CN117327010A - 一种3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法 - Google Patents
一种3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种3‑叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法。该制备方法包括,将8‑氨基喹啉衍生的丙烯酰胺类衍生物、N,N‑二叔丁基二氮杂环酮、钯催化剂、单膦配体、碱和第一溶剂混合,在惰性氛围下进行胺化反应,得到3‑叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物。本发明提供的3‑叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法具有操作简单、副反应少、产率高、能够直接对烯烃氢进行胺化、合成取代基类型多样性的3‑叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法。
背景技术
烯胺类化合物是一类重要的有机官能团及合成中间体,其广泛存在于天然产物及活性分子中,在医药、农药、有机合成等领域有着重要的应用。如天然产物Salicylihalamide A是一种含烯胺结构的天然产物,具有显著的抗肿瘤活性;CJ-12,950是一种具有烯胺结构的大环内酯类化合物,具有良好的低密度脂蛋白诱导活性。因此,烯胺类衍生物的合成受到了广大化学工作者的高度重视。
但是目前已报道3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的合成方法主要有两大类,一是aza-wacker胺化反应,二是金属催化的偶联反应,尽管这两类反应为烯胺衍生物的合成提供了有力工具,但其仍然存在反应条件的严苛或者需要在待反应碳位上预先进行特定官能团的取代(如需生成卤代苯)等缺陷。
发明内容
为解决现有技术的不足,本发明提供烯烃C-H胺化的制备方法,操作简单、副反应少、产率高,能够直接通过烯烃C-H胺化的反应制备一系列3-叔丁基胺基丙烯酰胺衍生物。
为解决现有技术的不足,本发明提供的技术方案为:
1)将化合物Ⅳ、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺和第一溶剂混合,室温反应后,旋干溶剂,再与8-胺基喹啉、三乙胺和第一溶剂混合,反应后得到化合物II,合成路线如下式所示:
其中,
R1表示氢原子、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、甲酯基、氰基;
R2表示氢原子、甲基、甲氧基或氟原子;
R3表示氢原子、甲基或氯原子。
2)a.将叔丁胺、三乙烯二胺、二碳酸二叔丁酯、二氯甲烷在室温下混合,反应12h,得到N,N-二叔丁基脲;
b.将N,N-二叔丁基脲、次氯酸叔丁酯、叔丁醇钾、三乙胺在无水***中混合,反应结束后,得到化合物Ⅲ。
3)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱和第二溶剂混合,在惰性氛围下进行胺化反应,得到式Ⅰ所示的3-叔丁基胺基基丙烯酰胺类衍生物,合成路线如下式所示:
其中,
R1表示氢原子、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、甲酯基、氰基;
R2表示氢原子、甲基、甲氧基或氟原子;
R3表示氢原子、甲基或氯原子。
优选的,所述钯催化剂为溴化钯。
优选的,所述碱为碳酸铯。
优选的,所述第一溶剂为1,4-二氧六环。
优选的,所述单膦配体为三苯基膦。
优选的,所述化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱与第一溶剂的混合液中的浓度为0.4摩尔/升。
优选的,所述化合物Ⅱ、钯催化剂、单膦配体、碱、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.10-0.15):(0.2-0.3):(1.5-2.0):(1.5-2.0)
优选的,所述胺化反应的反应温度为125~145℃,反应时间为10~14h。
优选的,所述所述化合物Ⅳ、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、8-氨基喹啉、的摩尔比为1:(1.1-1.5):(0.01-0.05):(1.5-2.0):(1.1-1.3)。
本发明的有益效果:
本发明提供的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,初始底物肉桂酸类化合物Ⅲ简单易得、底物范围广、合成操作简单、副反应少、产率高,不需要在待反应碳位上预先进行特定官能团的取代,能够直接对烯烃双键进行胺化,合成取代基类型多样性的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物。
本发明以N,N-二叔丁基二氮杂环酮作为氮源,制备出的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物含有N-叔丁基,N-叔丁基容易去除,同时可作为芳胺氮中的保护基团,在3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的进一步衍生化反应中具有很好的保护作用。
具体实施方式
下面结合实施方式对本发明作进一步描述。以下实施方式仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提供一种3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,包括:
1)制备化合物Ⅱ(8-氨基喹啉衍生的丙烯酰胺类衍生物):
合成路线如下:
