CN117131468A - 肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法 - Google Patents

肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评估方法，包括：收集ICC患者的诊疗信息并形成作为ICC病例组的数据集，收集健康体检人群的诊疗信息并形成作为对照组的数据集；从对ICC病例组和对照组数据集中各单独指标进行统计学差异性检验，获取与统计学有差异的单独指标变量；分析比较所述述8个单独指标对ICC的诊断价值；构建联合指标并分析比较所述联合指标对ICC的诊断价值；所述筛选指标作为单独因素纳入Cox回归模型进行单独因素分析，判断每个单独因素对ICC的生存时间存在的影响以区分其是危险因素或保护因素。本发明联合常用的筛查指标，提高诊断筛查的成功率，通过对潜在的预后相关危险因素进行分析，找寻新的预后相关因素指导临床治疗。

Description

肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法
技术领域
本发明属于肝内胆管细胞癌预后预测技术领域，尤指肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法。
背景技术
胆管细胞癌(Cholangiocarcinoma,CCA)是指胆管上皮细胞恶变所致肿瘤，根据其不同发生的部位，可分为肝内胆管细胞癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC)、肝门部胆管细胞癌(也称Klatskin癌)和肝外胆管细胞癌。ICC在致癌机制和生物学行为上与肝细胞癌不同，在临床特征、影像学特征和治疗策略上又与肝门部和肝外胆管细胞癌不同，目前认为ICC是一种独特的肝胆管肿瘤。ICC的发病机制及病因尚未明确，相关危险因素包括原发性硬化性胆管炎、慢性肝内胆管结石、肝吸虫感染、慢性肝炎病毒感染(特别是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒)、肝硬化以及酒精。对于早期肝内胆管细胞癌且可手术切除的患者来说，根治性肿瘤切除是目前唯一可能治愈该病的手段，对比局部切除或无法切除的ICC患者可以获得更长生存时间，据报道，ICC根治性手术切除后的5年总生存率在20％～35％之间。不幸的是，ICC早期症状不明显、体征不典型，缺乏有效的筛查指标及手段，难以早期发现，且胆道相关恶性肿瘤普遍具有强侵袭性的生物学特性，导致大部分ICC患者确诊时已处于肿瘤晚期，难以手术切除，而对于不可切除或只能进行局部切除的ICC患者，预后极差，5年生存率不到10％，尽管目前存在***治疗、局部治疗、放射治疗及免疫靶向治疗等多种治疗手段，但综合治疗效果仍十分有限。
临床筛查是指应用快速、简便的检验与检查手段，在检查人群中识别潜在的患病群体，从而进一步诊疗的过程。延迟的临床筛查和诊断将会降低临床实体肿瘤手术切除治愈性的可能性(例如ICC)，因此临床筛查对于ICC患者的诊断及治疗极其重要。目前临床诊断ICC的主要手段是通过电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)、核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)等影像学检查，并且随着现代影像学技术的发展，ICC诊断的特异性及灵敏性均已到较大提高，具有较高的诊断参考价值。而且，临床医生通过上述检查还可了解手术切除肿瘤的安全性和可行性。虽然CT联合MRI检查能极大地降低ICC漏诊及误诊率，但由于在行CT、MRI检查时患者等待时间较久、患者花费的费用较高，且基层医院往往缺乏经验丰富的影像学医生，不能作出正确的影像学诊断，因此CT联合MRI检查难以在ICC的筛查中普及，不能作为人群体检筛查肿瘤的首选项目。
基于现有的情况，在大多数患者就诊时已处于肿瘤晚期，失去根治性切除的机会，而根治性切除是目前ICC唯一可能的治愈手段，在了解ICC患者预后的相关因素，进而采取有力的治疗措施改善患者的预后也非常重要，但目前影响ICC患者预后的因素在临床上也存在较大争议，怎么改善目前ICC患者预后较差的情况是当前任务。
