
						I-238	0.36	106	I-265	3.18	100
I-239	0.0882	95.3	I-266	4.04	111
						I-240	0.0648	122	I-267	0.861	112
I-241	0.0302	125	I-268	1.97	108
						I-242	0.0124	116	I-269	1.16	109
I-243	0.0556	111	I-270	0.69	116
						I-244	0.0394	123	I-271	1.66	118
I-245	0.0605	109	I-272	3.94	107
						I-246	0.0264	120	I-273	0.0301	121
I-247	0.351	121	I-274	0.0134	120
						I-248	0.902	124	I-275	0.246	107
I-249	0.13	145	I-276	0.0521	114
						I-250	0.164	121	I-277	3.2	96.3

[表95]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-278	0.806	109	I-302	1.76	110
I-279	0.362	110	I-303	0.681	119
						I-280	0.79	105	I-304	0.869	115
I-281	0.00739	120	I-305	0.949	107
						I-282	0.00918	114	I-306	0.876	98.7
I-283	0.0283	118	I-307	0.0609	115
						I-284	0.016	119	I-308	0.0871	115
I-285	0.00862	130	I-380	0.382	108
						I-286	0.444	115	I-381	0.702	116
I-287	0.103	116	I-382	0.159	125
						I-288	0.171	115	I-383	0.516	109
I-289	0.311	117	I-384	0.126	114
						I-290	0.266	118	I-385	0.198	112
I-291	0.0864	120	I-386	0.0877	112
						I-292	0.146	121	I-387	0.178	122
I-293	2.99	114	I-388	0.0523	115
						I-294	0.676	97.7	I-389	0.05	115
I-295	1.29	108	I-390	0.046	107
						I-296	0.167	117	I-391	0.396	107
I-297	0.818	102	I-392	0.0156	135
						I-298	0.317	109	I-393	0.099	121
I-299	0.42	115	I-394	0.0497	108
						I-300	0.296	112	I-395	0.618	89.7
I-301	0.281	117	I-025	109	78.7

[表96]

实施例No	EC50(nM)	Emax(％)	实施例No	EC50(nM)	Emax(％)
						I-309	2.28	84.3	I-334	0.223	114
I-310	0.415	91	I-335	1.23	98
						I-311	0.972	124	I-336	0.696	100
I-312	2.03	102	I-337	0.325	104
						I-313	7.87	94	I-338	1.27	100
I-314	0.537	98.3	I-339	0.377	105
						I-315	2.1	94.3	I-340	0.31	105
I-316	1.66	117	I-341	0.236	125
						I-317	2.56	97.7	I-342	1.95	97.3
I-318	4.55	91.3	I-343	0.063	111
						I-319	2.43	95.3	I-344	0.0824	110
I-320	1.63	90.3	I-345	0.096	129
						I-321	9.85	84	I-346	0.354	117
I-322	3.51	89	I-347	0.241	110
						I-323	1.7	101	I-348	0.206	129
I-324	0.466	100	I-349	1.27	117
						I-325	0.655	105	I-350	0.0964	113
I-326	1.31	109	I-351	0.156	121
						I-327	1.06	100	I-352	0.122	113
I-328	1.73	87.3	I-353	0.0558	115
						I-329	1.16	96.7	I-354	0.139	122
I-330	1.22	93	I-355	0.102	119
						I-331	2.7	102	I-356	0.25	118
I-332	1.38	105	I-357	0.0425	123
						I-333	8.05	116	I-358	0.136	120

[表97]

根据以上结果，本发明化合物表现出GLP-1受体激动剂活性，因此可期待其作为GLP-1受体参与的疾病的治疗或预防剂的效果。

试验例2(代谢稳定性试验)

使市售的混合人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较算出残存率，对本发明化合物在肝中代谢的程度进行评价。

在含有人类肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl pH值为7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下，在37℃反应0分钟或30分钟(氧化性反应)。反应后，将反应液50μL添加至甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液的100μL中进行混合，以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS对该离心上清液中的本发明化合物进行定量，将反应0分钟时的化合物量设为100％，计算反应后的本发明化合物的残存量。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例2-2：代谢稳定性试验

