CN117180497A - 具有核壳结构的复合材料及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有核壳结构的复合材料及其制备方法和用途，该复合材料以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳；其中，所述含生物活性玻璃的聚酯微球由质量比为1:8～15的生物活性玻璃和乳酸制备得到。本发明的复合材料的强度较高、韧性较好、安全性较好，可用于形成椎间融合器。
Description
技术领域
本发明涉及一种复合材料及其制备方法和用途，尤其涉及一种用于形成椎间融合器的具有核壳结构的复合材料及其制备方法和用途。
背景技术
椎间融合器用于脊柱骨折、滑脱、不稳、间盘突出的椎间植骨融合内固定，能恢复椎间隙高度及生理曲度，为病椎提供初始稳定性，促进椎间骨性融合，并在一定程度上减少自体骨用量。在椎体间进行椎体融合术是目前治疗脊柱退行性疾病的主要方法之一。
聚醚醚酮是一种热塑性聚合物，具有高强度、高刚度、耐腐蚀、抗水解等特点，其弹性模量介于皮质骨和松质骨之间，作为目前临床常用不可降解吸收的椎间融合器原材料，相对于钛合金，它的应力遮挡作用更新，它能更好的促进骨愈合，作为椎间融合器会在植入早期体现出较好的融合率和较低的下沉率，随着植入时间的延长，因聚醚醚酮表面是疏水的，且本身为生物惰性材料，导致其表面成骨效能较低，椎体间不能实现骨的再生，长期植入远期的椎间融合率会逐渐下降。
随着人们对高质量生活的追求，越来越多的临床研究者希望能够获得更好的融合器材料：生物相容性良好且无毒副作用；有合适的生物力学特征，能够保证椎间隙的稳定性；能同步能够促进椎体间骨再生，然后椎间融合器逐渐降解吸收掉，使得患者真正恢复到正常的生活状态。
聚乳酸作为一个骨内固定的常用可吸收植入材料，具有良好的生物相容性和与骨生长相匹配的生物力维持周期，但由于其生物力学性能相对聚醚醚酮较弱，并且缺乏骨诱导活性。
聚乳酸和生物活性玻璃的复合物虽能提供较大刚度、强度的初始力学性能，但因质脆、韧性差，易出现材料植入后的断裂，无法保障患者术后恢复期的安全固定。
CN114870076A公开了一种用于椎间融合器的3D打印复合材料及制备方法，包括以下重量份数的原料：45S生物玻璃40～60份、SrO40～60份、盐酸多巴胺1～3份、Tris-HCl缓冲溶液20～60份、左旋聚乳酸(PLLA)3～6份、无水乙醇1～3份、蒸馏水3～5份；包括Sr/Bioglass复合及改性、混合粉末制备和Sr/Bioglass/PLLA支架/融合器制备。该专利文献未涉及强度和断裂伸长率。
CN110564123A公开了一种聚乳酸-生物玻璃复合材料，所述的聚乳酸为改性聚乳酸，所述的聚乳酸包括羧酸盐或铵盐，其中羧酸盐中金属离子锂、钠、钾中一种或多种；铵盐中含有氯、溴、碘中一种或多种。所述的生物玻璃为改性生物玻璃。所述的生物玻璃表面修饰的离子基团包含磺酸盐或羧酸盐或铵盐。其中，磺酸盐/羧酸盐所含金属离子锂、钠、钾中一种或多种；铵盐中含有氯、溴、碘中一种或多种。该专利文献的复合材料在用于椎间融合器的安全性还差一些。
CN106983910A公开了一种聚乳酸复合生物玻璃组织修复材料的制备方法，包括：聚乳酸溶液的制备、生物玻璃溶液的制备、静电纺丝制得修复材料。其中聚乳酸可以改善材料的机械性能，生物玻璃可以改善材料的医药性能。该专利文献制得的组织修复材料具有良好的机械性能、组织修复性能及药物附着性。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一种具有核壳结构的复合材料，该复合材料的强度较高、韧性较好、安全性较好，可用于形成椎间融合器。本发明的另一个目的在于提供上述复合材料的制备方法。本发明的再一个目的在于提供上述复合材料的用途。本发明采用如下技术方案实现上述目的。
一方面，本发明提供一种具有核壳结构的复合材料，其以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳；
其中，所述含生物活性玻璃的聚酯微球由质量比为1:8～15的生物活性玻璃和乳酸制备得到；
其中，所述聚甲基丙烯酰化蛋白由甲基丙烯酰化蛋白聚合形成；所述甲基丙烯酰化蛋白选自甲基丙烯酰化I型胶原、甲基丙烯酰化III型胶原、甲基丙烯酰化丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化重组人源化胶原蛋白和甲基丙烯酰化明胶中的至少一种。