发明内容
本发明的目的是提出肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，通过从ICC的筛查、预后影响因素两个方面进行回归性分析，构建联合筛查指标，比较联合指标与CA19-9、CA125单独指标在筛查ICC优劣性，以期为早期发现ICC提供一定依据。第二步，分析ICC患者预后相关的危险因素；拟为改善肝内胆管细胞癌患者预后、提高患者的远期生存提供一定的理论依据。
为了达到上述目的，在本发明的提供肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，方法包括：
步骤1、收集ICC患者的诊疗信息并形成作为ICC病例组的数据集，收集健康体检人群的诊疗信息并形成作为对照组的数据集；其中，所述ICC患者为确诊肝内胆管细胞癌并具有完整临床诊疗信息及随访的患者；
步骤2、从对ICC病例组和对照组数据集中各单独指标进行统计学差异性检验，获取与统计学有差异的单独指标变量，所述单独指标变量包括8个：CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST；其中，所述ICC病例组中的上述8个单独指标变量均高于所述对照组的单独指标变量；
步骤3：分析比较所述述8个单独指标对ICC的诊断价值，包括：
构建所述8个单独指标的ROC曲线并计算AUC得到所述8个单独指标AUC值，从而得到所述8个单独指标中AUC值最大的单独指标为CA19-9；其中，AUC值越大对ICC的诊断价值越高；
将ROC曲线中最大约登指数对应的检测值作为对应单独指标的对ICC的诊断阈值，并评估对应单独指标的灵敏度和特异度，从而得到灵敏度最高的单独指标为CA19-9@，特异度最高的单独指标为CA19-9$，其中，CA19-9@表示以所述诊断阈值对ICC进行评估的单独指标，CA19-9$表示以临床阈值对ICC进行评估的单独指标；
步骤4、构建联合指标并分析比较所述联合指标对ICC的诊断价值，包括：
采用ROC曲线推导的诊断阈值将所述8个单独指标变量转换为二分类变量，依次以CA19-9@和CA19-9$作为基础与其他单独指标进行联合试验以构建联合指标，从而得到灵敏度均显著高于单独指CA19-9@和CA19-9$的联合指标包括6个：CA19-9@+CA125、CA19-9@+GGT、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125、CA19-9$+GGT、CA19-9$+ALP；
以是否患有ICC为结局指标，将所述6个联合指标作为自变量构建二元Logistic回归模型以计算预测概率值，然后通过构建ROC曲线和计算AUC值以评估各个预测概率值对ICC的诊断价值，从而得到所述6个联合指标的AUC值均显著高于单独指标CA19-9的AUC值；
步骤5、从所述ICC病例组的相关数据中筛选指标进行统计学描述，并采用Kaplan-Meier法评估ICC患者的生存时间；其中，所述生存时间是指确诊日期与死亡日期或最后一次随访之间的时间间隔；
步骤6、将所述筛选指标作为单独因素纳入Cox回归模型进行单独因素分析，判断每个单独因素对ICC的生存时间存在的影响以区分其是危险因素或保护因素，从而得到所述筛选指标中肿瘤大小、TNM分期、是否行根治性手术、CA19-9、CA125、CEA，GGT、ALP和肝功能分级作为ICC患者的生存时间的危险因素；
步骤7、通过最大偏似然估计的似然比检验，将所述筛选指标中的性别、年龄、肿瘤大小、TNM分期、是否行根治手术、D-二聚体、肝功能分级、CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP和ALT纳入以构造多因素Cox回归模型进行多因素Cox分析，从而得到年龄、TNM分期和GGT作为ICC患者的生存时间的危险因素。
进一步地，在所述步骤3中，还包括：
采用Delong检验评估所述8个单独指标中的CA19-9与其余单独指标对ICC的诊断价值中的AUC值是否存在统计学差异，从而得到CA19-9与AFP、ALT、AST对AUC值的差异有统计学意义；