使市售的混合人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品和未反应样品的比较算出残存率，对本发明化合物在肝中代谢的程度进行评价。

在含有人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl pH值为7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下，在37℃反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，将反应液70μL添加至甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液140μL中并混合，以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS对该离心上清液中的本发明化合物进行定量，将反应0分钟时的本发明化合物量设为100％，将与反应后的化合物量的比表示为残存率。应予说明，水解反应是在不存在NADPH的情况下进行，葡萄糖醛酸结合反应是代替NADPH而在5mmol/L UDP-葡萄糖醛酸的存在下进行反应，之后实施相同的操作。稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。

本质上如上述那样对本发明化合物进行试验。将结果示于以下。

(结果)示出化合物浓度为0.5μmol/L时的残存率。

化合物I-033：87.1％

化合物I-035：87.1％

化合物I-109：99.6％

化合物I-117：96.9％

化合物I-123：＞99.9％

化合物I-145：94.0％

化合物I-160：92.4％

试验例3(溶解性试验)

本发明化合物的溶解度是在添加1％DMSO的条件下确定。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将本发明化合物溶液6μL添加至pH值为6.8的人工肠液(在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中添加0.2mol/L的NaOH试液118mL、水，调成1000mL)594μL中。在25℃静置16小时后，将混液进行抽气过滤。利用甲醇/水＝1/1(V/V)将滤液稀释2倍，通过绝对标准曲线法，使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例3-2(溶解性试验)

本发明化合物的溶解度是在添加1％DMSO的条件下确定。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将本发明化合物溶液2μL添加至pH值为6.8的人工肠液(在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中添加0.2mol/L的NaOH试液118mL、水，调成1000mL)594μL中。在室温下振荡1小时以上(根据操作性为3小时)后，将混液进行抽气过滤。将滤液稀释(滤液2μL+MeCN/MeOH/纯化水＝1/1/2(V/V/V)198μL)100倍，通过绝对标准曲线法，使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例3-3(溶解性试验)

本发明化合物的溶解度是在添加1％DMSO的条件下确定。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将本发明化合物溶液2μL添加至日本药典第十七修订版溶出试验第2液198μL中。在25℃静置振荡3小时后，将混液进行抽气过滤。利用甲醇/乙腈/水＝1/1(V/V)将滤液稀释100倍，通过绝对标准曲线法，使用LC/MS/MS测定滤液中的浓度。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例3-4(溶解性试验)

本发明化合物的溶解度是在添加1％DMSO的条件下确定。利用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将本发明化合物溶液2μL添加至日本药典第十七修订版溶出试验第2液198μL中。在室温下振荡3小时后，将混液进行抽气过滤。利用甲醇/乙腈/水＝1/1(V/V)将滤液稀释100倍，通过绝对标准曲线法，使用LC/MS/MS测定滤液中的浓度。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例4(CYP抑制试验)

使用市售的混合人肝微粒体，作为人主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应，以7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4'-氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)为指标，对各代谢物产量受本发明化合物所抑制的程度进行评价。

反应条件如下所述：底物、0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、30μmol/L或50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间、15分钟；反应温度、37℃；酶、混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度、1、5、10、20μmol/L(4个点)。

在96孔板中，作为反应溶液，以上述组成在50mmol/L Hepes缓冲液中添加各5种底物、人肝微粒体、本发明化合物，添加作为辅酶的NADPH，引发作为指标的代谢反应。在37℃反应15分钟后，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，由此将反应终止。以3000rpm离心15分钟后，利用荧光多标记计数仪(蛍光マルチラベルカウンタ)或LC/MS/MS对离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)进行定量，利用LC/MS/MS对甲苯磺丁脲氢氧化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4'氢氧化物(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)进行定量。

将在反应体系中仅添加作为溶解药物的溶剂的DMSO的情况设为对照(100％)，算出残存活性(％)，使用浓度和抑制率，通过利用Logistic模型的逆推定算出IC₅₀。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例5(BA试验)

口服吸收性的研究实验材料和方法

(1)使用动物：使用小鼠或SD大鼠。

(2)饲养条件：使小鼠或SD大鼠自由摄取固体饲料和灭菌自来水。

(3)给予量、分组的设定：根据规定的给予量以口服给予、静脉内给予的方式给予。以如下方式设定组。(各化合物的给予量有所变化)

