CN117233391A - 一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用 - Google Patents
一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117233391A CN117233391A CN202311095970.XA CN202311095970A CN117233391A CN 117233391 A CN117233391 A CN 117233391A CN 202311095970 A CN202311095970 A CN 202311095970A CN 117233391 A CN117233391 A CN 117233391A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicotinamide
- methylnicotinamide
- immunotherapy
- chemotherapy
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title abstract description 7
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N N-methylnicotinamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 9
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 claims description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 claims description 2
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 20
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 abstract description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 34
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 13
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 13
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 2-methylnicotinamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(N)=O JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用；所述标志物包括烟酰胺和N‑甲基烟酰胺；本发明首次提出烟酰胺和N‑甲基烟酰胺两个代谢物在预测胃癌免疫治疗疗效和/或化疗的负相关作用，其中烟酰胺与良好免疫治疗和/或化疗响应有关，N‑甲基烟酰胺与较差的免疫治疗和/或化疗响应相关；烟酰胺/N‑甲基烟酰胺的比值可以成为胃癌免疫治疗监测一个新的代谢标志物。基于烟酰胺代谢异质性进行微环境代谢干预，可能为精准改善胃癌免疫治疗和/或化疗策略提供应用依据；为未来基于液体活检的代谢组学发展提供新的应用方向。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用。
背景技术
胃癌是全球性恶性肿瘤疾病。III期临床研究Checkmate-649和ORIENT-16等临床研究的相继成功，确立了化免联合成为晚期胃癌一线治疗的新标杆，同时也使胃癌迈向免疫治疗时代。然而，胃癌免疫治疗仍然面临着两大难题。第一是疗效不甚理想：目前胃癌患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的有效率仅为10-25％，免疫检查点抑制剂联合化疗有效率约40-60％，识别免疫治疗的固有抵抗因素是重要环节。第二是决策困难：治疗过程中如何选择合适的治疗方案，并对潜在的获益人群和治疗时机予以选择，是胃癌精准免疫治疗的核心话题。
目前，MSI/MMR状态、PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)以及EBV状态是胃癌免疫治疗常见的生物标志物。其中，对于微卫星高不稳定性(MSI-H)患者使用免疫检查点抑制剂已是临床共识；此外，高TMB、EBV阳性也与更好的免疫治疗响应相关。但近年来的研究与探索对以上标志物的临床地位提出了新的挑战。例如CheckMate-649研究中，抗PD-1纳武利尤单抗联合化疗在CPS1～4人群中并无OS和PFS获益，引发了对PD-L1指标应用的再思考。因此，在现有免疫生物标志物格局下，开发稳定的生物标志物，是攻克胃癌免疫治疗困境亟待解决的问题。
代谢微环境是免疫周期的重要“调节器”，也是建立评估或预测体系的重要角度。例如近年报道的脂代谢基因胃癌风险模型及代谢标志物、基于糖酵解相关基因的胃癌分型以预测总生存率等，为揭示胃癌代谢特征与免疫治疗的关系提出新的研究方向。除了代谢途径外，代谢产物是直接作用于肿瘤细胞和微环境细胞的介质，进而影响免疫治疗疗效。然而，单纯使用代谢抑制剂在阻断代谢途径的同时，却难以把控代谢物之间的动态平衡。因此，在充分考虑代谢物转换关系的基础上筛选代谢标志物，有助于患者分层以及精准预测免疫治疗响应。
本发明利用胃癌样本的转录组数据，进行代谢物活性评分，并以免疫治疗最佳反应及死亡事件为结局，筛选出在不同免疫治疗响应患者中具有显著评分差异的代谢分子对。同时对代谢物活性与免疫细胞及免疫通路活性进行***的相关性分析，鉴别潜在的具有免疫调控作用的代谢物；初步探索烟酰胺/N-甲基烟酰胺新型代谢标志物在免疫治疗响应中的指导价值，有望为未来基于液体活检的代谢组学发展提供新的应用方向。
发明内容