采用McNemar's检验评估所述8个单独指标分别与CA19-9$、CA19-9@对ICC的诊断价值中的灵敏度及特异度是否存在统计学差异，从而得到ALT、AST和CA19-9$分别与CA19-9@的灵敏度差异有统计学意义，AFP、CEA、ALT和AST分别与CA19-9@的特异度差异有统计学意义，ALT、AST分别与CA19-9$的灵敏度差异有统计学意义，AFP、CEA、ALT和AST分别与CA19-9$的特异度差异有统计学意义。
进一步地，在所述步骤4中，还包括：
采用Delong检验评估所述6个联合指标与CA19-9相比对ICC的诊断价值中的AUC值是否存在统计学差异，从而得到所述6个联合指标与CA19-9相比对AUC值的差异有统计学意义；
采用McNemar's检验评估所述6个联合指标分别与CA19-9$、CA19-9@对ICC的诊断价值中的灵敏度及特异度是否存在统计学差异，从而得到所述6个联合指标分别与CA19-9$、CA19-9@的灵敏度差异均有统计学意义，CA19-9@+CA125、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125分别与CA19-9@的特异度差异有统计学意义，CA19-9@+CA125、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125和CA19-9$+ALP分别与CA19-9$的特异度差异有统计学意义。
进一步地，在所述步骤3中，以病理诊断结果作为金标准，以特异度为横坐标，以灵敏度为纵坐标构建所述8个单独指标变量的受试者工作特征ROC曲线。
进一步地，在所述步骤3中，所述8个单独指标的AUC值分别为：CA19-9的AUC值为0.831,CA125的AUC值为0.815,AFP的AUC值为0.696，CEA的AUC值为0.797,GGT的AUC值为0.840,ALP的AUC值为0.850，ALT的AUC值为0.629，AST的AUC值为0.617。
进一步地，在所述步骤4中，所述6个联合指标的AUC值分别为：CA19-9@+CA125的AUC值为0.900,CA19-9@+GGT的AUC值为0.895,CA19-9@+ALP的AUC值为0.897,CA19-9$+CA125的AUC值为0.893,CA19-9$+GGT的AUC值为0.892，CA19-9$+ALP的AUC值为0.894。
进一步地，在所述步骤5中，收集到的ICC病例组患者年龄、体重、肿瘤大小、包括CA19-9、CA125、AFP、CEA的肿瘤标志物、包括GGT、ALP、ALT、AST、白蛋白、胆红素的生化相关指标及包括PT、D-二聚体的凝血指标均属于定量资料，对其进行正态性检验分析，均不符合正态分布，从而采用中位数和上、下四分位数进行统计学描述；性别、肝叶分布、肝功能分级、TNM分期、病理分化程度、是否行根治性手术、是否感染乙肝、是否***化疗、是否吸烟饮酒均属于定性资料，作为分类变量使用频数进行统计分析。
进一步地，在所述步骤5中，所述统计学描述中将所述8个单独指标按照正常值及正常值的3倍上限，分为正常组、较高组以及异常高组进行统计描述。
进一步地，在所述步骤7中，通过多因素Cox分析还得到：对于TNM分期，IIIB和IV期与IA期相比死亡风险具有统计学差异，IIIB死亡风险是IA期患者的3.556倍，IV期死亡风险是IA期患者的6.548倍；对于GGT而言，GGT较高组和异常高组与正常组死亡风险均具有统计学差异，较高组死亡风险是正常组的2.516倍，异常高组是正常组的2.776倍。
进一步地，还包括：
步骤8、绘制在单因素Cox分析及多因素Cox分析均有统计学意义的筛选指标TNM分期及GGT影响ICC预后的生存曲线，从生存曲线得到：TNM分期的IIIB组中位生存时间为15.00月，IV组中位生存时间为5.00月，IA组患者中位生存时间为52.00；GGT正常组的中位生存时间为48.00个月，GGT较高和异常高组的中位生存时间分别为12.00和8.00月。
本发明的有益技术效果至少在于以下几点：
(1)本发明从当下ICC的诊疗现状出发，着眼于ICC延迟诊断及糟糕生存预后等相关问题，从ICC的筛查诊断和预后因素两个方面进行探索，一方面联合常用的筛查指标，提高诊断筛查的成功率，另一方面通过对潜在的预后相关危险因素进行分析，找寻新的预后相关因素指导临床治疗。