将化合物Ⅳ、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺和第一溶剂混合,室温反应后,旋干溶剂,再与8-胺基喹啉、三乙胺和第一溶剂混合,室温下搅拌12h,反应后得到化合物II,生成化合物II(8-氨基喹啉衍生的丙烯酰胺衍生物);反应结束后加入乙酸乙酯稀释,经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II。
其中,R1表示氢原子、甲基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、三氟甲基、醛基、甲酯基或氰基;R2表示氢原子、甲基、苯基或氟原子;R3表示氢原子、甲基、氟原子或氯原子。
在本发明的可选实施例中,所述化合物Ⅳ、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、8-氨基喹啉、的摩尔比为1:(1.1-1.5):(0.01-0.05):(1.5-2.0):(1.1-1.3)。
在本发明的可选实施例中,第一溶剂为二氯甲烷。
2)制备化合物Ⅲ(N,N-二叔丁基二氮杂环酮)
将叔丁胺、三乙烯二胺、二碳酸二叔丁酯、二氯甲烷在室温下混合,反应12h,得到N,N-二叔丁基脲;
将N,N-二叔丁基脲、次氯酸叔丁酯、叔丁醇钾、三乙胺在无水***中混合,反应结束后,得到化合物Ⅲ。
在本发明的可选实施例中,叔丁胺、三乙烯二胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.5:0.1。
在本发明的可选实施例中,N,N-二叔丁基脲、次氯酸叔丁酯、叔丁醇钾、三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.3:0.02。
3)制备式Ⅰ所示的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物
将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱和第二溶剂混合,在惰性氛围下、进行胺化反应,得到式Ⅰ所示的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物。
反应结束后,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离。装柱溶剂为石油醚;洗脱剂为石油醚或石油醚/二氯甲烷的混合溶液,填料为300~400目的硅胶。
合成路线如下式所示:
其中,
R1表示氢原子、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、甲酯基、氰基;
R2表示氢原子、甲基、甲氧基或氟原子;
R3表示氢原子、甲基或氯原子。
以R1、R2、R3为氢原子,说明本发明的反应机理:
其中,L表示膦配体;底物9a与钯催化剂络合之后,经碳氢活化生成邻位活化的钯环中间体10a,其与三元环含氮试剂III氧化加成,生成相应的钯(IV)中间体11a,其释放tBuNCO之后给出氮宾中间体16,经还原消除给出胺化产物12a和钯催化剂;酰胺基具有导向基团的作用,8-氨基喹啉在反应中充当导向基团的作用。
在本发明的可选实施例中,钯催化剂为溴化钯,碱为碳酸铯,单膦配体为三苯基膦。
在本发明的可选实施例中,第二溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃,优选1,4-二氧六环。
在本发明的可选实施例中,化合物Ⅱ在化合物II、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱与第一溶剂的混合液中的浓度为0.4摩尔/升。
在本发明的可选实施例中,化合物Ⅱ、钯催化剂、单膦配体、碱、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.06-0.12):(0.12-0.24):(1.25-2.5):(1.1-2.1)。
在本发明的可选实施例中,胺化反应的反应温度为125~145℃,优选125℃。反应时间为10~14h,优选12h。
化合物Ⅰ-a~Ⅰ-p为本发明制备得到的3-叔丁基胺基基丙烯酰胺类类衍生物的部分示例
下述实施例中所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,均为市售。
下述实施例中所用试剂均为市售,其中8-氨基喹啉购自乐研试剂,溴化钯、三苯基膦、1-草酰氯均购自安耐吉化学。
实施例1
制备化合物I-a:
1)制备化合物Ⅱ-a:
称取(2E)-2-苯基-2-丙烯酸(1.4816g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-a 4.13g,产率为75%。
化合物Ⅱ-a的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(br.s,1H),8.92(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.84(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.83(d,J=15.6Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.47(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),6.81(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.3,148.3,142.2,138.6,136.6,134.9,134.7,130.0,129.0,128.2,128.1,127.6,121.8,121.6,117.0.