本发明第一方面的目的，在于提供一种预测肿瘤免疫治疗和/或化疗疗效的标志物。
本发明第二方面的目的，在于提供一种检测试剂。
本发明第三方面的目的，在于提供上述标志物或检测试剂的应用。
本发明第四方面的目的，在于提供一种产品。
本发明第五方面的目的，在于提供一种检测***。
本发明第六方面的目的，在于提供一种计算机可读存储介质。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供一种预测肿瘤免疫治疗和/或化疗疗效的标志物，包括烟酰胺和N-甲基烟酰胺。
优选地，通过计算烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量的比值来预测肿瘤免疫治疗和/或化疗疗效。
优选地，本发明选择以接受免疫治疗为首要筛选条件的患者，也重点分析了偏向免疫相关的微环境，因此，所述免疫治疗和/或化疗以免疫治疗为基础，具体包括：免疫治疗、免疫治疗联合化疗这两种治疗方式的疗效预测。
优选地，若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著高于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对其治疗有效果；若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著低于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对其无治疗疗效或疗效不显著。
优选地，所述化疗的药物包括5-氟尿嘧啶、紫杉醇类、铂类、伊利替康中的至少一种。
优选地，所述紫杉醇类包括但不限于普通紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体中的至少一种。
优选地，所述铂类包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂中的至少一种。
优选地，所述免疫治疗包括采用免疫检查点抑制剂进行治疗。
优选地，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4中的至少一种。
优选地，所述的肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，包括但不限于肠癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、鳞状细胞癌、纤维瘤、胰腺癌、脂肪瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、血管球瘤、骨瘤、巨细胞瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、头颈癌、乳腺癌、***、肾癌、膀胱癌、***癌、食管癌、卵巢癌和胆管癌。
优选地，所述肿瘤为胃癌。
本发明的第二方面，提供一种检测试剂，所述检测试剂包括定量检测本发明第一方面所述烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量的试剂。
优选地，所述检测试剂包括通过酶联免疫吸附测定(ELISA)、Western印迹、放射免疫、免疫组织化学染色试剂盒、免疫沉淀测定试剂盒、补体结合测定试剂盒、微阵列和蛋白质芯片中的至少一种检测烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量的试剂。
优选地，所述检测试剂包括抗体。
优选地，所述检测的样本选自组织、细胞、外周血、血浆、血清、血液、尿液、眼泪和通过支气管灌洗和/或腹膜冲洗收集的流体中的至少一种。
本发明的第三方面，提供本发明第一方面所述的标志物或本发明第二方面所述的检测试剂在制备预测肿瘤免疫治疗和/或化疗疗效的产品中的应用。
优选地，所述产品包括试剂、试纸、试剂盒、芯片。
本发明的第四方面，提供一种产品，所述产品包括本发明第二方面所述的检测试剂。
优选地，所述产品的使用方法包括：
S1：检测待测样本中烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量；
S2：根据所述烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量，计算烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值，根据烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值预测免疫治疗和/或化疗疗效。
若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著高于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者的治疗有效果；若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著低于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者无治疗疗效或疗效不显著。
本发明的第五方面，提供一种检测***，包括：
检测装置，用于确定受试者样本中烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量；
分析装置，用于获取上述检测结果，计算烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值，根据烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值预测免疫治疗和/或化疗疗效。
若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著高于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者的治疗有效果；若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著低于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者无治疗疗效或疗效不显著。
