CN117224522B - 药物组合物及其制备方法、药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及药物组合物包含布格呋喃、第一类表面活性剂及选自第二类表面活性剂和助表面活性剂中一或多种；第一、二类表面活性剂重量比0.4:1‑5:1，第一类表面活性剂与助表面活性剂重量比0.1:1‑6:1；第一类表面活性剂选自15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油聚烃氧酯、吐温和聚氧乙烯氢化蓖麻油；第二类表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和司盘；助表面活性剂选自丙二醇、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯和二乙二醇单***。还涉及药物制剂及药物组合物制备方法。本发明药物组合物呈亚微乳或微乳颗粒，乳化状态好，活性成分含量高，杂质含量少，长期稳定，溶出快，药代动力学效果好。

Description

药物组合物及其制备方法、药物制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法，还涉及一种药物制剂。
背景技术
布格呋喃（buagafuran），化学名为(1R,6S,9R) 6,10,10-三甲基-2-丁基-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯，是沉香中一类化学成分沉香呋喃的衍生物，由化学合成方法制备而得。在多种动物试验中布格呋喃显示出抗焦虑作用，并且毒副作用低。
布格呋喃在温下为油状，水溶性差，质量不稳定，室温放置3个月即发生明显降解，长期保存时需放置在冰箱（2~8℃）中。布格呋喃的溶出速率影响其口服吸收效率。有研究者采用固体分散体技术制备出布格呋喃固体分散体，可改善布格呋喃的体外溶出，并实现了药物固体化，提高了布格呋喃的稳定性，方便长期贮存。但是，固体分散体的制备中需使用大量有机溶剂，对生产环境有特殊要求，还需通过一定的工艺步骤来控制终产品的溶剂残留。
因此，目前亟需一种新型的布格呋喃药物组合物，以克服上述现有技术中的缺陷。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种包含活性成分布格呋喃的药物组合物，其在水中或体内的乳化状态良好，可自发形成亚微乳颗粒或微乳颗粒，吸收效果良好；该药物组合物的活性成分含量高，杂质含量少，稳定性高且可长期保持稳定，快速溶出，具有良好的药代动力学效果。本发明又一目的在于提供一种包含上述药物组合物的药物制剂。本发明又一目的在于提供上述药物组合物的制备方法。
为实现上述目的本发明第一方面涉及一种药物组合物，包含活性成分布格呋喃、第一类表面活性剂以及选自第二类表面活性剂和助表面活性剂中的一种或多种；其中，
第一类表面活性剂与第二类表面活性剂的重量比为0.4:1-5:1（例如0.7:1、0.8:1、1:1、1.5:1、2:1、2.4:1、3:1、3.5:1、4:1、4.3:1、4.8:1、5:1），和/或，第一类表面活性剂与助表面活性剂的重量比为0.1:1-6:1（例如0.5:1、0.8:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.2:1、5.5:1、5.8:1、6:1）；
所述第一类表面活性剂选自15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油聚烃氧酯、吐温和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；所述第二类表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和司盘中的一种或多种；所述助表面活性剂选自丙二醇、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯和二乙二醇单***中的一种或多种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第一类表面活性剂选自15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油聚烃氧酯(35)、吐温80、吐温20和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或多种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二类表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和司盘80中的一种或多种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性成分布格呋喃在所述药物组合物中的重量含量大于0%且小于或等于40%，例如0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7%、9%、10%、12%、15%、17%、18%、20%、22%、23%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、37%、38%、40%。