CN117357516A - 一种基于棉酚的抗病毒药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于棉酚的抗病毒药物组合物。本发明的药物组合物包括作为活性成分的棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C,各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。本发明的药物组合物是一种新型、高效、低毒、具有广谱抗病毒功能的基于棉酚的药物组合物;能够很好地抑制腺病毒、疱疹病毒、轮状病毒、新型冠状病毒、流感病毒、艾滋病病毒和乙肝病毒等病毒的活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,尤其涉及一种基于棉酚的抗病毒药物组合物。
背景技术
天然产物是大自然赋予人类的化合物宝库,从用于治疗疟疾的青蒿素、到用于肿瘤治疗的紫杉醇,都是从自然界天然产物中发现、分离和制备出来。基于天然产物的药物设计对服务人民生命健康,意义重大。棉酚(Gossypol)是一种从棉花植株中提取的天然的淡黄色的多酚羟基双萘醛类化合物,主要存在于锦葵植物棉花的根、茎、叶和种子内,棉籽仁中含量最高。棉酚的结构可以拆分成两个半棉酚通过碳碳单键偶联的二聚物,C2-C2’联萘键的限制性旋转导致棉酚有两个生物活性不同的光学异构体:右旋(+)-棉酚和左旋(-)-棉酚,结构式如下所示,具有药用生理活性的主要活性成分是左旋棉酚。
棉酚因为具有良好的生物活性,尤其是抗肿瘤和抗病毒活性而受到广泛关注。通过对棉酚进行结构修饰制备其衍生物,可以降低棉酚的毒性、提高其药物活性。棉酚对人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)、单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)、流感和副流感病毒等均具有抑制作用。棉酚具有高度亲脂性,可以直接与生物膜的磷脂双分子层相互作用,改变膜结构、静电和跨膜离子通量,从而导致膜细胞器的功能发生变化。
Griffith等曾提出棉酚对HIV-1的抑制作用主要与逆转录酶有关。Yang等提出了棉酚的抗HIV-1作用主要是通过融合抑制起作用,即通过阻断HIV与宿主细胞相融合从而达到抑制病毒复制与传播的效果,且这一机制更受研究者的认可。付朋飞发现棉酚对伪狂犬病毒(PRV)具有明显抑制作用,棉酚在细胞中的抗PRV作用是活性氧和三磷酸腺苷非依赖性的;棉酚抑制PRV作用不依赖于其诱发的细胞自噬,是通过抑制PRV在细胞表面吸附发挥抗PRV作用[付朋飞.构建双标记重组PRV探究Gossypol抑制PRV增殖机制[D].河南农业大学,2022.]。李付广等人发现棉酚可以靶向结合到RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的活性口袋区域,通过阻止引物和模板的结合,从而高效抑制RdRp的活性,进而阻遏新型冠状病毒(SARS-CoV-2)及其变异株的复制。进一步研究发现,棉酚对猪流行性腹泻病毒、猪急性腹泻综合征冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒以及猪德尔塔冠状病毒等多种冠状病毒具有抑制活性,表明棉酚能够广谱抑制冠状病毒。
席夫碱是由醛或酮的羰基与含有氨基的化合物(例如伯胺、氨基酸、肼及其衍生物、腙、氨基(硫)脲等)进行亲核加成-脱水反应,得到一类含有碳氮双键的有机化合物。由于席夫碱中存在碳氮双键,可以提供孤电子对,因此它具有良好的配位能力。研究发现席夫碱具有易于控制的空间构型,能够较好的抑制超氧阴离子自由基。研究发现席夫碱表现出抑菌杀菌、抗癌、抗病毒、抗疟疾、除草、调节植物生长、催化及仿酶催化、抗氧化等生物活性[李玲.天然产物棉酚及其衍生物的合成和生物活性及构效关系研究[D].南开大学,2015.]。部分棉酚席夫碱已被证实具有良好的抗病毒作用。
授权公告号为CN102690326B和CN103467538B的发明专利公开了具有抗艾滋病毒活性的棉酚新衍生物,包括棉酚二肽偶联物﹑棉酚三肽偶联物和棉酚氨基葡萄糖偶联物,这些棉酚新衍生物对HIV-1IIIB标准株均显示较强的抑制活性。授权公告号为CN101327201B的发明专利公开了一种棉酚或其类似物的液体制剂,组分包括:0.01-10wt%棉酚或其类似物,12-20wt%聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物,0.5-10wt%聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇或二甲基硅氧烷醚共聚物和1.0-2.5wt%酸性缓冲剂。该液体制剂应用于避孕、治疗妇科疾病、抗肿瘤,或制备免疫抑制剂。授权公告号为CN101844994B的发明专利公开了一种阻断人免疫缺陷病毒的棉酚氨基酸衍生物,消旋棉酚氨基酸衍生物结构通式中:RNH-(2)为L-丙氨酸钠盐、L-缬氨酸钠盐、L-亮氨酸钠盐、L-异亮氨酸钠盐、L-色氨酸钠盐或2-甲基丙氨酸钠。
授权公告号为CN102775320B的发明专利公开了一种阻断H5N1禽流感病毒入侵的右旋棉酚氨基酸钠盐衍生物,对H5N1禽流感病毒有较强的抑制活性,强于金刚烷胺,而且其作用于H5N1病毒感染细胞的进入阶段。授权公告号为CN104910041B的发明专利公开了棉酚的芳香胺席夫碱衍生物及其制备方法和抗植物病毒应用,尤其适合于防治烟草花叶病毒。
