CN117377472A - 使用包括gdc-9545和gdc-0077的组合疗法治疗乳腺癌 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包括GDC‑9545和GDC‑0077的组合疗法，其用于治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
Description
相关申请的交叉引用
本非临时专利申请要求2021年2月16日提交的美国临时专利申请第63/149,944号的权益，该临时专利申请通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。
技术领域
本文提供用于治疗乳腺癌的组合疗法，这些组合疗法包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077或其药用盐。
背景技术
乳腺癌为在女性中最常得到诊断的癌症，2018年报告全球新发病例估计为210万例(Bray等人CA Canver J Clin 2018；68:394-424)。乳腺癌占所有癌症死亡人数的约12％(约627,000例)。乳腺癌死亡率因地理区域而异，在世界更发达的地区观察到更有利的存活率(Id)。
乳腺癌的初始治疗通常以乳腺癌细胞上可见的分子标记物的存在情况为指导。这些标记物用于鉴别乳腺癌亚型，并协助基于肿瘤激素受体含量(***受体[ER]/孕激素受体[PR])的存在情况来开发治疗。具有***受体-α(ER-α)表达的激素受体阳性(HR+)乳腺癌占全部浸润性乳腺癌的70％。肿瘤中的PR表达为ER-α信号传导的另一标记物。内分泌药剂为用于下调HR+乳腺癌的ER信号传导的标准照护治疗。
人表皮生长因子受体2(HER2)为一种跨膜受体酪氨酸激酶，其在20％的乳腺癌中扩增或过度表达。HER2阳性乳腺癌治疗方案包括HER2定向疗法(抗HER2抗体和酪氨酸激酶抑制剂)。
并非所有HR+乳腺癌都对ET应答最佳。可导致HR+乳腺癌原发性及/或继发性激素抗性的机制包括激素受体表达的减少或丧失或生长因子信号传导路径的上调，诸如表皮生长因子受体或HER2、MAPK或PI3K/Akt/mTOR路径(Johnston等人2009；Musgrove和Sutherland2009)。最近，编码***受体的基因(ESR1)中的突变已在转移性ER阳性(ER+)肿瘤中得到鉴别并且与对于抗***疗法的抗性相关联(Robinson等人2013；Toy等人2013；Jeselsohn等人2014)。
因此，迫切需要用于治疗复发性或抗性ER阳性乳腺癌的临床活性剂。
发明内容
本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。
通过参考具体实施方式和实例可以更全面地理解本发明的实施例，这些具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
附图说明
图1描绘通过E2戒断或GDC-9545治疗进行的内分泌抑制单独或与PI3K或CDK4/6抑制组合在携带野生型ESR1的MCF-7细胞中的抗增殖效应。如所示处理细胞6至8天，并评定相对活力。*p<0.0001，参数t检验。
图2描绘通过E2戒断或GDC-9545治疗进行的内分泌抑制单独或与PI3K或CDK4/6抑制组合在携带突变型(Y537S)ESR1的MCF-7细胞中的抗增殖效应。如所示处理细胞6至8天，并评定相对活力。*p<0.0001，参数t检验。
图3描绘通过E2戒断或GDC-9545治疗进行的内分泌抑制单独或与PI3K或CDK4/6抑制组合在携带野生型ESR1的T-47D细胞中的抗增殖效应。如所示处理细胞6至8天，并评定相对活力。*p<0.0001，参数t检验。
图4描绘显示通过E2戒断或GDC-9545治疗进行的内分泌抑制单独或与PI3K或CDK4/6抑制组合在携带突变型(D538G)ESR1的T-47D细胞中的抗增殖效应。如所示处理细胞6至8天，并评定相对活力。*p<0.0001，参数t检验。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：Singleton等人，DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。与本文所述的任何方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。
提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的某些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员公认的提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。
“GDC-9545”是指具有以下结构的化合物：
其具有化学名称3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇，包括其药用盐。在一个实施例中，GDC-9545为酒石酸盐。如本文所用，“GDC-9545”是指GDC-9545的游离碱和药用盐，包括其酒石酸盐。GDC-9545也称为giredestrant。
“GDC-0077”是指具有以下结构的化合物：
其具有化学名称(2S)-2-[[2-[(4S)-4-(二氟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]氨基]丙酰胺，包括其药用盐。在一个实施例中，GDC-0077作为游离碱施用。如本文所用，“GDC-0077”是指GDC-0077的游离碱和药用盐。GDC-0077也称为依纳利西(Inavolisib)。
术语“包装说明书”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
“总存活期”或“OS”是指从入组到因任何原因死亡的时间。
“客观应答”是指研究者根据RECIST v1.1确定的完全应答或部分应答。
“客观应答率”或“ORR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的在两个连续的≥4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
“至进展的时间”或“TTP”是指从随机化到客观肿瘤进展的时间。
“应答持续时间”或“DOR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
“无进展存活期”或“PFS”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
“疾病控制率”或“DCR”是指研究者使用RECIST v1.1确定的疾病稳定至少12周或具有CR或PR的患者比例。
“临床获益率”或“CBR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的疾病稳定至少24周或具有确认的完全应答或部分应答的患者百分比。
“完全应答”或“CR”是指所有靶病灶和非-靶病灶的消失以及(如果适用)肿瘤标志物水平的正常化。
“部分应答”或“非-CR/非-PD”是指一个或多个非-靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平保持在正常限值以上。PR也可以指靶病灶直径之和减小≥30％，在不存在CR的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。
“进行性疾病”或“PD”是指靶病灶直径之和增加≥20％，非靶病灶发生明确进展，和/或出现新病灶。
“稳定疾病”或“SD”是指既未充分缩小以达到CR或PR的要求，也未发生充分的肿瘤增加生长以达到PD的要求。
术语“局部晚期乳腺癌”是指从***开始扩散到附近组织或***，但未扩散到身体其他部位的癌症。
术语“转移性乳腺癌”是指已经从***扩散到身体的其他部位的癌症，诸如骨、肝、肺或脑。转移性乳腺癌也可以称为IV期乳腺癌。
术语“治疗”是指旨在于临床病理学的进程期间改变所治疗的患者或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与本文所述的乳腺癌相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的存活期，则该患者成功得到“治疗”。
术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的乳腺癌的发展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于癌症病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。
“有效量”至少是实现本文所述的乳腺癌的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。有益或期望的临床结果包括以下结果，诸如：消除或降低风险、减轻严重程度、延缓疾病(包括疾病发展期间出现的疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和中间病理表型)发作、减少由疾病引起的一种或多种症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的作用(诸如通过靶向来实现)、延迟疾病进展和/或延长存活期。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾患相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物或组合疗法结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。