2)制备化合物Ⅲ:
向反应器中加入叔丁胺(52.5mL,500.0mmol),三乙烯二胺(DABCO)(5.6g,250.0mmol),二氯甲烷(200.0mL),然后二碳酸二叔丁酯(57.5mL,50.0mmol)溶解于二氯甲烷(50.0mL)中,于室温反应12h。结束后,将反应液冷却至0℃,加入250mL正己烷,过滤,分别用过冷水,***洗涤,得白色固体N,N-二叔丁基脲。
向反应器中加入N,N-二叔丁基脲(20.0g,116.1mmol),***(200.0mL),然后将次氯酸叔丁酯(13.9mL,127.7mmol)逐滴加入其中,最后加入三乙胺(0.16mL,2mmol),于室温搅拌30分后,将反应液冷却至5℃,将叔丁醇钾(17.0g,150.9mmol)分批加入其中,自然升温,反应12h。向反应液中加入150mL正己烷,用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,减压蒸馏得化合物Ⅲ,为无色液体,(11.6g,收率59%)。
化合物Ⅲ的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(s,18H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.8,59.1,26.8。
3)制备化合物I-a:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-a(0.1097g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-a(0.1080g,收率78%)。
化合物I-a的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(br s,1H),9.38(s,1H),8.79(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.71(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.10(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.42-7.34(m,5H),4.77(s,1H),1.18(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,164.0,147.8,138.9,138.5,136.3,135.9,128.9,128.7,128.2,127.74,127.66,121.5,120.0,115.4,92.8,53.6,32.1.
实施例2
1)制备化合物II-b:
称取4-甲基肉桂酸(1.6219g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-b 1.0918g,产率为38%。
化合物Ⅱ-b的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(br s,1H),8.92(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.84(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.12(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.78(d,J=15.2Hz,1H),7.60-7.49(m,4H),7.47(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,2H),6.77(d,J=15.6Hz,1H),2.39(s,3H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.2,142.2,140.4,138.6,136.6,134.8,132.2,129.7,128.2,128.1,127.7,121.8,121.7,120.6,116.9,21.6.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-b:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-b(0.1153g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-b(0.0827g,收率58%)。
化合物I-b的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(br s,2H),8.78(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.72(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),4.76(s,1H),2.40(s,3H),1.18(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,164.2,147.8,138.6,138.5,136.4,136.1,135.9,128.8,128.4,128.2,127.7,121.5,119.9,115.4,92.7,53.6,32.1,21.5.
实施例3
制备化合物I-c:
1)制备化合物Ⅱ-c:
称取4-异丁基肉桂酸(2.0427g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-c 1.8258g,产率为55%。
化合物Ⅱ-c的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(br s,1H),8.92(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.84(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.81(d,J=15.6Hz,1H),7.61-7.50(m,4H),7.47(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.77(d,J=15.6Hz,1H),2.51(d,J=7.2Hz,2H),1.96-1.83(m,1H),0.92(d,J=6.8Hz,6H);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164.5,148.2,144.2,142.3,138.6,136.6,134.8,132.4,129.8,128.1,128.0,127.7,121.8,121.7,120.6,116.9,45.4,30.3,22.5.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-c:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-c(0.1322g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-c(0.0930g,收率58%)。
化合物I-c的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(br s,2H),8.77(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.71(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),4.78(s,1H),2.51(d,J=7.2Hz,2H),1.95-1.84(m,1H),1.17(s,9H),0.92(d,J=6.4Hz,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,164.3,147.8,142.4,138.5,136.4,136.3,136.0,128.7,128.4,128.2,127.7,121.5,119.9,115.4,92.7,53.6,45.3,32.1,30.3,22.5.
实施例4
制备化合物I-d:
1)制备化合物Ⅱ-d:
称取4-苯基肉桂酸(2.2425g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-d 1.1700g,产率为33%。
化合物Ⅱ-d的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.0(br s,1H),8.94(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),8.85(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.12(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.87(d,J=15.6Hz,1H),7.72-7.62(m,6H),7.62-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,3H),7.41-7.35(m,1H),6.85(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.3,142.8,141.8,140.4,138.6,136.6,134,8,133.9,129.0,128.7,128.1,127.9,127.7,127.2,121.81,121.5,117.0.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-d:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-d(0.1402g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-d(0.0687g,收率41%)。
化合物I-d的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(br s,1H),9.38(br s,1H),8.79(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.73(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.67-7.60(m,4H),7.55-7.51(m,3H),7.50-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,3H),4.83(s,1H),1.22(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,163.7,147.8,141.6,140.6,138.5,138.0,136.4,135.9,129.4,129.0,128.2,127.74,127.70,127.2,126.4,121.5,120.0,115.5,93.1,53.7,32.2.