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第一类表面活性剂在所述药物组合物中的重量含量为20%-90%，例如21%、23%、25%、27%、30%、33%、35%、37%、40%、42%、45%、46%、50%、52%、54%、55%、57%、58%、60%、62%、65%、67%、68%、70%、72%、74%、76%、80%、83%、85%、87%、89%、90%。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合物包含布格呋喃、第一类表面活性剂和助表面活性剂，其中，布格呋喃在所述药物组合物中的重量含量为5%-30%，例如7%、9%、10%、12%、15%、17%、18%、20%、21%、23%、25%、27%、29%、30%。
本发明第一方面的一些实施方式中，第一类表面活性剂在药物组合物中的重量含量为25%-90%，例如27%、30%、33%、35%、37%、40%、43%、45%、47%、50%、52%、55%、58%、60%、63%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、83%、85%、88%、90%。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合物包含活性成分布格呋喃、第一类表面活性剂和第二类表面活性剂，其中，布格呋喃在药物组合物中的重量含量为15%-40%，例如17%、19%、20%、22%、25%、27%、30%、31%、33%、35%、37%、38%、39%、40%。
本发明第一方面的一些实施方式中，第一类表面活性剂在药物组合物中的重量含量为20%-50%，例如22%、24%、25%、27%、30%、33%、35%、38%、40%、42%、43%、45%、47%、49%、50%。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合物还包含助表面活性剂。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述的药物组合物为如下的任意一项：
A．以重量百分含量计，所述药物组合物包含：
布格呋喃 5%-30%（例如7%、9%、10%、12%、15%、17%、18%、20%、21%、23%、25%、27%、29%、30%）
第一类表面活性剂 25%-90%（例如27%、30%、33%、35%、37%、40%、43%、45%、47%、50%、52%、55%、58%、60%、63%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、83%、85%、88%、90%）
助表面活性剂 5%-60%（例如7%、9%、10%、11%、12%、15%、18%、20%、23%、25%、27%、30%、33%、35%、38%、40%、43%、46%、48%、50%、52%、55%、57%、59%、60%）；
B．以重量百分含量计，所述药物组合物包含：
布格呋喃 15%-40%（例如17%、19%、20%、22%、25%、27%、30%、31%、33%、35%、37%、38%、39%、40%）
第一类表面活性剂 20%-50%（例如22%、24%、25%、27%、30%、33%、35%、38%、40%、42%、43%、45%、47%、49%、50%）
第二类表面活性剂 10%-45%（例如12%、15%、17%、19%、20%、22%、24%、25%、27%、30%、33%、35%、38%、40%、42%、43%、45%）；
优选地，以重量百分含量计，所述药物组合物还包含10%-35%的助表面活性剂，例如12%、15%、17%、19%、20%、22%、24%、25%、27%、30%、33%、35%。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述药物组合还包含除表面活性剂和助表面活性剂以外的药用辅料。
本发明第一方面的一些实施方式中，除表面活性剂和助表面活性剂以外的药用辅料选自油相、溶剂、抗氧化剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料中的一种或多种。
本发明第一方面的一些实施方式中，除表面活性剂和助表面活性剂以外的药用辅料选自油相和抗氧化剂中的一种或两种。
本发明第一方面的一些实施方式中，油相在药物组合物中的重量百分含量可以为12%~15%。
本发明中，抗氧化剂包括但不限于丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、生育酚等。
本发明第一方面的一些实施方式中，抗氧化剂在药物组合物中的重量百分含量可以为0%~0.2‰。