授权公告号为CN105125536B的发明专利公开了治疗细菌、真菌、病毒或寄生虫引起的皮肤病的组合物,成分组成:芳基乙(丙酸)抗坏血酸酯、棉酚、双烷基季铵盐和可接受的基质。申请公布号为CN110312508A的发明专利公开了一种用于预防和治疗胰腺癌的药物组合物,活性成分为:棉酚和苯乙双胍,或其药学上可接受的盐。授权公告号为CN108285424B的发明专利公开了一种抗烟草花叶病毒的结构,消旋棉酚D-氨基酸希夫碱和左旋或右旋棉酚的希夫碱衍生物。申请公布号为CN113214065A和CN113214066A的发明专利分别公开了一种棉酚晶III型固体物质和棉酚晶II型固体物质,它们作为药物活性成分应用于避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经等的妇科疾病药物。
授权公告号为CN109575050B的发明专利公开了一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-N杂靛红席夫碱类化合物。申请公布号为CN115475154A的发明专利公开了棉酚及其衍生类似物在制备抗新型冠状病毒及其类似RNA病毒产品的应用,棉酚为左旋棉酚、右旋棉酚、消旋棉酚或醋酸棉酚;棉酚的衍生类似物为以棉酚为母核结构衍生出的化合物。申请公布号为CN115813891A的发明专利提出了棉酚在抑制HPV16感染中的应用,棉酚可通过下调Wnt/β-catenin信号通路抑制HPV16感染人类上皮细胞。
黄酮类化合物是一类重要的植物次级代谢产物,其母核主要由两个苯环通过一个杂环吡喃环连接形成,呈现C6-C3-C6排列。现有研究发现,黄酮类化合物主要以苷元或与糖苷﹑酰基的结合物形式存在。黄酮类化合物具有广泛的生物活性,主要包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、保护心血管﹑抗病毒、保肝和免疫调节活性。Zandi等研究发现,黄芩素对登革热病毒(DENV)有很强的抗病毒活性,不仅具有抗DENV吸附和阻断DENV-2细胞内复制的作用,还具有直接杀灭DENV的活性。此外,芹菜素在体外对非洲猪瘟病毒有很强的抑制作用,且呈剂量依赖性,在感染的早期,芹菜素的治疗作用较为显著。
维生素C(L-抗坏血酸)是一种人体必需的水溶性维生素,作为辅因子和抗氧化剂参与发挥多种生理功能。体外研究表明,维生素C在相当于人体补充量的浓度水平即可灭活各种不同类型的游离DNA或RNA病毒,其抗病毒机制为维生素C在自身氧化过程中产生的自由基,通过降解病毒核酸而灭活病毒。在体内,维生素C除了直接灭活病毒外,还可通过抗氧化及免疫刺激作用发挥额外的抗病毒效果。细胞和动物体内研究发现,当达到药理浓度时(2.5~20mmol/L),维生素C可通过与金属离子作用生成过氧化氢,来杀灭体内外病毒而不伤害宿主细胞,从而起到抑制细胞内病毒复制、降低病毒感染性的作用,且在病毒感染细胞的早期(感染后8~12h)杀灭病毒效果最好。
如上所述,棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C各自均显示出抗病毒作用,但是尚未有研究报道这三类活性成分应用于抗病毒时显示出协同效果。
发明内容
感染病毒后,生物体会出现氧化应激反应,炎症和免疫反应,变现为发烧,头痛,肌肉酸痛等。本发明人的研究表明,棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C协同使用时,在更小的剂量下显示出更高的抗病毒活性,其作用机理是,棉酚或棉酚席夫碱衍生物具有高效的抗病毒作用,而黄酮类化合物和维生素C能够通过抑制氧化应激反应,抗氧化,减轻炎症和免疫反应,缓解病毒感染症状,通过三者之间的协同,高效地发挥抗病毒的作用。
本发明所研制的一种基于棉酚的抗病毒药物组合物对腺病毒、疱疹病毒、轮状病毒、新型冠状病毒、流感病毒、艾滋病病毒和乙肝病毒等多种病毒显示出较好的抑制效果,各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
本发明目的在于,提供一种新型、高效、低毒、具有广谱抗病毒功能的基于棉酚的药物组合物。
本发明涉及一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,该组合物包括作为活性成分的:棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C。
本发明所述的药物组合物,棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C以10:(2~5):(0.05~1)的摩尔比混合。
本发明所述的棉酚或棉酚席夫碱衍生物是左旋棉酚、棉酚席夫碱1、棉酚席夫碱2、棉酚席夫碱3、棉酚席夫碱4、棉酚席夫碱5中的一种,结构式如下:
本发明所述的黄酮类化合物是黄芩素、槲皮素、芹菜素中的一种,结构式如下:
本发明所述的维生素C结构式如下:
本发明的另一个目的在于提供一种口服给药制剂,含有作为活性成分的:棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C。
本发明所述的制剂,棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C显示出协同抗病毒功能。
本发明所述的制剂是常规片剂、缓释或控释制剂。
本发明所述的棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C作为活性成分的药物组合物在抗病毒中的应用,能够抑制腺病毒、疱疹病毒、轮状病毒、新型冠状病毒、流感病毒、艾滋病病毒和乙肝病毒等病毒的活性。
本发明所述的棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C的用途,用作口服给药的制剂。