口服给予2～60μmol/kg或1～30mg/kg(n＝2～3)

静脉内给予1～20μmol/kg或0.5～10mg/kg(n＝2～3)

(4)给予液的制备：口服给予是以溶液或悬浮液的形式给予。静脉内给予是进行可溶化而给予。

(5)给予方法：口服给予是通过口饲管强制给予至胃内。静脉内给予是通过带有注射针的注射器自尾静脉或大腿静脉给予。

(6)评价项目：经时性采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。

(7)统计解析：关于血浆中本发明化合物浓度变化，通过矩解析法算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，根据口服给予组与静脉内给予组的给予量比和AUC比算出本发明化合物的生物利用度(BA)。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例6：清除率评价试验

实验材料与方法

(1)使用动物：使用SD大鼠。

(2)饲养条件：使SD大鼠自由摄取固体饲料和灭菌自来水。

(3)给予量、分组的设定：根据规定的给予量以静脉内给予的方式给予。以如下方式设定组。

静脉内给予1μmol/kg(n＝2)

(4)给予液的制备：使用二甲基亚砜/丙二醇＝1/1溶剂进行可溶化而给予。

(5)给予方法：通过带有注射针的注射器自尾静脉给予。

(6)评价项目：经时性采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明的化合物浓度。

(7)统计解析：关于血浆中本发明的化合物浓度变化，通过矩解析法算出全身清除率(CLtot)。应予说明，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变化。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例6-2：清除率评价试验

实验材料与方法

(1)使用动物：使用狗(Marshall Beagles)。

(2)饲养条件：使狗自由摄取固体饲料和灭菌自来水。

静脉内给予0.1～1mg/kg(n＝2)

(4)给予液的制备：使用二甲基乙酰胺/乙醇/碳酸缓冲液＝2/3/5、乙醇/碳酸缓冲液＝1/1、二甲基乙酰胺/聚乙二醇400/20％羟基丙基-β-环糊精＝1/1/2的任一溶剂，进行可溶化而给予。

(5)给予方法：通过带有注射针的注射器自静脉给予。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例7(CYP3A4(MDZ)MBI试验)

为如下试验：关于本发明化合物的CYP3A4抑制，由基于代谢反应的增强评价机制性抑制(Mechanism based inhibition，MBI)能力。使用混合人肝微粒体，以咪达***(MDZ)的1-氢氧化反应作为指标，对CYP3A4抑制进行评价。

反应条件如下所述：底物、10μmol/L MDZ；预反应时间、0或30分钟；反应时间、2分钟；反应温度、37℃；混合人肝微粒体、预反应时0.5mg/mL、反应时0.05mg/mL(10倍稀释时)；本发明化合物预反应时的浓度、1、5、10、20μmol/L(4个点)。

在96孔板中，作为预反应液，以上述预反应的组成在K-Pi缓冲液(pH值为7.4)中添加混合人肝微粒体、本发明化合物溶液，以利用底物和K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式将其一部分转移至其他96孔板中，添加作为辅酶的NADPH，引发作为指标的反应(无预反应)，反应特定的时间后，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，由此终止反应。另外，在残留的预反应液中也添加NADPH而引发预反应(有预反应)，预反应特定时间后，以利用底物和K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式将一部分转移至其他板中，引发作为指标的反应。反应特定的时间后，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，由此终止反应。以3000rpm将进行各指标反应的板离心15分钟后，通过LC/MS/MS对离心上清液中的1-氢氧化咪达***进行定量。

以在反应体系中仅添加作为溶解本发明化合物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，算出以各浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度和抑制率，通过利用Logistic模型的逆推定算出IC。以预培养0min的IC/预培养30min的IC作为Shifted IC值，若Shifted IC为1.5以上，则设为阳性，若Shifted IC为1.0以下，则设为阴性。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例7-2(CYP3A4(MDZ)MBI试验)

为如下试验：关于本发明化合物的CYP3A4抑制，由基于代谢反应的增强评价机制性抑制(MBI)能力。使用混合人肝微粒体，以咪达***(MDZ)的1-氢氧化反应作为指标，对CYP3A4抑制进行评价。

