CN117257726B - 一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN117257726B
CN117257726B CN202311523624.7A CN202311523624A CN117257726B CN 117257726 B CN117257726 B CN 117257726B CN 202311523624 A CN202311523624 A CN 202311523624A CN 117257726 B CN117257726 B CN 117257726B
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
mirtazapine
lubricant
ointment
emulsifier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202311523624.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN117257726A (zh
Inventor
杨志坤
李斌
曹相丽
王新东
邹宇云
林洪军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd filed Critical Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Priority to CN202311523624.7A priority Critical patent/CN117257726B/zh
Publication of CN117257726A publication Critical patent/CN117257726A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN117257726B publication Critical patent/CN117257726B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用。米氮平软膏剂其以重量份计，包含：米氮平：5~10份；油相：20~30份；乳化剂：5~10份；助乳化剂：5~10份；水：40~50份；透皮促进剂：5~10份；防腐剂：0.01~0.5份；其中，所述油相由硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林组成，所述硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林的质量比为：1~2：1~2：1~2：0.5~1；所述乳化剂为氢化腰果酚聚氧乙烯醚，其结构为：，其中m为11或13。本发明中的米氮平软膏剂黏腻感轻、稳定性高、安全性好，且透皮释放率高，在24小时内具有高于80%的透皮释放率，且具有更好的增重效果。