本发明基于棉酚的抗病毒药物组合物具有突出的优点,该组合物作为活性成分的:棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C均显示出抗病毒活性,协同使用时,在更小的剂量下显示出更高的抗病毒活性。三种活性成分不仅可以直接杀灭一些病毒,还可以抑制病毒在细胞表面吸附、阻断病毒与宿主细胞相融合,达到抑制病毒复制与传播。棉酚可以有效作用于病毒的逆转录酶、RNA聚合酶等,从而阻止病毒的复制;黄酮类化合物还可以抑制病毒DNA、mRNA和蛋白质的合成,抑制病毒聚合酶,从而抑制病毒的活性;维生素C还可以通过抗氧化及免疫刺激作用发挥额外的抗病毒效果。本发明人的研究表明,各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果,显示出较好的抑制效果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明,但本发明不限于这些实施例。
实施例1
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol左旋棉酚、2mol黄芩素和0.05mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例1的细胞毒性和抗腺病毒活性。
抗病毒药物对人喉表皮样癌细胞(Hep-2细胞)的毒性作用。将生长状态较好的Hep-2细胞以2×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h,使其生长成单层细胞。分别加入200μL不同浓度及成分的抗病毒药物和利巴韦林,其中利巴韦林为常用的抗腺病毒药物,在5% CO2、37℃的条件下继续培养7d,每日在倒置显微镜下观察细胞形态,连续观察7d。采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT)检测细胞活性,使用酶标仪测量570nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50),其数值越大说明对细胞的毒性越小。实施例1的细胞毒性结果见表1。
抗病毒药物对腺病毒抑制作用。将生长状态较好的Hep-2细胞以2×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h,使其生长成单层细胞。弃去培养上清液,用磷酸盐缓冲液(PBS)清洗细胞3次,加入100μL含200TCID50/mL滴度的腺病毒液,同时加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物或利巴韦林,在5% CO2、37℃的条件下继续培养7d。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量570nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数有效抑制浓度(EC50),其数值越小说明对病毒的抑制效果越好。实施例1对腺病毒的抑制作用结果见表1。
从表1可知,向左旋棉酚中加入黄芩素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和最好的抗腺病毒活性。实施例1的选择指数(SI)为6.83,远高于单组份和双组分的药物,表明左旋棉酚、黄芩素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表1抗病毒药物的细胞毒性和抗腺病毒活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50,SI数值越大说明药物在抗病毒方面的效力越强。
实施例2
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱1、5mol芹菜素和0.2mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例2的细胞毒性和抗疱疹病毒活性。
抗病毒药物对非洲绿猴肾细胞(Vero细胞)的毒性作用。将生长状态较好的Vero细胞以2×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液。分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和阿昔洛韦,其中阿昔洛韦是常用的抗疱疹病毒的药物,在5% CO2、37℃的条件下继续培养72h,每12h观察一次细胞形态,并于正常细胞作对照。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量570nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。实施例2的细胞毒性结果见表2。
抗病毒药物对单纯疱疹病毒(HSV-1)抑制作用。将生长状态较好的Vero细胞以2×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,用PBS清洗细胞3次。加入100μL含1000TCID50/mL滴度的HSV-1病毒液,同时加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物或阿昔洛韦,在5% CO2、37℃的条件下继续培养72h,每12h观察一次细胞形态,并于正常细胞作对照。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量570nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数有效抑制浓度(EC50)。实施例2对HSV-1的抑制作用结果见表2。