本发明的第六方面，提供一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如本发明第五方面所述的***的功能。
本发明的有益效果是：
本发明首次提出烟酰胺/N-甲基烟酰胺两个代谢物在预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的负相关作用，其中烟酰胺与良好免疫治疗和/或化疗响应有关，N-甲基烟酰胺与较差的免疫治疗和/或化疗响应相关；烟酰胺/N-甲基烟酰胺的比值可以成为胃癌免疫治疗和/或化疗监测一个新的代谢标志物。基于烟酰胺代谢异质性进行微环境代谢干预，可能为精准改善胃癌免疫治疗和/或化疗策略提供应用依据；为未来基于液体活检的代谢组学发展提供新的应用方向。
附图说明
图1为本发明的总体流程图。
图2为代谢拮抗分子对的免疫相关评分，标红者为烟酰胺/N-甲基烟酰胺分子对。
图3为代谢拮抗分子对与免疫细胞相关性热图，C00153：烟酰胺，C02918：N-甲基烟酰胺。
图4为烟酰胺代谢拮抗分子对与25种免疫细胞的相关性热图，NAM：烟酰胺，MNAM：N-甲基烟酰胺。
图5为接受免疫治疗的胃癌患者外周血中烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值。图5A为治疗响应组患者(PR，n＝16)与非响应组(SD/PD，n＝62)外周血中烟酰胺/N-甲基烟酰胺的比值；图5B为治疗响应组患者在免疫治疗前后配对外周血中烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值；图5C为非响应组患者样本在免疫治疗前后配对外周血中烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值。
图6为3例典型胃癌患者在不同治疗节点的外周血烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值趋势。图6的时间线是取样时间，Patient A-C代表3个患者。
图7为3例典型胃癌患者在不同治疗节点的影像学表现。图7的横箭头下标注的是该时间段使用的治疗方案，Patient A-C代表3个患者。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明总体流程图见图1，包括：
下载公共数据库(GSE62254/PRJEB25780)中胃癌患者临床样本的转录组测序数据以及相应的临床病理信息；
基于Chen等人发表的代谢物-蛋白质互作信息(PMID：34247449)，整理代谢物基因集，借助R语言中的“GSVA”R包，使用代谢物基因集获得患者的各代谢物评分；
免疫相关评分构建：
使用免疫细胞浸润评分基因集(PMID：30837276)、Immport数据库(https:// www.immport.org/)中免疫反应相关通路基因集，借助“GSVA”R包中的ssGSEA方法，计算患者的免疫细胞及免疫通路活性评分；
将代谢物评分与以上评分进行两两相关性分析，选择显著相关性的条目(P<0.05)，计算各代谢物的免疫相关评分(定义为各具有显著相关性的Pearson相关性系数绝对值之和)；
代谢拮抗分子对筛选：
利用R语言中的“survival”R包，使用代谢物评分对OS进行单因素COX回归分析，筛选具有显著预后意义的代谢物并定义预后指数(Prognostic Index,PI)；在胃癌免疫治疗队列，统计分析响应/非响应组代谢物评分差异，根据在两组中评分高低情况计算代谢物的预测指数(Therapeutic Index,TI)；
筛选代谢反应中对应两个代谢物具有不同TI或PI的代谢对，定义为代谢拮抗分子对及相应的代谢拮抗反应；
代谢拮抗分子对的临床队列验证：
选取免疫分数最高的拮抗对烟酰胺→N-甲基烟酰胺，通过收集南方医科大学南方医院接受免疫治疗的胃癌患者的血清样本，使用ELISA检测试剂盒分别测定代谢物烟酰胺和N-甲基烟酰胺的血清浓度，分析烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值与免疫治疗疗效的关系。
以一种抗烟酰胺或N-甲基烟酰胺的商业单克隆抗体(mAb)为捕获抗体，以兔3号多克隆抗体(RT3-IgG)为检测抗体，使用夹心法酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行测量。
使用EDTA抗凝管收集患者外周血，采血量不少于2mL，采血后立即上下颠倒混匀。将采血管在4℃下1600g离心10min，离心后将上层血浆分装至去酶EP管，进行二次离心(4℃，1600g，10min)提取上清即血浆样本，进行后续实验或-80℃条件下保存。
为定量检测血浆中烟酰胺和N-甲基烟酰胺浓度，使用夹心法酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行测量。人烟酰胺ELISA试剂盒(Cat#2H-KMLJh312339)，人N-甲基烟酰胺ELISA试剂盒(Cat#2H-KMLJh315351)来自CAMILO BIOLOGICAL。血浆样本在样品缓冲液(50mM Tris-HCl,100mM NaCl，含0.2％ Triton X-100和0.2％ BSA，pH7.6)中稀释，并在37℃下孵育90min。洗净平板后，用pAb RT3-IgG在37℃下孵育90min，然后用山羊抗兔IgG在37℃下孵育60min。然后再次清洗平板，加入TMB/H2O2作为过氧化物酶底物引发过氧化物酶反应。在室温下放置20min后，加入0.5M H2SO4停止反应。用酶标仪(赛默飞，美国)在462nm处测定光密度。烟酰胺及甲基烟酰胺浓度单位为纳克每毫克(ng/mg)。
实施例1：本发明的实施流程