另一方面，本发明还提供如上所述的复合材料的制备方法，包括以下步骤：
1)提供含生物活性玻璃的聚酯微球；
2)提供甲基丙烯酰化蛋白水溶液；
3)将含生物活性玻璃的聚酯微球与甲基丙烯酰化蛋白水溶液混合，并超声振动，固液分离，得到固体；将得到的固体进行洗涤并冷冻干燥，得到复合材料。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤1)包括以下具体步骤：
a)将生物活性玻璃和乳酸以1:8～15的质量比混合，然后在150～220℃下反应，得到含生物活性玻璃的聚乳酸；
b)将质量比为10～25:1的含生物活性玻璃的聚乳酸和高分子化合物熔融共混，得到熔体；
c)将熔体分散至良溶剂中，得到固体；将固体干燥，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤a)中，所述乳酸选自L-乳酸、DL-乳酸和D-乳酸中的至少一种。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤b)中，所述高分子化合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤c)中，所述良溶剂选自水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤c)中，所述将熔体分散至良溶剂中具体包括：采用微流挤出机将熔体喷射至良溶剂中；其中，微流挤出机所用喷头的孔径为30～80μm。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤2)中，甲基丙烯酰化蛋白与水的质量比为1:5～10。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤3)中，将固液分离得到的固体用水洗涤多次，在-30℃以下冷冻干燥，得到复合材料。
再一方面，本发明还提供一种根据如上所述的复合材料在用于形成椎间融合器中的用途。
本发明的复合材料以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳。该复合材料的强度高、韧性好，能用作提供足够椎体骨融合时间所需的稳定固定又能同步诱导骨组织再生最终安全降解的可吸收的椎间融合器材料。本发明的复合材料的制备方法可以避免使用催化剂，从而避免催化剂残留危害。
具体实施方式
下面结合具体实施方式本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
<复合材料>
本发明提供一种具有核壳结构的复合材料，该复合材料为可以用于形成椎间融合器的复合材料。该复合材料可降解吸收、安全性好、毒性极小。
本发明的复合材料以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳。具有核壳结构。这样的复合材料断裂伸长率较高、强度较高，并可降解，可以作为形成可降解吸收的椎间融合器材料。
其中，所述含生物活性玻璃的聚酯微球由质量比为1:8～15的生物活性玻璃和乳酸制备得到。所述乳酸选自L-乳酸、DL-乳酸和D-乳酸中的至少一种。生物活性玻璃是一种硅酸盐性质的材料，主要成分包括SiO2、Na2O、CaO、P2O5。生物活性玻璃的来源没有特别限制，可以商购。
生物活性玻璃和乳酸的质量比可以为1:8～15，优选为1:9～14，更优选为1:10～12。
在本发明中，所述聚甲基丙烯酰化蛋白由甲基丙烯酰化蛋白聚合形成。具体地，聚甲基丙烯酰化蛋白由甲基丙烯酰化蛋白的侧链发生自由基聚合反应形成。
甲基丙烯酰化蛋白选自甲基丙烯酰化I型胶原、甲基丙烯酰化III型胶原、甲基丙烯酰化丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化重组人源化胶原蛋白和甲基丙烯酰化明胶中的至少一种，优选选自甲基丙烯酰化I型胶原、甲基丙烯酰化丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白和甲基丙烯酰化明胶中的一种，更优选为甲基丙烯酰化I型胶原或甲基丙烯酰化明胶。
与聚乳酸和生物活性玻璃形成的复合物相比，本发明的复合材料的韧性更好，断裂伸长率更高。与聚乳酸和蛋白类形成的复合物相比，本发明的复合材料的强度更高。
<制备方法>
