CN117255804A - 针对人4-1bb的抗体及其变体 - Google Patents

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CN117255804A CN202280031805.5A CN202280031805A CN117255804A CN 117255804 A CN117255804 A CN 117255804A CN 202280031805 A CN202280031805 A CN 202280031805A CN 117255804 A CN117255804 A CN 117255804A
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刘刚
李中道
赵志辉
邵翠英
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Nanjing Jinsirui Science and Technology Biology Corp
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Abstract

本申请提供了特异性结合在人T细胞表面上表达的4‑1BB的结合分子，以及这样的结合分子在特异性和强效刺激和激活原代人T细胞中的用途。本申请进一步提供了编码这样的结合分子的多核苷酸。

Description

针对人4-1BB的抗体及其变体
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月29日提交的国际专利申请号PCT/CN 2021/091011的优先权权益，将该申请的内容通过援引以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及与4-1BB(或者称为CD137或TNFRSF9)特异性结合的抗体或其抗原结合片段。本披露还涉及抗体在治疗癌症中的用途。
背景技术
癌症患者体内存在具有抗肿瘤潜能或活性的天然存在的T细胞——这一原理解释了肿瘤学中开发免疫治疗方法的合理性。免疫细胞(如T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)可以发挥抗肿瘤活性并有效地控制恶性肿瘤的发生和生长。
4-1BB(或者称为TNFRSF9、CD137和ILA)是属于肿瘤坏死因子超家族的跨膜共刺激受体蛋白[1]。4-1BB是在TCR激活时诱导的T细胞共刺激受体。4-1BB除了在激活的CD4+和CD8+T细胞上表达外，还在CD4+CD25+调节性T细胞、激活的自然杀伤细胞(NK)和NK-T细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞上表达[2-5]。
4-BB在与配体相互作用后，可增加TCR诱导的T细胞增殖、细胞因子产生和功能成熟，并延长CD8+T细胞存活时间。使用各种激动剂的4-1BB共刺激在使免疫***能够攻击肿瘤方面的潜能已在众多模型中记录[6,7]。乌瑞芦单抗(Urelumab)[8]和乌托鲁单抗(Utomilumab)[9]的临床试验结果强调了患有疾病和病症(包括癌症)的患者可以使用4-1BB激动剂进行治疗。然而，对新颖的激动性抗体的需求仍然没有得到满足，这些新颖的激动性抗体与人4-1BB结合并表现出足以开发安全且有效的治疗剂的特征。
发明内容
本发明提供了分离的抗体或其抗原结合片段(“抗4-1BB抗体或其抗体结合片段”)，这些分离的抗体或其抗原结合片段依赖于或不依赖于CD32b(FcγIIb)介导的交联来与4-1BB特异性结合以激活4-1BB/NF-κB信号传导通路。其中，依赖于CD32b(FcγIIb)介导的交联的抗体或其抗原结合片段与CD32b阳性辅助细胞交联之前，不显示活性或显示可忽略的活性，其以明确的依赖于FcγIIb(CD32b)受体诱导的交联的方式激活4-1BB/NF-κB信号传导通路的事实证明了这一点。一旦与4-1BB受体接合，其就会触发原代人CD8+T细胞产生细胞因子，其强度比所使用的参考抗体强得多。因此，其可以实现抗肿瘤的功效，同时使不良反应(例如肝脏毒性)最小化。
在一方面，本披露提供了分离的抗体或其抗原结合片段，该分离的抗体或其抗原结合片段与4-1BB或其片段(“抗4-1BB抗体或其抗原结合片段”)特异性结合，该分离的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(VH)，其中该VH包含：具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:106的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:108的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的HCDR3；具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:139的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的HCDR3；或具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的HCDR3。还提供了这些抗体或抗原结合片段的变体，其在每个CDR中包含最多约3个氨基酸取代(例如，一个、两个或三个氨基酸取代)。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段进一步包含轻链可变区(VL)，其中：该VH包含具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ IDNO:22的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ IDNO:27的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQID NO:32的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ IDNO:58的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ IDNO:63的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQID NO:68的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ IDNO:94的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ IDNO:99的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:106的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:108的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:112的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:118的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ IDNO:119的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:120的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的LCDR3；该VH包含具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ IDNO:139的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的LCDR3；或该VH包含具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的HCDR3；该VL包含具有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的LCDR3。还提供了这些抗体或抗原结合片段的变体，其在每一个CDR中包含最多约3个氨基酸取代(例如，一个、两个或三个氨基酸取代)。
在一些实施例中，在抗4-1BB抗体或其抗原结合片段中，VH包含SEQ ID NO:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、97、105、113、121、129、137和145中的任一个的氨基酸序列，或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施例中，在抗4-1BB抗体或其抗原结合片段中，VH包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与SEQ ID NO:9具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与SEQID NO:13具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或与SEQ IDNO:17具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或与SEQ IDNO:21具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列或与SEQ IDNO:25具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列或与SEQ IDNO:29具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列或与SEQ IDNO:33具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列或与SEQ IDNO:37具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列或与SEQ IDNO:41具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列或与SEQ IDNO:45具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列或与SEQ IDNO:49具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列或与SEQ IDNO:53具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列或与SEQ IDNO:57具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列或与SEQ IDNO:61具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列或与SEQ IDNO:65具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列或与SEQ IDNO:69具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列或与SEQ IDNO:73具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列或与SEQ IDNO:77具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列或与SEQ IDNO:81具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列或与SEQ IDNO:85具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列或与SEQ IDNO:89具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列或与SEQ IDNO:93具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列或与SEQ IDNO:97具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列或与SEQ IDNO:101具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列或与SEQ IDNO:105具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列或与SEQ IDNO:109具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列或与SEQ IDNO:113具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列或与SEQ IDNO:117具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列或与SEQ IDNO:121具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列或与SEQ IDNO:125具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列或与SEQ IDNO:129具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列或与SEQ IDNO:134具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列或与SEQ IDNO:137具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列或与SEQ IDNO:141具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或VH包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列或与SEQ IDNO:145具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，VL包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列或与SEQ IDNO:149具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段是4-1BB激动剂。
在一些实施例中，4-1BB是人4-1BB或食蟹猴4-1BB。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段是小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