(2)本发明发现，CA19-9联合CA125、GGT、ALP等的筛查诊断能力均优于CA19-9单独指标，也发现GGT可能作为一个ICC潜在的预后危险因素，GGT值越高提示ICC患者预后越差。
(3)本发明发现CA19-9与AFP在ICC和肝细胞癌的鉴别中具有重要作用，具有更高灵敏度、更高效准确的筛查指标在临床诊疗中具有重要意义。
(4)本发明联合指标CA19-9+CA125、CA19-9+GGT、CA19-9+ALP均较CA19-9单独指标在诊断价值上具有一定程度的提升，联合指标的应用更有利于筛查ICC。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制，对于本领域的普通技术人员，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据以下附图获得其它的附图。
图1为本发明肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评估方法流程图。
图2为本发明单独指标的ROC曲线示意图。
图3为本发明训练集联合筛查指标的ROC曲线示意图。
图4为本发明验证集联合筛查指标的ROC曲线示意图。
图5为本发明肝内胆管细胞癌生存曲线示意图。
图6为本发明GGT对ICC患者生存曲线的影响示意图。
图7为本发明TNM分期对ICC患者生存时间曲线的影响示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“内”、“外”、“顶/底端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
如图1所示，本发明的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评估方法，所述方法包括：
步骤1、收集ICC患者的诊疗信息并形成作为ICC病例组的数据集，收集健康体检人群的诊疗信息并形成作为对照组的数据集；其中，所述ICC患者为确诊肝内胆管细胞癌并具有完整临床诊疗信息及随访的患者。
具体地，ICC病例组的标准为：
(1)符合肝内胆管细胞癌诊断：具有我院明确的病理学证据。
(2)纳入分析的病例均具有完整的临床诊疗资料(包括肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤临床分期、病理类型、是否根治性手术、是否化疗、是否乙型肝炎感染、术前肿瘤标志物及生物化学检验指标信息等)；
(3)所有纳入分析的病例无合并其他部位的恶性肿瘤；
(4)无合并良性胆管相关疾病(包括肝内胆管结石；先天或后天导致的胆道梗阻)，无肝吸虫感染病史。
(5)年龄≥18岁。
对照组标准为：
(1)纳入分析的病例均具有完整的临床诊疗资料(包括术前肿瘤标志物及生物化学检验指标信息等)；
(2)相关影像学检查确定无恶性肿瘤病史；
(3)无合并良性胆管及相关疾病(包括肝内胆管结石；先天或后天导致的胆道梗阻)，无肝吸虫感染病史；
(4)年龄≥18岁。
其中，对于排除的数据，包括：(1)病例在肝内胆管细胞癌诊疗期间合并其他部位的恶性肿瘤或其他严重危及生命的疾病，或死亡终点判断与肝内胆管细胞癌无直接相关；(2)排除肝门部及肝外胆管细胞癌；(3)临床诊疗信息存在缺失或失访者。
具体地，ICC病例组收集指标包括一般资料(性别、年龄、乙型肝炎病史)、术前血检指标(谷氨酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶ALP、转氨酶ALT、AST)、血清肿瘤标志物(CA19-9、CA125、CEA、AFP)、是否行根治性手术治疗、是否***化疗以及相关病理指标(包括肿瘤大小、肝叶分布、病理分化和TNM分期(根据AJCC第8版标准，详见图1))。体检对照组收集指标包括一般资料(性别、年龄)、术前血检指标(GGT、ALP、ALT、AST)、血清肿瘤标志物(CA19-9、CA125、CEA、AFP)。确诊日期与肿瘤相关死亡或最后一次随访之间的时间间隔定义为生存时间(overall survival,OS)。主要结果是OS。
步骤2、从对ICC病例组和对照组数据集中各单独指标进行统计学差异性检验，获取与统计学有差异的单独指标变量，所述单独指标变量包括8个：CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST；其中，所述ICC病例组中的上述8个单独指标变量均高于所述对照组的单独指标变量。