1、本研究首先从两组基因芯片转录组数据(GSE62254/PRJEB25780)中下载基因表达矩阵以及患者临床病理信息，最终得到299例转录组表达数据及年龄、性别、诊断、病理类型、诊断日期、总生存时间、生存状态等临床信息，45例转录组数据及抗PD-1治疗最佳客观反应信息。从KEGG数据库中收集所有化合物的代谢反应，根据化合反应方程式整理为“A-B”形式的代谢分子对(例如化学方程式A+C→B+D，可整理为A-B、A-D、C-B、C-D四个分子对)。
2、随后，基于Chen等人发表的代谢物-蛋白质互作信息(PMID：34247449)，收集每个代谢物互作的蛋白质分子，将蛋白质转换为相应的编码基因，作为该代谢物评分的基因集(共1807种代谢物)，并通过该代谢物基因集，利用“GSVA”R包中的ssGSEA算法，计算转录组样本各个代谢物的活性评分；同时使用25种免疫细胞浸润评分基因集(整理自PMID：30837276)、Immport数据库中17条免疫反应相关通路基因集，利用“GSVA”R包中的ssGSEA算法，计算患者的免疫细胞及免疫通路活性评分，因此每个样本的免疫细胞及免疫通路活性评分分别有25个+17个条目。
3、在GSE62254胃癌数据集，利用“survival”R包，基于实施例二中计算得出的代谢物评分对总生存期(OS)进行单因素COX回归分析，筛选具有显著预后意义的代谢物并定义预后指数(Prognostic Index,PI)，共142个代谢物。其中，若代谢物HR>1且P<0.05，PI＝0；若代谢物HR<1且P<0.05，PI＝1；并从中筛选出具有相反PI的代谢分子对，共41对。
另一方面，在胃癌免疫治疗队列PRJEB25780，利用t检验统计分析响应/非响应组(n＝12:33)代谢物评分差异，选取A-B的statistic统计量的绝对值均大于1、且互为正负的代谢分子对，共42对，各代谢物的预测指数(Therapeutic Index,TI)用于计算P值的statistic统计量，绝对值越大，差异越显著；TI为正数，即响应组大于非响应组，若TI为负数，则非响应组大于响应组。
最后，整合上述筛选出的代谢分子对并去重，最终获得78对代谢拮抗分子对和相应的代谢拮抗反应进行免疫相关性评估。
4、在上述实施例三筛选的78对代谢拮抗分子对中，基于前文计算得出的免疫细胞及免疫通路活性评分，在GSE62254基因芯片的299例样本中对代谢物与免疫评分进行两两相关性分析，每个代谢物共获得与25种免疫细胞和17条免疫通路的共42个相关性条目，选择其中具有显著相关性的条目，并计算各代谢物的免疫相关评分(Immune CorrelationScore)，定义为各具有显著相关性的Pearson相关性系数绝对值之和。其中，烟酰胺→N-甲基烟酰胺(KEGG REACTION:R01269)在78对代谢拮抗分子对中具有最高的免疫相关评分(图2)，且与多个免疫细胞的相关性有显著差别(图3-图4)。
实施例2：烟酰胺代谢拮抗分子对的临床队列验证
1、收集来自南方医科大学南方医院2020年10月至2022年3月接受免疫治疗的胃癌患者的新鲜全血样本，离心去除血细胞，获得血清样本，使用ELISA检测试剂盒分别测定代谢物烟酰胺和N-甲基烟酰胺的浓度。
病例选择标准为：患者经过组织病理学确诊为胃癌，治疗过程中曾经使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂；治疗过程中有完整的治疗记录且接受免疫治疗后至少获得1次疗效评价。最终获得38例患者的共64份血清样本，其中治疗基线状态收集的血清26份，免疫治疗后收集的血清38份；38例胃癌患者中，11例患者疗效评价为部分缓解(PartialResponse，PR)，20例为疾病进展(Progressive disease，PD)，7例为疾病稳定(Stabledisease，SD)。
将疗效评价为PR的病例划分为治疗响应组，疗效评价为PD和SD的病例划分为治疗非响应组，使用Prism 8.0软件分别统计治疗基线及治疗后，烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值的组间差异，使用独立样本采用t检验统计，同一患者治疗基线及治疗后样本间采用配对t检验统计，P值小于0.05认为具有统计学意义。
结果显示，治疗响应组患者外周血(PR，n＝16)的比值显著高于非响应组外周血(SD/PD，n＝62)(图5A)；在同一患者接受免疫治疗前后的外周血样本中，所有治疗响应组患者的烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值较基线相比显著上升(P＝0.0003)，而大部分非响应组患者样本的比值则有所下降(P＝0.0002)(图5B-图5C)。
2、研究3例典型胃癌患者在不同治疗节点的外周血烟酰胺/N-甲基烟酰胺比值趋势，同样是收集外周血分离血清后测量代谢物含量，代谢物含量结果见图6；Patient A-C代表3个患者；横坐标表示血样收集的时间，PD表示疾病进展(治疗非响应)，PR疾病缓解(治疗响应)，Pre-ICIs为接受免疫治疗前。可见疗效评价为PR时，比值上升；疾病进展(PD)时比值下降。还获取了3例患者在上述收集血清的时间点相对应的影像学表现，结果见图7，红箭头显示治疗后变化的病灶位置。5-FU，5-氟尿嘧啶；TP，白蛋白紫杉醇+顺铂；IRI，伊利替康；PTX，紫杉醇脂质体。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种预测肿瘤免疫治疗和/或化疗疗效的标志物，包括烟酰胺和N-甲基烟酰胺。
2.根据权利要求1所述的标志物，其特征在于，所述免疫治疗包括采用免疫检查点抑制剂进行治疗；优选地，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的标志物，其特征在于，所述化疗的药物包括5-氟尿嘧啶、紫杉醇类、铂类、伊利替康中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的标志物，其特征在于，所述的肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤，包括但不限于肠癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、鳞状细胞癌、纤维瘤、胰腺癌、脂肪瘤、血管内皮瘤、骨肉瘤、血管球瘤、骨瘤、巨细胞瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、头颈癌、乳腺癌、***、肾癌、膀胱癌、***癌、食管癌、卵巢癌和胆管癌中的至少一种；优选地，所述肿瘤为胃癌。