在一些实施例中，人源化抗体包含VH，该VH包含SEQ ID NO:153-158、165-170、177-182、189-193、198-200、205-208和214-219中的任一个的氨基酸序列，或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施例中，人源化抗体包含：VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:153-158中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:159-164中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:165-170中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:171-176中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:177-182中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:183-188中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ IDNO:189-193中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:194-197中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:198-200中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:201-204中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:205-208中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:209-213中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:214-219中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:220-224中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施例中，人源化抗体包含：VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列或与SEQ ID NO:172具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列或与SEQ ID NO:173具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ IDNO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQID NO:174的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列或与SEQ ID NO:175具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列或与SEQ ID NO:175具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列或与SEQ ID NO:177具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列或与SEQ ID NO:177具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列或与SEQ ID NO:184具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列或与SEQ ID NO:198具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列或与SEQ ID NO:202具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列或与SEQID NO:199具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列或与SEQ IDNO:201具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列或与SEQ ID NO:199具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列或与SEQ ID NO:202具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:171具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQID NO:172的氨基酸序列或与SEQ ID NO:172具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列或与SEQ ID NO:170具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该VL包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:171具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段是交联依赖性4-1BB激动剂。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段是CD32b依赖性4-1BB激动剂。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段属于IgG4类型。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段与4-1BB的结合具有比参考抗体GS020或CTX-471与4-1BB的结合更低的EC50。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区，该重链恒定区具有SEQ ID NO:225的氨基酸序列或与SEQ ID NO:225具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，该轻链恒定区具有SEQ ID NO:226的氨基酸序列或与SEQ ID NO:226具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
在另一方面，本披露提供了双特异性分子，该双特异性分子包含本披露的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段连接至具有不同于该抗体或其肽结合片段的结合特异性的第二功能性部分(例如，第二抗体或其抗原结合片段)，如密蛋白18.2、B7-H3、Her2、CD30。
在另一方面，本披露提供了分离的多核苷酸，该分离的多核苷酸编码上述VH中的任一个和/或VL中的何一个。
在另一方面，本披露提供了宿主细胞，该宿主细胞包含分离的多核苷酸。
在另一方面，本披露提供了宿主细胞，该宿主细胞表达抗4-1BB抗体或其抗原结合片段。还提供了用于使用宿主细胞制备本披露的抗体或其抗原结合片段的方法，该方法可包括以下步骤：(i)在该宿主细胞中表达抗体或其抗原结合部分，和(ii)从该宿主细胞或其细胞培养物中分离该抗体或其抗原结合部分。
在另一方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含本披露的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段、或双特异性分子，以及药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种其他抗癌剂。
在另一方面，本披露提供了抗4-1BB抗体或其抗原结合片段或该药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一方面，本披露提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段或药物组合物。
在一些实施例中，癌症是实体癌或血液恶性癌症。在一些实施例中，癌症是胃癌、肺癌或血液恶性癌症。
在一些实施例中，抗4-1BB抗体或其抗原结合片段与治疗有效量的一种或多种其他抗癌剂同时、分开或依序组合施用。
在另一方面，本披露提供了制备表达4-1BB的细胞的方法，该方法包括在补充有抗4-1BB抗体的培养基中培养该表达4-1BB的细胞。
在一些实施例中，表达4-1BB的细胞是原代人T细胞。
作为4-1BB激动剂，本文提供的抗4-1BB抗体可以显示出比当前的抗4-1BB参考抗体更高的4-1BB/NF-κB信号传导通路触发和原代T细胞激活的活性，同时使肝毒性最小化。
附图说明
图1显示了鼠抗4-1BB抗体与表达人4-1BB的HEK293细胞的结合曲线。
图2显示了鼠抗4-1BB抗体与表达食蟹猴4-1BB的HEK293细胞的结合曲线。
图3显示了在CD32b表达细胞存在或不存在情况下，鼠抗4-1BB抗体激活4-1BB信号传导通路的结果。
图4显示了在CD32b表达细胞存在情况下，不同浓度的鼠抗4-1BB抗体激活4-1BB信号传导通路的曲线。
图5显示了在CD32b表达细胞存在或不存在情况下，人源化抗4-1BB抗体激活4-1BB信号传导通路的结果。
图6显示了在CD32b表达细胞存在情况下，不同浓度的人源化抗4-1BB抗体激活4-1BB信号传导通路的曲线。
图7显示了由所示的人源化抗4-1BB抗体触发的细胞因子产生的结果。
图8显示了所示的人源化抗4-1BB抗体与表达食蟹猴4-1BB的HEK293细胞的结合曲线。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本发明的实践中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等同的任何方法、装置或材料。提供以下定义是为了便于理解本文使用的某些术语，而不是旨在限制本披露的范围。
本文使用的冠词“一个/一种(a、an)”和“该(the)”是指冠词的语法对象的一个/一种或超过一个/一种(即，至少一个/一种)。举例来说，“一种元件”意指一种元件或超过一种元件。
如本文所用，术语“4-1BB”是指TNF受体超家族成员9(也称为TNFRSF9和CD137)。在人中，4-1BB由TNFRSF9基因编码。4-1BB作为细胞表面糖蛋白表达在激活的T细胞、Treg、NK细胞、单核细胞、DC和肿瘤内皮细胞上。在与其同源配体CD137L相互作用后，4-1BB形成稳定的同源三聚体，这些同源三聚体募集TRAF-1/2信号传导衔接子以刺激NF-κB转录通路的下游激活。4-1BB的激活向CD8+细胞毒性T细胞递送强效的共刺激信号，从而促进细胞增殖、促进分化为记忆细胞、以及递送重要的生存信号。4-1BB胞内信号传导结构域的掺入改善了二代CAR(嵌合抗原受体)T细胞疗法的临床活性，这指示了4-1BB信号传导在有效的抗肿瘤免疫中的重要作用。4-1BB刺激还增强NK细胞增殖和IFN-γ的产生，并增加NK细胞针对肿瘤细胞发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力，这表明了4-1BB激动剂引起和桥接先天免疫和适应性免疫的潜力。如本文所用，术语“4-1BB”是指由野生型4-1BB基因编码的4-1BB蛋白或这种蛋白的胞外结构域。
如本文所用，术语“抗体”包括全长抗体和全长抗体的抗原结合片段。通常，抗体分子由四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)构成。每条L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两条H链根据H链同种型通过一个或多个二硫键彼此连接。在全长抗体中，每条重链由重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2和CH3)构成。每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域(CL)构成。VL与VH对齐并且CL与重链的第一恒定区(CH1)对齐。VH和VL配对在一起形成单个抗原结合位点。
抗体的实例包括但不限于单克隆抗体、重组产生的抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、免疫球蛋白、合成抗体、包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体、抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚物、抗体-药物缀合物、单结构域抗体、单价抗体、单链抗体或单链Fv(scFv)、骆驼化抗体、Fab片段、F(ab')2片段、二硫化物连接的Fv(sdFv)、和上述任一种的抗原结合片段。抗体可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2)或任何亚类(例如IgG2a或IgG2b)的免疫球蛋白分子。在某些实施例中，本文所述的抗体是IgG抗体或其某一类别(例如IgG4)。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，抗体是人源化抗体。在一些实施例中，抗体是嵌合抗体。在一些实施例中，抗体是人抗体。
VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。CDR区可以使用Kabat或Chothia编号***来确定，这两种编号***都是本领域技术人员熟知的。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，其按以下顺序从氨基末端至羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在整个本披露中，重链的三个CDR被称为HCDR1、HCDR2和HCDR3。类似地，轻链的三个CDR被称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在本披露中，术语“抗体”还可以指能够与相同抗原(例如4-1BB)结合并且包含与另外的分子实体连接的抗体的氨基酸序列的抗体衍生物。抗体衍生物中含有的抗体的氨基酸序列可以是全长重链、全长轻链、全长重链的任何一个或多个部分、抗体的全长轻链的任何一个或多个部分、抗体任何其他一个或多个片段、或完整抗体。另外的分子实体可以是化学分子或生物分子。另外的分子实体的实例包括化学基团、氨基酸、肽、蛋白质(如酶、抗体)和化学化合物。另外的分子实体可以具有任何效用，如用作检测剂、标记、标志物、药物或治疗剂。抗体的氨基酸序列可以通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其他方式附接或连接至另外的分子实体。术语“抗体衍生物”还涵盖嵌合抗体、人源化抗体、和衍生自4-1BB抗体的氨基酸序列修饰(如保守氨基酸取代、添加和***)的分子。