反应条件如下所述：底物、10μmol/L MDZ；预反应时间、0或30分钟；反应时间、2分钟；反应温度、37℃；混合人肝微粒体、预反应时0.5mg/mL、反应时0.05mg/mL(10倍稀释时)；本发明化合物预反应时的浓度、0.83、5、10、20μmol/L(4个点)。

在96孔板中，作为预反应液，以上述预反应的组成在K-Pi缓冲液(pH值为7.4)中添加混合人肝微粒体、本发明化合物溶液，以利用底物和K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式将其一部分转移至其他96孔板中，添加作为辅酶的NADPH，引发作为指标的反应(无预反应)，反应特定的时间后，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，由此终止反应。另外，在残留的预反应液中也添加NADPH而开始预反应(有预反应)，预反应特定时间后，以利用底物和K-Pi缓冲液稀释为1/10的方式将一部分转移至其他板中，引发作为指标的反应。反应特定的时间后，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，由此终止反应。以3000rpm将进行各指标反应的板离心15分钟后，通过LC/MS/MS对离心上清液中的1-氢氧化咪达***进行定量。

以在反应体系中仅添加作为溶解本发明化合物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，算出以各浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度和抑制率，通过利用Logistic模型的逆推定算出IC。以预培养0min的IC/预培养30min的IC作为Shifted IC值，若Shifted IC为1.5以上，则设为阳性，若Shifted IC小于1.1，则设为阴性。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例8(粉末溶解度试验)

在合适的容器中装入适量本发明化合物，在各容器中各添加200μL的JP-1液(在氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中添加水而调成1000mL)、JP-2液(在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液500mL中添加水500mL)、20mmol/L牛磺胆酸钠(TCA)/JP-2液(在TCA 1.08g中添加JP-2液而调成100mL)。添加试验液后，在已溶解全部量的情况下，适当追加本发明化合物。密封并在37℃振荡1小时后过滤，在各滤液100μL中添加甲醇100μL进行2倍稀释。稀释倍率根据需要进行变化。确认是否无气泡和析出物，密封并振荡。通过绝对标准曲线法，使用HPLC对本发明化合物进行定量。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例8-2(粉末溶解性试验)

在合适的容器中装入适量本发明化合物，在各容器中各添加200μL的JP-1液(在氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中添加水而调成1000mL)、JP-2液(将磷酸二氢钠1.70g与无水磷酸氢二钠1.775g溶于水1000mL中，制成pH值为6.8～6.9的缓冲液)、20mmol/L牛磺胆酸钠(TCA)/JP-2液(在TCA 1.08g中添加JP-2液而调成100mL)。添加试验液后，在已溶解全部量的情况下，适当追加本发明化合物。密封并在37℃振荡1小时后过滤，在各滤液100μL中添加甲醇100μL进行2倍稀释。稀释倍率根据需要进行变化。确认是否无气泡和析出物，密封并振荡。通过绝对标准曲线法，使用HPLC对本发明化合物进行定量。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例9(Fluctuation Ames试验)

对本发明化合物的致突变性进行评价。

将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接种于10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid营养肉汤(nutrient broth)No.2)中，在振荡前在37℃培养10小时。对于TA98株，将8.0～11.0mL的菌液离心(2000×g、10分钟)而去除培养液。将菌悬浮于8.0～11.0mL的Micro F缓冲液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO₄·7H₂0：0.1g/L)中，添加至120mL的Exposure培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中。对于TA100株，相对于3.1mL菌液而添加至Exposure培养基120mL中，制备试验菌液。将本发明化合物DMSO溶液(从最高用量50mg/mL以2～3倍公比进行数阶段稀释)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的如下溶液各12μL和试验菌液588μL(在代谢活化条件下为试验菌液498μL与S9混合90μL的混合液)混合，于37℃振荡培养90分钟，作为阳性对照的溶液为：在非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液；在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液。将暴露有本发明化合物的菌液230μL混合于Indicator培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)1150μL中，以48孔/用量的方式于微板中各分注50μL，在37℃静置培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔因pH值变化而自紫色变色为黄色，因此对于每1用量48孔中变色为黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组加以比较并进行评价。将致突变性为阴性者表示为(-)，将为阳性者表示为(+)。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例9-2(Fluctuation Ames试验)