实施例5
制备化合物I-e:
1)制备化合物Ⅱ-e:
称取4-甲氧基肉桂酸(1.7919g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-e 1.2600g,产率为33%。
化合物Ⅱ-e的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(br s,1H),8.91(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.84(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.22(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.47(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=15.2Hz,1H),3.85(s,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.5,161.1,148.1,141.8,138.5,136.4,134.8,129.7,128.0,127.6,127.5,121.6,121.5,119.1,116.8,114.3,55.4.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-e:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-e(0.1217g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-e(0.080g,收率54%)。
化合物I-e的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(br s,1H),9.30(br s,1H),8.77(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.73(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.77(s,1H),3.85(s,3H),1.18(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,164.0,160.0,147.8,138.5,136.4,135.9,131.4,130.2,128.2,127.7,121.5,119.9,115.5,113.1,93.0,55.4,53.6,32.1.
实施例6
制备化合物I-f:
1)制备化合物Ⅱ-f:
称取4-氟肉桂酸(1.6615g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-f 1.6600g,产率为47%。
化合物Ⅱ-f的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(br s,1H),8.90(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.83(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.62-7.51(m,4H),7.47(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),6.73(d,J=15.4Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.1,163.8(d,J=249.1Hz),148.3,141.0,138.6,136.6,134.7,131.2(d,J=3.3Hz),130.0(d,J=8.3Hz),128.1,127.6,121.8(d,J=3.2Hz),121.4(d,J=2.5Hz),117.0,116.2,116.0.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-f:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-f(0.1168g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-f(0.1099g,收率76%)。
化合物I-f的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(br s,1H),9.32(br s,1H),8.77(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.72(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.36(m,4H),7.12-7.03(m,2H),4.76(s,1H),1.17(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,163.0(J=246.7Hz),162.8,147.8,138.5,136.4,135.8,135.0(J=3.5Hz),130.7(J=8.0Hz),128.2,127.7,121.5,120.1,115.5,114.8(J=21.4Hz),93.4,53.7,32.1.
实施例7
制备化合物I-g:
1)制备化合物Ⅱ-g:
称取4-氯肉桂酸(1.8260g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-g 1.3900g,产率为45%。
化合物Ⅱ-g的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(br s,1H),8.90(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),8.83(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.77(d,J=15.6Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.48(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.3,140.8,138.5,136.7,135.9,134.6,133.4,129.33,129.25,128.11,127.65,122.18,121.94,121.83,117.1.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-g:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-g(0.1235g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-g(0.10g,收率66%)。
化合物I-g的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(br s,1H),9.31(br s,1H),8.77(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.73(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.43-7.33(m,6H),4.76(s,1H),1.17(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,162.6,147.9,138.5,137.5,136.4,135.7,134.8,130.3,128.2,128.1,127.7,121.5,120.2,115.6,93.5,53.7,32.1.
实施例8
制备化合物I-h:
1)制备化合物Ⅱ-h:
称取4-溴肉桂酸(2.2706g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-h 1.5200g,产率为67%。
化合物Ⅱ-h的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(br s,1H),8.90(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),8.84(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.75(d,J=15.6Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.51-7.45(m,3H),6.80(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ148.3,140.9,138.5,136.7,134.6,133.9,132.2,129.6,128.1,127.7,124.2,122.32,122.0,121.9,117.1.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-h:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-h(0.1413g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-h(0.0670g,收率40%)。
化合物I-h的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(br s,1H),9.30(br s,1H),8.77(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.73(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.55-7.49(m,3H),7.43-7.37(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.76(s,1H),1.17(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,162.6,147.9,138.5,138.0,136.4,135.7,131.0,130.6,128.2,127.7,123.0,121.5,120.2,115.6,93.5,53.8,32.1.