如结合抗体使用的术语“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段，其保留与抗原(例如4-1BB)特异性结合的能力。已表明抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。术语抗体的“抗原结合部分”内涵盖的结合片段的实例包括但不限于：(i)Fab片段，其为由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，其为在铰链区处包含通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；(vi)分离的互补决定区(CDR)；和(vii)纳米抗体，其为含有单个可变结构域和两个恒定结构域的重链可变区。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但这两个结构域可以使用重组方法通过合成接头来连接，使这两个结构域能够制成单条蛋白链，其中VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等人,(1988)Science 242:423-426；和Huston等人,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。这样的单链抗体也旨在涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内。使用本领域中技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并且以与完整抗体相同的方式来针对效用筛选片段。术语“单链可变片段”或“scFv”是指免疫球蛋白的重链可变区和轻链可变区用十至二十五个氨基酸的短接头肽连接的融合蛋白。接头通常富含用于柔性的甘氨酸、以及用于溶解性的丝氨酸或苏氨酸。scFv保留原始免疫球蛋白的特异性。scFv可以通过不同长度的接头连接以形成可以对一种或多种抗原显示出特异性的双scFv、双抗体、三scFv、三抗体或四抗体。
如本文所用，术语“特异性结合”意指抗体或其抗原结合部分与抗原或表位的相互作用比可替代物质(包括相关和不相关的蛋白质)更频繁、更迅速、持续时间更长、亲和力更大、或上述的一些组合。特异性结合靶分子(例如4-1BB)的抗体或其抗原结合片段可以例如通过免疫测定、ELISA、SPR(例如Biacore)或本领域中技术人员已知的其他技术来鉴定。典型地，特异性反应将为背景信号或噪声的至少两倍，并且可为背景的超过10倍。对于有关抗体特异性的讨论，请参见例如Paul编辑,1989,Fundamental Immunology第二版,RavenPress,NewYork，第332-336页。特异性结合靶分子的抗体或其抗原结合片段可以以比其针对不同分子的亲和力更高的亲和力结合靶分子。在一些实施例中，特异性结合靶分子的抗体或其抗原结合片段可以以比其针对不同分子的亲和力高至少20倍、高至少30倍、高至少40倍、高至少50倍、高至少60倍、高至少70倍、高至少80倍、高至少90倍或高至少100倍的亲和力结合靶分子。在一些实施例中，特异性结合特定靶分子的抗体或其抗原结合片段可以以低亲和力结合不同的分子，该亲和力低至使用本文所述或本领域中另外已知的测定无法检测到结合。在一些实施例中，“特异性结合”意指例如抗体或其抗原结合部分以约5.0E-08或更小的KD结合分子靶点。由于不同物种中同源蛋白之间的序列同一性，特异性识别靶分子的抗体或其抗原结合部分可与其他物种中的靶点交叉反应。应当理解，特异性结合第一靶点的抗体或其抗原结合部分可以特异性结合或可以不特异性结合第二靶点。因此，“特异性结合”不一定要求(尽管其可以包括)排斥性结合，即与单个靶点结合。因此，在一些实施例中，抗体或其抗原结合部分特异性结合超过一个靶点。例如，在某些情况下，抗体或其抗原结合部分可包含两个相同的抗原结合位点，每个抗原结合位点特异性结合相同的表位。
如本文所用，术语“小鼠抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中构架区和CDR区均衍生自小鼠种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则该恒定区也衍生自小鼠种系免疫球蛋白序列。本披露的小鼠抗体可以包括不由小鼠种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“小鼠抗体”不旨在包括其中衍生自另一哺乳动物物种种系的CDR序列已移植到小鼠构架序列上的抗体。
术语“人源化抗体”是指含有来自非人(例如，鼠)抗体的序列以及来自人抗体的序列的嵌合抗体。人源化抗体可以含有来自非人动物抗体的一些或全部CDR，同时该抗体的框架区和恒定区含有衍生自人抗体序列的氨基酸残基。人源化抗体还任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分、通常是人免疫球蛋白的恒定区。
术语“嵌合抗体”是指通过将来自非人来源的遗传物质与来自人类的遗传物质组合而制造的抗体。或者更通常地，嵌合抗体是具有来自某一物种的遗传物质与来自另一物种的遗传物质的抗体。
“人抗体”是这样的抗体，其具有与人产生的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列和/或使用如本文披露的任何用于制备人抗体的技术来制备。人抗体的此定义特别排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)制备人抗体。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)中描述的方法也可用于制备人单克隆抗体。另请参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)。人抗体可以通过向转基因动物施用抗原来制备，该转基因动物已经过修饰以对抗原激发而产生这样的抗体，但其内源基因座已失效，例如经免疫的异种小鼠。(参见例如，有关XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。有关经由人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体，还参见例如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
如本文所用，术语“变体”是指不同的抗体或其抗原结合片段，其与参考抗体或其抗原结合片段相比包含一个或多个(比如例如，约1至约25个、约1至约20个、约1至约15个、约1至约10个或约1至约5个)氨基酸取代、缺失和/或添加，但保持如参考抗体或其抗原结合部分所具有的抗原结合亲和力/能力。
如本文所用，术语“癌症”是指或描述哺乳动物的生理病症，其典型特征是细胞生长不受调节。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤和肉瘤。这样的癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、肺腺癌、头/颈鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌症、直肠癌、肾癌(renal cancer)、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌(kidney cancer)、***癌、甲状腺癌、黑素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、骨癌、尤因肉瘤、***、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、子宫癌、卵巢癌、和头颈癌。
如本文所用，术语“宿主细胞”是指可以被工程化以产生感兴趣的蛋白质、蛋白质片段或肽的细胞***。宿主细胞包括但不限于培养细胞，例如衍生自啮齿动物(大鼠、小鼠、豚鼠或仓鼠)的哺乳动物培养细胞，如CHO、BHK、NSO、SP2/0、YB2/0；或人组织或杂交瘤细胞、酵母细胞、和昆虫细胞、以及转基因动物或培养组织内包含的细胞。该术语不仅涵盖特定的主题细胞，还涵盖这样的细胞的后代。由于突变或环境影响，传代可能会发生某些修饰，因此这样的后代可能与亲本细胞不完全相同，但仍包括在术语“宿主细胞”的范围内。
如本文所用，术语“分离的多核苷酸”是指纯化状态，并且在这样的情境下是指命名的分子基本上不含其他生物分子(如蛋白质、脂质、碳水化合物)或其他物质(如细胞碎片和生长介质)。
如本文所用，术语“激动剂抗体”是指抗体分子，其在与4-1BB结合时，(1)刺激或激活4-1BB/NK-κB信号传导通路，(2)增强、增加、促进、诱导或延长4-1BB的活性或功能，或(3)增强、增加、促进或诱导4-1BB的表达。
如本文所用，短语“交联依赖性4-1BB激动剂”是指4-1BB激动剂的活性依赖于表达4-1BB的细胞中4-1BB的交联(或聚集)。本领域已知TNFR超家族的受体(如4-1BB)需要受体三聚化和聚集以进行高效的信号传导。在使用抗4-1BB抗体作为激动剂的一些实施例中，表达Fc受体的细胞可以促进交联。在特定的实施例中，交联通过表达CD32b(Fc受体，也称为FcγRIIb)的细胞介导。也就是说，4-1BB激动剂的活性依赖于表达CD32b的细胞的存在，或者4-1BB激动剂的活性由表达CD32b的细胞增强。在这样的情况下，4-1BB激动剂也称为“CD32b依赖性4-1BB激动剂”。
术语“EC50”(也称为半最大有效浓度)是指例如在通过FACS、ELISA、或LDH的测试中抗体或其抗原结合部分在给出半最大应答时的浓度。
如本文所用，短语“药学上可接受的载剂”是指涉及携带或转运用于向受试者施用的治疗性化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、载剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或锌、或硬脂酸)、溶剂或包囊材料。在与配制品的其他成分相容且不损伤受试者的意义上，每种赋形剂都应该是“可接受的”。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生有益的或希望的结果的药剂的量。治疗有效量可取决于以下中的一个或多个而变化：所治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，这些可以由本领域的普通技术人员容易地确定。特定的剂量可取决于以下中的一个或多个而变化：要遵循的给药方案、是否与其他治疗剂组合施用、施用时机、要成像的组织以及携带其的物理递送***。
如本文所用，相“其他抗癌剂”是指不同于本文披露的抗4-1BB抗体的抗癌剂。其他抗癌剂的非限制性实例包括化疗剂，如5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、氨甲蝶呤、多柔比星、依托泊苷、卡铂、顺铂、环磷酰胺、美法仑、达卡巴嗪、紫杉醇、喜树碱、FOLFIRI、FOLFOX、多西他赛、柔红霉素、紫杉醇、奥沙利铂、及其组合；生物治疗剂，如针对PD-L1、PD-1、CTLA-4、CCR4、OX40的抗体；电离辐射；细胞治疗剂，如嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞或NK细胞。
在两种或更多种肽或抗体序列的上下文中，术语“序列同一性”定义为在比对序列并且在必要时引入空位以在比较窗口或指定区域上达到最大对应性后，候选序列中与参考肽或抗体序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的，可以用本领域技术中的多种方式来实现比对，这些方式例如使用公众可得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括需要在被比较序列的全长范围实现最大比对的任何算法。在特定的实施例中，序列同一性是通过在ncbi.nlm.nih.gov的万维网上的公众可得的BLAST软件使用默认参数获取的。
术语“受试者”包括人和非人动物。非人动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人灵长类动物、羊、狗、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。除非说明，否则术语“患者”或“受试者”在本文中可互换地使用。
下文更详细地描述本披露的各个方面。
本披露的抗体可以含有重链恒定区，如具有例如SEQ ID NO:225所示的氨基酸序列的人IgG4重链恒定区；和/或轻链恒定区，如具有例如SEQ ID NO:226所示的氨基酸序列的人κ恒定区。本披露的抗体或其抗原结合部分还可以含有其他适当的完整或部分重链恒定区和/或完整或部分轻链恒定区。
本披露的抗体可以是全长抗体、重链抗体(HCAb)、Fab、F(ab’)2、Fv、scFv或(scFv)2。本披露的抗体可以是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。IgG抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体，具有减少的FcR或没有FcR和/或具有补体***蛋白质结合亲和力。
与4-1BB蛋白结合的其他抗体的VH和VL序列(或CDR序列)可以与本披露的抗体的VH和VL序列(或CDR序列)“混合和匹配”。优选地，当VH和VL链(或这样的链内的CDR)进行混合和匹配时，来自特定VH/VL配对的VH序列被结构相似的VH序列替换。同样，优选地，来自特定VH/VL配对的VL序列被结构相似的VL序列替换。
可以使用具有本披露的抗体或其抗原结合部分的一个或多个VH/VL序列的抗体作为起始材料来制备本披露的抗体，以对修饰的抗体进行工程化。可以通过修饰一个或两个可变区(即，VH和/或VL)内(例如在一个或多个CDR区内和/或在一个或多个构架区内)的一个或多个残基来对抗体进行工程化。另外地或可替代地，可以通过修饰一个或多个恒定区内的残基来对抗体进行工程化，例如以改变抗体的一个或多个效应子功能。
在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体是鼠来源的。在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体能够特异性结合人4-1BB和食蟹猴4-1BB。在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体是4-1BB激动剂抗体。在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体是CD32b依赖性4-1BB激动剂(例如下文所述的克隆355B8E9、351F10A6、360B9A8、382A3E3、387B1E3、355B8A4、362F6A1、367C3A3、357E4C5、380G9-2A6、379E7A6、360A2A12、360B3G8、383F11C5F11)。在其他实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体是CD32b非依赖性4-1BB激动剂(例如下文所述的克隆380H10D5、352G2A10、387A4A3、392H11C12、384B2A1)。在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体是人源化的(参见下面的表1)。在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体是人源化和CD32b依赖性4-1BB激动剂(例如，下文所述的382A3E3-VH1-VL2、382A3E3-VH1-VL3、382A3E3-VH1-VL4、382A3E3-VH1-VL5、382A3E3-VH2-VL5、379E7A6-VH1-VL1、379E7A6-VH1-VL2、379E7A6-VH3-VL1、367C3A3-VH1-VL2、367C3A3-VH2-VL1和367C3A3-VH2-VL2)。