对本发明化合物的致突变性进行评价。

将冷冻保存的鼠伤寒杆菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接种于10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid营养肉汤No.2)中，在振荡前在37℃培养10小时。对于TA98株，将8.0～11.0mL的菌液离心(2000×g、10分钟)而去除培养液。将菌悬浮于8.0～11.0mL的Micro F缓冲液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO₄·7H₂0：0.1g/L)中，添加至120mL的Exposure培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中。对于TA100株，将3.0mL的菌液添加至Exposure培养基120mL中而制备试验菌液。将本发明化合物DMSO溶液(从最高用量50mg/mL以2～3倍公比进行数阶段稀释)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的如下溶液各12μL和试验菌液588μL(在代谢活化条件下为试验菌液498μL与S9混合90μL的混合液)混合，在37℃振荡培养90分钟，作为阳性对照的溶液为：在非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液；在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液。将暴露本发明化合物的菌液与Indicator培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)以23：115的比率混合，将含有指示剂的菌液(共2760μL)以48孔/用量的方式于微板中各分注50μL，在37℃静置培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔因pH值变化而从紫色变色为黄色，因此对于每1用量48孔中变色为黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组加以比较并进行评价。将致突变性为阴性者表示为(-)，将为阳性者表示为(+)。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例10(hERG试验)

为了进行本发明化合物的心电图QT间隔延长风险评价，使用表达人ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的CHO细胞，研究了本发明化合物对于对心室再极化过程而言发挥重要功能的延迟整流K⁺电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片钳***(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，通过全细胞膜片钳法，将细胞保持为-80mV的膜电位，施加-50mV的漏电位后，记录给予+20mV的去极化刺激2秒、进而-50mV的再极化刺激2秒时所诱发的I_Kr。在所产生的电流稳定后，将以目标浓度溶解本发明化合物的细胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L、pH值＝7.4)在室温条件下应用于细胞10分钟。根据所获得的I_Kr，使用解析软件(Falster Patch；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜电位下的电流值为基准，计测最大尾电流的绝对值。进而，算出针对应用本发明化合物前的最大尾电流的抑制率，评价本发明化合物对I_Kr的影响。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

试验例10-2(hERG试验)

使用全自动膜片钳***(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，通过全细胞膜片钳法，将细胞保持为-80mV的膜电位，施加-50mV的漏电位后，记录给予+20mV的去极化刺激2秒、进而-50mV的再极化刺激2秒时所诱发的I_Kr。以将二甲基亚砜调整为0.1％的细胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L、pH值＝7.4)作为介质，将介质和以目标浓度溶解有本发明化合物的细胞外液分别在室温条件下应用于细胞7分钟以上。根据所获得的I_Kr，使用解析软件(QPatchAssay software；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜电位下的电流值为基准，计测最大尾电流的绝对值。进而，算出应用本发明化合物后的最大尾电流相对于应用介质后的最大尾电流之比作为抑制率，评价本发明化合物对I_Kr的影响。应予说明，稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变化。

本质上可以如上述那样对本发明化合物进行试验。

制剂例

本发明化合物可通过任意以往的途径，特别是以经肠、例如口服方式而以例如片剂或胶囊剂的形式，或以非口服方式而以例如注射液剂或悬浮剂的形式，局部以例如洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳霜剂的形式，或以经鼻形式或栓剂形式，作为药物组合物进行给予。包含至少1种药学上可接受的载体或稀释剂和游离形式或药学上可接受的盐的形式的本发明的化合物的药物组合物可利用以往的方法，通过混合、造粒或包衣法而制造。例如，作为口服用组合物，可制成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等和有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外，作为注射用组合物，可制成溶液剂或悬浮剂，可进行灭菌，另外，也可含有保存剂、稳定剂、缓冲剂等。