步骤3：分析比较所述述8个单独指标对ICC的诊断价值，包括：
构建所述8个单独指标的ROC曲线并计算AUC得到所述8个单独指标AUC值，从而得到所述8个单独指标中AUC值最大的单独指标为CA19-9；其中，AUC值越大对ICC的诊断价值越高；将ROC曲线中最大约登指数对应的检测值作为对应单独指标的对ICC的诊断阈值，并评估对应单独指标的灵敏度和特异度，从而得到灵敏度最高的单独指标为CA19-9@，特异度最高的单独指标为CA19-9$，其中，CA19-9@表示以所述诊断阈值对ICC进行评估的单独指标，CA19-9$表示以临床阈值对ICC进行评估的单独指标。
步骤4、构建联合指标并分析比较所述联合指标对ICC的诊断价值，包括：
采用ROC曲线推导的诊断阈值将所述8个单独指标变量转换为二分类变量，依次以CA19-9@和CA19-9$作为基础与其他单独指标进行联合试验以构建联合指标，从而得到灵敏度均显著高于单独指CA19-9@和CA19-9$的联合指标包括6个：CA19-9@+CA125、CA19-9@+GGT、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125、CA19-9$+GGT、CA19-9$+ALP；同时以是否患有ICC为结局指标，将所述6个联合指标作为自变量构建二元Logistic回归模型以计算预测概率值，然后通过构建ROC曲线和计算AUC值以评估各个预测概率值对ICC的诊断价值，从而得到所述6个联合指标的AUC值均显著高于单独指标CA19-9的AUC值。
步骤5、从所述ICC病例组的相关数据中筛选指标进行统计学描述，并采用Kaplan-Meier法评估ICC患者的生存时间；其中，所述生存时间是指确诊日期与死亡日期或最后一次随访之间的时间间隔。
步骤6、将所述筛选指标作为单独因素纳入Cox回归模型进行单独因素分析，判断每个单独因素对ICC的生存时间存在的影响以区分其是危险因素或保护因素，从而得到所述筛选指标中肿瘤大小、TNM分期、是否行根治性手术、CA19-9、CA125、CEA，GGT、ALP和肝功能分级作为ICC患者的生存时间的危险因素。
步骤7、通过最大偏似然估计的似然比检验，将所述筛选指标中的性别、年龄、肿瘤大小、TNM分期、是否行根治手术、D-二聚体、肝功能分级、CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP和ALT纳入以构造多因素Cox回归模型进行多因素Cox分析，从而得到年龄、TNM分期和GGT作为ICC患者的生存时间的危险因素。
步骤8、绘制在单因素Cox分析及多因素Cox分析均有统计学意义的筛选指标TNM分期及GGT影响ICC预后的生存曲线，从生存曲线得到：TNM分期的IIIB组中位生存时间为15.00月，IV组中位生存时间为5.00月，IA组患者中位生存时间为52.00；GGT正常组的中位生存时间为48.00个月，GGT较高和异常高组的中位生存时间分别为12.00和8.00月。
具体地，本发明共纳入555名对象，其中ICC病例组171人，体检对照组384人，年龄Median(P25，P75)为50.00(38.00,60.00)岁，男性347人(占比62.52％)。CA19-9的Median(P25，P75)为13.80(6.80,65.20)U/ml，CA125的Median(P25，P75)为12.20(8.40,20.60)U/ml，CEA的Median(P25，P75)为1.70(1.00,3.40)U/ml，GGT的Median(P25，P75)为33.00(18.00,105.00)U/L，ALP的Median(P25，P75)为78.00(62.00,120.00)U/L。
所有ICC患者根据第八版TNM分期，其中III期患者占比最多，有86例(50.29％)，其次为IV期患者44例(25.73％)。
对ICC病例组与体检对照组中各单独指标进行统计学检验，检验结果提示：全数据集中ICC病例组与体检对照组中，CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST等变量均有统计学差异(均有P<0.05)，且ICC病例组上述指标均高于体检对照组，与临床相符，详见表1：