在一些实施例中，本文提供的抗4-1BB抗体用作细胞培养基中的刺激物，以促进表达4-1BB的细胞(如T细胞、NK细胞、单核细胞、DC)的激活和/或扩增。在特定的实施例中，将本文提供的抗4-1BB抗体补充至CD8+T细胞培养物，以在淋巴细胞的数目及其抗癌活性方面实现更好的产率。
在另一方面，本披露提供了编码本披露的抗体的重链和/或轻链可变区或CDR的核酸分子。核酸可以存在于全细胞、细胞裂解物或部分纯化或基本纯的形式中。本披露的核酸可以是例如DNA或RNA，并且可以含有或可以不含有内含子序列。
可以使用标准分子生物学技术获得本披露的核酸。对于由杂交瘤表达的抗体，编码由杂交瘤制造的抗体的轻链和重链的cDNA可以通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术获得。对于从免疫球蛋白基因文库获得的抗体(例如，使用噬菌体展示技术)，可以从基因文库中回收编码这样的抗体的核酸。
本披露的优选核酸分子包括编码抗体的VH和VL序列或CDR的核酸分子。一旦获得编码VH和VL区段的DNA片段，就可以通过标准重组DNA技术进一步操纵这些DNA片段，例如以将可变区基因转化为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操作中，编码VL或VH的DNA片段可操作地连接至编码另一蛋白质的另一DNA片段，如抗体恒定区或柔性接头。如在本上下文中所用，术语“可操作地连接”旨在意指连接两个DNA片段以使得由这两个DNA片段编码的氨基酸序列保持在读码框内。
通过将编码VH的DNA可操作地连接至编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的另一DNA分子，可以将编码VH的分离的DNA转化为全长重链基因。小鼠/人重链恒定区基因的序列是本领域中已知的，并且涵盖这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，但在本披露中最优选地可以是IgG4恒定区。对于Fab片段重链基因，编码VH的DNA可以可操作地连接至仅编码重链CH1恒定区的另一DNA分子。
通过将编码VL的DNA可操作地连接至编码轻链恒定区CL的另一DNA分子，可以将编码VL区的分离的DNA转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。小鼠/人轻链恒定区基因的序列是本领域中已知的，并且涵盖这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。在优选的实施例中，轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。
为了创建scFv基因，将编码VH和VL的DNA片段可操作地连接至编码柔性接头的另一片段，使得VH和VL序列可以表达为连续的单链蛋白质，其中VL和VH区通过柔性接头连接(参见例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；McCafferty等人,(1990)Nature348:552-554)。
本披露的单克隆抗体也可以从表达所需物种的可变结构域或CDR的噬菌体展示文库中分离。噬菌体文库的筛选可以通过本领域中已知的各种技术来完成。例如，可以通过包被有4-1BB蛋白的比色板进行几轮越来越严格的溶液淘选，从scFv形式的人B细胞抗体文库或人天然Fab文库中筛选与4-1BB蛋白结合的抗体。分离物可以首先表达为scFv或Fab并通过ELISA针对与受体结合结构域的结合进行筛选，并且可以随后将所选分离物克隆并表达为IgG，通过ELISA和/或SPR重新分析与4-1BB蛋白的结合以及在中和测定中重新分析功能活性，并在CHO哺乳动物细胞系中进行转染以表达完整的IgG抗体。
还可以使用本领域中的技术人员已知的杂交瘤方法制备本披露的单克隆抗体。例如，使用杂交瘤方法，如上所述对小鼠、大鼠、兔、仓鼠或其他适当的宿主动物进行免疫。在一些实施例中，将淋巴细胞在体外进行免疫。在一些实施例中，免疫抗原是4-1BB蛋白或其片段。在免疫后，可以分离淋巴细胞并且使用例如聚乙二醇与合适的骨髓瘤细胞系融合。可以使用如本领域中已知的专用培养基来选择杂交瘤细胞，并且未融合的淋巴细胞和骨髓瘤细胞不能在选择过程中存活。产生针对所选抗原的单克隆抗体的杂交瘤可以通过多种方法来鉴定，这些方法包括但不限于免疫沉淀、免疫印迹和体外结合测定(例如，流式细胞术、FACS、ELISA、SPR(例如，Biacore)和放射免疫测定)。一旦鉴定出产生具有所希望的特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞，克隆就可通过有限稀释或其他技术进行亚克隆。杂交瘤可以使用标准方法在体外培养物中、或在体内在动物中作为腹水瘤来繁殖。单克隆抗体可以根据本领域中的标准方法从培养基或腹水流体中纯化，这些方法包括但不限于亲和色谱、离子交换色谱、凝胶电泳和透析。
还可以使用例如如本领域中熟知的重组DNA技术和基因转染方法的组合在宿主细胞转染瘤中产生本披露的抗体(例如，Morrison,S.(1985)Science 229:1202)。在一个实施例中，将通过标准分子生物学技术获得的编码部分或全长轻链和重链的DNA***一个或多个表达载体中，使得基因可操作地连接至转录和翻译调节序列。在本上下文中，术语“可操作地连接”旨在意指抗体基因连接到载体中，使得载体内的转录和翻译控制序列发挥其调节抗体基因的转录和翻译的预期功能。
术语“调节序列”旨在包括启动子、增强子和控制抗体链基因的转录或翻译的其他表达控制元件(例如，聚腺苷酸化信号)。这样的调节序列描述于例如Goeddel(GeneExpression Technology.Methods in Enzymology 185,Academic Press,San Diego,Calif.(1990))中。用于哺乳动物宿主细胞表达的优选调节序列包括指导在哺乳动物细胞中高水平蛋白质表达的病毒元件，如衍生自巨细胞病毒(CMV)、猿猴病毒40(SV40)、腺病毒(例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤病毒的启动子和/或增强子。可替代地，可以使用非病毒调节序列，如泛素启动子或β-球蛋白启动子。更进一步，调节元件由来自不同来源的序列构成，这些不同来源如SRα启动子***，其含有来自SV40早期启动子的序列和人T细胞白血病病毒1型的长末端重复序列(Takebe等人(1988)Mol.Cell.Biol.8:466-472)。选择与所用表达宿主细胞相容的表达载体和表达控制序列。
抗体轻链基因和抗体重链基因可以***到相同或分开的表达载体中。在优选的实施例中，使用可变区通过以下来产生任何抗体同种型的全长抗体基因：将这些可变区***已编码所希望的同种型的重链恒定区和轻链恒定区的表达载体中，使得VH区段可操作地连接至载体内的一个或多个CH区段并且VL区段可操作地连接至载体内的CL区段。另外地或可替代地，重组表达载体可以编码信号肽，其促进抗体链从宿主细胞中分泌。可以将抗体链基因克隆到载体中，使得信号肽框内连接至抗体链基因的氨基末端。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即，来自非免疫球蛋白的信号肽)。
除了抗体链基因和调节序列之外，本披露的重组表达载体可以携带另外的序列，如调节宿主细胞中载体的复制(例如，复制起点)和可选择标志基因的序列。可选择标志基因有助于选择已引入载体的宿主细胞(参见例如美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017)。例如，典型地，可选择标志基因赋予已引入载体的宿主细胞对药物(如G418、潮霉素或氨甲蝶呤)的抗性。优选的可选择标志基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于dhfr宿主细胞中的氨甲蝶呤选择/扩增)和新霉素抗性基因(用于G418选择)。
对于轻链和重链的表达，通过标准技术将编码重链和轻链的一个或多个表达载体转染到宿主细胞中。术语“转染”旨在涵盖通常用于将外源DNA引入原核或真核宿主细胞中的广泛多种技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染等。尽管理论上可能在原核或真核宿主细胞中表达本披露的抗体，但在真核细胞且最优选地哺乳动物宿主细胞中表达抗体是最优选的，因为这样的真核细胞且特别是哺乳动物细胞比原核细胞更可能组装和分泌经正确折叠且具有免疫活性的抗体。
用于表达本披露的重组抗体的优选哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括描述于Urlaub和Chasin,(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-4220中的dhfr-CHO细胞，其与例如如描述于R.J.Kaufman和P.A.Sharp(1982)J.Mol.Biol.159:601-621中的DHFR可选择标志物一起使用)、NSO骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。特别是与NSO骨髓瘤细胞一起使用时，另一优选的表达***是WO 87/04462、WO 89/01036和EP 338,841中披露的GS基因表达***。当将编码抗体基因的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞时，通过培养宿主细胞足够的时间段以允许抗体在宿主细胞中表达或者更优选地允许抗体分泌到宿主细胞所生长的培养基中来产生抗体。可以使用标准蛋白质纯化方法从培养基回收抗体。
本披露的组合物(例如药物组合物)可以包含任何数量的赋形剂。可以使用的赋形剂包括载剂、表面活性剂、增稠剂或乳化剂、固体结合剂、分散或悬浮助剂、增溶剂、着色剂、调味剂、包衣剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂、等渗剂、及其组合。合适的赋形剂的选择和使用教示于Gennaro编辑,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(LippincottWilliams&Wilkins 2003)，将其披露通过援引并入本文。优选地，药物组合物适用于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。
对于组合物的施用，抗体剂量的范围可以为约0.0001至100mg/kg、并且更通常地0.01至5mg/kg宿主体重。例如，剂量可以是0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的活性成分的范围内。在某些实施例中，抗体剂量可以是0.3至30mg/kg，如0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。示例性治疗方案需要每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每3个月一次或每三至6个月一次施用。
在一些实施例中，向受试者施用本文提供的抗4-1BB抗体或药物组合物以治疗障碍，如癌症。在其他实施例中，向受试者施用本文提供的抗4-1BB抗体或抗原结合片段与其他治疗剂(例如抗癌剂)的组合以治疗障碍。在一些实施例中，癌症可以是实体癌或血液恶性癌症。实体癌是胃癌或肺癌。
以下实例旨在仅是本发明的示例，并且因此不应视为以任何方式限制本发明。以下实例和详细描述是作为说明而并不是作为限制而提供的。
实例1：抗4-1BB单克隆抗体(mAb)的产生
免疫
根据现行动物福利法规，用人TNFRSF9-His蛋白(Acro Biosystems；目录号：41B-H5227)免疫Balb/c小鼠。对于免疫，将抗原以在PBS溶液中的形式施用或者将抗原配制为与CFA(完全弗氏佐剂；初次免疫)或IFA(不完全弗氏佐剂；加强免疫)的乳液。在多组免疫方法中，用基因枪在小鼠腹部皮肤处通过腹膜内注射或背部皮下注射施用不同形式的抗原。每只动物接受3-5剂。在免疫计划期间的每个时间点后7天，从动物收集20μL血液样品以在基于ELISA的测定中监测抗血清滴度，直到满足融合标准。分别地，使用乌瑞芦单抗(BMS，又称抗4-1BB抗体；专利号：US 2017/0247455 A1)和乌托鲁单抗(Pfizer；专利号：US 10,023,649 B2；在一些情况下，作为内部产品其被写成GS020)、以及在许多情况下CTX-471(Compass；专利号：US 10,279,038 B2)作为参考抗体，并且使用正常IgG(人IgG或小鼠IgG1，或同时使用两者)作为同型对照。
分泌抗4-1BB抗体的杂交瘤的选择
最后一次免疫后第三天，在无菌环境中按照标准杂交瘤产生方案提取来自所选小鼠的脾细胞并与sp2/0细胞融合。将融合的细胞在含有1X HAT(次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷)的DMEM培养基(补充有10％FBS)中培养7天。通过ELISA分析上清液中的内容物与4-1BB结合的能力。通过有限稀释对阳性亲本克隆进行亚克隆，并在含有1X HT(次黄嘌呤-胸苷)的DMEM培养基(补充有10％FBS)中培养，每孔中含有200μl培养基、1-3个细胞。将细胞培养1周后进行新一轮的筛选，直到获得阳性单克隆。再次通过ELISA分析上清液中的内容物与4-1BB结合的能力。通过对过表达4-1BB的HEK293细胞(由Genscript构建)进行荧光激活细胞分选(FACS)进一步验证了来自上清液中的内容物结合人4-1BB的能力，并在FACS确认后获得了650个克隆。亚克隆后，选择43个独特的单克隆并生产了0.5mg纯化抗体。用蛋白-A磁珠纯化抗体，通过0.5M柠檬酸钠溶液(pH 3.5)洗脱，用0.5M Tris-HCl(pH 9.0)中和。将储存缓冲液更换为PBS，使用Nanodrop(DeNovix；目录号：DS11)确定浓度。
实例2：抗4-1BB小鼠抗体的体外表征
通过FACS检测HEK293-hu4-1BB细胞结合EC50
为了通过FACS确定候选抗体产物的细胞表面抗原结合EC50，收获表达人4-1BB的HEK293细胞(由Genscript构建)(100,000个/孔)，并与连续稀释的抗4-1BB mAb(最大浓度：100nM，3倍稀释)一起孵育，随后用1.0ug/ml荧光团(iFluor 647)标记的山羊抗小鼠IgG(H+L)二抗(Jackson ImmunoResearch；目录号：115-605-062)染色。然后用流式细胞术分析样品。原始数据使用GraphPad Prism v6.02软件作图，使用四参数、最佳拟合值程序分析EC50(图1)，并且结果表明大多数分子与细胞表面人4-1BB抗原具有强亲和力或中等亲和力。使用抗人4-1BB抗体(乌瑞芦单抗，BMS)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用小鼠IgG作为同型对照。
抗4-1BB抗体与食蟹猴4-1BB的跨物种反应