本发明的化合物可通过任意以往的途径，特别是以经肠、例如口服方式而以例如片剂或胶囊剂的形式，或以非口服方式而以例如注射液剂或悬浮剂的形式，局部以例如洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳霜剂的形式，或以经鼻形式或栓剂形式，作为药物组合物进行给予。包含至少1种药学上可接受的载体或稀释剂和游离形式或药学上可接受的盐的形式的本发明的化合物的药物组合物可利用以往的方法，通过混合、造粒或包衣法而制造。例如，作为口服用组合物，可制成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等和有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外，作为注射用组合物，可制成溶液剂或悬浮剂，可进行灭菌，另外，也可含有保存剂、稳定化剂、缓冲化剂等。

工业可利用性

认为本发明的化合物具有GLP-1受体激动剂活性，可用作GLP-1受体参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂。

Claims

1.化合物或其制药上可接受的盐，该化合物由式(I)表示：

[化1]

(式中，

A₁为C(R⁵)或N，

A₂为C(R⁶)或N，

A₃为C(R⁷)或N，

R¹为羧基或其等效物或者CH₂COOH，

-X-为-C(R⁸)(R⁹)-、-O-、或-N(R¹¹)-，

R¹¹为氢原子或者取代或未取代的烷基，

[化2]

所表示的环为

[化3]

[化4]

[化5]

(式中，

s为0至9的整数)所表示的环，

R¹³分别独立地为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基，

2.根据权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐，其中s为1～9的整数。

3.根据权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化6]

所表示的环为

[化7]

[化8]

[化9]

(式中，s'为0～8的整数，其他符号的含义与权利要求1相同)所表示的环。

4.根据权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化10]

所表示的环为

[化11]

(式中，s为1～9的整数，其他符号的含义与权利要求1相同)所表示的环。

5.根据权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐，其中

[化12]

所表示的环为

[化13]

(式中，p为0～6的整数，其他符号的含义与权利要求1相同)所表示的环。

6.根据权利要求1～5中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹⁰分别独立地为卤素、氰基或者取代或未取代的烷基。

7.根据权利要求1～6中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化14]

(式中，

T₁为碳原子或氮原子，

T₂为碳原子或氮原子，

R¹⁴为氢原子或者取代或未取代的烷基，

m为0至5的整数，

n为0至2的整数)所表示的基团。

8.根据权利要求7的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化15]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R⁴和R¹⁴的含义与权利要求7相同)所表示的基团。

9.根据权利要求8的化合物或其制药上可接受的盐，其中R³为

[化16]

(式中，

T₁为C(R¹²)或N，

R¹²分别独立地为氢原子或卤素，

10.根据权利要求7～9中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁴分别独立地为卤素，且R¹²分别独立地为氢原子或卤素。

11.根据权利要求1～10中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹³分别独立地为氢原子或者取代或未取代的烷基。

12.根据权利要求1～11中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(iii)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为N，或

(iv)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为N。

13.根据权利要求12的化合物或其制药上可接受的盐，其中

(i)A₁为C(R⁵)，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)，或

(ii)A₁为N，A₂为C(R⁶)，且A₃为C(R⁷)。

14.根据权利要求12或13的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁵为氢原子或卤素，R⁶为氢原子，且R⁷为氢原子、卤素或者取代或未取代的烷基氧基。

15.根据权利要求1～14中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中R¹为羧基。

16.根据权利要求1～15中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为烷基、被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

17.根据权利要求16的化合物或其制药上可接受的盐，其中R²为被取代或未取代的非芳香族杂环所取代的烷基或者被取代或未取代的芳香族杂环所取代的烷基。

18.根据权利要求1～17中任一项的化合物或其制药上可接受的盐，其中-X-为-C(R⁸)(R⁹)-。

19.根据权利要求18的化合物或其制药上可接受的盐，其中R⁸和R⁹为氢原子。

20.根据权利要求1的化合物或其制药上可接受的盐，其中该化合物选自化合物I-035、I-145、I-160、I-218、I-223、I-239、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-247、I-249、I-250、I-254、I-255、I-257、I-258、I-259、I-273和I-274。

21.药物组合物，其含有根据权利要求1～20中任一项的化合物或其制药上可接受的盐。

22.根据权利要求21的药物组合物，其为GLP-1受体激动剂。