如本文所用，“E2抑制评分”是指反映预定基因组的聚集表达水平的数值，该预定基因组的抑制反映了***受体(ER)通路活性。
如本文所用，“E2诱导评分”是指反映预定基因组的聚集表达水平的数值，该预定基因组的诱导反映了***受体(ER)通路活性。
如本文所用，“ER通路活性评分”是指反映E2诱导评分和E2抑制评分之间数学差别的数值。
“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂(即，GDC-9545或其药用盐或者GDC-0077或其药用盐)的时间段以及不包括施用本文所述的一种或多种药剂的任选时间段。例如，一个周期的总长度可为28天，并且包括施用一种或多种药剂21天以及7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂(例如，GDC-9545或其药用盐或者GDC-0077或其药用盐)中的至少一者的时间段。在一个实施例中，休息期是指本文所述的药剂(例如，GDC-9545或其药用盐或者GDC-0077或其药用盐)中无一者被施用的时间段。如本文所提供，在一些情况下，休息期可包括施用另一药剂，该另一药剂并非GDC-9545或其药用盐或者GDC-0077或其药用盐。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。
“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。
“每天一次”(QD)是指每天施用一次化合物。
“PO”是指口服施用本文所述的药剂。
分级的不良事件是指通过NCI CTCAE确定的严重程度分级等级。在一实施例中，不良事件根据下表进行分级。
联合疗法
本文提供包括GDC-9545或其药用盐(例如GDC-9545酒石酸盐)与GDC-0077或其药用盐的组合疗法。在一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗如本文所述的某些类型的乳腺癌。在一个方面，本文提供一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天QD施用的GDC-9545或其药用盐，以及在该第一28天周期的第1至28天QD施用的GDC-0077或其药用盐。
在本文所述的组合疗法的一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以固定剂量QD施用形式进行施用。在一个实施例中，通过口服(PO)施用，其中GDC-9545或其药用盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以约1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至100mg、10mg至50mg或10mg至30mg的量QD施用。在另一实施例中，GDC-9545或其药用盐以约1、5、10、15、20、25、30、50或100mg的量施用。在又一实施例中，GDC-9545或其药用盐以约10、30、50或100mg的量施用。在又一实施例中，GDC-9545或其药用盐以30mg的量施用。
在本文所述的组合疗法的一个实施例中，GDC-0077以9mg的量施用。此类施用可以单个剂量(即，单个或多个丸剂)进行。在一个实施例中，当本文所述的患者经历不良事件时，将GDC-0077的剂量减少至6mg或3mg。GDC-0077可以如本文所述PO QD施用。在一些实施例中，GDC-0077如本文所述以一个或多个口服片剂施用。在一个优选实施例中，GDC-0077以9mg的量以口服片剂施用。
本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括用于施用的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，该试剂盒包括用于如本文所述与GDC-0077组合施用的GDC-9545或其药用盐。在另一实施例中，该试剂盒包括与GDC-0077包装在一起的GDC-9545或其药用盐，其中该试剂盒包括分开的每种药剂的配制剂量。在又一实施例中，该试剂盒包括与GDC-0077共配制的GDC-9545或其药用盐。
在一个实施例中，本文所述的组合疗法的药剂以预备用于施用或例如作为预备用于摄取的口服片剂/胶囊剂的形式在试剂盒中供应。本文所述的试剂盒可包括说明书，诸如包装插页。在一个实施例中，说明书为包装插页，针对试剂盒中的每种药剂，各提供一份包装插页。
进一步提供用于实施本文中详述的方法的试剂盒，其包括本文所述的组合疗法以及用于如本文所述治疗乳腺癌的说明书。
在一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗***受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌。在另一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗ER+、HER2-局部晚期乳腺癌(laBC)或ER+、HER2-转移性乳腺癌(mBC)。在一个这样的实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗ER+、HER2-laBC。在一个这样的实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗ER+、HER2-mBC。
治疗方法
本文提供了治疗患有ER+、HER2-laBC或mBC的患者的这样的癌症的方法。在一个方面，本文提供一种如本文所述治疗患有laBC或mBC的患者的此类癌症的方法(G1)，其中该方法包括向患者施用包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的组合疗法。在本文提供的方法(G1)的一个实施例中，该方法用于治疗laBC。在本文提供的方法(G1)的另一实施例中，该方法用于治疗mBC。
本文进一步提供一种如本文所述治疗患有laBC或mBC的患者的此类癌症的方法(G2)，其中该方法包括向患者施用如本文所述的包括给药方案的组合疗法，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-0077。在本文提供的方法(G2)的一个实施例中，该方法用于治疗laBC。在本文提供的方法(G2)的另一实施例中，该方法用于治疗mBC。
在方法G1或G2的一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以固定剂量QD施用形式进行施用。在一个实施例中，通过口服(PO)施用，其中GDC-9545或其药用盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以约1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至100mg、10mg至50mg或10mg至30mg的量QD施用。在另一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以约1、5、10、15、20、25、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以约10、30、50或100mg的量施用。在又一个实施例中，GDC-9545或其药用盐以约30mg的量施用。
在本文所述的方法G1或G2的一个实施例中，GDC-0077以9mg的量施用。此类施用可以单个剂量(即，单个或多个丸剂)进行。在一个实施例中，当本文所述的患者经历不良事件时，将GDC-0077的剂量减少至6mg或3mg。GDC-0077可以如本文所述PO QD施用。在一些实施例中，GDC-0077如本文所述以一个或多个口服片剂施用。在一个优选实施例中，GDC-0077以9mg的量以口服片剂施用。
本文又进一步提供一种治疗患有laBC或mBC的患者的此类癌症的方法(G3)，其中该方法包括向患者施用包括给药方案的本文所述的组合疗法，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用30mg的GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天QD施用9mg的GDC-0077。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文提供的方法(G3)的一个实施例中，该方法用于治疗laBC。在本文提供的方法(G3)的另一实施例中，该方法用于治疗mBC。
在方法G1、G2和G3的一个实施例中，癌症为不能手术的局部晚期乳腺癌(laBC)或转移性ER+乳腺癌(mBC)。
在方法G1、G2和G3的一个实施例中，GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的组合不需要与***释放激素(GnRH)激动剂共同施用(治疗)。
在方法G1、G2和G3的一个实施例中，可以减少GDC-0077的施用量。在一个此类实施例中，GDC-0077的剂量在最多总计2次减少中减少3mg(即减少至QD 6mg或减少至QD 3mg)。在方法G1、G2和G3的一个实施例中，组合疗法中的一种药剂(GDC-9454或其药用盐或GDC-0077)的施用可以中断最多28天。在方法G1、G2和G3的一个实施例中，不减少GDC-9545的剂量。