为了确定候选抗体产物的交叉反应，收获表达食蟹猴4-1BB的HEK293细胞(由Genscript构建；NCBI参考序列：NC_022272.1)(100,000个/孔)，并分别与连续稀释的抗4-1BB mAb(最大浓度：100nM，3倍稀释)、随后是荧光团(iFluor 647)标记的山羊抗小鼠IgG(H+L)二抗(Jackson ImmunoResearch；目录号：115-605-062)一起孵育。然后用流式细胞术分析样品。原始数据使用GraphPad Prism v6.02软件将作图，使用四个参数、最佳拟合值程序分析EC50(图2)。选择与食蟹猴4-1BB蛋白显示出显著交叉反应的那些(总共37种mAb)进行进一步验证。使用抗人4-1BB抗体(乌瑞芦单抗，BMS)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用小鼠IgG作为同型对照。
实例3：抗4-1BB mAb分子的体外功能验证
评价mAb在4-1BB/NF-κB信号传导通路激活中对FcγIIb介导的受体和交联的依赖性。
通过TNFR超家族的受体(如4-1BB)进行信号传导需要受体三聚化和聚集以进行高效的信号传导。此外，TNFR激动剂抗体的活性受到FcγR相互作用的影响，这些相互作用促进受体与伴侣细胞的交联。为了测量35种mAb对CD32b(FcγRIIb)诱导的交联的依赖性，进行了单个剂量荧光素酶实验。简言之，将10,000个/孔4-1BB/荧光素酶报告细胞模型GS-H3/4-1BB细胞(由Genscript构建)在384孔板中与5.0ug/ml抗体和10,000个/孔CHO/K1(ATCC；目录号：CCL-61)细胞共培养6小时，这些CHO/K1细胞经工程化以在37℃/5％CO2下表达人CD32b(232ILE)用于mAb交联诱导。根据制造商的手册(Promega荧光素酶测定***；目录号：E1483、E1500、E1501、E1531、E4030、E4530和E4550)检测生物发光。生物发光信号用Envision微孔板读取器测量，并用GraphPad Prism v6.02软件生成直方图。如图3中所示，选择在4-1BB信号传导通路激活中效力优于GS020(Pfizer)的mAb(总共19种)用于进一步验证。其中，14种mAb克隆(355B8E9、351F10A6、360B9A8、382A3E3、387B1E3、355B8A4、362F6A1、367C3A3、357E4C5、380G9-2A6、379E7A6、360A2A12、360B3G8、383F11C5F11)对CD32b介导的受体交联显示出明确且完全的依赖性，而其他5种mAb分子(380H10D5、352G2A10、387A4A3、392H11C12、384B2A1)则没有或几乎没有显示出依赖性。选择这19个分子进行进一步验证。使用抗人4-1BB抗体(乌瑞芦单抗，BMS)、CTX-471-mIgG1(Compass)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用小鼠IgG和人IgG作为同型对照。
确定mAb在激活4-1BB/NF-κB信号传导通路中的EC50
为了衡量19种mAb在4-1BB/NF-κB信号传导激活中的效力和效率，在单个剂量荧光素酶实验中经由如上所述的共培养***测量EC50值，其中将连续稀释的mAb添加到溶液中(4倍稀释，最大20.0μg/ml)。如上所述检测生物发光，并用GraphPad Prism v6.02软件作图(图4)。使用CTX-471-mIgG1(Compass)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用小鼠IgG和人IgG作为同型对照。所有候选抗体表现出类似于或优于参考抗体GS020和CTX-471的效力。
实例4：抗体CDR序列比对
对19种mAb的可变区进行测序。结果表明在14种人CD32b依赖性mAb中，355B8E9和355B8A4具有彼此相同的CDR区，并且mAb 360B9A8和383F11C5F11也出现相同的情况。此外，362F6A1/379E7A6和360A2A12/360B3G8的CDR区差异小。获得了六种独特的CD32b依赖性激动性mAb，其表现出类似于或优于CTX-471-mIgG1的4-1BB/NF-κB信号传导通路激活效力，即获得了351F10A6、360B9A8、382A3E3、387B1E3、367C3A3和379E7A6用于进一步验证。同时，在五种CD32b非依赖性mAb中，380H10D5和392H11C12共有相同的CDR序列，而其他三种分子是可变区独特的分子，因此从进一步的验证中去除392H11C12。
实例5：人源化抗体的产生和分析
候选抗体的人源化设计
基于抗体的体外性能分析了可变结构域序列(CDR、HV环和FR)，并进行同源性建模以获得351F10A6、360B9A8、382A3E3、387B1E3、367C3A3、379E7A6、380H10D5、352G2A10、387A4A3和384B2A1的mAb的建模的结构。计算框架残基的溶剂可及表面积。基于结果，鉴定被掩埋的框架残基(即溶剂可及表面积<15％)。选择了与小鼠对照物共有相同的顶部序列(top sequence)的VH和VL的人受体。将小鼠抗体的CDR直接移植到人受体框架上，以获得无任何回复突变的移植抗体序列。通过可开发性评估分析移植序列中的翻译后修饰和化学降解，包括脱酰胺、异构化氧化和糖基化等。鉴定PTM热点，如N-糖基化位点、异常脯氨酸残基、脱酰胺位点、异构化位点、氧化位点和未配对的半胱氨酸残基等，其可能影响移植抗体的结合活性和可制造性。合成编码人源化轻链和重链的DNA序列。比较抗体特征以选择最佳候选抗体。
人源化抗体的产生
将抗体的人源化重链和轻链组合用于抗体产生。对于每个重链和轻链组合，详细信息显示在表1中。合成编码人源化轻链和重链的DNA序列，并使用PEImax 40,000(polysciences)转染抗体重链/轻链配对的质粒，在CHO-3E7细胞中表达抗体。二十四小时后，用胰蛋白胨N-1补充物加强表达/分泌。37℃和5％CO2条件下振荡培养6天后，收集上清液，并且如上所述用蛋白-A磁珠纯化人源化抗体。将人源化抗体保存在PBS中用于分析。
表1：通过重链和轻链配对产生人源化抗体
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人源化抗体CD32b介导的交联依赖性的验证
通过FACS测试衍生自351F10A6、360B9A8、382A3E3、387B1E3、367C3A3、360B3G8和379E7A6的人源化mAb的表面蛋白质结合。收获100,000个表达人4-1BB的HEK293细胞(由Genscript构建)，并与人源化mAb(1.0ug/ml)、随后是荧光团(iFluor 647)标记的山羊抗小鼠IgG(H+L)二抗(Jackson immuno research；目录号：115-605-062)一起孵育，结果表明所有分子都显示出对表面抗原的强亲和力。之后，如上所述，用4-1BB/荧光素酶报告细胞模型评价人源化mAb对CD32b(FcγRIIb)诱导的交联的依赖性。结果显示了对CD32b介导的交联的依赖性的可变变化(从可忽略到显著程度不等)(图5)。在测试的分子中，十一种人源化分子保持明确的CD32b介导的交联依赖性，并且具有类似于或高于CTX-471的激动性效力。这十一种人源化分子是：382A3E3-VH1-VL2、382A3E3-VH1-VL3、382A3E3-VH1-VL4、382A3E3-VH1-VL5、382A3E3-VH2-VL5、379E7A6-VH1-VL1、379E7A6-VH1-VL2、379E7A6-VH3-VL1、367C3A3-VH1-VL2、367C3A3-VH2-VL1和367C3A3-VH2-VL2。为了进一步衡量这些分子在4-1BB/NF-κB信号传导激活中的效力和效率，如上所述测量这11种分子的EC50值。结果表明这些分子具有比参考抗体GS020和CTX-471更好的效力和/或更低的EC50值(图6)。使用乌瑞芦单抗(BMS)、CTX-471(Compass)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用正常人IgG4作为同型对照。
抗4-1BB人源化抗体诱导人原代CD8+T细胞产生IFN-γ
干扰素γ(IFN-γ)是用于细胞免疫应答的关键细胞因子。为了测量抗体刺激细胞因子释放的能力，将从人外周血单个核细胞(PBMC；StemCell，目录号：2001414009)新鲜纯化的100,000个原代人CD8+T细胞与50,000个CHO/K1-CD32b-Ile细胞(由Genscript构建)在96孔板中共培养，在培养基中存在每一个所指示的抗体(上述11个人源化抗体和4个另外的人源化抗体：382A3E3-VH2-VL1、382A3E3-VH2-VL2、382A3E3-VH2-VL4和382A3E3-VH6-VL1)或对照样品和次优剂量的人OKT3 CD3抗体(eBioscience；目录号：16-0037-81)，并在37℃/5％CO2下孵育48h。收集无细胞上清液以用ELISA套件(试剂盒)(Cisbio；目录号：分别为62HIFNGPEH、62HIL02PEH和62HTNFAPEH)检测IFN-γ的释放。使用GraphPad Prism v6.02软件生成直方图(图7)。使用乌瑞芦单抗(BMS)、CTX-471(Compass)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用正常人IgG4作为同型对照。结果显示与参考抗体相比，这些分子触发细胞因子产生的活性为中等至稳健。
人源化抗4-1BB抗体与食蟹猴4-1BB蛋白的跨物种反应
为了确定人源化抗体产物的交叉反应，收获表达人或食蟹猴4-1BB的HEK293细胞(由Genscript构建)(100,000个/孔)，并分别与连续稀释的抗4-1BB mAb(最大浓度：100nM，3倍稀释)、随后是荧光团(iFluor 647)标记的山羊抗人IgG(H+L)二抗(JacksonImmunoResearch；目录号：109-001-008)一起孵育。然后用流式细胞术分析样品。用GraphPad Prism v6.02软件将原始数据作图，使用四个参数、最佳拟合值程序分析EC50(图8A、8B、8C和8D)。在测试的十一个人源化分子中，大多数分子表现出与食蟹猴4-1BB蛋白的显著交叉反应。使用抗人4-1BB抗体(乌瑞芦单抗，BMS)、CTX-471(Compass Therapeutics)和GS020(乌托鲁单抗，Pfizer)作为参考抗体，同时使用人IgG4作为同型对照。
在这里，我们描述了人和食蟹猴共有的4-1BB的IgG4激动剂的临床前特征。在体外，这些激动剂以FcγIIb(CD32b)依赖性或非依赖性的方式强效激活4-1BB/NF-κB信号传导通路，展示了2个临床阶段抗4-1BB抗体之间的中等水平的活性、以及CTX-471(CompassTherapeutics)的更高水平的活性。
下面列出了本文提及的一些氨基酸序列和核酸序列。
加下划线的氨基酸序列分别为HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
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>383F11C5F11-VH(SEQ ID NO:105)
QVQLQQPGAELVRPGTSVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDTYTNYNQKFKDRATLTVDKSSTTAYMQLSSPTSEDSAVYYCTRMGDPFYYAVDYWGQGTSVTVSS
CDRH1：GYTFTSYWIN(SEQ ID NO:106)
CDRH2：NIYPSDTYTNYNQKFKD(SEQ ID NO:107)
CDRH3：MGDPFYYAVDY(SEQ ID NO:108)
>383F11C5F11-VL(SEQ ID NO:109)
DIQLTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGHTLPYTFGGGTKLEIK
CDRL1：RASQDISNYLN(SEQ ID NO:102)
CDRL2：RASNLES(SEQ ID NO:103)
CDRL3：QQSNEDPYT(SEQ ID NO:104)
>380H10D5-VH(SEQ ID NO:113)
QVQLKESGPGLVAPFQSLSITCTVSGFSLTNYDISWVRQPPGGGLEWLGMIWTVRGPNYNSAFMSRLSISKDDSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCVRDTHYYAMDYWGQGTSVTVSS
CDRH1：GFSLTNYDIS(SEQ ID NO:114)
CDRH2：MIWTVRGPNYNSAFMS(SEQ ID NO:115)
CDRH3：DTHYYAMDY(SEQ ID NO:116)
>380H10D5-VL(SEQ ID NO:117)
DIQLNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVWLSWYQQKPGNIPQLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQVQTYPRTFGGGTKLEIK
CDRL1：HASQNINVWLS(SEQ ID NO:118)
CDRL2：KASNLHT(SEQ ID NO:119)
CDRL3：QQVQTYPRT(SEQ ID NO:120)
>352G2A10-VH(SEQ ID NO:121)
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYDISWVRQPPGGGLEWLGMIWTVRGTNYNSAFMSRLSISKDDSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCVRDTHYYAMDYWGQGTSVTVSS
CDRH1：GFSLTSYDIS(SEQ ID NO:122)
CDRH2：MIWTVRGTNYNSAFMS(SEQ ID NO:123)
CDRH3：DTHYYAMDY(SEQ ID NO:124)
>352G2A10-VL(SEQ ID NO:125)
DIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQHINVWLSWYQQKPGNIPQLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQVQTYPRTFGGGTKVEIK
CDRL1：HASQHINVWLS(SEQ ID NO:126)
CDRL2：KASNLHT(SEQ ID NO:127)
CDRL3：QQVQTYPRT(SEQ ID NO:128)
>387A4A3-VH(SEQ ID NO:129)
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYDISWVRQPPGGGLEWLGMIWTVRGTFYNSAFMSRLTISKDDSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCVRDTHYYAMDYWGQGTSVTVSS
CDRH1：GFSLTTYDIS(SEQ ID NO:130)
CDRH2：MIWTVRGTFYNSAFMS(SEQ ID NO:131)
CDRH3：DTHYYAMDY(SEQ ID NO:132)