本发明第二方面涉及一种药物制剂，其包含本发明第一方面所述的药物组合物。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述药物制剂为固体口服制剂。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述固体口服制剂选自颗粒剂、片剂（例如分散片、泡腾片、缓控释片等）、丸剂和胶囊剂（例如硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊等）中的一种或多种。
本发明第三方面涉及一种制备本发明第一方面所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：
将活性成分布格呋喃与第一类表面活性剂、选自助表面活性剂和第二类表面活性剂中的一种或多种相混合。
本发明第三方面的一些实施方式中，在混合过程中，添加油相和抗氧化剂与其它物料一同混合。
本发明第三方面的一些实施方式中，混合过程中，活性成分布格呋喃为液态。布格呋喃在2~8℃时为固态，当置于25℃室温即能逐渐熔化为油状液态。优选地，混合前及混合过程中，保持温度不低于25℃（例如37℃）。
本发明第三方面的一些实施方式中，混合过程中，第一类表面活性剂为液态。
本发明取得的有益效果：
1、本发明药物组合物在水中或体内可自发形成平均粒径100nm~1000nm的亚微乳颗粒或100nm以下微乳颗粒，乳化状态良好，从而具有优异的体内吸收效果。
2、本发明药物组合物的稳定性高，其活性成分的含量高，杂质的含量低。
3、本发明药物组合物经加速试验后，其平均粒径、溶出度、活性成分含量和杂质含量无明显变化，说明本发明药物组合物可长时间保持稳定。
4、本发明药物组合物的活性成分布格呋喃能快速溶出。
5、本发明药物组合物具有良好的药代动力学效果。
6、本发明药物组合物的制备方法对生产环境无特殊要求，制备方法简便，适合产业化推广。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1为本发明按照实施例6方法制备的布格呋喃胶囊（样品1-5、28及原料药）的体外溶出曲线；
图2为本发明实施例6制备的布格呋喃胶囊（样品3）加速试验的体外溶出曲线；
图3为本发明实施例6制备的布格呋喃胶囊（对照样品7）加速试验的体外溶出曲线；
图4为本发明实施例6制备的布格呋喃胶囊（样品1）和对照药物的药代动力学实验的血药浓度-时间曲线。
实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下试剂或材料英文名称、中文名称及商品信息如表1中所示。
表1
实施例1：制备含有布格呋喃的药物组合物
按照表2所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品1-11。制备方法如下：
（1）称取处方量的布格呋喃，在约37℃加热熔化，备用；
（2）将Kolliphor ELP在约60℃加热使熔化，备用；
（3）依处方，将各成分加入布格呋喃中，在约37℃混合均匀，即得。
表2 样品1-11的配方
实施例2：制备含有布格呋喃的药物组合物
按照表3所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品12-16。制备方法如下：
（1）称取处方量的布格呋喃，在约37℃加热熔化，备用；
（2）将Kolliphor ELP/ Kolliphor HS15/ Kolliphor RH40在约60℃加热使熔化，备用；
（3）依处方，将各成分加入布格呋喃中，在约37℃混合均匀，即得。
表3 样品12-16的配方
实施例3：制备含有布格呋喃的药物组合物
按照表4所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品17-21。制备方法如下：
（1）称取处方量的布格呋喃，在约37℃加热使熔化，备用；
（2）将Kolliphor HS15在约60℃加热使熔化，备用；
（3）依处方，将各成分加入布格呋喃中，在约37℃混合均匀，即得。
表4 样品17-21的配方
实施例4：制备含有布格呋喃的药物组合物
按照表5所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品22-24。制备方法如下：
（1）称取处方量的布格呋喃，在约37℃加热使熔化，备用；
（2）将Kolliphor RH40在约60℃加热使熔化，备用；
（3）依处方，将各成分加入布格呋喃中，在约37℃混合均匀，即得。
表5 样品22-24的配方
实施例5：制备含有布格呋喃的药物组合物
按照表6所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品25-30。制备方法如下：
（1）称取处方量的布格呋喃，在约37℃加热使熔化，备用；
（2）依处方，将各成分加入布格呋喃中，在约37℃混合均匀，即得。
表6 样品25-30的配方
实施例6：布格呋喃胶囊剂或片剂的制备
（1）将实施例1-5制备的布格呋喃药物组合物直接装填于充液胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