如本文提供的治疗乳腺癌的方法G1、G2和G3可包括施用本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一个实施例中，给药方案包含一个或多个周期。在另一实施例中，给药方案包括至少2个周期。在本文提供的另一方面，给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。在又一个实施例中，给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。在一个实施例中，给药方案包括以任意数量的周期施用如本文所述的组合疗法，直到所需的应答(例如OR、PFS、OS、ORR、DOR、CBR)达到所需的结果(例如与本文所述的对照相比，OR、PFS、OS、ORR、DOR，CBR增加)。在另一实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用如本文所述的组合疗法，直到出现毒性或患者另外经历一个或多个阻止进一步施用的不良事件(AE)。在又一实施例中，给药方案包括以任意数量的周期施用如本文所述的组合疗法直到疾病进展。
在本文所述的方法的一个实施例中，患者为绝经后女性。在一个这样的实施例中，患者(i)≥60岁；(ii)年龄<60岁且闭经≥12个月，加上在没有口服避孕药、激素替代疗法或***释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，通过当地实验室评估的绝经后范围内的促卵泡激素(FSH)和血浆***水平；或(iii)已进行有记录的双侧卵巢切除术。
在本文所述的方法的另一实施例中，患者为绝经前或围绝经期(即，非绝经后)女性。在一个这样的实施例中，患者用LHRH激动剂与本文所述的组合疗法组合治疗。LHRH激动剂疗法可在第1周期第1天前28天开始。在一个实施例中，LHRH激动剂在每个周期的第1天施用。
在本文所述的方法的另一实施例中，患者为人。在一个此类实施例中，用LHRH激动剂与本文所述的组合疗法的组合治疗患者。
在本文所述的方法的一个实施例中，已针对***受体、***素受体或Ki67的存在情况对本文所述的患者进行测试。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者患有有记录的根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会指南的ER阳性肿瘤。在一个这样的实施例中，本文所述的患者患有有记录的HER2阴性肿瘤。
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者未接受过治疗。在一个此类实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法前未接受过先前的化学疗法。在本文所述的方法的另一实施例中，本文所述的患者既往未用芳香酶抑制剂或CDK4/6抑制剂(例如，帕博西尼(palbociclib)、阿贝西利(abemaciclib)或瑞博西尼(ribociclib))或它们的组合治疗。在一个此类实施例中，芳香酶抑制剂为阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)或来曲唑(letrozole)。在一个实施例中，本文所述的患者既往未用来曲唑或帕博西尼或它们的组合治疗。在本文所述的方法的又一实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前至少14天未接受过手术、化学疗法或放射疗法。在本文所述的方法的又一实施例中，本文所述的患者既往未用SERD(例如氟维司群(fulvestrant))或用他莫昔芬(tamoxifen)治疗。在本文所述的方法的另一实施例中，患者可既往已用他莫昔芬治疗，条件为该患者在用他莫昔芬治疗的前24个月内未展现出疾病复发。
在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，患者已经用一种或多种癌症疗法治疗。在一个实施例中，本文所述的患者既往已用他莫昔芬治疗。在另一实施例中，本文所述的患者在施用组合疗法之前，既往已用PI3K抑制剂或mTOR抑制剂治疗。在另一实施例中，本文所述的患者既往使用氟维司群进行治疗。
在本文所述的方法的一个实施例中，患有如本文所述的乳腺癌的患者对一种或多种癌症疗法有抗性。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括癌症的再发或难治性癌症。复发可以是指治疗后在原始部位或新部位再次出现癌症。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括在用抗癌疗法治疗期间发生癌症进展。在本文所述的方法的一些实施例中，对癌症疗法的抗性包括对治疗无应答的癌症。癌症可能在治疗开始时具有抗性，或者在治疗期间具有抗性。
全身化学疗法被认为是mBC患者的一种标准护理(SOC)，尽管不存在标准的方案或顺序。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前既往已用一者或多者选自由以下项组成的组的疗法进行治疗：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、它莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟西酮、炔雌醇多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡铂、顺铂、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗、或其组合。
在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的患者可患有对选自由以下项组成的组的一者或多者单一药剂疗法有抗性的本文所述的laBC或mBC：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、它莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟西酮、炔雌醇多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡铂、顺铂、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗、或其组合。
在本文所述的方法的一个实施例中，如本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前，可已经经历外科手术治疗，诸如保乳手术(即，集中于切除原发性肿瘤与边缘的肿块切除术)或更宽范围的手术(即，目的在于完全切除所有乳腺组织的***切除术)。在本文所述的方法的另一实施例中，本文所述的患者可在使用本文所述的组合疗法治疗之后经历外科手术治疗。
放射疗法还在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域***，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域***(包括腋***)。在***切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。在本文所提供的方法的一些实施例中，如本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之前接受过放射疗法。在本文所提供的方法的其他实施例中，如本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之后接受过放射疗法。
在本文所述的方法的一些实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前的5年内没有其他恶性肿瘤病史。在本文所述的方法的一些实施例中，本文所述的患者未患有活动性炎症性肠病、慢性腹泻、短肠综合征或未进行包括胃部切除在内的大型上消化道手术。在本文所述的方法的一些实施例中，本文所述的患者未患有心脏疾病或心脏功能障碍。
在本文所述的方法的一个实施例中，与对照(例如，非治疗、标准照护(SOC)治疗、或单独用本文所述的一种药剂(例如，GDC-9545或GDC-0077)治疗)相比，根据本文所提供的方法用组合疗法治疗增加了患者的OS。在本文所述的方法的一个实施例中，与对照(例如，非治疗、SOC治疗、单独用本文所述的一种药剂(例如，GDC-9545或GDC-0077)治疗)相比，根据本文所提供的方法用组合疗法治疗将患者的OS相较于对照增加了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月。
在本文所述的方法的一个实施例中，根据本文所提供的方法用组合疗法治疗增加了患者的ORR的量。在一个此类实施例中，与对照相比，根据本文所提供的方法用组合疗法治疗导致更多患者具有完全应答(CR)或部分应答(PR)。在本文所述的方法的另一实施例中，根据本文所提供的方法用组合疗法治疗之后，患者的TTP增加。在本文所述的方法的又一实施例中，与对照(例如，非治疗、SOC治疗、或单独用本文所述的一种药剂(例如，GDC-9545或GDC-0077)治疗)相比，对组合疗法的应答持续时间增加。在一个此类实施例中，应答持续时间增加至少1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20或1-24个月。在本文所述的方法的又一实施例中，与对照(例如，非治疗、SOC治疗、单独用GDC-9545治疗、或单独用GDC-0077治疗)相比，本文所述的患者的临床获益率增加。在本文所述的方法的又一实施例中，与对照(例如，非治疗、SOC治疗、单独用GDC-9545治疗、或单独用GDC-0077治疗)相比，患者的无进展存活期增加。