本发明还提供一种如上所述的复合材料的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)提供含生物活性玻璃的聚酯微球；2)提供甲基丙烯酰化蛋白水溶液；3)形成复合材料。
步骤1)中，
步骤1)包括以下具体步骤：
a)将生物活性玻璃和乳酸以1:8～15的质量比混合，然后在150～220℃下反应，得到含生物活性玻璃的聚乳酸；
b)将质量比为10～25:1的含生物活性玻璃的聚乳酸和高分子化合物在190～220℃熔融共混，得到熔体；
c)将熔体分散至良溶剂中，得到固体，将固体干燥，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。
其中，步骤a)中，所述乳酸选自L-乳酸、DL-乳酸和D-乳酸中的至少一种。生物活性玻璃是一种硅酸盐性质的材料，主要成分包括SiO2、Na2O、CaO、P2O5。生物活性玻璃和乳酸的质量比可以为1:8～15，优选为1:9～14，更优选为1:10～12。
将生物活性玻璃和乳酸混合，然后在150～220℃下进行脱水缩合反应。脱水缩合反应的反应温度可以为150～220℃，优选为160～210℃，更优选为170～200℃。反应时间可以为5～10h，优选为6～9h，更优选为6～8h。
步骤b)中，高分子化合物的分子量为400～2000。高分子化合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选选自聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种。
含生物活性玻璃的聚乳酸和高分子化合物的质量比可以为10～25:1，优选为13～20:1，更优选为15～17:1。
熔融共混的温度可以为190～220℃，优选为200～220℃，更优选为205～210℃。熔融共混的时间可以为10～40min，优选为15～30min，更优选为18～20min。
在本发明中，可以采用本领域已知的流变仪进行熔融共混。
步骤c)中，所述良溶剂选自水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。所述水为纯化后的水，例如可以为去离子水、纯净水或蒸馏水。
所述将熔体分散至良溶剂中具体包括：采用微流挤出机将熔体喷射至良溶剂中；其中，微流挤出机所用喷头的孔径为30～80μm，优选为40～70μm。
将固体真空干燥，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。真空干燥的温度可以为40～60℃，优选为50～60℃，真空干燥的时间可以为4～8h，优选为5～7h。
步骤2)中，
甲基丙烯酰化蛋白与水的质量比为1:5～10，优选为1:7～10，更优选为1:9～10。这里的水为纯化水，优选为去离子水、纯净水或蒸馏水。甲基丙烯酰化蛋白选自甲基丙烯酰化I型胶原、甲基丙烯酰化III型胶原、甲基丙烯酰化丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化重组人源化胶原蛋白和甲基丙烯酰化明胶中的至少一种。
步骤3)中，
将含生物活性玻璃的聚酯微球与甲基丙烯酰化蛋白水溶液混合，并超声振动，固液分离，得到固体；将得到的固体洗涤并冷冻干燥，得到复合材料。即得到以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳的复合材料。
含生物活性玻璃的聚酯微球与甲基丙烯酰化蛋白的质量比为4～12:1，优选为7～12:1，更优选为8～10:1，进一步优选为9～10:1。
含生物活性玻璃的聚酯微球与甲基丙烯酰化蛋白水溶液的质量体积比为1g:15～35mL，优选为1g:20～30mL，更优选为1g:20～25mL。
超声振动时间为10～25min，优选为15～25min，更优选为15～20min。超声频率为50～300kHz，优选为150～300kHz，更优选为240～300kHz。本发明推测，含生物活性玻璃的聚酯微球多孔表面在超声振动作用下与水及空气发生反应产生大量自由基(自由基可以包括羟基自由基·OH和超氧阴离子自由基·O2 -)，从而催化甲基丙烯酰化蛋白的侧链上存在的碳碳双键发生自由基聚合，从而形成了以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，聚甲基丙烯酰化蛋白为壳的复合材料。
洗涤采用水，水为纯化水，例如为去离子水。洗涤多次，例如可以为三次以上，优选为四次以上。冷冻干燥的温度可以为-30℃以下，优选为-40℃以下。
在本发明的制备方法中，无需额外添加催化剂，所得复合材料不会有催化剂的残留，使得复合材料无残留催化剂的毒性，更安全。
<用途>
本发明还提供以上如上所述的复合材料在用于形成椎间融合器中的用途。本发明的复合材料强度较高、韧性好、可降解、可促进骨组织再生、可吸收。可以用作形成椎间融合器的材料。
<分析方法>
断裂伸长率测试：首先按照YY/T1806.1-2021《生物医用材料体外降解性能评价方法第1部分：可降解聚酯类》的要求，在70℃下进行体外加速降解试验。分别于降解0天、1周、2周、4周、6周取样，按照GB/T 1040.2-2006《塑料拉伸性能的测定第2部分：模塑和挤塑塑料的试验条件》的要求，进行断裂伸长率测试。
剪切强度测试：首先按照HG/T 3839《塑料剪切强度试验方法穿孔法》中6试样的要求注塑制备直径为50mm，厚度为1mm，中心有一直径11mm圆孔的试样板，然后按照YY/T1806.1-2021《生物医用材料体外降解性能评价方法第1部分：可降解聚酯类》的要求，在70℃下进行体外加速降解试验。分别于降解0天、1周、2周、4周、6周取样，按照HG/T 3839-2006《塑料剪切强度试验方法穿孔法》中7试验步骤进行剪切强度测试。
以下实例中部分原料的来源：
生物活性玻璃：购于武汉克米克生物医药技术有限公司。
甲基丙烯酰化明胶：购于江阴司特易生物技术有限公司。
制备例1
将生物活性玻璃和L-乳酸以1:10的质量比混合，然后在160℃下脱水缩合反应6h，得到含生物活性玻璃的聚乳酸。
将质量比为15:1的含生物活性玻璃的聚乳酸和聚乙二醇800加入流变仪中，并在205℃熔融共混18min，得到熔体。
将熔体通过喷头直径为10μm的微流挤出机喷射至去离子水中，得到沉淀固体，并用去离子水冲洗沉淀固体5次去除聚乙二醇800，得到固体，将固体在50℃下真空干燥6h，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。
实施例1
准备好2g制备例1制备得到的含生物活性玻璃的聚酯微球。
将质量比为1:10的甲基丙烯酰化明胶与水在37℃下混合，形成黏稠的水溶液，即为甲基丙烯酰化蛋白水溶液。
将2g的含生物活性玻璃的聚酯微球加入至50mL甲基丙烯酰化蛋白水溶液中混合，并超声振动10min，固液分离，得到固体；将得到的固体用水洗涤3次，并在-40℃冷冻干燥，得到以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳的复合材料。
制备例2
将生物活性玻璃和L-乳酸以1:12的质量比混合，然后在170℃下脱水缩合反应6h，得到含生物活性玻璃的聚乳酸。
将质量比为15:1的含生物活性玻璃的聚乳酸和聚乙烯醇加入流变仪中，并在205℃熔融共混18min，得到熔体。
将熔体通过喷头直径为10μm的微流挤出机喷射至去离子水中，得到沉淀固体，并用去离子水冲洗沉淀固体5次去除聚乙烯醇，得到固体，将固体在50℃下真空干燥6h，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。
实施例2
准备好2g制备例2制备得到的含生物活性玻璃的聚酯微球。
将质量比为1:9的甲基丙烯酰化I型胶原与水在37℃下混合，形成黏稠的水溶液，即为甲基丙烯酰化蛋白水溶液。
将2g的含生物活性玻璃的聚酯微球加入至50mL甲基丙烯酰化蛋白水溶液中混合，并超声振动15min，固液分离，得到固体；将得到的固体用水洗涤3次，并在-40℃冷冻干燥，得到以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳的复合材料。
制备例3
将生物活性玻璃和DL乳酸、L-乳酸以1:6:6的质量比混合，然后在170℃下脱水缩合反应8h，得到含生物活性玻璃的聚乳酸(具体为含生物活性玻璃的聚L乳酸和聚DL乳酸复合物)。
将质量比为15:1的含生物活性玻璃的聚乳酸和聚乙二醇600(即PEG600)加入流变仪中，并在205℃熔融共混18min，得到熔体。
将熔体通过喷头直径为10μm的微流挤出机喷射至去离子水中，得到沉淀固体，并用去离子水冲洗沉淀固体5次去除聚乙二醇600，得到固体，将固体在50℃下真空干燥6h，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。
实施例3
准备好2g制备例3制备得到的含生物活性玻璃的聚酯微球。
将质量比为1:10的甲基丙烯酰化明胶与水在37℃下混合，形成黏稠的水溶液，即为甲基丙烯酰化蛋白水溶液。
将2g的含生物活性玻璃的聚酯微球加入至50mL甲基丙烯酰化蛋白水溶液中混合，并超声振动15min，固液分离，得到固体；将得到的固体用水洗涤3次，并在-40℃冷冻干燥，得到以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳的复合材料。
将实施例1的复合材料、实施例2的复合材料、实施例3的复合材料、分子量为120000的聚乳酸以及分子量120000聚乳酸与生物活性玻璃物料的共混物分别进行性能测试。断裂伸长率的结果见表1，剪切强度的结果见表2。
表1
由表1可知，实施例1、实施例2和实施例3制备的复合材料的断裂伸长率均明显高于分子量为120000的聚乳酸、分子量为120000的聚乳酸和生物活性玻璃的共混物的断裂伸长率。
表2
由表2可知，实施例1、实施例2和实施例3制备的复合材料的剪切强度均明显高于分子量为120000的聚乳酸、分子量为120000的聚乳酸和生物活性玻璃的共混物。
综上可知，本发明以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳的复合材料，相对于单纯的聚乳酸或聚乳酸和生物活性玻璃的共混物，能够有效提升复合材料的断裂伸长率和剪切强度，并能延长复合材料的有效力学性能维持周期。本发明制备的复合材料可以用于制备可再生椎间融合器。
在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (10)
1.一种具有核壳结构的复合材料，其特征在于，其以含生物活性玻璃的聚酯微球为核，以聚甲基丙烯酰化蛋白为壳；
其中，所述含生物活性玻璃的聚酯微球由质量比为1:8～15的生物活性玻璃和乳酸制备得到；
其中，所述聚甲基丙烯酰化蛋白由甲基丙烯酰化蛋白聚合形成；所述甲基丙烯酰化蛋白选自甲基丙烯酰化I型胶原、甲基丙烯酰化III型胶原、甲基丙烯酰化丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化重组人源化胶原蛋白和甲基丙烯酰化明胶中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)提供含生物活性玻璃的聚酯微球；
2)提供甲基丙烯酰化蛋白水溶液；
3)将含生物活性玻璃的聚酯微球与甲基丙烯酰化蛋白水溶液混合，并超声振动，固液分离，得到固体；将得到的固体进行洗涤并冷冻干燥，得到复合材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)包括以下具体步骤：
a)将生物活性玻璃和乳酸以1:8～15的质量比混合，然后在150～220℃下反应，得到含生物活性玻璃的聚乳酸；
b)将质量比为10～25:1的含生物活性玻璃的聚乳酸和高分子化合物熔融共混，得到熔体；
c)将熔体分散至良溶剂中，得到固体；将固体干燥，得到含生物活性玻璃的聚酯微球。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述乳酸选自L-乳酸、DL-乳酸和D-乳酸中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述高分子化合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述良溶剂选自水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述将熔体分散至良溶剂中具体包括：采用微流挤出机将熔体喷射至良溶剂中；其中，微流挤出机所用喷头的孔径为30～80μm。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，甲基丙烯酰化蛋白与水的质量比为1:5～10。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将固液分离得到的固体用水洗涤多次，在-30℃以下冷冻干燥，得到复合材料。
10.根据权利要求1所述的复合材料在用于形成椎间融合器中的用途。
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