Description

一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
米氮平是一种去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的抗抑郁药，其为中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导，同时阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体。米氮平已被广泛应用于兽医，由于其对5HT3受体的拮抗作用而具有止吐和食欲刺激作用，并且已经证明其可以减少慢性肾病（CKD）猫的呕吐，可用于患有急性或慢性疾病犬、猫的营养支持。
目前，米氮平的外用剂型已经开发，通过涂抹在宠物耳朵内侧实现透皮给药。但现有的米氮平软膏剂的基质多为油脂性辅料，例如油醇、二甲基硅油、PEG-8辛酸/硅酸甘油酯等，或者形成油包水软膏剂，存在软膏黏腻感重、体感差以及难以清洗，以及透皮释放率低以及增重效果差的问题。
发明内容
基于现有技术中存在的问题，为了解决现有技术中的油包水米氮平软膏剂黏腻感重、体感差、难以清洗以及透皮释放率低以及增重效果差的问题，本发明提出一种O/W型米氮平软膏剂。本发明的O/W型米氮平软膏剂以廉价易得的硬脂酸、单辛酸甘油酯、石蜡等作为主要油相辅料，以与米氮平和其他辅料适配性良好的氢化腰果酚聚氧乙烯醚作为乳化剂，成功制备载药量高、安全性好、稳定性好、透皮释放率高以及增重效果好的米氮平软膏剂，且本发明的米氮平软膏剂为水包油型软膏，解决了油包水米氮平软膏剂黏腻感重、体感差、难以清洗的问题。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，提供一种米氮平软膏剂，其以重量份计，包含：
米氮平：5~10份；
油相：20~30份；
乳化剂：5~10份；
助乳化剂：5~10份；
水：40~50份；
透皮促进剂：5~10份；
防腐剂：0.01-0.5份；
其中，所述油相由硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林组成，所述硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林的质量比为：1~2:1~2:1~2:0.5~1；
所述乳化剂为氢化腰果酚聚氧乙烯醚，其结构为：，其中m为11或13；
在一种具体的实施方式中，所述助乳化剂为聚乙二醇400（PEG400）；
在一种具体的实施方式中，所述透皮促进剂选自肉豆蔻酸异丙酯、甘油三油酸酯、油酸、肉豆蔻酸和氮酮中的一种或多种。
在一种具体的实施方式中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯甲醇中的一种或多种。
在一种具体的实施方式中，所述米氮平软膏剂，其以重量份计，包含：
米氮平：6~9份；
油相：22~28份；
乳化剂：6~9份；
助乳化剂：6~9份；
水：42~48份；
透皮促进剂：6~9份；
防腐剂：0.1~0.5份。
在一种具体的实施方式中，所述油相中的硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林的质量比为：1：1：1：0.5。
在本发明的第二方面，提供第一方面所述米氮平软膏剂的制备方法，包括：
（1）将米氮平、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂混合加热至70~90℃，得到混合物1；
（2）将防腐剂溶于水中，加热至70~90℃，得到混合物2；
（3）将步骤（1）得到的混合物1缓慢倒入步骤（2）得到的混合物2中，搅拌乳化，即得所述米氮平软膏剂。
在一种具体的实施方式中，步骤（1）和步骤（2）中，加热的温度为75~85℃，优选为80℃。
在一种具体的实施方式中，步骤（3）中，搅拌乳化的温度为50~70℃，优选为55~65℃，进一步优选为60℃；搅拌时间为1~3 h，优选为1~2 h。
在本发明的第三方面，提供一种第一方面所述米氮平软膏剂在制备治疗宠物恶心呕吐、食欲减退的药物中的应用。
优选地，所述宠物为猫、犬。
本发明具有以下有益效果：
本发明中的米氮平软膏剂为水包油型（O/W型）软膏，解决了油包水米氮平软膏剂黏腻感重、体感差、难以清洗的问题。
本发明中的米氮平软膏剂稳定性高、安全性好，且透皮释放率高，在24小时内具有高于80%的透皮释放率。
本发明中的米氮平软膏剂相对于现有技术中的米氮平软膏剂具有更好的增重效果。
附图说明
图1是本发明测试实施例3体外释放试验中实施例1-4和对比例1的制剂累积透皮率的时间曲线图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
以下实施例仅用于举例说明本发明的实施方案，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改，这些修改均落入本发明的保护范围。
本发明以氢化腰果酚聚氧乙烯醚为乳化剂，其经由从腰果酚经过聚氧乙烯醚化和氢化制备得到，其中腰果酚由四种不同饱和度侧链烷基苯酚组成，结构如下：
。
腰果酚具有价格低廉、可再生的优势，本申请将经过醚化和氢化后腰果酚作为乳化剂，利用氢化腰果酚聚氧乙烯醚中苯基与米氮平结构中苯环或芳杂环的π-π相互作用，以及长链饱和烷基的疏水性和后引入的聚氧乙烯链的亲水性，极大地增加了难溶性米氮平的溶解性，并且其作为乳化剂在本发明的O/W体系中提供稳定的乳化效果，在制剂的稳定性、透皮释放和治疗效果上表现出较常规乳化剂更优异的效果。
试剂及来源：
腰果酚：99.5%，购自广东标利腰果实业有限公司。
环氧乙烷：99%，万天津化学材料有限公司。
氢化腰果酚聚氧乙烯醚的制备方法参考文献Synthesis and application ofhydrogenated cardanol polyoxyethylene ether.（Materials Science andEngineering, 2019, 592: 1-9.），具体制备方法如下：
制备不饱和腰果酚聚氧乙烯醚(UCPE-11、UCPE-13)：以500g腰果酚为原料，在135~140℃、2×105~3×105Pa的高压釜中分批乙氧基化，得到腰果酚聚氧乙烯醚。