（2）将实施例1-5制备的布格呋喃药物组合物进行固化后，再装填于普通明胶空心胶囊中。固化采用固体辅料胶态二氧化硅直接与布格呋喃药物组合物进行混合（药物组合物与胶态二氧化硅重量比为1.5:1~2:1），以实现吸附固化。将混合颗粒装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
（3）将实施例1-5制备的布格呋喃药物组合物与适量的水溶性辅料如乳糖、甘露醇等溶于水后，经喷雾干燥或流化床制粒等获得固化的颗粒。往制得的固体颗粒中加入适量交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁等辅料，混合。将颗粒装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
（4）将（2）或（3）中制得的颗粒直接压片，即得布格呋喃片剂，每片含布格呋喃15mg。
对比例1
在实施例2的样品12基础上，将助表面活性剂替换为等重量的第一类表面活性剂，其余不变，得到对照样品1；
在实施例2的样品12基础上，将第一类表面活性剂替换为等重量的助表面活性剂，其余不变，得到对照样品2。
样品12、对照样品1-2的配方见表7。
表7
对比例2
在实施例5的样品30基础上，保持第一类表面活性剂与助表面活性剂的重量比不变，将活性成分的载量分别提高至16.7%、18.2%、20%，其余不变，得到对照样品3-5。
样品30、对照样品3-5的配方见表8。
表8
对比例3
在实施例1的样品3基础上，将第一类表面活性剂替换为等重量的第二类表面活性剂，其余不变，得到对照样品6；
在实施例1的样品3基础上，将第二类表面活性剂替换为等重量的第一类表面活性剂，其余不变，得到对照样品7；
样品3、对照样品6-7的配方见表9a。
表9a
在实施例3的样品19基础上，将第一类表面活性剂替换为等重量的第二类表面活性剂，其余不变，得到对照样品8；
样品19、对照样品8的配方见表9b。
表9b
在实施例4的样品24基础上，将第一类表面活性剂替换为等重量的第二类表面活性剂，其余不变，得到对照样品9；
样品24、对照样品9的配方见表9c。
表9c
在实施例5的样品26基础上，将第一类表面活性剂替换为等重量的第二类表面活性剂，其余不变，得到对照样品10；
在实施例5的样品26基础上，将第二类表面活性剂替换为等重量的第一类表面活性剂，其余不变，得到对照样品11；
样品26、对照样品10-11的配方见表9d。
表9d
对比例4
在实施例3的样品19基础上，保持第一类表面活性剂和第二类表面活性剂的重量不变，将活性成分的载量分别提高至35.8%、40.3%，其余不变，得到对照样品12-13。
样品19、对照样品12-13的配方见表10。
表10
对比例5
在实施例4的样品22基础上，保持第一、二类表面活性剂的总重量不变，将第一、二类表面活性剂的重量比分别调整至13:1、0.25:1，其余不变，得到对照样品14-15。
样品22、对照样品14-15的配方见表11。
表11
测试例
1、乳化状态观察和粒径测定：
将样品加入约20倍重量的37℃水中，搅拌后观察样品在水中的乳化状态，以3500rpm转速离心20min后再次观察样品的外观，结果见表12。
如果样品离心后不发生分层，则通过马尔文纳米粒度仪测定颗粒粒径分布（待测物折射率1.59，吸收率0.01），记录平均粒径和多分散系数（PI）。
2、活性成分含量的测定：
取一定数量的实施例6所制胶囊（相当于布格呋喃75mg），取出内容物置于50mL棕色量瓶中，加乙醇振摇5分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置10mL棕色量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。另取15mg布格呋喃对照品，加100mL乙醇溶解并稀释成每1mL含布格呋喃0.15mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定，色谱条件为：色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈:水=80∶20（体积比）；流速：1.0mL·min-1；柱温：40℃；检测波长：196nm；进样量：10μL；记录色谱图，按外标法以峰面积计算胶囊内容物中的活性成分含量。
式中，X为胶囊内容物中的活性成分的含量；As为供试品溶液主峰面积；Cs为供试品溶液中的内容物浓度（mg/ml）；f为矫正因子；W为胶囊内容物的平均重量（mg，本测试中用内容物总重除以胶囊个数计算得到）；ma为胶囊内容物的标准重量（mg，本测试中为15mg）；ds为供试品稀释倍数（本测试中为50×10=500倍）；ms为所取胶囊内容物的总重（mg）；Ar为对照品溶液主峰面积；Cr为对照品溶液浓度（mg/ml）；mr为对照品重量（mg）；Pr为对照品纯度；dr为对照品稀释倍数（本测试中为100倍）。
3、杂质含量的测定：