表1，ICC病例组与体检对照组单独指标的统计学描述及差异性检验结果
以假阳性率(1-特异性)为横坐标，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标构建各单独指标的受试者工作特征ROC曲线，采用AUC评价各单独指标诊断价值，采用Delong检验对不同指标的ROC曲线进行比较。其中，CA19-9、CA125、GGT、ALP等临床常用的胆管相关指标ROC曲线见图2，AUC汇总结果见表2：
表2，各单独指标对ICC的诊断价值分析汇总
其中，P<0.05代表该因素对ICC有诊断价值，AUC值越大，代表诊断价值越高。当AUC在0.7-0.9时，有一定诊断价值；AUC在0.9以上时，诊断价值较高。
根据AUC结果提示，在全数据集中，CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT、AST均对ICC人群和健康体检人群有鉴别诊断价值(P<0.001)。
其中，CA19-9的AUC值为0.829,95％ CI值为(0.789，0.864)；CA125的AUC值为0.811,95％ CI值为(0.774，0.844)；CEA的AUC值为0.800,95％ CI值为(0.762，0.835)；GGT的AUC值为0.888,95％ CI值为(0.853，0.918)；ALP的AUC值为0.851,95％ CI值为(0.812，0.884)。ALT和AST则对肝肿瘤的诊断价值则较低。CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP的AUC值都>0.80，提示具有较高的诊断价值，与临床实践呈现的结果较为相符。但上述单独指标AUC值均<0.90。
经Delong检验可得(见表3)，CA19-9与CA125、CEA、GGT、ALP对ICC的诊断价值的差异无统计学意义(P>0.05)，与ALT、AST对ICC的诊断价值的差异有统计学意义(均有P<0.001)，CA19-9对ICC的诊断价值高于AFP、ALT和AST。同理，CA125与CEA、ALP对ICC的诊断价值的差异无统计学意义(P>0.05)，与ALT、AST对ICC的诊断价值的差异有统计学意义(均有P<0.001)，CA125对ICC的诊断价值高于AFP、ALT和AST。无统计学差异的指标中，CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP的AUC值都>0.80，提示具有较高的诊断效能，与临床实践呈现的结果较为相符。P<0.05提示组间有统计学差异。
表3，CA19-9、CA125与其他单独指标对ICC的诊断价值比较结果
将ICC病例组和体检对照组均按照7:3随机分为训练集(70％)和验证集(30％)，经Wilcoxon秩和检验和Pearsonχ2检验，训练集和验证集的年龄、性别、CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST等变量均无统计学差异(均有P>0.05)，提示两个数据集均衡可比，结果详见表4：
表4，训练集和验证集的比较结果
在训练集及验证集中分别对ICC病例组及体检对照组的年龄、性别、CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST等变量进行组间比较，Wilcoxon秩和检验提示训练集及验证集的ICC病例组及体检对照组中，CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST等变量均有统计学差异(均有P<0.05)，且ICC病例组上述指标均高于体检对照组。详见表5-6。
表5，训练集中ICC病例组与体检对照组单独指标的统计学描述及差异性检验
表6，验证集中ICC病例组与体检对照组单独指标的统计学描述及差异性检验
根据前部分结果，本发明选择两个肿瘤标志物指标CA19-9、CA125及两个生化指标GGT、ALP(根据AUC结果选取，以上4个指标AUC值较高)尝试构建新的联合筛查指标，先在训练集中构建了7个联合筛查指标，具体结果详见表7：
表7，联合筛查指标构建结果