实施例9
制备化合物I-i:
1)制备化合物Ⅱ-i:
称取4-三氟甲基肉桂酸(2.1616g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-i 2.3200g,产率为54%。
化合物Ⅱ-g的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(br s,1H),8.90(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),8.83(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.82(d,J=15.6Hz,1H),7.71-7.61(m,4H),7.60-7.52(m,2H),7.47(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.87(d,J=15.6Hz,1H);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ163.5,148.3,140.4,138.5,138.3(q,J=2.0Hz),136.6,134.5,131.5(q,J=33.0Hz),128.2,128.1,127.6,125.9(q,J=4.0Hz),124.1,124.0(q,J=270.0Hz),122.1,121.9,117.1.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-i:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-i(0.1370g,0.4mmol),溴化钯(0.0160g,0.06mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-i(0.0910g,收率55%)。
化合物I-i的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(br s,1H),9.34(br s,1H),8.77(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.73(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.13(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=7.6Hz,2H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),4.77(s,1H),1.17(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,162.1,147.9,142.7,138.5,136.4,135.6,130.8(q,J=32.3Hz),129.4,128.2,127.7,124.8(q,J=3.7Hz),124.1(q,J=270.6Hz),121.6,120.3,115.6,93.8,53.8,32.1.
实施例10
制备化合物I-j:
1)制备化合物Ⅱ-j:
称取4-氰基肉桂酸(1.7317g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-j 1.2300g,产率为41%。
化合物Ⅱ-j的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(br s,1H),8.89(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),8.83(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.19(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.79(d,J=15.6Hz,1H),7.6(s,4H),7.61-7.53(m,2H),7.49(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),6.88(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ163.2,148.4,140.0,139.2,138.5,136.7,134.4,132.7,128.5,128.1,127.6,125.1,122.2,122.0,118.6,117.2,113.1.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-j:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-j(0.1200g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-j(0.0995g,收率67%)。
化合物I-j的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(br s,1H),9.27(br s,1H),8.76(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.73(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.13(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),4.78(s,1H),1.16(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.1,161.4,147.9,143.8,138.5,136.5,135.5,131.7,129.7,128.2,127.6,121.6,120.5,118.6,115.7,112.7,94.4,53.9,32.1.
实施例11
制备化合物I-k:
1)制备化合物Ⅱ-k:
称取4-氰基肉桂酸(1.7622g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-k 2.0400g,产率为54%。
化合物Ⅱ-k的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(br s,1H),8.92(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.84(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.78(d,J=15.6Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.42-7.33(m,2H),6.76(d,J=15.6Hz,1H),2.30(d,J=4.0Hz,6H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.6,148.2,142.4,139.2,138.6,137.2,136.6,134.9,132.6,130.3,129.3,128.1,127.7,125.9,121.8,121.7,120.4,116.9,53.6,20.0,19.9.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-k:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-k(0.1210g,0.4mmol),溴化钯(0.0107g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-k(0.0820g,收率54%)。
化合物I-k的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(br s,2H),8.77(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.72(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.16(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.76(s,1H),2.30(s,6H),1.18(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,164.4,147.8,138.5,137.2,136.5,136.4,136.0,135.9,130.0,128.9,128.2,127.7,126.4,121.5,119.9,115.4,92.6,53.6,32.1,19.9,19.8.
实施例12
制备化合物I-l:
1)制备化合物Ⅱ-l:
称取2-甲基肉桂酸(1.6220g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-l 0.9300g,产率为27%。
化合物Ⅱ-l的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(br s,1H),8.92(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.83(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.12(d,J=15.6Hz,1H),7.67-7.43(m,4H),7.32-7.20(m,3H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),2.50(s,3H);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ164.3,148.3,140.0,138.5,137.8,136.6,134.8,133.9,130.9,129.8,128.1,127.6,126.4,122.6,121.8,116.9,20.0.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-l:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-l(0.1152g,0.4mmol),溴化钯(0.01065g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-l(0.0960g,收率67%)。
化合物I-l的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(br s,1H),9.33(br s,1H),8.79(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.70(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.10(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.22-7.16(m,2H),4.62(s,1H),2.42(s,3H),1.16(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,162.7,147.7,138.5,137.8,136.4,136.2,136.0,130.1,129.3,128.6,128.2,127.7,124.9,121.4,119.8,115.2,90.2,53.3,31.4,20.0.