5.一种检测试剂，所述检测试剂包括定量检测权利要求1～4任一项所述烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量的试剂；优选地，所述检测试剂包括通过酶联免疫吸附测定、Western印迹、放射免疫、免疫组织化学染色试剂盒、免疫沉淀测定试剂盒、补体结合测定、微阵列和蛋白质芯片中的至少一种检测烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量的试剂；优选地，所述检测试剂包括抗体。
6.权利要求1～4任一项所述的标志物或权利要求5所述的检测试剂在制备预测肿瘤免疫治疗和/或化疗疗效的产品中的应用。
7.一种产品，所述产品包括权利要求5所述的检测试剂。
8.根据权利要求7所述的产品，其特征在于，所述产品的使用方法包括：
S1：检测待测样本中烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量；
S2：根据所述烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量，计算烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值，根据烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值预测免疫治疗和/或化疗疗效；
若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著高于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者的治疗有效果；若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著低于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者无治疗疗效或疗效不显著。
9.一种检测***，包括：
检测装置，用于确定受试者样本中烟酰胺和N-甲基烟酰胺含量；
分析装置，用于获取上述检测结果，计算烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值，根据烟酰胺和N-甲基烟酰胺的比值预测免疫治疗和/或化疗疗效；
若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著高于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者的治疗有效果；若烟酰胺和N-甲基烟酰胺比值显著低于治疗前，则免疫治疗和/或化疗对受试者无治疗疗效或疗效不显著。
10.一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权利要求9所述的检测***的功能。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311095970.XA CN117233391A (zh) | 2023-08-28 | 2023-08-28 | 一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311095970.XA CN117233391A (zh) | 2023-08-28 | 2023-08-28 | 一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117233391A true CN117233391A (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=89083541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311095970.XA Pending CN117233391A (zh) | 2023-08-28 | 2023-08-28 | 一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117233391A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118191322A (zh) * | 2024-05-14 | 2024-06-14 | 哈尔滨脉图精准技术有限公司 | 用于胃癌检测的尿液代谢标志物及其应用 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1856469A (zh) * | 2003-07-23 | 2006-11-01 | 拜尔医药品股份有限公司 | 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω－羧芳基二苯基脲 |
| CN101490553A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-07-22 | 彼帕科学公司 | 用parp抑制剂治疗疾病的方法 |
| CN109831915A (zh) * | 2016-05-06 | 2019-05-31 | 埃克西奎雷股份有限公司 | 具有强力抗肿瘤活性的靶向tlr9的球形核酸 |
| CN112384241A (zh) * | 2018-05-31 | 2021-02-19 | 善萃科思生物科技公司 | 包含cd300c表达抑制剂或活性抑制剂的预防或治疗癌症的药物组合物 |
| CN113194934A (zh) * | 2018-10-14 | 2021-07-30 | 蓝腾制药公司 | 使用隐陡头菌素和生物标志物治疗实体肿瘤癌症的方法 |