>387A4A3-VL(SEQ ID NO:133)
DIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVWLSWYQQKPGNIPQLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQVQSYPRTFGGGTKLEIK
CDRL1：HASQNINVWLS(SEQ ID NO:134)
CDRL2：KASNLHT(SEQ ID NO:135)
CDRL3：QQVQSYPRT(SEQ ID NO:136)
>392H11C12-VH：与380H10D5和384B2A1共有相同的VH序列(SEQ ID NO:137)
QVQLKESGPGLVAPFQSLSITCTVSGFSLTNYDISWVRQPPGGGLEWLGMIWTVRGPNYNSAFMSRLSISKDDSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCVRDTHYYAMDYWGQGTSVTVSS
CDRH1：GFSLTNYDIS(SEQ ID NO:138)
CDRH2：MIWTVRGPNYNSAFMS(SEQ ID NO:139)
CDRH3：DTHYYAMDY(SEQ ID NO:140)
>392H11C12-VL(SEQ ID NO:141)
DIQLNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVWLSWYQQKPGNIPQLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQVQTYPRTFGGGTKLEIK
CDRL1：HASQNINVWLS(SEQ ID NO:142)
CDRL2：KASNLHT(SEQ ID NO:143)
CDRL3：QQVQSYPRT(SEQ ID NO:144)
>384B2A1-VH(SEQ ID NO:145)
QVQLKESGPGLVAPFQSLSITCTVSGFSLTNYDISWVRQPPGGGLEWLGMIWTVRGPNYNSAFMSRLSISKDDSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCVRDTHYYAMDYWGQGTSVTVSS
CDRH1：GFSLTNYDIS(SEQ ID NO:146)
CDRH2：MIWTVRGPNYNSAFMS(SEQ ID NO:147)
CDRH3：DTHYYAMDY(SEQ ID NO:148)
>384B2A1-VL(SEQ ID NO:149)
DIQLNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVWLSWYQQKPGNIPQLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQVQTYPRTFGGGTKLEIK
CDRL1：HASQNINVWLS(SEQ ID NO:150)
CDRL2：KASNLHT(SEQ ID NO:151)
CDRL3：QQVQSYPRT(SEQ ID NO:152)
以下蛋白质序列是人源化mAb序列：
>387B1E3-VH1(SEQ ID NO:153)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPSYYGLDYWGQGTLVTVSS
>387B1E3-VH2(SEQ ID NO:154)
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWIRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPSYYGLDYWGQGTLVTVSS
>387B1E3-VH3(SEQ ID NO:155)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPSYYGLDYWGQGTLVTVSS
>387B1E3-VH4(SEQ ID NO:156)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVSFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAEDPSYYGLDYWGQGTLVTVSS
>387B1E3-VH5(SEQ ID NO:157)
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVAFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPSYYGLDYWGQGTLVTVSS
>387B1E3-VH6(SEQ ID NO:158)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVAFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDPSYYGLDYWGQGTLVTVSS
>387B1E3-VL1(SEQ ID NO:159)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASHNINVWVSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGQTYPRTFGGGTKVEIK
>387B1E3-VL2(SEQ ID NO:160)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCHASHNINVWVSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGQTYPRTFGGGTKVEIK
>387B1E3-VL3(SEQ ID NO:161)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASHNINVWVSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTYPRTFGGGTKVEIK
>387B1E3-VL4(SEQ ID NO:162)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASHNINVWVSWYQQKPGKVPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGQTYPRTFGQGTKVEIK
>387B1E3-VL5(SEQ ID NO:163)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCHASHNINVWVSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTYPRTFGGGTKVEIK
>387B1E3-VL6(SEQ ID NO:164)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASHNINVWVSWYQQKPGKAPKRLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTYPRTFGGGTKVEIK
>382A3E3-VH1(SEQ ID NO:165)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVSFISNVAYGIFYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFDYWGQGTLVTVSS
>382A3E3-VH2(SEQ ID NO:166)
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVAFISNVAYGIFYADTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDELGRFDYWGQGTLVTVSS
>382A3E3-VH3(SEQ ID NO:167)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVSFISNVAYGIFYADTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDELGRFDYWSQGTLVTVSS
>382A3E3-VH4(SEQ ID NO:168)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVAFISNVAYGIFYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFDYWGQGTLVTVSS
>382A3E3-VH5(SEQ ID NO:169)
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMSWIRQAPGKGLEWVSFISNVAYGIFYADTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFDYWGRGTLVTVSS
>382A3E3-VH6(SEQ ID NO:170)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSDYGMSWVRQAPGKGLEWVAFISNVAYGIFYADTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFDYWGQGTLVTVSS
>382A3E3-VL1(SEQ ID NO:171)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSQNINIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>382A3E3-VL2(SEQ ID NO:172)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCHVSQNINIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>382A3E3-VL3(SEQ ID NO:173)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSQNINIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>382A3E3-VL4(SEQ ID NO:174)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSQNINIWLSWYQQKPGKVPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGQTFPRTFGQGTKVEIK
>382A3E3-VL5(SEQ ID NO:175)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCHVSQNINIWLSWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>382A3E3-VL6(SEQ ID NO:176)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSQNINIWLSWYQQKPGKAPKRLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>379E7A6-VH1(SEQ ID NO:177)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNVAYSKFYVDTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFPYWGQGTLVTVSS
>379E7A6-VH2(SEQ ID NO:178)
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMAWVRQAPGKGLEWVAFISNVAYSKFYVDTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDELGRFPYWGQGTLVTVSS
>379E7A6-VH3(SEQ ID NO:179)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMAWVRQAPGKGLEWVSFISNVAYSKFYVDTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDELGRFPYWSQGTLVTVSS
>379E7A6-VH4(SEQ ID NO:180)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMAWVRQAPGKGLEWVAFISNVAYSKFYVDTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFPYWGQGTLVTVSS
>379E7A6-VH5(SEQ ID NO:181)
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMAWIRQAPGKGLEWVSFISNVAYSKFYVDTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFPYWGRGTLVTVSS
>379E7A6-VH6(SEQ ID NO:182)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSDYGMAWVRQAPGKGLEWVAFISNVAYSKFYVDTVTGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDELGRFPYWGQGTLVTVSS
>379E7A6-VL1(SEQ ID NO:183)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSHNINIWLNWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>379E7A6-VL2(SEQ ID NO:184)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCHVSHNINIWLNWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>379E7A6-VL3(SEQ ID NO:185)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSHNINIWLNWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>379E7A6-VL4(SEQ ID NO:186)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSHNINIWLNWYQQKPGKVPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGQTFPRTFGQGTKVEIK
>379E7A6-VL5(SEQ ID NO:187)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCHVSHNINIWLNWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>379E7A6-VL6(SEQ ID NO:188)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHVSHNINIWLNWYQQKPGKAPKRLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQTFPRTFGGGTKVEIK
>360B3G8-VH1(SEQ ID NO:189)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFNMHWVRQAPGQRLEWMGYIYPYIGNTGYNQKFKNRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSLGSNFFDYWGQGTLVTVSS
>360B3G8-VH2(SEQ ID NO:190)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFNMHWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGNTGYNQKFKNRVTMTTDTSTSAAYMELRSLRSDDTAVYYCASSLGSNFFDYWGQGTLVTVSS
>360B3G8-VH3(SEQ ID NO:191)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFNMHWVRQATGQGLEWMGYIYPYIGNTGYNQKFKNRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSLGSNFFDYWGQGTLVTVSS
>360B3G8-VH4(SEQ ID NO:192)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFNMHWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGNTGYNQKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAVYYCARSLGSNFFDYWGQGTLVTVSS
>360B3G8-VH5(SEQ ID NO:193)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDFNMHWVRQAPGQGLEWMGYIYPYIGNTGYNQKFKNRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSLGSNFFDYWGQGTLVTVSS
>360B3G8-VL1(SEQ ID NO:194)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASESVDNYGNSFMHWYQQKPGQAPRLLIYRASNLESGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQSNEDPYTFGGGTKVEIK
>360B3G8-VL2(SEQ ID NO:195)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDNYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSNEDPYTFGQGTKLEIK
>360B3G8-VL3(SEQ ID NO:196)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVDNYGNSFMHWYQQKPGQAPRLLIYRASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSNEDPYTFGQGTKLEIK
>360B3G8-VL4(SEQ ID NO:197)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGNSFMHWYQQKPGKAPKLLIYRASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNEDPYTFGQGTNLEIK
>367C3A3-VH1(SEQ ID NO:198)
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSMHWVRQAPGQGLEWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARYDYAMDYWGQGTLVTVSS
>367C3A3-VH2(SEQ ID NO:199)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSMHWVRQAPGQRLEWMGWINTETGEPTYADDFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYAMDYWGQGTLVTVSS
>367C3A3-VH3(SEQ ID NO:200)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSMHWVRQAPGQGLEWMGWINTETGEPTYADDFKGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARYDYAMDYWGQGTLVTVSS
>367C3A3-VL1(SEQ ID NO:201)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQRYTTPPTFGGGTKVEIK
>367C3A3-VL2(SEQ ID NO:202)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKASQDVSSAVAWYQQKSGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQRYTTPPTFGGGTKVEIK
>367C3A3-VL3(SEQ ID NO:203)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQRYTTPPTFGGGTKVEIK
>367C3A3-VL4(SEQ ID NO:204)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSSAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQRYTTPPTFGGGTKVEIK
>351F10A6-VH1(SEQ ID NO:205)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTTYGVHWIRQPPGKGLEWIGAIWSGGSTDYNAAFISRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDDGSFANWGQGTLVTVSS
351F10A6-VH2(SEQ ID NO:206)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTTYGVHWIRQPPGKGLEWIGAIWSGGSTDYNAAFISRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDDGSFANWGQGTLVTVSS
351F10A6-VH3(SEQ ID NO:207)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTTYGVHWIRQHPGKGLEWIGAIWSGGSTDYNAAFISRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDDGSFANWGQGTLVTVSS
351F10A6-VH4(SEQ ID NO:208)
QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGFSLTTYGVHSWVRQPPWKGLEWIAIWSGGSTDYNAAFISSRVTISVDKSKNQFSLNLSSVTAADTAVYYCADDGSFANWGQGTLVTVSS
>351F10A6-VL1(SEQ ID NO:209)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKASENVGTYVSWYQQKPGQAPRLLIYGASNRYTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQTYSYPLTFGQGTRLEIK
>351F10A6-VL2(SEQ ID NO:210)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKASENVGTYVSWYQQKPGQPPKLLIYGASNRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCGQTYSYPLTFGQGTRLEIK
>351F10A6-VL3(SEQ ID NO:211)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQTYSYPLTFGQGTRLEIK
>351F10A6-VL4(SEQ ID NO:212)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASENVGTYVSWYQQKPGQAPRLLIYGASNRYTGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQTYSYPLTFGQGTRLEIK
>351F10A6-VL5(SEQ ID NO:213)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGKAPKLLIYGASNRYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCGQTYSYPLTFGGGTKVEIK
>360B9A8-VH1(SEQ ID NO:214)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPSDTYTNYNQKFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARMGDPFYYAVDYWGQGTLVTVSS
>360B9A8-VH2(SEQ ID NO:215)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPSDTYTNYNQKFKDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGDPFYYAVDYWGQGTLVTVSS
>360B9A8-VH3(SEQ ID NO:216)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPSDTYTNYNQKFKDRVTRTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARMGDPFYYAVDYWGQGTLVTVSS
>360B9A8-VH4(SEQ ID NO:217)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPSDTYTNYNQKFKDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARMGDPFYYAVDYWGQGTLVTVSS
>360B9A8-VH5(SEQ ID NO:218)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQGLEWMGNIYPSDTYTNYNQKFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARMGDPFYYAVDYWGQGTLVTVSS
>360B9A8-VH6(SEQ ID NO:219)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWINWVRQAPGQRLEWMGNIYPSDTYTNYNQKFKDRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGDPFYYAVDYWGQGTLVTVSS
>360B9A8-VL1(SEQ ID NO:220)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGHTLPYTFGPGTKLEIK
>360B9A8-VL2(SEQ ID NO:221)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPYTFGGGTKLEIK
>360B9A8-VL3(SEQ ID NO:222)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKVPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGHTLPYTFGGGTKVEIK
>360B9A8-VL4(SEQ ID NO:223)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPYTFGGGTKVEIK
>360B9A8-VL5(SEQ ID NO:224)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKRLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPYTFGGGTKVEIK
人IgG4重链恒定区(SEQ ID NO:225)：
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS
SGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGP
SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV
DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
人κ轻链恒定区(SEQ ID NO:226)：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:258)
参考文献：
1.Watts,T.H.TNF/TNFR family members in costimulation of T cellresponses.Annu.Rev.Immunol.23,23-68(2005).