实施例13
制备化合物I-m:
1)制备化合物Ⅱ-m:
称取2-呋喃丙烯酸(1.3812g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-m 1.2700g,产率为40%。
化合物Ⅱ-m的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(br s,1H),8.90(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.82(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),7.46(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),6.72(d,J=15.2Hz,1H),6.63(d,J=3.2Hz,1H),6.49(dd,J=3.2,1.6Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.2,151.5,148.3,144.4,138.6,136.5,134.8,128.8,128.1,127.6,121.8,119.4,116.9,114.4,112.4.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-m:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-m(0.1060g,0.4mmol),溴化钯(0.0160g,0.06mmol),三苯基膦(0.0315g,0.12mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃
磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-m(0.0604g,收率45%)。
化合物I-l的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(br s,1H),9.17(br s,1H),8.81-8.72(m,2H),8.12(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=2.8,0.8Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),6.60(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),6.46(dd,J=3.2,2.0Hz,1H),5.08(s,1H),1.26(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,151.3,150.8,147.9,142.5,138.5,136.4,135.7,128.2,127.7,121.5,120.2,115.6,111.5,111.0,92.4,53.5,31.0.
实施例14
制备化合物I-n:
1)制备化合物Ⅱ-n:
称取2-噻吩丙烯酸(1.5400g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-n 1.4850g,产率为36%。
化合物Ⅱ-n的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(br s,1H),8.90(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.84(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.94(d,15.2Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.47(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.37(d,J=5.2Hz,1H),7.30(d,J=3.8Hz,1H),7.10-7.05(m,1H)6.61(d,J=15.2Hz,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.0,148.3,140.13,138.5,136.6,134.9,134.7,130.9,128.2,128.1,127.9,127.6,121.8,121.78,120.45,116.98.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-n:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-n(0.1122g,0.4mmol),溴化钯(0.01065g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-n(0.0750g,收率53%)。
化合物I-n的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(br s,1H),9.21(br s,1H),8.80-8.73(m,2H),8.12(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.35(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.21(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.02(dd,J=5.2,3.6Hz,1H),5.03(s,1H),1.26(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.1,156.0,147.9,139.9,138.5,136.4,135.7,128.3,128.2,127.7,126.6,126.4,121.5,120.2,115.7,95.2,54.0,31.8.
实施例15
制备化合物I-o:
1)制备化合物Ⅱ-o:
称取(E)-3-环戊基丙烯酸(1.4008g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-o 0.8100g,产率为43%。
化合物Ⅱ-o的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(br s,1H),8.85(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.80(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.15(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.44(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.05(dd,J=15.2,8.0Hz,1H),6.14(dd,J=15.2,1.2Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.78-1.60(m,4H),1.52-1.42(m,2H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.7,150.6,148.3,148.2,138.6,136.5,134.8,128.1,127.6,122.8,121.7,121.5,116.8,43.0,32.7,25.4.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-o:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-o(0.1065g,0.4mmol),溴化钯(0.01065g,0.04mmol),三苯基膦(0.0210g,0.08mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.15mmol),密封置于温度为125℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-o(0.0730g,收率54%)。
化合物I-o的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(br s,1H),9.18(br s,1H),8.77(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.73(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.71(s,1H),3.10-3.00(m,J=8.4Hz,1H),2.10-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.73-1.61(m,4H)1.45(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,170.1,147.6,138.5,136.4,136.39,128.2,127.8,121.3,119.2,115.0,83.0,51.7,41.4,34.9,31.8,26.4.
实施例16
制备化合物I-p:
1)制备化合物Ⅱ-p:
称取(E)-4-环己烯基丙烯酸(1.5208g,10mmol)在0℃,N2条件下溶解于二氯甲烷中(20mL),滴加DMF(7滴),之后加入草酰氯(1.397g,11mmol),室温下搅拌3h。真空浓缩粗混合物后,将其溶解于二氯甲烷中(20ml),于0℃下加入三乙胺(1.0119g,10mmol)、8-氨基喹啉(1.5859g,11mmol),后室温下搅拌16h。反应结束后加入100ml水淬灭反应,分离有机相,100ml饱和NaHCO3洗涤,二氯甲烷萃取,加无水硫酸钠干燥,过滤之后减压蒸馏除去溶剂,经色谱柱分离得化合物II-p 1.0600g,产率为48%。
化合物Ⅱ-p的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(br s,1H),8.86(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.81(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.45(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.08(dd,J=15.2,6.8Hz,1H),6.17(dd,J=15.2,1.2Hz,1H),5.72(s,2H),2.59-2.48(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.17-2.10(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.60-1.48(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ164.6,150.4,148.2,138.6,136.5,134.8,128.1,127.6,127.5,127.2,125.6,122.9 121.7,121.6,116.9,36.5,30.5,27.9,24.7.
2)制备化合物Ⅲ:同实施例1中方案。
3)制备化合物I-p:
在15mL耐压管中依次加入化合物Ⅱ-p(0.1113g,0.4mmol),溴化钯(0.0160g,0.06mmol),三苯基膦(0.0315g,0.12mmol),碳酸铯(0.1955g,0.6mmol),抽真空充入氩气,然后依次加入超干1,4-二氧六环(1.0mL)和化合物Ⅲ(0.1022g,0.6mmol),密封置于温度为145℃磁力加热搅拌器中搅拌12小时。待反应结束后,冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释,并经300~400目硅胶过滤,乙酸乙酯洗脱,减压除去溶剂,并用300~400目硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚),得到淡黄色呈固态的化合物I-p(0.060g,收率43%)。
化合物I-p的核磁数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(br s,1H),9.22(br s,1H),8.77(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.73(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),5.75(s,2H),4.68(s,1H),2.93-2.83(m,1H),2.31-2.13(m,4H),2.00-1.91(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.45(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,170.0,147.6,138.5,136.4,136.3,128.2,127.8,126.8,126.4,121.4,119.4,115.0,84.1,51.7,36.5,32.1,31.8,29.3,26.1.
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变形,这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,其特征在于,包括,
1)将化合物Ⅳ、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺和第一溶剂混合,室温反应后,旋干溶剂,再与8-胺基喹啉、三乙胺和第一溶剂混合,反应后得到化合物II,合成路线如下式所示:
其中,
R1表示氢原子、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、甲酯基、氰基;
R2表示氢原子、甲基、甲氧基或氟原子;
R3表示氢原子、甲基或氯原子。
2)a.将叔丁胺、三乙烯二胺、二碳酸二叔丁酯、二氯甲烷在室温下混合,反应12h,得到N,N-二叔丁基脲;
b.将N,N-二叔丁基脲、次氯酸叔丁酯、叔丁醇钾、三乙胺在无水***中混合,反应结束后,得到化合物Ⅲ。
3)将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱和第二溶剂混合,在惰性氛围下进行胺化反应,得到式Ⅰ所示的3-叔丁基胺基基丙烯酰胺类衍生物,合成路线如下式所示:
其中,
R1表示氢原子、甲基、异丙基、苯基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、甲酯基、氰基;
R2表示氢原子、甲基、甲氧基或氟原子;
R3表示氢原子、甲基或氯原子。
2.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,其特征在于,所述钯催化剂为溴化钯。
3.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,其特征在于,所述碱为碳酸铯。
4.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,其特征在于,所述第一溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,其特征在于,所述第二溶剂为1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺类衍生物的制备方法,其特征在于,所述单膦配体为三苯基膦。
7.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺衍生物的制备方法,其特征在于,所述化合物Ⅱ在化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、钯催化剂、单膦配体、碱与第二溶剂的混合液中的浓度为0.4摩尔/升。
8.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺衍生物的制备方法,其特征在于,所述化合物Ⅱ、钯催化剂、单膦配体、碱、化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.10-0.15):(0.2-0.3):(1.5-2.0):(1.5-2.0)。
9.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺衍生物的制备方法,其特征在于,所述胺化反应的反应温度为125~145℃,反应时间为10~14h。
10.根据权利要求1所述的3-叔丁基胺基丙烯酰胺衍生物的制备方法,其特征在于,所述化合物Ⅳ、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、8-氨基喹啉、的摩尔比为1:(1.1-1.5):(0.01-0.05):(1.5-2.0):(1.1-1.3)。
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2023
- 2023-09-28 CN CN202311271020.8A patent/CN117327010A/zh active Pending
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