| CN114854863A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-08-05 | 中国人民解放军空军军医大学 | 基于生物标志物构建的模型在预测癌症免疫疗效中的应用 |
| CN115873936A (zh) * | 2022-08-04 | 2023-03-31 | 中国人民解放军总医院第一医学中心 | 生物标志物cxcl8及其应用 |
| CN116364308A (zh) * | 2023-02-06 | 2023-06-30 | 南方医科大学南方医院 | 一种基于曲妥珠单抗治疗诱导的耐药微环境动态演化的数学模型及其应用 |
-
2023
- 2023-08-28 CN CN202311095970.XA patent/CN117233391A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1856469A (zh) * | 2003-07-23 | 2006-11-01 | 拜尔医药品股份有限公司 | 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω－羧芳基二苯基脲 |
| CN101490553A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-07-22 | 彼帕科学公司 | 用parp抑制剂治疗疾病的方法 |
| CN109831915A (zh) * | 2016-05-06 | 2019-05-31 | 埃克西奎雷股份有限公司 | 具有强力抗肿瘤活性的靶向tlr9的球形核酸 |
| CN112384241A (zh) * | 2018-05-31 | 2021-02-19 | 善萃科思生物科技公司 | 包含cd300c表达抑制剂或活性抑制剂的预防或治疗癌症的药物组合物 |
| CN113194934A (zh) * | 2018-10-14 | 2021-07-30 | 蓝腾制药公司 | 使用隐陡头菌素和生物标志物治疗实体肿瘤癌症的方法 |
| CN114854863A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-08-05 | 中国人民解放军空军军医大学 | 基于生物标志物构建的模型在预测癌症免疫疗效中的应用 |
| CN115873936A (zh) * | 2022-08-04 | 2023-03-31 | 中国人民解放军总医院第一医学中心 | 生物标志物cxcl8及其应用 |
| CN116364308A (zh) * | 2023-02-06 | 2023-06-30 | 南方医科大学南方医院 | 一种基于曲妥珠单抗治疗诱导的耐药微环境动态演化的数学模型及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHI, M.: "Examination of antagonistic metabolic reactions and nicotinamide/methylnicotinamide as a biomarker in gastric cancer", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》, vol. 41, 24 January 2023 (2023-01-24), pages 442 * |
| 石敏;李黎波;廖旺军;郑航;罗荣城;: "FOLFOX-4和XELOX方案一线治疗晚期胃癌的比较研究", 《南方医科大学学报》, vol. 28, no. 08, 20 August 2008 (2008-08-20), pages 149 - 1492 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118191322A (zh) * | 2024-05-14 | 2024-06-14 | 哈尔滨脉图精准技术有限公司 | 用于胃癌检测的尿液代谢标志物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mandaliya et al. | Prognostic biomarkers in stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC): neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), lymphocyte to monocyte ratio (LMR), platelet to lymphocyte ratio (PLR) and advanced lung cancer inflammation index (ALI) | |
| Wang et al. | Development and validation of an immune checkpoint-based signature to predict prognosis in nasopharyngeal carcinoma using computational pathology analysis | |
| Pan et al. | Nomogram prediction for the survival of the patients with small cell lung cancer | |
| Jahan et al. | Trefoil factor (s) and CA19. 9: a promising panel for early detection of pancreatic cancer | |
| CN117233391A (zh) | 一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用 | |