从表2可知,向棉酚席夫碱1中加入芹菜素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和最好的抗腺病毒活性。实施例2的选择指数(SI)为7.01,远高于单组份和双组分的药物,表明棉酚席夫碱1、芹菜素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表2抗病毒药物的细胞毒性和抗HSV-1活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50。
实施例3
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱2、3mol槲皮素和0.6mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例3的细胞毒性和抗轮状病毒活性。
抗病毒药物对恒河猴胚肾细胞(MA-104细胞)的毒性作用。将生长状态较好的MA-104细胞以2×105个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和利巴韦林,其中利巴韦林常用的抗轮状病毒的药物;在5% CO2、37℃的条件下继续培养96h,每12h观察一次细胞形态。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量570nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。实施例3的细胞毒性结果见表3。
抗病毒药物对轮状病毒(RV SA11)抑制作用。将生长状态较好的MA-104细胞以2×105个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,用PBS清洗细胞3次。加入100μL含2000TCID50/mL滴度的RV SA11株病毒液,同时加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物或利巴韦林,在5% CO2、37℃的条件下继续培养96h,每12h观察一次细胞形态。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量570nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数有效抑制浓度(EC50)。实施例3对HSV-1的抑制作用结果见表3。
从表3可知,向棉酚席夫碱2中加入槲皮素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和最好的抗轮状病毒RV SA11活性。实施例3的选择指数(SI)为7.15,远高于单组份和双组分的药物,表明棉酚席夫碱2、槲皮素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表3抗病毒药物的细胞毒性和抗轮状病毒活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50。
实施例4
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱3、4mol黄芩素和1mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例4的细胞毒性和抗新型冠状病毒活性。
抗病毒药物对Vero细胞的毒性作用。将生长状态较好的Vero以2×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和瑞德西韦,其中瑞德西韦是常用的抗新型冠状病毒的药物;在5% CO2、37℃的条件下继续培养48h。之后加入10μL的CCK8试剂,培养1~4h,使用酶标仪测量450nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。实施例4的细胞毒性结果见表4。
抗病毒药物对新型冠状病毒抑制作用。将生长状态较好的Vero细胞以2×104个/孔均匀接种于96孔板中,24h后细胞密度达到90%。在生物安全防护3级实验室进行新型冠状病毒的病毒感染操作加入1000μL含1000TCID50/mL滴度的新型冠状病毒液,孵育l h,吸出病毒液,再用DMEM洗2次,加入稀释好浓度的药物,继续孵育8h后吸取上清,至核酸提取板子中,静止灭活病毒,再利用自动核酸提取仪进行核酸提取,提取好的核酸取5μL,进行荧光定量PCR检测,确定Ct值(Cycle Threshold value)。以克隆新型冠状病毒ORF1ab的质粒MS2-nCoV-ORFlab,梯度稀释,绘制标准曲线。再将每孔Ct值转换为病毒核酸拷贝数。绘制药物对新型冠状病毒的抑制曲线,计算药物的半数有效抑制浓度(EC50)。实施例4对新型冠状病毒的抑制作用结果见表4。
从表4可知,向棉酚席夫碱3中加入黄芩素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和最好的抗新型冠状病毒活性。实施例4的选择指数(SI)为77.46,远高于单组份和双组分的药物,表明棉酚席夫碱3、黄芩素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表4抗病毒药物的细胞毒性和抗新型冠状病毒活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50。
实施例5
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱4、2.5mol芹菜素和0.5mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例5的细胞毒性和抗流感病毒活性。
抗病毒药物对犬肾细胞(MDCK)的毒性作用。将生长状态较好的MDCK以3×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和奥司他韦,其中奥司他韦是常用的抗流感病毒的药物,在5% CO2、37℃的条件下继续培养48h,每12h观察一次细胞形态。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量490nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。实施例5的细胞毒性结果见表5。
抗病毒药物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)抑制作用。将生长状态较好的MDCK细胞以3×104个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,用PBS清洗细胞3次。加入100μL含100TCID50/mL滴度的A/WSN/33病毒液,同时加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物或奥司他韦,在5% CO2、37℃的条件下继续培养48h,每12h观察一次细胞形态。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量490nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数有效抑制浓度(EC50)。实施例5对流感病毒的抑制作用结果见表5。
从表5可知,向棉酚席夫碱4中加入芹菜素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和最好的抗新型冠状病毒活性。实施例5的选择指数(SI)为28.53,远高于单组份和双组分的药物,表明棉酚席夫碱4、芹菜素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表5抗病毒药物的细胞毒性和抗流感病毒活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50。
实施例6
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱5、3.5mol槲皮素和0.8mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例6的细胞毒性和抗艾滋病病毒活性。
抗病毒药物对TZM-bl细胞的毒性作用。将生长状态较好的TZM-bl细胞以2.5×104个/mL的密度接种于96孔板,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。当细胞生长至融合度约80%时,弃去培养上清液,分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和齐多夫定,其中齐多夫定是常用的抗艾滋病病毒药物,在5% CO2、37℃的条件下继续培养48h。采用CCK-8试剂盒检测细胞活性,使用酶标仪测量450nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。实施例13的细胞毒性结果见表13。
抗病毒药物对人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)抑制作用。将生长状态较好的TZM-bl细胞以2.5×104个/mL的密度接种于96孔板,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。当细胞生长至融合度约80%时,弃去培养上清液,加入100μL含100TCID50/mL滴度的HIV-1ⅢB病毒液,同时加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物或齐多夫定,在5% CO2、37℃的条件下继续培养48h,每12h观察一次细胞形态。采用CCK-8试剂盒检测细胞活性,使用酶标仪测量450nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数有效抑制浓度(EC50)。实施例13对HIV-1病毒的抑制作用结果见表13。
从表6可知,向棉酚席夫碱5中加入槲皮素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和最好的抗HIV-1活性。实施例6的选择指数(SI)为28.89,远高于单组份和双组分的药物,表明棉酚席夫碱5、槲皮素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表6抗病毒药物的细胞毒性和抗艾滋病病毒活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50。
实施例7
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol左旋棉酚、2.5mol槲皮素和1mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例7的细胞毒性和抗乙肝病毒活性。
抗病毒药物对人肝癌细胞(HepG2.2.15细胞)的毒性作用。将生长状态较好的HepG2.2.15细胞以1×107个/孔均匀接种于96孔板中,在5% CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和拉米夫定,其中拉米夫定是常用的抗乙肝病毒药物,在5% CO2、37℃的条件下继续培养6d。MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量490nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。实施例7的细胞毒性结果见表7。
抗病毒药物对HepG2.2.15细胞株乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝e抗原(HBeAg)的抑制作用。将生长状态较好的HepG2.2.15细胞以1×107个/孔均匀接种于96孔板中,在5%CO2、37℃的条件下培养24h。使其生长成单层细胞后,弃去培养上清液,分别加入100μL不同浓度及成分的抗病毒药物和拉米夫定,在5% CO2、37℃的条件下继续培养6d。分别收集6d的细胞培养上清液,-20℃保存,统一检测上清液中的HBsAg和HBeAg。采用MTT法检测细胞活性,使用酶标仪测量490nm波长处各个孔的吸光度,计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。
实施例7对HepG2.2.15分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用结果见表7。
从表7可知,向左旋棉酚中加入槲皮素和维生素C不仅大大降低其细胞毒性,而且也增强了其抗病毒活性,三种活性成分的药物表现出最低的细胞毒性和对HepG2.2.15分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用最好。实施例7对HBsAg和HBeAg选择指数(SI)分别>9.03和>10.86,远高于单组份和双组分的药物,表明左旋棉酚、槲皮素和维生素C各组分在抗病毒治疗过程中共同施用显示出协同效果。
表7抗病毒药物的细胞毒性和抗乙肝病毒活性
以上数据都重复了三次以上,表中数据以平均值±标准差的形式展示。
选择指数(SI)=CC50/EC50。
实施例8
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱1、3mol黄芩素和0.08mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例9
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱2、2mol芹菜素和0.05mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例10
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱3、5mol槲皮素和0.7mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例11
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱4、3.8mol黄芩素和0.3mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
实施例12
一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,是由10mol棉酚席夫碱5、4mol黄芩素和1mol维生素C组成的口服给药制剂。活性成分的结构式如下:
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Claims (7)
1.一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,其特征在于,包括以下成分:棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C。
2.根据权利要求1所述的一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,其特征在于,棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C以10:(2~5):(0.05~1)的摩尔比混合。
3.根据权利要求1所述的一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,其特征在于,所述棉酚或棉酚席夫碱衍生物是左旋棉酚、棉酚席夫碱1、棉酚席夫碱2、棉酚席夫碱3、棉酚席夫碱4、棉酚席夫碱5中的一种,结构式如下:
4.根据权利要求1所述的一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,其特征在于,所述黄酮类化合物是黄芩素、槲皮素、芹菜素中的一种,结构式如下:
5.根据权利要求1所述的一种基于棉酚的抗病毒药物组合物,其特征在于,所述维生素C结构式如下:
6.一种含有如权利要求1所述的一种基于棉酚的抗病毒药物组合物的口服给药制剂,其特征在于,所述棉酚或棉酚席夫碱衍生物、黄酮类化合物和维生素C显示出协同抗病毒功能。
7.根据权利要求6所述的一种口服给药制剂,其特征在于,所述制剂是常规片剂、缓释或控释制剂。
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