取一定数量的实施例6所制胶囊（相当于布格呋喃15mg），取出内容物置于离心管中，加1mol/L氢氧化钠溶液约2.5mL，涡旋20min，加正己烷约7.5mL，充分混合后涡旋约10min，3200rpm离心力离心25min，取上清液即得供试品溶液。供试品溶液稀释200倍作为0.5%对照溶液。
精密量取空白溶剂（正己烷）、供试品溶液、对照溶液各10μL注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定，色谱条件为：色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈:水=72:28（体积比）；流速：1.0mL·min-1；柱温：40℃；检测波长：196nm和240nm；进样量：10μL。
记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中5.7min开始积分；如显示主成分色谱峰保留时间0.27倍或0.59倍的色谱峰，以加相对响应因子的自身对照法计算胶囊内容物中的杂质含量，其中，主成分色谱峰保留时间0.27倍的杂质的相对响应因子为1.1，主成分色谱峰保留时间0.59倍的杂质的相对响应因子为2.1；如显示其他杂质峰，以自身对照法计算胶囊内容物中的杂质含量。在196nm和240nm相同保留时间位置同时有响应时，以最大者参与计算，不重复计算。
其中：F为杂质的相对响应因子；Ar为对照溶液中布格呋喃的峰面积；As为供试品溶液中杂质的峰面积；dr为对照溶液稀释倍数（本测试中正己烷与氢氧化钠溶液不互溶，仅正己烷起稀释作用，故dr为7.5×200=1500倍）；ds为供试品稀释倍数（本测试中为7.5倍，仅正己烷起稀释作用）。
以上1-3项的结果见表12。
表12 样品1-30及对照样品1-15的测试结果
“/”表示没有检测。
由表12可知：
本发明药物组合物在水中可自发形成平均粒径100nm～1000nm的亚微乳或100nm以下的微乳且粒径均匀性好，乳化状态良好，其活性成分含量高，杂质含量低。
与单独采用第一类表面活性剂或单独采用助表面活性剂的药物组合物相比，本发明采用第一类表面活性剂和助表面活性剂的药物组合物的乳化状态良好，未产生分层现象；
与采用过高载药量且同时包含第一类表面活性剂和助表面活性剂的药物组合物相比，本发明采用第一类表面活性剂和助表面活性剂的药物组合物的乳化状态良好，未产生分层现象；
与单独采用第二类表面活性剂的药物组合物相比，本发明采用第一类表面活性剂和第二类表面活性剂的药物组合物的乳化状态良好，未产生分层现象；
与单独采用第一类表面活性剂的药物组合物相比，本发明采用采用第一类表面活性剂和第二类表面活性剂的药物组合物平均粒径更小、杂质含量更低；
与采用过高载药量且同时包含第一、二类表面活性剂的药物组合物相比，本发明采用第一、二类表面活性剂的药物组合物的乳化状态更好、平均粒径更小、粒径均匀性更好、杂质含量更低；
与第一、二类表面活性剂的比例过高或过低的药物组合物相比，本发明采用第一、二类表面活性剂的药物组合物的乳化状态良好，未产生分层现象。
4、体外溶出曲线的测定：
参照溶出度释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法）测定。
将药物组合物按照15mg规格灌装于胶囊中，将胶囊装入沉降篮中，以0.5% 十二烷基硫酸钠溶液500mL为溶出介质，转速为100转/分钟，依法操作，于5、10、15、20、30和45分钟时，取样5mL，补液5mL。滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取布格呋喃对照品75mg，置25mL棕色量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取1.0mL灌装于胶囊中，置100mL棕色量瓶中，加0.5%十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（每1mL含布格呋喃0.03mg）。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液20μL，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，外标法计算溶出度。辅料干扰试验结果显示，溶出介质、胶囊壳对体外溶出检测无干扰。
测定样品1-5、28及布格呋喃原料药灌装所制胶囊（参照实施例6方法）的体外溶出曲线，如图1中所示。结果显示，本发明药物组合物的体外溶出速度和程度较原料药明显增加，各样品均呈现快速溶出特征。
5、加速试验：
将布格呋喃原料药充填入空心胶囊后用铝袋包装，置于加速试验条件（40±2℃，RH75%±5%）放置3个月，分别于0个月、1个月、3个月取样测定活性成分含量和杂质含量，结果见表13；
将实施例6制备的布格呋喃胶囊（采用样品1至样品5）用铝袋包装，置于加速试验条件（40±2℃，RH75%±5%）放置3个月，分别于0个月、1个月、3个月取样测定活性成分含量、杂质含量、平均粒径，测定样品3的布格呋喃胶囊分别于0个月、1个月、3个月的体外溶出曲线，测定方法同上述第1-4项，结果见表14和图2。
采用对照样品7，按照实施例6方法制备布格呋喃胶囊，用铝袋包装，置于加速试验条件（40±2℃，RH75%±5%）放置3个月，分别于0个月、1个月取样测定体外溶出曲线，测定方法同上述第4项，结果见图3。
表13 原料药布格呋喃的加速试验结果
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表14 布格呋喃胶囊的加速试验结果
上述结果显示，布格呋喃原料药在加速试验中，3个月内活性成分含量明显下降、杂质含量明显增加；对照样品7加速1个月体外溶出速率明显下降；而本发明的布格呋喃胶囊在加速试验中，3个月内活性成分含量、杂质含量、平均粒径、溶出度均无明显变化，溶出速率也没有明显下降，说明本发明药物组合物的稳定性更好。
6、药代动力学实验：
将SD大鼠随机分成2组，分别灌胃给药实施例1中的样品1和对照药物（参照专利CN202111481813.3的固体分散体制备方法，将布格呋喃与聚维酮K30制备得到含布格呋喃10%左右的药物组合物）的水溶液，以布格呋喃计给药量16mg/kg，给药后分别于5min、10min、20min、40min、1h、2h、4h、6h、8h、24h各时间点自大鼠颈静脉取血，LC-MS/MS测定血药浓度，色谱条件如下：
采用HALO 90A AQ-C18色谱柱（2μm，3×30mm），进样量10μL，流速0.6mL/min以溶剂A（含5重量%乙腈、0.1重量%甲酸的水）-溶剂B（含95重量%乙腈、0.1重量%甲酸的水）为流动相，按表15进行梯度洗脱。
表15
绘制血药浓度-时间曲线如图4所示。
根据曲线，应用WinNonlin软件采用非房室模型计算药代动力学参数，大鼠口服阳性对照药物水溶液后的血浆达峰时间、达峰浓度和AUC0-∞分别为0.5h、104ng/mL和239h·ng/mL；服用实施例1中样品1后的血浆达峰时间、达峰浓度和AUC0-∞分别为0.334h、143ng/mL和298h·ng/mL。结果显示，本发明制备的布格呋喃药物组合物与对照药物的体内药代动力学无明显差异。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (6)

1.一种药物组合物，包含活性成分布格呋喃、第一类表面活性剂以及选自第二类表面活性剂和助表面活性剂中的一种或多种；其中，
第一类表面活性剂与第二类表面活性剂的重量比为0.4:1-5:1，和/或，第一类表面活性剂与助表面活性剂的重量比为0.1:1-6:1；
所述第一类表面活性剂选自15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油聚烃氧酯、吐温和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；所述第二类表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和司盘中的一种或多种；所述助表面活性剂选自丙二醇、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯和二乙二醇单***中的一种或多种；
并且，所述药物组合物为如下的任意一项：
A．以重量百分含量计，所述药物组合物包含：
布格呋喃 5%-30%；
第一类表面活性剂 25%-90%；
助表面活性剂 5%-60%；
B．以重量百分含量计，所述药物组合物包含：
布格呋喃 15%-40%；
第一类表面活性剂 20%-50%；
第二类表面活性剂 10%-45%；
C．以重量百分含量计，所述药物组合物包含：
布格呋喃 15%-40%；
第一类表面活性剂 20%-50%；
第二类表面活性剂 10%-45%；
助表面活性剂 10%-35%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一类表面活性剂选自15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油聚烃氧酯35、吐温80、吐温20和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或多种；
所述第二类表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和司盘80中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含除表面活性剂和助表面活性剂以外的药用辅料。
4.一种药物制剂，其包含权利要求1至3中任一项所述的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其为固体口服制剂；所述固体口服制剂选自颗粒剂、片剂、丸剂和胶囊剂中的一种或多种。
6.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：
将活性成分布格呋喃与第一类表面活性剂、选自助表面活性剂和第二类表面活性剂中的一种或多种相混合。
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