| Zhang et al. | A nomogram to predict overall survival of patients with early stage non-small cell lung cancer | |
| Li et al. | Evaluation of a novel prognostic score based on thrombosis and inflammation in patients with sepsis: a retrospective cohort study | |
| Lippi et al. | Reporting altered test results in hemolyzed samples: is the cure worse than the disease? | |
| WO2015164616A1 (en) | Biomarkers for detection of tuberculosis | |
| Chen et al. | A nomogram to predict survival in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure after liver transplantation | |
| US20210140977A1 (en) | A three-protein proteomic biomarker for prospective determination of risk for development of active tuberculosis | |
| Lu et al. | The preoperative geriatric nutritional risk index predicts long-term prognosis in elderly locally advanced rectal cancer patients: a two-center retrospective cohort study | |
| Ong et al. | Validation of a phospholipase A2 receptor antibody ELISA in an Australian cohort with membranous glomerulonephritis | |
| Hu et al. | Application of machine learning for clinical subphenotype identification in sepsis | |
| Taheriyan et al. | Prediction of COVID-19 patients’ Survival by deep learning approaches | |
| Croner et al. | Discovery and validation of a colorectal cancer classifier in a new blood test with improved performance for high-risk subjects | |
| Yu et al. | Clinical prediction models for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a technical report | |
| Zhao et al. | Clinical significance of fucosylated GP73 in the differential diagnosis of hepatocellular carcinoma | |
| Deng et al. | Characterizing risk of in-hospital mortality following subarachnoid hemorrhage using machine learning: a retrospective study | |
| Poz et al. | Lupus anticoagulant: a multicenter study for a standardized and harmonized reporting | |
| He et al. | High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to cardiac biomarker staging system for light chain amyloidosis | |
| Salinas et al. | Urinary albumin strip assay as a screening test to replace quantitative technology in certain conditions | |
| Isaksen et al. | The Geriatric Prognostic Index: a clinical prediction model for survival of older diffuse large B-cell lymphoma patients treated with standard immunochemotherapy | |
| US20230223145A1 (en) | Methods and software systems to optimize and personalize the frequency of cancer screening blood tests | |
| Llobet et al. | Forensic prediction of sex, age, height, body mass index, hip-to-waist ratio, smoking status and lipid lowering drugs using epigenetic markers and plasma proteins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |