CN117153252A - 一种用于弥漫大b细胞淋巴瘤患者预后生物标志物及其***和应用 - Google Patents
一种用于弥漫大b细胞淋巴瘤患者预后生物标志物及其***和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于疾病预后和分子生物学技术领域，具体涉及一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后生物标志物及其***和应用。本发明首次在DLBCL患者中建立了基于免疫细胞组分的TME免疫评分。TME免疫评分可有效预测DLBCL患者的预后，且与患者的临床特征密切相关。不同TME免疫评分组的差异表达基因富集在与T细胞免疫应答相关的生物学过程，其中，CD2可以作为DLBCL患者的预后生物标志物。综上，本发明提供了一个新的DLBCL患者预后分层策略，为DLBCL患者的个体化管理奠定了理论基础，因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于疾病预后和分子生物学技术领域，具体涉及一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后生物标志物及其***和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的生物学表现、临床特征和治疗反应具有高度异质性，这与患者的遗传学改变和肿瘤微环境变异密切相关。尽管利妥昔单抗等新型治疗策略的应用已经极大改善了DLBCL患者的生存，但晚期和复发患者的临床预后仍然不理想。因此，对疾病异质性进行深入的分析将为DLBCL的诊断和治疗提供新的机会。
多组学技术的创新有助于通过分析淋巴瘤细胞的分子特征识别不同的疾病亚型。最近的研究发现，除了广泛应用的IPI评分和Ann Arbor分期外，恶性细胞的分子特征也与DLBCL患者的预后显著相关。细胞起源(COO)分型通过淋巴瘤细胞的分子特征将淋巴瘤区分为不同的起源类型，不同起源的淋巴瘤患者具有不同的临床表现及预后。此外，研究表明，MYD88突变的DLBCL患者预后更差，表明了细胞遗传学在淋巴瘤分型中的重要价值。但是，这些分类***只考虑了恶性细胞的分子特征，而忽视了肿瘤微环境中的非恶性成分的异质性，尤其是免疫成分对DLBCL患者预后的影响。因此，基于DLBCL组织微环境免疫成分构建的新型评分***将有助于进一步弥合现有临床实践中的差距。
肿瘤微环境(TME)是在肿瘤细胞周围的复杂生态***，主要由免疫细胞和基质成分组成。复杂的TME为肿瘤细胞的生长提供了基础的生存条件。随着肿瘤进展中TME重编程的不断发现，深入分析TME的免疫组分有望进一步阐明TME异质性对DLBCL患者临床结局和治疗反应的影响。
发明内容
针对上述现有技术的不足，发明人经长期的技术与实践探索，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后生物标志物及其***和应用。本发明基于mRNA微阵列数据分析了DLBCL患者的TME免疫成分，并通过lasso-cox回归构建了TME免疫评分模型，并基于连接度和中介中心性确认了与TME免疫评分相关的关键基因，进一步验证基因CD2在DLBCL患者中具有良好的预后价值。基于上述研究成果，从而完成本发明。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的生物标志物，所述生物标志物至少包括关键基因和/或TME免疫细胞；
所述关键基因包括CD2、CD3E、MMP9、IFNG、GATA3、CCL5和CCR5中的任意一种或多种；
所述TME免疫细胞包括：活化NK细胞、静息NK细胞、浆细胞、幼稚B细胞、记忆B细胞、CD4幼稚T细胞、活化CD4记忆T细胞、静息CD4记忆T细胞、CD8 T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、滤泡辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞M1、巨噬细胞M2、巨噬细胞M0、活化树突状细胞、静息树突状细胞、活化肥大细胞、静息肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的任意一种或多种。
进一步的，所述生物标志物为基因CD2。
本发明的第二个方面，提供检测上述生物标志物的物质在制备用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后产品中的应用。
具体的，所述检测上述生物标志物的物质包括但不限于用于检测受试者上述关键基因的物质和/或TME免疫细胞含量及比例的物质。
需要说明的是，检测受试者上述关键基因的物质包括但不限于基于基因测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于原位杂交方法检测受试者关键基因的转录情况的物质；或基于免疫检测方法检测受试者关键基因表达产物表达情况的物质。
所述关键基因表达产物显然可以为对应关键基因编码的蛋白，如CD2分子(绵羊红细胞受体，LFA-2)。
本发明的第三个方面，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后***，所述***包括：
获取模块，其被配置为：获取受试者上述标志物的表达水平；
评估模块，其被配置为：根据获取单元获得的标志物的表达水平预测所述弥漫大B细胞淋巴瘤预后的风险评分，并输出风险评分；
输出模块，其被配置为：根据所述风险评分获得预测结果。
其中，所述评估模块至少包括一个弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估模型，所述预后评估模型具体为关键基因预后评分模型和/或TME免疫评分模型；
其中，所述关键基因预后评分模型可以为免疫组化评分模型，即通过免疫组织化学染色，依据细胞阳性着色程度(抗原含量)，区分为强阳性细胞、中等阳性细胞和弱阳性细胞，所述免疫组化评分模型计算公式为(强阳性细胞百分比×3)+(中等阳性细胞百分比×2)+(弱阳性细胞百分比×1)。
所述TME免疫评分模型，其是通过将预先收集的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的TME免疫细胞采用算法进行模型训练获得。
具体的，所述TME免疫细胞包括：活化NK细胞、静息NK细胞、浆细胞、幼稚B细胞、记忆B细胞、CD4幼稚T细胞、活化CD4记忆T细胞、静息CD4记忆T细胞、CD8 T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、滤泡辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞M1、巨噬细胞M2、巨噬细胞M0、活化树突状细胞、静息树突状细胞、活化肥大细胞、静息肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
本发明第四个方面，提供一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如本发明第四方面所述***的功能。
本发明第五个方面，提供一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如本发明第四方面所述***的功能。
本发明的第六个方面，提供上述第一方面所述标志物作为靶点用于筛选预防或治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的药物的用途。
与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：
上述技术方案首次在DLBCL患者中建立了基于免疫细胞组分的TME免疫评分。TME免疫评分可有效预测DLBCL患者的预后，且与患者的临床特征密切相关。不同TME免疫评分组的差异表达基因富集在与T细胞免疫应答相关的生物学过程。进一步的，在TME免疫评分相关的7个关键基因中，CD2是T细胞受体活化的关键分子，证实了CD2在DLBCL患者中具有良好的预后价值。
综上，上述技术方案提供了一个新的DLBCL患者预后分层策略，为DLBCL患者的个体化管理奠定了理论基础，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例中训练子集(n＝946)中DLBCL患者22种免疫细胞的百分比。
图2为本发明实施例中lasso-cox模型的拟合过程；A中22条曲线代表22个免疫细胞，曲线显示了每个系数随着L1-norm(非零系数的总绝对值)变化的趋势；B中显示了部分似然差随着lambda的变化。结果表明将全部22种细胞纳入模型时可达到最好的拟合效果。
图3为本发明实施例在训练子集中，TME免疫评分低的DLBCL患者具有更长的总生存期，结果表明了TME免疫评分与DLBCL患者的总体生存显著相关。
图4为本发明实施例TME免疫评分在DLBCL患者中具有较好的预后预测效能。图4A中，TME免疫评分对训练子集中的DLBCL患者的3,5,10年生存具有较好的预测准确性(AUC>0.7)。图4B中，TME评分(红色)对DLBCL患者的5年生存预测效能高于Ann Arbor分期(黄色)及COO亚型(蓝色)。结果表明了TME免疫评分可有效预测DLBCL患者的预后，且预测效能优于传统的评分***。
图5为本发明实施例中训练子集中TME免疫评分与DLBCL患者临床特征之间的相关性。A中，与Ann Arbor I/II期患者相比，III/IV期的DLBCL患者具有较高的TME免疫评分。B中，与GCB型患者相比，non-GCB型患者具有较高的TME免疫评分。结果表明了TME免疫评分与DLBCL患者的临床特征显著相关。
图6为本发明实施例中在高TME免疫评分组中显著下调的差异基因的富集结果。GO分析结果显示差异表达基因显著富集在包括T细胞分化和T细胞激活在内的免疫相关的生物过程中。KEGG通路分析显示，差异基因显著富集在T细胞受体信号通路和T辅助细胞分化通路等免疫相关通路中。结果表明了不同TME免疫评分的DLBCL患者可能具有不同的T细胞免疫应答机制。
图7为本发明实施例中TME免疫评分的核心基因识别过程。7A显示了根据81个显著下调基因建立的蛋白质相互作用网络。B显示了差异基因的网络连接度及中介中心性。核心基因为连接度>10且中介中心性>0.05的基因。研究发现了7个TME免疫评分核心基因，他们可能在DLBCL患者的TME调控中发挥关键作用。
图8为本发明实施例中在验证队列(n＝230)中，高TME免疫评分与较差的预后相关。结果表明了TME免疫评分的预后预测效能具有较好的稳定性。
图9为本发明实施例中对CD2在DLBCL患者中的mRNA表达水平及其与预后相关性的检测。A显示了CD2在DLBCL患者组织中的mRNA表达水平低于反应性***组织(GSE32018)。B显示了CD2高表达的DLBCL患者预后显著优于低表达患者(GSE69051)。
图10为本发明实施例中对CD2在DLBCL患者中的预后预测效能的验证。A为DLBCL患者CD2免疫组化染色的典型图片。B显示了CD2阳性和阴性的DLBCL患者的OS具有显著差异。C显示了CD2阳性和阴性的DLBCL患者的PFS具有显著差异。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。另外，实施例中未详细说明的分子生物学方法均为本领域常规的方法，具体操作可参看分子生物指南或产品说明书。
本发明的一种典型具体实施方式中，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的生物标志物，所述生物标志物至少包括关键基因和/或TME免疫细胞；
所述关键基因包括CD2、CD3E、MMP9、IFNG、GATA3、CCL5和CCR5中的任意一种或多种；
所述TME免疫细胞包括：活化NK细胞、静息NK细胞、浆细胞、幼稚B细胞、记忆B细胞、CD4幼稚T细胞、活化CD4记忆T细胞、静息CD4记忆T细胞、CD8 T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、滤泡辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞M1、巨噬细胞M2、巨噬细胞M0、活化树突状细胞、静息树突状细胞、活化肥大细胞、静息肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的任意一种或多种。
本发明的又一具体实施方式中，所述生物标志物为基因CD2。
本发明的又一具体实施方式中，提供检测上述生物标志物的物质在制备用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后产品中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，所述检测上述生物标志物的物质包括但不限于用于检测受试者上述关键基因的物质和/或TME免疫细胞含量及比例的物质。
需要说明的是，检测受试者上述关键基因的物质包括但不限于基于基因测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于原位杂交方法检测受试者关键基因的转录情况的物质；或基于免疫检测方法检测受试者关键基因表达产物表达情况的物质。
所述关键基因表达产物显然可以为对应关键基因编码的蛋白，如CD2分子(绵羊红细胞受体，LFA-2)。
所述产品可以为检测试剂盒、检测装置或设备。
其中，所述预后包括对弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存期(率)的预后评估。
所述生存期包括总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)；
所述生存率包括3、5、10年生存率。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后***，所述***包括：
获取模块，其被配置为：获取受试者上述标志物的表达水平；
评估模块，其被配置为：根据获取单元获得的标志物的表达水平预测所述弥漫大B细胞淋巴瘤预后的风险评分，并输出风险评分；
输出模块，其被配置为：根据所述风险评分获得预测结果。
其中，所述评估模块至少包括一个弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估模型，所述预后评估模型具体为关键基因预后评分模型和/或TME免疫评分模型；
所述关键基因预后评分模型可以为免疫组化评分模型，即通过免疫组织化学染色，依据细胞阳性着色程度(抗原含量)，区分为强阳性细胞、中等阳性细胞和弱阳性细胞，所述免疫组化评分模型计算公式为(强阳性细胞百分比×3)+(中等阳性细胞百分比×2)+(弱阳性细胞百分比×1)。
所述TME免疫评分模型，其是通过将预先收集的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的TME免疫细胞采用算法进行模型训练获得。
具体的，所述TME免疫细胞包括：活化NK细胞、静息NK细胞、浆细胞、幼稚B细胞、记忆B细胞、CD4幼稚T细胞、活化CD4记忆T细胞、静息CD4记忆T细胞、CD8 T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、滤泡辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞M1、巨噬细胞M2、巨噬细胞M0、活化树突状细胞、静息树突状细胞、活化肥大细胞、静息肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
更具体的，所述预后评估模型构建方法如下：
S1、获取弥漫大B细胞淋巴瘤患者的TME免疫细胞数据信息，使用CIBERSORT算法计算弥漫大B细胞淋巴瘤患者的22种TME免疫细胞比例；
S2、根据计算出的每种TME免疫细胞的预后相关临界点，将每种免疫细胞的比例转换为1或0(大于临界点赋值为1，小于临界点赋值为0)，并将转换后的免疫细胞比例纳入lasso-cox构建回归模型。
进一步的，所述步骤S2中，选择lambda最小时的回归系数，并基于所述回归模型计算患者的TME免疫评分。
其中，所述预后包括对弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存期(率)的预后评估。
所述生存期包括总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)；
所述生存率包括3、5、10年生存率。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如上所述***的功能。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如上所述***的功能。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述第一方面所述标志物作为靶点用于筛选预防或治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的药物的用途。
本发明的又一具体实施方式中，可以利用候选药物使用前和使用后对这些生物标志物的影响，从而确定候选药物是否可以用于预防或治疗弥漫大B细胞淋巴瘤。
以下结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；在本发明没有特别限定，均可通过商业途径购买得到。
实施例
实验方法
1.数据收集和处理
临床和微阵列数据从GEO数据库和NCIGDC数据库获取。纳入了包括GSE23501、GSE53786、GSE10846、GSE136971、GSE57611和GSE32918在内的6个队列作为训练子集，并排除了具有不完整预后信息的患者。外部验证队列包括来自NCI癌症研究中心项目(NCICCR)的230例DLBCL患者。CD2mRNA表达水平及其与预后相关性验证队列分别来自GSE32018和GSE69051。R语言中的Sva软件包被用于消除不同数据集中潜在的批次效应。
2.TME免疫评分建立
我们使用CIBERSORTx评估DLBCL患者的22种免疫细胞的百分比。使用R语言中的Survminer软件包确定了每种细胞类型的预后相关界值，根据该界值将免疫细胞百分比从连续变量转换为二分类变量。所有低于界值的值被指定为0，高于界值的值被指定为1。为了确定每种免疫细胞的回归系数，我们采用了lasso-cox回归。该过程是通过R语言中的glmnet软件包完成的。所有lambda值的最大传递次数被设置为1000。
3.预后预测效率评估
使用时依ROC评估TME免疫评分的预后预测特异性和敏感性。该过程通过R语言中的timeROC软件包完成。我们同时采用了ESTIMATE算法计算DLBCL患者的免疫评分、基质评分和肿瘤纯度评分，该算法可利用表达矩阵推测肿瘤中免疫细胞和基质成分的比例。
4.差异表达基因鉴定及功能富集
使用R语言中的limma软件包识别不同TME免疫评分组中的差异表达基因。使用R语言中的clusterProfiler软件包，根据KEGG及GO数据库进行功能富集。
5.蛋白质相互作用网络的构建
使用STRING建立蛋白质相互作用网络，仅考虑互作得分大于0.400的边。随后在Cytoscape中进一步修饰和分析STRING PPI网络。Network Analyzer被用于在Cytoscape中计算基因的中介中心性(BC)。
6.免疫组织化学染色
FFPE组织切片取自山东省立医院2012年至2019年期间收治的45名新确诊DLBCL患者的肿瘤组织。诊断标准基于2016年WHO分类。使用FFPE组织的四微米切片进行免疫组织化学染色。组织切片分别在二甲苯和不同浓度的乙醇中脱石蜡和复水。EDTA缓冲液和3％过氧化氢分别用于抗原修复和阻断内源性过氧化物酶活性。使用CD2一抗与切片在4℃孵育过夜。切片在37℃与二抗孵育1小时后，使用DAB检测***显色。免疫组化评分的计算公式为(强阳性细胞百分比×3)+(中等阳性细胞百分比×2)+(弱阳性细胞百分比×1)。生存分析中免疫组化评分的最佳分界点由R中的maxstat包确定。
7.统计分析
使用R语言3.6.3版本和SPSS26版本进行统计分析。P值小于0.05的结果被认为具有统计学意义。使用Kaplan-Meier(K-M)分析建立生存曲线，并通过Log-rank检验进行统计分析。我们的研究样本的大小未经过统计学确定。使用t检验和非参数检验对连续变量进行比较。
结果
我们的研究中纳入了GSE23501、GSE53786、GSE10846、GSE136971、GSE57611、GSE32918队列中具有完整总生存期和mRNA表达数据的946例患者作为训练队列。患者的临床特征总结在表1。为了捕捉每个样本的TME免疫成分的特征，我们在训练子集中使用CIBERSORT算法计算每位患者的22种TME免疫细胞比例，发现DLBCL患者的TME免疫成分具有高度的异质性(图1)。
表1患者的临床特征
我们根据计算出的每种细胞的预后相关临界点，将每种免疫细胞的比例转换为1或0(大于临界点赋值为1，小于临界点赋值为0)，并将转换后的免疫细胞比例纳入lasso-cox构建回归模型。图2显示了模型构建过程中部分似然偏差和免疫细胞系数随着lambda的变化。我们选择了lambda最小时的回归系数，并基于模型计算出了每位DLBCL患者的TME免疫评分。
接下来，为了探索TME免疫评分的预后预测效能，我们将训练子集中的DLBCL患者按照TME免疫评分的中位数分为两组。K-M曲线显示，在DLBCL患者中，较高的TME免疫评分与较差的预后明显相关(图3，P<0.0001)。表明了TME免疫评分对DLBCL患者的预后评估效能。
我们使用了时依ROC来进一步估计TME免疫评分的预后预测准确性。结果表明TME免疫评分对DLBCL患者的3、5、10年的总体生存有良好的预测性能(图4A)，且TME免疫评分在预测DLBCL患者的5年生存率上优于包括Ann Arbor分期和COO亚型在内的现有风险分层方法(图4B)。我们的结果表明TME免疫评分可以作为DLBCL患者的新型预后分层策略。我们进一步研究了TME免疫评分与DLBCL患者其他临床特征的相关性，结果表明Ann Arbor I/II期和III/IV期的DLBCL患者的TME免疫评分有明显的差异，且非GCB亚型的DLBCL患者具有较高的TME免疫得分(图5)。
接下来，为了探究不同TME免疫评分组之间DLBCL发生发展分子机制的差异，我们筛选了两组的差异表达基因。我们识别出了在高TME免疫评分组中的81个显著下调基因和3个上调基因。进一步的基因功能富集发现差异表达基因明显富集在T细胞免疫反应相关的生物功能中。KEGG通路分析表明，差异表达基因显著富集在T细胞受体信号和T-辅助细胞分化等通路中(图6)。此外，我们构建了一个蛋白质互作网络，并基于连接度和中介中心性确认了与TME免疫评分相关的7个关键基因，包括CD2、CD3E、MMP9、IFNG、GATA3、CCL5和CCR5(图7)，这些基因可能在DLBCL患者的TME免疫调控中发挥重要作用。最后，我们在一个由230名患者组成的NCICCR队列中根据相同的公式计算了TME免疫评分，并通过R语言中的maxstat包计算了TME免疫评分的最佳界值，据此将患者分为两组。K-M曲线表明高TME免疫评分组的预后较差，该结果表明了TME免疫评分对DLBCL患者预后预测效能的稳定性(图8)。最后，在TME免疫评分相关的7个关键基因中，CD2是T细胞受体活化的关键分子，我们分别在GSE32018和GSE69051中检测了CD2的mRNA表达水平在DLBCL患者组织及反应性***组织中的差异以及CD2 mRNA水平与DLBCL患者预后的相关性(图9)。为了进一步研究验证CD2在DLBCL中的细胞定位和预后价值，我们基于本院实际病例进行了免疫组织化学染色。结果显示CD2高表达与DLBCL患者较好的总体生存和无进展生存相关(图10)，证实了CD2在DLBCL患者中具有良好的预后价值。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物至少包括关键基因和/或TME免疫细胞；
所述关键基因包括CD2、CD3E、MMP9、IFNG、GATA3、CCL5和CCR5中的任意一种或多种；
所述TME免疫细胞包括：活化NK细胞、静息NK细胞、浆细胞、幼稚B细胞、记忆B细胞、CD4幼稚T细胞、活化CD4记忆T细胞、静息CD4记忆T细胞、CD8 T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、滤泡辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞M1、巨噬细胞M2、巨噬细胞M0、活化树突状细胞、静息树突状细胞、活化肥大细胞、静息肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的任意一种或多种。
2.如权利要求1所述用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为基因CD2。
3.检测权利要求1或2所述生物标志物的物质在制备预测弥漫大B细胞淋巴瘤预后产品中的应用。
4.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述检测生物标志物的物质包括用于检测受试者关键基因的物质和/或TME免疫细胞含量及比例的物质；
进一步的，检测受试者上述关键基因的物质包括但不限于基于基因测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于原位杂交方法检测受试者关键基因的转录情况的物质；或基于免疫检测方法检测受试者关键基因表达产物表达情况的物质；
所述关键基因表达产物为对应关键基因编码的蛋白。
5.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述预后包括对弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存期(率)的预后评估；
所述生存期包括总生存期和无进展生存期；
所述生存率包括3、5、10年生存率。
6.如权利要求3所述应用，其特征在于，所述产品为检测试剂盒、检测装置或设备。
7.一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后***，所述***包括：
获取模块，其被配置为：获取受试者权利要求1或2所述生物标志物的表达水平；
评估模块，其被配置为：根据获取单元获得的生物标志物的表达水平预测所述弥漫大B细胞淋巴瘤预后的风险评分，并输出风险评分；
输出模块，其被配置为：根据所述风险评分获得预测结果；
其中，所述评估模块至少包括一个弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估模型，所述预后评估模型具体为关键基因预后评分模型和/或TME免疫评分模型；
所述关键基因预后评分模型可以为免疫组化评分模型，即通过免疫组织化学染色，依据细胞阳性着色程度(抗原含量)，区分为强阳性细胞、中等阳性细胞和弱阳性细胞，所述免疫组化评分模型计算公式为(强阳性细胞百分比×3)+(中等阳性细胞百分比×2)+(弱阳性细胞百分比×1)；
所述TME免疫评分模型，其是通过将预先收集的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的TME免疫细胞采用算法进行模型训练获得。
8.如权利要求7所述***，其特征在于，所述预后包括对弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存期(率)的预后评估；
所述生存期包括总生存期和无进展生存期；
所述生存率包括3、5、10年生存率。
9.一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，其特征在于，该程序被处理器执行时实现如权利要求7或8所述***的功能。
10.一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，其特征在于，所述处理器执行所述程序时实现如权利要求7或8所述***的功能。
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