在本文提供的方法的一实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生CR。在本文提供的方法的一实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生PR。在本文提供的方法的一实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断出发生SD。
本文进一步提供包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077或其药用盐的本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的laBC或mBC的用途(U1)。在一个实施例中，为包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077或其药用盐的本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的laBC或mBC的用途(U2)。在一个实施例中，为包括本文的GDC-9545或其药用盐与GDC-0077或其药用盐的本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的laBC或mBC的用途(U3)。
本文进一步提供包括如本文所述的GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的mBC的用途(GU1)。本文又进一步提供包括如本文所述的GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于治疗如本文所述的laBC的用途(GU2)。
本文进一步提供包括如本文所述的GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于以包括给药方案的治疗来治疗如本文所述的laBC或mBC的用途(GU3)，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-0077。在本文所提供的用途(GU3)的一个实施例中，该组合疗法用于治疗laBC。在本文所提供的用途(GU3)的另一实施例中，该组合疗法用于治疗mBC。
本文进一步提供包括如本文所述的GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于以包括给药方案的治疗来治疗如本文所述的laBC或mBC的用途(GU4)，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用30mg的GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天QD施用9mg的GDC-0077。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文所提供的用途(GU4)的一个实施例中，该组合疗法用于治疗laBC。在本文所提供的用途(GU4)的另一实施例中，该组合疗法用于治疗mBC。
本文进一步提供包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(GM1)，该药物用于治疗如本文所述的laBC或mBC。本文又进一步提供包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(GM2)，该药物用于治疗如本文所述的mBC。本文进一步提供包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(GM3)，该药物用于治疗如本文所述的laBC。
本文进一步提供包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(GM4)，该药物用于以包括给药方案的治疗来治疗如本文所述的laBC或mBC，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-0077。在本文所提供的用途(IM4)的一个实施例中，该组合疗法用于治疗laBC。在本文所提供的用途(IM4)的另一实施例中，该组合疗法用于治疗mBC。
本文进一步提供包括GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的本文所述的组合疗法用于制造药物的用途(GM5)，该药物用于以包括给药方案的治疗来治疗如本文所述的laBC或mBC，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用30mg的GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在第一28天周期的第1至28天施用9mg的GDC-0077。在一此类实施例中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。在本文所提供的用途(GM5)的一个实施例中，该组合疗法用于治疗laBC。在本文所提供的用途(GM5)的另一实施例中，该组合疗法用于治疗mBC。
本文还提供的是在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。在本文所提供的一个实施例中，为一种在患有本文所述的laBC的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的组合疗法进行。在本文所提供的一个实施例中，为一种在患有本文所述的mBC的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的组合疗法进行。
在本文所提供的一个实施例中，为一种在患有本文所述的mBC的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的组合疗法进行。在本文所提供的一个实施例中，为一种在患有本文所述的laBC的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在如本文所述的一个或多个28天周期中施用包括施用GDC-9545或其药用盐与GDC-0077的组合疗法进行。
组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的组合疗法(例如，GDC-9545或其药用盐与GDC-0077)以包括交错的给药计划的给药方案施用。在一个此类实施例中，与对照(例如SOC疗法、单独用本文所述的一种药剂(例如GDC-9545或GDC-0077)治疗)相比，患者具有减少数量或降低级别的不良事件(AE)。
在本文所述的方法的一个实施例中，与单独施用GDC-9545或GDC-0077相比，该给药方案减少了第2级或第3级或更高级别不良事件的数量或频率。在一个这样的实施例中，该给药方案消除了3级或更高级别AE的数量或频率。在一个实施例中，该给药方案降低了心动过缓的级别。在另一实施例中，该给药方案降低了高血糖的级别。在另一实施例中，该给药方案降低或消除了眼部毒性，诸如晶状体纤维肿胀、晶状体纤维分离和/或囊下蛋白质物质积聚。
在本文所述的方法的另一个实施例中，该给药与单独施用任何药剂相比，减少了2级或3级或更高级别不良事件的数量或频率。
如普遍所知，当发生不良事件时，存在四种选择：(1)用任选的伴随疗法继续原来的治疗；(2)调整一种或多种药剂在给药方案中的剂量；(3)暂停该给药方案中的一种或多种药剂的施用；或(4)中止该给药方案中的一种或多种药剂的施用。在一个实施例中，GDC-9545未经调整。
在一个实施例中，经受用本文所述的组合疗法治疗的本文所述的患者所经历的一例或多例不良事件相对减少，如本文所述。
在一些实施例中，当患者经历来自用本文所述的组合疗法治疗的选自由以下项组成的组的一种或多种AE：高血糖、眼部毒性(例如，如本文所述)和心动过缓时，其严重程度为第2级或更低级别。在一个实施例中，本文所述的患者未经历来自用本文所述的组合疗法治疗的选自由以下项组成的组的一种或多种AE：高血糖、眼部毒性(例如，如本文所述)和心动过缓，其中该AE的严重程度高于第2级。
生物标志物
乳腺癌是一种异质性疾病，具有许多不同的亚型，这些亚型通过分子标记和各种不同的突变特征进行定义。可以使用诊断方法或试剂盒测试本文所述的患者的ER+HER2-laBC或mBC，以告知治疗或预测患者对本文所述的组合疗法的应答性。在一个实施例中，可以通过确定ER通路活性评分来测试患者，例如美国专利申请公开20200082944中描述的那些。在一些实施例中，采集并测试患者样品以确定ER通路活性评分。可以使用41基因签名通过从E2诱导评分(如AGR3、AMZ1、AREG、C5AR2、CELSR2、CT62、FKBP4、FMN1、GREB1、IGFBP4、NOS1AP、NXPH3、OLFM1、PGR、PPM1J、RAPGEFL1、RBM24、RERG、RET、SGK3、SLC9A3R1、TFF1和ZNF703中所列基因的平均z评分表达确定)中减去E2抑制评分(如包含BAMBI、BCAS1、CCNG2、DDIT4、EGLN3、FAM171B、GRM4、IL1R1、LIPH、NBEA、PNPLA7、PSCA、SEMA3E、SSPO、STON1、TGFB3、TP53INP1和TP53INP2的基因的平均z评分表达确定)来计算评分。
在一个实施例中，用于确定ER通路活性评分的来自患者的样品是肿瘤组织样品(例如***固定石蜡包埋的(FFPE)、新鲜冷冻的(FF)、存档的、新鲜的、或冷冻的肿瘤组织样本)。
在一些情况下，向本文所述的患者施用本文所述组合疗法，其中测量的ER通路活性评分在约-1.0至约-0.2之间(例如在约-0.9至约-0.2之间，例如在约-0.8至约-0.2之间，例如在约-0.7至约-0.2之间，例如在约-0.6至约-0.2之间，例如在约-0.5至约-0.2之间，例如在约-0.4至约-0.2之间，或例如在约-0.3至约-0.2之间)。在一些情况下，来自样品的ER活性评分可以小于-1.0。
在一些实施例中，可对本文所述的患者的样品进行其他生物标志物评估，以确定可能与研究治疗的安全性和功效相关的因素。
在本文所述的方法的一个实施例中，可使用NGS、全基因组测序(WGS)、其他方法或它们的组合从本文所述的患者的血液样品和肿瘤组织获得DNA。可分析此类样品以鉴别种系和体细胞改变，这些改变可预测对研究药物的应答、与进展至更严重的疾病状态相关联、与对研究药物的获得性抗性相关联或者可增加对疾病生物学的知识和理解。在一个实施例中，使用如上所述的一种或多种技术评估患者样品的Ki67表达量。
在一个实施例中，评估或测试患者样品的一个或多个PIK3CA突变，这些突变对应于位置88、106、111、118、345、420、453、542、545、546、1043、1047和1049。在一个实施例中，评估或测试患者样品的一个或多个PIK3CA突变，这些突变对应于位置H1047、E545、E542、Q546、N345、C420、M1043、G1049、E453、K111、G106、G118和R88中的一个或多个。在一个实施例中，评估或测试患者样品的一个或多个PIK3CA突变，这些突变对应于选自由以下项组成的组的一个或多个位置：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D和R88Q。在一个实施例中，评估或测试患者样品的一个或多个PIK3CA突变，这些突变对应于选自由以下项组成的组的一个或多个位置：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。在一个实施例中，评估或测试患者样品的一个或多个PIK3CA突变，这些突变对应于选自由E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R组成的组的一个突变，以及选自由E453Q/K、E726K和M1043L/I组成的组的第二突变。在一个实施例中，评估或测试患者样品的一个或多个PIK3CA突变，这些突变对应于选自由以下项组成的组的位置：E542K+E453Q/K、E542K+E726K、E542K+M1043L/I；E545K+E453Q/K、E545K+E726K、E545K+M1043L/I；H1047R+E453Q/K和H1047R+E726K。
在一个实施例中，该患者患有表达PIK3CA突变体的乳腺癌，该突变体包括对应于选自由以下项组成的组的位置的突变：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D和R88Q。在一个实施例中，该患者患有表达PIK3CA突变体的乳腺癌，该突变体包括对应于选自由以下项组成的组的位置的突变：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。在一个实施例中，该患者具有突变型PIK3CA，其包括对应于含有选自由E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R组成的组的一个突变的位置的突变，以及选自由E453Q/K、E726K和M1043L/I组成的组的第二突变。在一个实施例中，该患者患有表达PIK3CA突变体的乳腺癌，该突变体包括对应于选自由以下项组成的组的位置的突变：E542K+E453Q/K、E542K+E726K、E542K+M1043L/I；E545K+E453Q/K、E545K+E726K、E545K+M1043L/I；H1047R+E453Q/K和H1047R+E726K。在一个实施例中，PIK3CA突变型肿瘤状态通过对血液的中心测试或者对血液或肿瘤组织的本地测试来评定。在一个实施例中，用于鉴别具备条件的PIK3CA突变的中心测试为在Foundation Medicine,Inc.进行的FoundationOne液体临床试验检定。在一个实施例中，对血液或肿瘤组织的本地测试使用基于PCR或NGS的测定在经CLIA认证或同等的实验室处来执行。
实施例：
下文提供了本发明的示例性实施例。
实施例编号1.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天QD施用的GDC-9545或其药用盐，以及在该第一28天周期的第1至28天QD施用的GDC-0077。
实施例编号2.根据实施例1所述的组合疗法，其中GDC-0077以9mg的剂量施用。
实施例编号3.根据实施例1或实施例2所述的组合疗法，其中GDC-9545或其药用盐以30mg的量施用。
实施例编号4.根据实施例1至3中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
实施例编号5.根据实施例1至4中任一项所述的组合疗法，其中该给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
实施例编号6.一种在患有***受体阳性和HER2阴性的局部晚期乳腺癌(laBC)或转移性乳腺癌(mBC)的患者中治疗***受体阳性和HER2阴性的laBC或mBC的方法，该方法包括向该患者施用包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。
实施例编号7.一种在患有受体阳性和HER2阴性的局部晚期乳腺癌(laBC)或转移性乳腺癌(mBC)的患者中治疗***受体阳性和HER2阴性的laBC或mBC的方法，所述方法包括向所述患者施用包括给药方案的组合疗法，所述给药方案包括：
i.在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-9545或其药用盐；
以及
ii.在该第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-0077。
实施例编号8.根据实施例6或实施例7所述的方法，其中GDC-0077以9mg的剂量施用。
实施例编号9.根据实施例6至8中任一项所述的方法，其中GDC-9545或其药用盐以30mg的量施用。
实施例编号10.根据实施例7至9中任一项所述的方法，其中给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
实施例编号11.根据实施例7至9中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
实施例编号12.根据实施例6至11中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。
实施例编号13.根据实施例6至12中任一项所述的方法，其中针对***受体、***素受体或Ki67中的一者或多者中突变的存在情况对患者进行测试。
实施例编号14.根据实施例6至13中任一项所述的方法，其中该患者患有肿瘤，该肿瘤在对应于R88Q、G106、K111、G118、N345、C420、E453、E542、E545、Q546、M1043、H1047或G1049或它们的组合的位置处包括PIK3CA的一个或多个突变。
实施例编号15.根据实施例14所述的方法，其中PIK3CA的该突变对应于
R88Q；
G106A/D/R/S/V；
K111N/R/E；
G118D；
N345D/H/I/K/S/T/Y；
C420R；
E453A/D/G/K/Q/V；
E542A/D/G/K/Q/R/V；
E545A/D/G/K/L/Q/R/V；
Q546E/H/K/L/P/R；
M1043I/T/V；
H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y；或
G1049A/C/D/R/S；
或它们的组合。
实施例编号16.根据实施例14或实施例15所述的方法，其中PIK3CA的该突变包括选自由E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R组成的组的一个突变，以及选自由E453Q/K、E726K和M1043L/I组成的组的第二突变。
实施例编号17.根据实施例16所述的方法，其中PIK3CA的该突变选自从由以下项组成的组中选择的双突变：E542K+E453Q/K、E542K+E726K、E542K+M1043L/I；E545K+E453Q/K、E545K+E726K、E545K+M1043L/I；H1047R+E453Q/K和H1047R+E726K。
实施例编号18.根据实施例6至17中任一项所述的方法，其中与对照相比，该患者具有减少的不良事件(AE)。
实施例编号19.根据实施例18所述的方法，其中与对照相比，该患者具有降低的一种或多种AE的严重程度，该一种或多种AE选自由以下项组成的组：肝毒性、心动过缓、高血糖、口腔炎/口腔黏膜炎、皮疹、腹泻/结肠炎或肺炎、或它们的组合。
实施例编号20.根据实施例18所述的方法，其中与对照相比，该患者在施用该组合疗法后具有相同水平或降低水平的心动过缓或高血糖。
实施例编号21.根据实施例6至20中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的总存活期(OS)。
实施例编号22.根据实施例21所述的方法，其中与对照相比，患者具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月的增加。
实施例编号23.根据实施例6至22中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的应答持续时间增加。
实施例编号24.根据实施例23所述的方法，其中所述应答持续时间增加至少1-3、2-6、3-8、4-10、5-12、6-15、8-20或1-24个月。
实施例编号25.根据实施例6至24中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的临床获益率。
实施例编号26.根据实施例6至25中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展存活期。
实施例编号27.根据实施例26所述的方法，其中该增加为至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。
实施例编号28.根据实施例18至27中任一项所述的方法，其中该对照为单独施用GDC-9545或组合施用帕博西尼与来曲唑。
实施例编号29.根据实施例6至28中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。
实施例编号30.根据实施例6至28中任一项所述的方法，其中该患者既往已用PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗。
实施例编号31.根据实施例6至28中任一项所述的方法，其中该患者既往使用氟维司群进行治疗。
实施例编号32.包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法用于治疗laBC或mBC的用途。
实施例编号33.包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法用于制造药物的用途，该药物用于治疗laBC或mBC。
实施例编号34.根据实施例33所述的用途，其中该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用30mg GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在该第一28天周期的第1至28天QD施用mg GDC-0077。
实施例编号35.根据实施例32至34中任一项所述的用途，其中该组合疗法用于治疗laBC。
实施例编号36.根据实施例32至34中任一项所述的用途，其中该组合疗法用于治疗mBC。
实施例编号37.一种在患有laBC或mBC的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括在一个或多个28天周期中施用包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法。
实施例编号38.一种在患有laBC或mBC的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法包括在一个或多个28天周期中施用包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法。
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。
实例：
实例1
***在乳腺癌病因学和疾病进展中的作用已得到充分确认(Colditz等人NEngl J Med 1995；332:1589-93)。调节***活性和/或合成为针对ER+乳腺癌患者的一种治疗方法。
尽管现有疗法(包括内分泌疗法(ET)以及内分泌和靶向疗法的组合)对ER+、局部晚期或转移性疾病患者有效，但许多患者最终会复发或对此等药剂产生抗性，并因此需要进一步的治疗以实现最佳疾病控制。然而，大多数肿瘤的生长和存活被认为仍然依赖于ER信号传导，尽管变得难以用AI或他莫昔芬治疗。ER+乳腺癌患者在接受先前疗法时出现进展后仍可对二线或三线ET有应答(Di Leo等人J Clin Oncol.2010；28:4594-600；Baselga等人N Engl J Med.2012；366:520-9)。不受任何特定理论的束缚，有证据表明在内分泌抗性状态下，ER可以以配体非依赖性方式发出信号(Miller等人J Clin Invest 2010；120:2406-13；Van Tine等人Cancer Discov 2011；1:287-8)。能够靶向配体依赖性ER信号传导和配体非依赖性ER信号传导两者的药剂(或药剂组合)有可能改善ER+乳腺癌患者的治疗结果。
ESR1突变似乎为获得性AI抗性的主要机制，并且与较差的结果相关联(Schiavon等人Sci Transl Med 2015；7:313ra182；Chandarlapaty等人JAMA Oncol 2016；2:1310-15；Fribbens等人J Clin Oncol 2016；34:2961-8)。在AI暴露后，ESR1突变的发生率似乎在约25％-40％范围内，但仅在2％-3％的ET初治患者中发生(Chandarlapaty等人2016)。这说明在AI选择压力下，ESR1成为一个重要的致癌驱动因素。研究已经鉴别了编码ER-α的ESR1中的突变(主要为Y537S和D538G)，这些突变影响ER-α的配体结合域“LBD”(Segal和DowsettClin Cancer Res 2014；20:1724-6)。使用临床样品和非临床模型的研究描述，ER拮抗剂似乎对配体非依赖性的组成型活性ER-突变受体有效，并且可能对具有AI抗性的患者具有治疗益处(Li等人Cell Rep.2013；4:1116-30；Merenbakh-Lamin等人Cancer Res 2013；73:6856-64；Robinson等人Nat Genet 2013；45:1466-51；Toy等人Nat Genet 2013；45:1439-45；Alluri等人Breast Cancer Res 2014；16:494；Segal和Dowsett Clin Cancer Res2014；20:1724-6；Jeselsohn等人Nat Rev Clin Oncol 2015；12:573-83；Niu等人OncoTargets Ther.2015；8:3323-8；Schiavon等人Sci Transl Med 2015；7:313ra182；Chu等人Clin Cancer Res2016；22:993-9)。
选择性***受体降解剂(SERD)可以阻断内分泌依赖性ER信号传导和内分泌非依赖性ER信号传导，并已被公认为提供对于ER+转移性乳腺癌的治疗方法。氟维司群为第一代SERD，其结合、阻断和降解ER，导致抑制通过ER进行的***信号传导。如一项研究(NCT01602380)所示，氟维司群在一线患者中也显示出优于阿那曲唑的益处。然而，氟维司群的生物利用度和递送阻碍了其施用有效性。
比较GDC-9545与氟维司群的药物暴露量和体外效力的非临床研究表明，每天一次(QD)30mg的GDC-9545的人稳态总药物暴露量比每月一次500mg肌肉内注射(IM)氟维司群的稳态暴露量高约10倍。此外，相较于氟维司群，GDC-9545的较低血浆蛋白结合提供了更高的GDC-9545游离浓度。在体外细胞和生化测定中，GDC-9545在野生型和ESR1突变体环境两者中均展现出比氟维司群高多达10倍的效力。当根据临床相关给药方案给药时，氟维司群在所评定的异种移植模型中不如GDC-9545有效。
PI3K、Akt和哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)为PI3K/Akt/mTOR细胞内信号传导路径中的主要节点，并且对细胞周期调节、细胞生长、代谢、运动和存活至关重要(Cantrell,JCell Sci 2001；114:1439-45；Hanahan和Weinberg,Cell,2011；144:646-74；Vanhaesebroeck等人Nat Rev Mol Cell Biol 2012；13:195-203)。PI3K/Akt/mTOR路径通常在配体-受体酪氨酸激酶相互作用后被活化。在生理条件下，PI3K的主要作用为促进肌醇磷脂的代谢以进行细胞内信号转导。
存在三类PI3K，第I类被认为对外部刺激的应答最强。第I类PI3K由两个亚基构成：p110催化亚基和调节衔接子亚基p85。PI3K的p110催化亚基存在四种同种型：α、β、γ和δ。这四种同种型为基因PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD的相应产物。PIK3CA和PIK3CB在全部细胞中表达，而PIK3CD主要在白细胞中表达，且PIK3CG在多种组织中表达，包括胰腺、骨骼肌、肝脏和心脏。
PI3K/Akt/mTOR信号传导路径的失调已在多种实体瘤恶性肿瘤中描述，包括例如胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***癌和乳腺癌(Gustin等人Curr Cancer Drug Targets2008；8:733-40)。路径活化可通过多种机制发生，诸如肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)的缺失、PIK3CA中的扩增或体细胞突变、AKT中的突变、调节亚基p85中的突变、上游受体酪氨酸激酶的突变和/或扩增、RAS中的突变、和肝激酶B1(LKB1)、第II型肌醇多磷酸-4-磷酸酶(INPP4B)的缺失或结节性硬化症(Staal ProcNatl Acad Sci USA1987；84:5034–7；Cheng等人Proc Natl Acad Sci USA 1992；89:9267–71；Bellacosa等人Int J Cancer 1995；64:280–5；Li等人Science 1997；275:1943–7；Steck等人Nat Genet 1997；15:356–62；Aoki等人Proc Natl Acad Sci USA1998；95:14950–5)。PIK3CA基因中的活化突变为最常见的基因组改变，并且主要发生在外显子9和20中，这些外显子编码PI3K-α蛋白的螺旋结构域和激酶结构域(Bachman等人Cancer BiolTher 2004；3:772-5；Samuels等人Science 2004；304:554)。
高达70％的乳腺癌可能具有某种形式的PI3K/Akt/mTOR路径的分子异常(CancerGenome Atlas Network Nature 2012；490:61-70)。已证明PI3K/Akt/mTOR信号传导路径的超活化促进ER+乳腺癌细胞系和异种移植模型中对激素疗法的新发抗性和获得性抗性两者(Sabnis等人Clin Cancer Res 2007；13:2751-7)。此外，同时用依维莫司阻断PI3K/Akt/mTOR路径并且用来曲唑阻断ER路径比单独使用任何一种药剂产生更大的抗肿瘤活性(Boulay等人Clin Cancer Res 2005；11:5319-28)。此外，发现基线PI3K活化的证据可预测辅助ET后的不良预后(Miller等人J Clin Invest2010；120:2406-13)。
这些数据提供对以下假设的支持：阻断PI3K/Akt/mTOR路径信号传导可能对ER+、HER2阴性乳腺癌患者具有治疗益处。
GDC-0077为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K-α)的第I类α同种型的有效且选择性的抑制剂，该同种型含有p100α催化亚基(由PI3KCA基因编码)。GDC-0077对其他第I类PI3K(包括β、δ和γ同种型)的生化抑制作用提供＞300倍较小效力，并且在携带突变型p110α的肿瘤细胞中显示出比在携带野生型p110α的细胞中增加的效力。不受任何特定理论的束缚，GDC-0077似乎通过与p110α的腺苷5'-三磷酸结合位点结合来发挥其活性，从而抑制膜结合的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。该抑制降低了包括Akt和S6RP在内的路径效应子的下游活化，使得细胞增殖、代谢和血管生成减少。非临床研究已经证明，GDC-0077特异性地降解突变型p110α，抑制PIK3CA突变型乳腺癌细胞系的增殖并诱导其细胞凋亡，在携带PIK3CA突变的人乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长，以及减少下游PI3K路径标记物(包括pAkt、苏氨酸246处磷酸化的PRAS40(pPRAS40)和丝氨酸235/236处磷酸化的S6RP(pS6RP))。
在一项使用GDC-0077单药施用的研究中，在20例患有可测量疾病的用6-mg、9-mg或12-mg QD起始剂量的GDC-0077作为单药进行治疗的患者中，5例患者(25％)达成PR，而9例患者(45％)达成临床获益(定义为持续≥24周达成经确认的实体瘤应答评估标准(版本1.1[RECIST v1.1])所定义的CR、PR和/或SD[对于在基线时患有不可测量疾病的患者，非完全应答/非进展性疾病]的患者百分比)。此外，20例患者中有14例以6-mg或9-mg QD起始剂量入组，且3例患者先前接受过用CDK4/6i治疗。
GDC-9545为一种有效的、口服生物可利用的ER-α拮抗剂及ER-α降解诱导剂，其可以低纳摩尔效力与***竞争结合至ER；其正在经开发用于治疗ER+晚期或转移性乳腺癌患者。GDC-9545已在携带ESR1-野生型和ESR1突变的疾病的ER+乳腺癌模型中证明了稳健的非临床活性。此外，当根据临床相关给药方案给药时，氟维司群(一种获批的SERD分子)在所评定的异种移植模型中不如GDC-9545有效。
患者将在每个28天周期期间接受以30mg PO QD的剂量的作为速释胶囊剂的GDC-9545，并在每个28天周期的第1至28天接受以9mg PO QD的剂量的作为速释片剂的GDC-0077。
从第1周期的第1天开始，以及在其后每个28天周期的第1天，施用GDC-9545的患者应在每天大约相同的时间PO服用。如果在计划给药后6小时内未服用剂量，此将被视为漏服。如果剂量被漏服或吐出，患者应恢复下一个计划剂量的给药；漏服或吐出的剂量将不予补足。GDC-0077应在每天大约相同的时间服用，且不得迟于计划时间后9小时。
施用GDC-9545和GDC-0077的患者允许使用以下伴随疗法：
a.对症止吐药、止泻疗法以及其他针对疾病相关症状的缓解性和支持性照护。
b.按照标准临床实践施用的止痛药。
c.用于治疗骨质疏松症/骨量减少或用于缓解骨转移的保骨药剂(例如双膦酸盐、狄诺塞麦(denosumab))，条件为患者在第1周期的第1天之前服用稳定剂量。
施用GDC-9545和GDC-0077的患者不得使用以下伴随疗法：
a.研究性疗法(方案规定的研究治疗除外)在GDC9545和GDC-0077首次给药之前的28天内进行。
b.禁止任何旨在治疗癌症的伴随疗法，包括但不限于化学疗法、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或草药疗法。
c.激素替代疗法、外用***(包括任何***内制剂)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)和选择性ER调节剂(例如雷洛昔芬(raloxifene))。
d.初级预防性使用造血生长因子(例如，红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)。
e.针对明确的进展性疾病之放射疗法，但在全身性应答情况下的新发脑转移除外，如下所示：
已证明其全身性疾病得到控制(定义为已获得临床益处
[即，PR、CR或SD持续≥24周])但已发生可使用放射治疗的孤立的脑转移的患者。
ET(即GDC-9545)可以与放射疗法同时施用。
f.奎尼丁或其他抗心律不齐药剂
在经历被视为与研究治疗有关的毒性的患者中，GDC-9545可暂时中断。在经历被视为与研究治疗有关的毒性的患者中，GDC-0077可暂时中断。如由研究者确定，如果停用GDC-9545或GDC-0077，如果患者可能取得临床获益，则可以继续使用其他药物。
实例2
研究了GDC-9545和GDC-007的组合，并与每种单一药剂的功效和AI+帕博西尼对照进行比较。使ESR1野生型MCF-7(PIK3CA.E545K)和T-47D(PIK3CA.H1047R)细胞以及经工程化的ESR1突变型细胞[MCF-7.ER.Y537S,T-47D.ER.D538G]在标准细胞培养条件下在含有10％胎牛血清的RPMI培养基中生长。在添加药物之前的一天，将细胞接种在384孔板中，接种在含有10％的经木炭吸附处理的胎牛血清的不含酚红的RPMI中，以去除细胞的激素。在0.1nmol/L***(E2)存在下，在6天或8天培养期期间以一式四份测试单药300nM GDC-9545、80nM GDC-0077、125nM帕博西尼或它们的组合。培养基中E2的缺失(-E2)用于模拟使用芳香酶抑制剂(AI)的治疗。包括E2戒断加帕博西尼的组合，该组合反映了转移性乳腺癌的当前标准照护。基于人体暴露量，将GDC-0077和帕博西尼的药物浓度选择为具有临床相关性。300nM GDC-9545为饱和浓度，其低于30mg的人体剂量当量。在第6/8天时间点的活细胞的相对数量通过CyQUANT(ThermoFisher,C7026)测定。
在表达野生型ESR1的MCF-7细胞中，E2戒断使得细胞增殖在培养期内适度减少，而细胞增殖通过添加帕博西尼得以大大增强(图1)。GDC-9545的直接ER拮抗作用对细胞活力的影响比***戒断的影响更大。将PI3K(p110α选择性)抑制剂GDC-0077与GDC-9545组合进一步增强了GDC-9545的抗增殖效应。与经受***戒断加CDK4/6抑制以及经受单独施用每种药剂的细胞相比，用GDC-9545和GDC-0077的组合治疗的细胞显示出显著降低的活力(图1)。
在经工程化以表达ESR1突变(ER.Y537S)的MCF-7细胞中，单独的E2戒断无法抑制细胞增殖，这与既往针对该ER突变体确定的***非依赖性ER活性一致(图2)。将帕博西尼与E2戒断组合同样具有极低的抗增殖效应。相比之下，相对于对照条件，GDC-9545的直接ER拮抗作用减少了细胞数量。当与GDC-0077组合时，相较于单独使用任一药剂和E2戒断+CDK/4/6抑制，该组合证明了显著更强的抗增殖效应(图2)。
在对于ESR1为野生型的T-47D细胞中，相对于经对照治疗的细胞，通过E2戒断或GDC-9545治疗进行ER活性的抑制使得细胞增殖减少(图3)。向E2戒断添加CDK4/6抑制对细胞活力的影响比单独的E2戒断更大，但没有达成与GDC-9545和GDC-0077的组合相同的抗增殖活性(图3)。同样，添加单独的GDC-0077或添加单独的GDC-9545没有达成与药剂组合相同的抗增殖活性。