制备氢化腰果酚聚氧乙烯醚(CPE-11,CPE-13)：称取15g Al-Ni合金，加入200ml去离子水，搅拌，取30g 氢氧化钠NaOH，温度保持在60~70℃之间进行处理，以去除Al-Ni合金中的铝，得到金属镍。称取腰果酚聚氧乙烯醚18 g，再加入80 g无水乙醇和前述方法得到的金属镍，在25℃下催化加氢制得氢化腰果酚聚氧乙烯醚(记为CPE-11和CPE-13)。
反应式如下：
实施例1 O/W型米氮平软膏剂的制备
本实施例中，O/W型米氮平软膏剂得处方以重量份计，包含：
米氮平：8份；
油相：25份，其中硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林的质量比为1：1：1：0.5；
乳化剂CPE-11：8份；
助乳化剂PEG400：8份；
水：45份；
透皮促进剂肉豆蔻酸异丙酯（IPM）：5份；
防腐剂苯甲酸钠：0.2份。
制备方法：
（1）将上述重量份的米氮平、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂混合加热至80℃；
（2）将上述重量份的防腐剂溶于上述重量份的水中，加热至80℃；
（3）将步骤（1）得到的混合物缓慢倒入步骤（2）得到的水相混合物中，降温至60℃搅拌1h乳化，即得到色泽均一、涂抹无颗粒感的、3000 r/min离心30 min后无分层变色的O/W型米氮平软膏剂。
实施例2 O/W型米氮平软膏剂的制备
本实施例中，O/W型米氮平软膏剂得处方以重量份计，包含：
米氮平：5份；
油相：30份，其中硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡、凡士林的质量比为1 : 1 : 1:0.5；
乳化剂CPE-13：10份；
助乳化剂PEG400：5份；
水：45份；
透皮促进剂甘油三油酸酯：5份；
防腐剂苯甲酸钠：0.2份。
制备方法：
（1）将上述重量份的米氮平、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂混合加热至80℃；
（2）将上述重量份的防腐剂溶于上述重量份的水中，加热至80℃；
（3）将步骤（1）得到的混合物缓慢倒入步骤（2）得到的水相混合物中，降温至60℃搅拌1h乳化，即得到色泽均一、静置12h不分层、涂抹无颗粒感、离心无分层变色的O/W型米氮平软膏剂。
实施例3 O/W型米氮平软膏剂的制备
本实施例中，O/W型米氮平软膏剂得处方以重量份计，包含：
米氮平：10份；
油相：25份，其中硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡、凡士林的质量比为1：1：1：0.5；
乳化剂CPE-11：5份；
助乳化剂PEG400：10份；
水：45份；
透皮促进剂油酸：5份；
防腐剂羟苯甲酯：0.2份。
制备方法：
（1）将上述重量份的米氮平、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂混合加热至80℃；
（2）将上述重量份的防腐剂溶于上述重量份的水中，加热至80℃；
（3）将步骤（1）得到的混合物缓慢倒入步骤（2）得到的水相混合物中，降温至60℃搅拌1h乳化，即得到色泽均一、静置12h不分层、涂抹无颗粒感、离心无分层变色的O/W型米氮平软膏剂。
实施例4 O/W型米氮平软膏剂的制备
本实施例中，O/W型米氮平软膏剂得处方以重量份计，包含：
米氮平：8份；
油相：25份，其中硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡、凡士林的质量比为2：1：1：0.8；
乳化剂CPE-13：8份；
助乳化剂PEG400：8份；
水：45份；
透皮促进剂氮酮：5份；
防腐剂苯甲酸钠：0.2份。
制备方法：
（1）将上述重量份的米氮平、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂混合加热至80℃；
（2）将上述重量份的防腐剂溶于上述重量份的水中，加热至80℃；
（3）将步骤（1）得到的混合物缓慢倒入步骤（2）得到的水相混合物中，降温至60℃搅拌1h乳化，即得到色泽均一、静置12h不分层、涂抹无颗粒感、离心无分层变色的O/W型米氮平软膏剂。
对比例1
吐温80作为最常使用的O/W乳化剂之一，前期研究中发明人发现其对米氮平的溶解性良好，对比例1将实施例1中的乳化剂CPE-11替换为等量吐温-80，其余处方组分及用量，以及制备方法与实施例1相同，得到色泽均一、静置12 h不分层、涂抹无颗粒感、离心无分层变色的O/W型米氮平软膏剂。
对比例2
对比例2将助乳化剂PEG400替换为等量甘油，其余处方组分及用量，以及制备方法与实施例1相同，得到的制剂色泽不均一、静置12 h分层、涂抹有明显颗粒感、离心分层，显然其没有成功制备均一的O/W型软膏剂。
测试实施例1. 稳定性试验
取实施例1-4和对比例1制备的O/W型米氮平软膏剂，进行以下稳定性试验：
（1）离心试验
将软膏剂置于离心管中，3000 r/min离心30 min后，观察有无分层及破乳现象。
（2）耐寒试验
将软膏剂置于离心管中，置于-20℃冰箱24 h后，观察有无分层、破乳以及色泽、均匀性改变等现象。
（3）耐热试验
将软膏剂置于离心管中，置于50℃恒温箱中6 h，观察有无分层、破乳以及色泽、均匀性改变等现象。
（4）加速试验
将软膏剂置于离心管中，置于温度（45±2）℃、相对湿度为75%的恒温培养箱总，连续放置3个月，定期考察，观察有无分层破乳、霉败以及色泽、均匀性改变等现象；并且进行米氮平相对含量测定（即相对于制剂制备完成当天米氮平含量的百分比），含量测定方法按照中国药典2020版中米氮平片剂的方法。
上述检测项目（1）-（3）中，实施例1-4和对比例1制备的软膏剂均未出现分层、破乳以及色泽、均匀性改变的现象。对比例2制备的制剂在离心、耐寒耐热试验中均出现分层和颗粒感增加的现象。
因此，对实施例1-4和对比例1的软膏剂进行加速试验的考察，结果见表1。
表1.
结果显示，在3个月的加速试验中，实施例1-4制备的软膏剂表现出较优的稳定性，均未出现分层、破乳以及色泽、均匀性改变的现象，且制剂中米氮平含量并未出现明显改变。而对比例1制备的软膏剂在前两个月的加速试验中未出现分层、破乳以及色泽、均匀性改变的现象，但是在第3个月，出现了分层等稳定性改变的现象，并且有效成分含量下降明显。这说明，对比例1中使用的吐温-80与制剂中其他组分相容性不佳。
测试实施例2. 安全性试验
取体重为（2.5±0.2）kg的白色健康家兔，雌雄各半，分为空白对照组和实施例1-4以及对比例1制备的软膏剂给药组，每组5只。在家兔耳部剃毛。在每组给药组的家兔耳部除毛区均匀涂抹对应的软膏剂，每天一次，一次1 g；空白对照组涂1 mL生理盐水。连续用药7天，并在除去药物48h内观察有无红斑和水肿现象。
结果上述实施例1-4和对比例1制备的软膏剂均未出现红斑和水肿现象，证明其安全性良好。
测试实施例3. 体外释放试验
离体皮肤制备：取6月龄白兔安乐死，剃除背部毛，剥离背部皮肤并除去皮下脂肪，用生理盐水洗净后存储于其中，保存备用。
体外透皮试验：将上述离体皮肤剪成直径约2.8 cm的圆片，表皮外裸部分朝上，竖式Franz扩散池上室和下室中间，角质层应朝向上方，接受池中加入6.5 mL 30%乙醇生理盐水作为接收液，取0.5 g米氮平软膏剂均匀涂布于角质层面，皮肤表皮与接收液接触，设置磁力搅拌200 r/min，恒温水浴32℃，于透皮试验开始后2、4、6、8、12、24 h取1.5 mL接收液作为待测样品，并立即补充等量新鲜的30%乙醇生理盐水。取出的待测样品过0.22 μm滤膜，使用HPLC进行米氮平含量测定。按照以下公式计算累积透皮量Qn和累积透皮率Ln：
Qn=Cn×V+；
Ln= Qn/W×100%；
Qn为累积透皮量，Cn为第n个时间点样品的浓度，V为接收池体积，Ci为第i个时间点样品的浓度，V0为每次取样的体积，Ln为累积透皮率，W为软膏剂样品中米氮平的含量。
各取样时间点的累积透皮率结果图1。
图1是本发明测试实施例3体外释放试验中实施例1-4和对比例1的制剂累积透皮率的时间曲线图。从图1可以看出，以氢化腰果酚聚氧乙烯醚作为乳化剂的实施例1-4在24h内具有高于80%的透皮释放率，而以吐温-80为乳化剂的对比例1仅有52.4%%的透皮释放率。
测试实施例4. 临床试验
试验动物：经临床检查近期体重有明显减轻或出现厌食症状的猫，年龄大于1周岁，体重大于2 kg，分为2个治疗组和1个对照组，每组大于30只。
制剂：Mirataz米氮平软膏剂（购自Kindred Biosciences）和本发明实施例1制备的米氮平软膏剂。
试验方法：
对照组：在猫内耳廓涂抹1 mL生理盐水；
治疗组：以米氮平2 mg计，取Mirataz米氮平软膏剂和实施例1制备的O/W型米氮平软膏剂，样品均匀涂抹于猫内耳廓上，左右耳交替使用，连续施药14天，记录样品对增重效果和不良反应。结果如下表2。
表2
平均增重 标准偏差
对照组（35只） 0.32% 4.21%
米氮平软膏剂组（42只） 5.61% 5.36%
Mirataz（39只） 4.86% 5.24%
由表2可知，本发明制备的O/W型米氮平软膏剂具有较参比制剂更优的增重效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种米氮平软膏剂，其特征在于，其以重量份计，包含：
米氮平：5~10份；
油相：20~30份；
乳化剂：5~10份；
助乳化剂：5~10份；
水：40~50份；
透皮促进剂：5~10份；
防腐剂：0.01~0.5份；
其中，所述油相由硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林组成，所述硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林的质量比为：1~2：1~2：1~2：0.5~1；
所述乳化剂为氢化腰果酚聚氧乙烯醚，其结构为：，其中m为11或13；
所述助乳化剂为聚乙二醇400；
所述透皮促进剂选自肉豆蔻酸异丙酯、甘油三油酸酯、油酸、肉豆蔻酸和氮酮中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的米氮平软膏剂，其特征在于，所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯甲醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的米氮平软膏剂，其特征在于，其以重量份计，包含：
米氮平：6~9份；
油相：22~28份；
乳化剂：6~9份；
助乳化剂：6~9份；
水：42~48份；
透皮促进剂：6~9份；
防腐剂：0.1~0.5份。
4.如权利要求1所述的米氮平软膏剂，其特征在于，所述油相中的硬脂酸、单辛酸甘油酯、液态石蜡和凡士林的质量比为：1：1：1：0.5。
5.权利要求1至4任一项所述的米氮平软膏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将米氮平、油相、乳化剂、助乳化剂、透皮促进剂混合加热至70~90℃，得到混合物1；
（2）将防腐剂溶于水中，加热至70~90℃，得到混合物2；
（3）将步骤（1）得到的混合物1缓慢倒入步骤（2）得到的混合物2中，搅拌乳化，即得所述米氮平软膏剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中，加热的温度为75~85℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，搅拌乳化的温度为50~70℃，搅拌时间为1~3 h。
8.权利要求1至4任一项所述的米氮平软膏剂和/或权利要求6至7任一项所述的制备方法制备的米氮平软膏剂在制备治疗宠物恶心呕吐、食欲减退的药物中的应用。
CN202311523624.7A 2023-11-16 2023-11-16 一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用 Active CN117257726B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311523624.7A CN117257726B (zh) 2023-11-16 2023-11-16 一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311523624.7A CN117257726B (zh) 2023-11-16 2023-11-16 一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN117257726A CN117257726A (zh) 2023-12-22
CN117257726B true CN117257726B (zh) 2024-01-16