2.Melero,I.,Johnston,J.V.,Shufford,W.W.,Mittler,R.S.&Chen,L.NK1.1cells express 4-1BB(CDw137)costimulatory molecule and are required for tumorimmunity elicited by anti-4-1BB monoclonal antibodies.Cell.Immunol.190,167-172(1998).
3.Wilcox,R.A.et al.Cutting edge:expression of functional CD137receptor by dendritic cells.J.Immunol.168,4262-4267(2002).
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序列表
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<130> P10696-PCT
<150> PCT/CN2021/091011
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<170> PatentIn 3.5版
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Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
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Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Val Ala Tyr Ser Ile Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Gly
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1 5 10 15
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Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Phe Pro Arg
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Phe Lys
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Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr
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Thr Val His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Ala Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
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Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
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Ala Phe Ile Ser Asn Val Ala Tyr Ser Lys Phe Tyr Val Asp Thr Val
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65 70 75 80
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Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser His Asn Ile Asn Ile Trp
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Glu Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
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Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Ile Gly Asp Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Ile Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Ser
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 360A2A12-VL
<400> 93
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
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<213> 人工序列
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Arg Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
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Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 360B3G8-VH CDRH3
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Ser Leu Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B3G8-VL
<400> 101
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B3G8-VL CDRL1
<400> 102
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B3G8-VL CDRL2
<400> 103
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 104
<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> 360B3G8-VL CDRL3
<400> 104
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 383F11C5F11-VH
<400> 105
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 383F11C5F11-VH CDRH1
<400> 106
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Asn
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 383F11C5F11-VH CDRH2
<400> 107
Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Thr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 383F11C5F11-VH CDRH3
<400> 108
Met Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr
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<210> 109
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 383F11C5F11-VL
<400> 109
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asp Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Gln Leu Leu Ile
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asp Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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Asp Ile Gln Leu Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Gln Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<223> 387B1E3-VH1
<400> 153
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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65 70 75 80
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100 105 110
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<210> 154
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<213> 人工序列
<220>
<223> 387B1E3-VH2
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
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115
<210> 155
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 387B1E3-VH3
<400> 155
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<211> 118
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<213> 人工序列
<220>
<223> 387B1E3-VH4
<400> 156
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 157
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 387B1E3-VH6
<400> 158
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Leu Ala Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
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115
<210> 159
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 387B1E3-VL1
<400> 159
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Thr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Arg Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 217
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VH4
<400> 217
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Thr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 218
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VH5
<400> 218
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Thr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 219
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VH6
<400> 219
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Thr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Asp Pro Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 220
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VL1
<400> 220
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 221
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VL2
<400> 221
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 222
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VL3
<400> 222
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 223
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VL4
<400> 223
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 224
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 360B9A8-VL5
<400> 224
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 225
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人IgG4重链恒定区
<400> 225
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 226
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人κ轻链恒定区
<400> 226
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

Claims (26)

1.一种抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，所述抗4-1BB抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(VH)，其中所述VH包含：
具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:106的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:108的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的HCDR3；
具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:139的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的HCDR3；或
具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的HCDR3。
2.如权利要求1所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，所述抗4-1BB抗体或抗原结合片段进一步包含轻链可变结区(VL)，其中：
所述VH包含具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:83的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:91的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:106的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:108的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:112的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:115的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:118的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:119的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:120的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:131的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的LCDR3；
所述VH包含具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:139的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:140的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的LCDR3；或
所述VH包含具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO:148的氨基酸序列的HCDR3；所述VL包含具有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:152的氨基酸序列的LCDR3。
3.如权利要求1或2所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述VH包含SEQ IDNO:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、97、105、113、121、129、137和145中的任一个的氨基酸序列，或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中：
所述VH包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或与SEQ ID NO:5具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与SEQ ID NO:9具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或与SEQ ID NO:17具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或与SEQ ID NO:21具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:25具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列或与SEQ ID NO:29具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列或与SEQ ID NO:33具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列或与SEQ ID NO:41具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列或与SEQ ID NO:45具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列或与SEQ ID NO:49具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列或与SEQ ID NO:53具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列或与SEQ ID NO:57具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:61具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列或与SEQ ID NO:65具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列或与SEQ ID NO:69具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列或与SEQ ID NO:73具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列或与SEQ ID NO:77具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:81具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列或与SEQ ID NO:85具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列或与SEQ ID NO:89具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列或与SEQ ID NO:97具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列或与SEQ ID NO:101具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列或与SEQ ID NO:105具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列或与SEQ ID NO:109具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列或与SEQ ID NO:113具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:117具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列或与SEQ ID NO:121具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列或与SEQ ID NO:125具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列或与SEQ ID NO:134具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
所述VH包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列或与SEQ ID NO:137具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列或与SEQ ID NO:141具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或
所述VH包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列或与SEQ ID NO:145具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列或与SEQ ID NO:149具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述抗4-1BB抗体是4-1BB激动剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述4-1BB是人4-1BB或食蟹猴4-1BB。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述抗4-1BB抗体是小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:153-158、165-170、177-182、189-193、198-200、205-208和214-219中的任一个的氨基酸序列，或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体包含：
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:153-158中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:159-164中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:165-170中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:171-176中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:177-182中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:183-188中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:189-193中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:194-197中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:198-200中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:201-204中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:205-208中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:209-213中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:214-219中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:220-224中的任一个的氨基酸序列或与这些氨基酸序列中的任一个具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
10.如权利要求1-9中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述人源化抗体包含：
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列或与SEQ ID NO:172具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列或与SEQ ID NO:173具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列或与SEQ ID NO:175具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列或与SEQ ID NO:175具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列或与SEQ ID NO:177具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列或与SEQ ID NO:177具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列或与SEQ ID NO:184具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列或与SEQ ID NO:179具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列或与SEQ ID NO:198具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列或与SEQ ID NO:202具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列或与SEQ ID NO:199具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列或与SEQ ID NO:199具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列或与SEQ ID NO:202具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:171具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列或与SEQ ID NO:172具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列或与SEQ ID NO:166具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列或与SEQ ID NO:174具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或
VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列或与SEQ ID NO:170具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述VL包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:171具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
11.如权利要求1-10中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述抗4-1BB抗体是交联依赖性4-1BB激动剂。
12.如权利要求1-11中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述抗4-1BB抗体是CD32b依赖性4-1BB激动剂。
13.如权利要求1-12中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述抗4-1BB抗体属于IgG4类型。
14.如权利要求1-13中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其中所述抗4-1BB抗体与4-1BB的结合具有比参考抗体GS020或CTX-471与4-1BB的结合更低的EC50。
15.如权利要求1-14中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段，其包含重链恒定区和/或轻链恒定区，所述重链恒定区具有SEQ ID NO:225的氨基酸序列或与SEQ ID NO:225具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，所述轻链恒定区具有SEQ ID NO:226的氨基酸序列或与SEQ ID NO:226具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
16.一种双特异性抗体，所述双特异性抗体包含如权利要求1-15中任一项所述的抗4-1BB抗体或其抗原结合片段。
17.如权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体能够特异性结合密蛋白18.2、B7-H3、Her2或CD30。
18.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸编码如权利要求1-15中任一项所述的VH中的任一个和/或如权利要求1-15中任一项所述的VL中的任一个。
19.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如权利要求18所述的多核苷酸。
20.一种宿主细胞，所述宿主细胞表达如权利要求1-15中任一项所述的抗4-1BB抗体。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-15中任一项所述的抗4-1BB抗体，以及药学上可接受的载剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他抗癌剂。
23.如权利要求1-15中任一项所述的抗4-1BB抗体或如权利要求21或22所述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
24.如权利要求1-15中任一项所述的抗4-1BB抗体或如权利要求21或22所述的药物组合物，其用于在治疗癌症中使用。
25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-15中任一项所述的抗4-1BB抗体或如权利要求21或22所述的药物组合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述抗4-1BB抗体与治疗有效量的一种或多种其他抗癌剂同时、分开或依序组合施用。
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