经工程化以表达ESR1突变(ER.D538G)的T-47D细胞仅适度地受到E2戒断的影响。与帕博西尼共同治疗改善了抗增殖效应(图4)。在该细胞系中，单药GDC-9545比E2戒断的影响要大得多，并且GDC-9545加GDC-0077的抗增殖效应大于组合帕博西尼与E2戒断的抗增殖效应(图1D)。同样，GDC-9545和GDC-0077的组合显示出与单独使用每种药剂相比相当的抗增殖效应。
GDC-9545和GDC-0077的组合在携带突变型或野生型ESR1的PIK3CA突变细胞系中的抗增殖效应大于单独的GDC-9545、单独的GDC-0077的抗增殖效应，并且也大于帕博西尼与E2戒断的结合的抗增殖效应。这些临床前数据表明，相较于所有其他所测试的药剂，GDC-9545+GDC-0077组合的抗增殖效应增强。
在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文所述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。
对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。
Claims (38)
1.一种组合疗法，其包括在第一28天周期的第1至28天QD施用的GDC-9545或其药用盐，以及在所述第一28天周期的第1至28天QD施用的GDC-0077。
2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中GDC-0077以9mg的剂量施用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合疗法，其中GDC-9545或其药用盐以30mg的量施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
6.一种在患有***受体阳性和HER2阴性的局部晚期乳腺癌(laBC)或转移性乳腺癌(mBC)的患者中治疗***受体阳性和HER2阴性的laBC或mBC的方法，所述方法包括向所述患者施用包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法，其中历经一个或多个28天周期施用所述组合疗法。
7.一种在患有***受体阳性和HER2阴性的局部晚期乳腺癌(laBC)或转移性乳腺癌(mBC)的患者中治疗***受体阳性和HER2阴性的laBC或mBC的方法，所述方法包括向所述患者施用包括如下给药方案的组合疗法，所述给药方案包括：
ⅰ.在第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-9545或其药用盐；以及
ⅱ.在所述第一28天周期的第1至28天QD施用GDC-0077。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中GDC-0077以9mg的剂量施用。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中GDC-9545或其药用盐以30mg的量施用。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。
11.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中针对***受体、***素受体或Ki67中的一者或多者中突变的存在情况对所述患者进行测试。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的方法，其中所述患者患有肿瘤，所述肿瘤在对应于R88Q、G106、K111、G118、N345、C420、E453、E542、E545、Q546、M1043、H1047或G1049或它们的组合的位置处包含PIK3CA的一个或多个突变。
15.根据权利要求14所述的方法，其中PIK3CA的所述突变对应于R88Q；
G106A/D/R/S/V；
K111N/R/E；
G118D；
N345D/H/I/K/S/T/Y；
C420R；
E453A/D/G/K/Q/V；
E542A/D/G/K/Q/R/V；
E545A/D/G/K/L/Q/R/V；
Q546E/H/K/L/P/R；
M1043I/T/V；
H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y；或
G1049A/C/D/R/S；
或它们的组合。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中PIK3CA的所述突变包括选自由E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R组成的组的一个突变，以及选自由E453Q/K、E726K和M1043L/I组成的组的第二突变。
17.根据权利要求16所述的方法，其中PIK3CA的所述突变选自双突变，所述双突变选自由以下项组成的组：E542K+E453Q/K、E542K+E726K、E542K+M1043L/I；E545K+E453Q/K、E545K+E726K、E545K+M1043L/I；H1047R+E453Q/K和H1047R+E726K。
18.根据权利要求6至17中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有减少的不良事件(AE)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有降低的一种或多种AE的严重程度，所述一种或多种AE选自由以下项组成的组：肝毒性、心动过缓、高血糖、口腔炎/口腔黏膜炎、皮疹、腹泻/结肠炎、或肺炎、或它们的组合。
20.根据权利要求18所述的方法，其中与所述对照相比，所述患者在施用所述组合疗法后具有相同水平或降低水平的心动过缓或高血糖。
21.根据权利要求6至20中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有增加的总存活期(OS)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中与对照相比，所述患者具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24或更多个月的增加。
23.根据权利要求6至22中任一项所述的方法，其中与对照相比，对所述组合疗法的应答持续时间增加。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述应答持续时间增加至少1至3、2至6、3至8、4至10、5至12、6至15、8至20或1至24个月。
25.根据权利要求6至24中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的临床获益率。
26.根据权利要求6至25中任一项所述的方法，其中与对照相比，患者具有增加的无进展存活期。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述增加为至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、36、42、48、50、54、60、66或72个月。
28.根据权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述对照为单独施用GDC-9545或组合施用帕博西尼与来曲唑。
29.根据权利要求6至28中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述组合疗法之前未接受过先前的化学疗法。
30.根据权利要求6至28中任一项所述的方法，其中所述患者先前未用PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗。
31.根据权利要求6至28中任一项所述的方法，其中所述患者既往使用氟维司群进行治疗。
32.包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法用于治疗laBC或mBC的用途。
33.包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法用于制造药物的用途，所述药物用于治疗laBC或mBC。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述组合疗法包括如下给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一28天周期的第1至28天QD施用30mg GDC-9545或其药用盐；以及(ii)在所述第一28天周期的第1至28天QD施用mg GDC-0077。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的用途，其中所述组合疗法用于治疗laBC。
36.根据权利要求32至34中任一项所述的用途，其中所述组合疗法用于治疗mBC。
37.一种在患有laBC或mBC的患者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法。
38.一种在患有laBC或mBC的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，所述方法包括在一个或多个28天周期中施用包括GDC-9545或其药用盐以及GDC-0077的组合疗法。
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