Family

ID=89206647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311523624.7A Active CN117257726B (zh) 2023-11-16 2023-11-16 一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117257726B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0453603A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-30 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
CN112107584A (zh) * 2020-07-17 2020-12-22 上海信元动物药品有限公司 治疗宠物恶心呕吐、食欲减退的米氮平制剂组成及其工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9855243B2 (en) * 2013-10-30 2018-01-02 Qurient Co., Ltd. Topical anti-inflammatory pharmaceutical composition with zileuton cream formulation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0453603A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-30 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
CN112107584A (zh) * 2020-07-17 2020-12-22 上海信元动物药品有限公司 治疗宠物恶心呕吐、食欲减退的米氮平制剂组成及其工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN117257726A (zh) 2023-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100496472C (zh) 局部用组合物和治疗疼痛的方法
EP2574168B9 (en) Topical formulation for a jak inhibitor
Hicks et al. GW427353 (solabegron), a novel, selective β3-adrenergic receptor agonist, evokes bladder relaxation and increases micturition reflex threshold in the dog
CS111092A3 (en) Anhydrous transdermal mixture and process for preparing thereof
Sakai et al. Terbinafine pharmacokinetics after single dose oral administration in the dog
CN105016989A (zh) 一种氯苯甘油醚的合成方法
CN117257726B (zh) 一种米氮平软膏剂及其制备方法和应用
CN102440947B (zh) 硝酸舍他康唑乳膏剂
US9504751B2 (en) Stable pharmaceutical composition
CN103202803A (zh) 一种咪喹莫特泡囊凝胶剂及其制备方法
CN112587508A (zh) 一种米拉贝隆透皮贴剂
US20060127967A1 (en) In vitro test for studying compound predicting pharmacologic and/or harmacokinetic and/or pharmacodynamic parameters of a compound
KR20200117345A (ko) 에코나졸을 함유하는 나노지질담체 및 이를 포함하는 필름형성 국소용 약제학적 조성물
CN111000834B (zh) 一种阿姆西汀药物组合物、阿姆西汀贴剂及其制备方法和应用
CN116685591A (zh) 皮肤病的治疗
CN112494465A (zh) 枸橼酸坦度螺酮经皮给药贴剂及制备方法
CN111529483A (zh) 一种环吡酮胺乳膏及其制备方法
CN116983312B (zh) 一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用
CN111053732A (zh) 一种乳膏-凝胶
WO2023016583A1 (zh) 一种芦可替尼组合物及其用途
RU2736081C1 (ru) Пластырь трансдермальный с гликлазидом
CN116407501B (zh) 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用
TWI547280B (zh) 穩定醫藥組合物
CN101890003A (zh) 一种新的双唑泰乳膏剂的制备方法
CN100341511C (zh) 伊曲康唑滴丸及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yang Zhikun

Inventor after: Li Bin

Inventor after: Cao Xiangli

Inventor after: Wang Xindong

Inventor after: Zou Yuyun

Inventor after: Lin Hongjun

Inventor before: Yang Zhikun

Inventor before: Li Bin

Inventor before: Cao Xiangli

Inventor before: Wang Xindong

Inventor before: Zou Yuyun

Inventor before: Lin Hongjun