其中Y6模型中对GGT指标的检验结果P＝0.263，最终模型仅纳入CA125和GGT；Y7模型中对GGT指标的检验结果P＝0.335，对ALP指标的检验结果P＝0.106，最终模型仅纳入CA19-9和CA125，因此本发明仅评估Y1-Y5模型的诊断价值。对Y1-Y5的AUC值进行统计学检验，结果提示上述5个联合指标对ICC均有诊断价值(P<0.001)，此外上述五个模型AUC值均提示具有较高的诊断价值。
同样以假阳性率(1-特异性)为横坐标，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标构建联合筛查指标的ROC曲线(如图3所示)，对Y1-Y5的AUC值进行统计学检验(表8)，CA19-9+CA125、CA19-9+GGT、CA19-9+ALP、CA125+GGT、CA125+ALP等5组联合筛查指标均对ICC有诊断价值(均有P<0.001)。其中，CA19-9+CA125的AUC值为0.922,95％ CI值为(0.884，0.95)；CA19-9+GGT的AUC值为0.904,95％ CI值为(0.850，0.943)；CA19-9+ALP的AUC值为0.905,95％CI值为(0.863，0.938)。AUC值均大于0.9，提示上述3个联合筛查指标对ICC诊断价值较高。
表8，训练集中联合筛查指标对ICC的诊断价值分析汇总
采用Delong检验比较5个联合筛查指标与临床常用的ICC筛查指标CA19-9、CA125对ICC的诊断价值，结果详见表9。检验结果提示，CA125+GGT、CA125+ALP等联合筛查指标与CA19-9对ICC的诊断价值均无统计学差异(均有P>0.05)，CA19-9+CA125、CA19-9+GGT、CA19-9+ALP等联合筛查指标与CA19-9对ICC的诊断价值差异均有统计学意义(均有P<0.05)，且AUC值提示以上3个联合筛查指标对ICC的诊断价值均高于CA19-9。在与CA125的比较当中，上文构建的5个联合筛查指标均与CA125对ICC的诊断价值差异均有统计学意义(均有P<0.05)，且AUC值提示以上联合指标对ICC的诊断价值均高于CA125。
表9，训练集中CA19-9、CA125与其他联合指标对ICC的诊断价值比较结果
将上文构建的5个联合筛查指标应用于验证集中得到预测概率值，并对Y1-Y5的AUC值进行统计学检验，结果提示上述5个联合筛查指标对ICC均有诊断价值(均有P<0.001)，此外上述5个联合筛查指标AUC值均大于0.900，提示联合指标对ICC均具有较高的诊断价值。ROC曲线如图4，汇总见表10：
表10，验证集中各指标对ICC的诊断价值分析汇总
同理，在验证集中采用Delong检验比较5个联合筛查指标与临床常用的ICC筛查指标CA19-9、CA125进行对ICC的诊断价值，检验结果提示CA19-9+CA125、CA19-9+GGT、CA19-9+ALP等3个联合筛查指标对ICC的诊断价值均高于CA19-9；5个联合筛查指标的诊断价值均高于CA125，与训练集的结果相似，详见表11：
表11，验证集中CA19-9、CA125与多指标联合诊断模型诊断价值比较结果
另外，尝试对单独指标与联合指标进行敏感性及特异性的比较。在具有统计学差异的3组联合指标(CA19-9+GGT、CA19-9+ALP、CA19-9+CA125)，并联实验中，有任一指标为阳性，代表该并联诊断试验结果为阳性。
如表12所示，对筛查指标而言，灵敏度是最为看重的指标。其中CA19-9、CA125、GGT、ALP的灵敏度分别为65.45％、80.02％、67.07％和53.89％，采用并联试验后CA19-9+GGT四个指标灵敏度最高，为90.20％，CA19-9+CA125，灵敏度为86.27％，CA19-9+ALP的灵敏度为84.31％，均高于单独指标CA19-9：
表12，诊断试验评价结果
本发明纳入肝内胆管细胞癌对象171人，其中男性患者为111人(占比64.91％)。对象的年龄介于29—83岁，年龄为58.37±10.62岁。
根据肿瘤原发病部位分为肝左叶、肝右叶、尾状叶，癌症病灶大小均值为62.24mm。患者病理学类型主要以中分化肝胆管细胞癌和低分化肝胆管细胞癌为主。所有患者根据第八版TNM分期，其中III期患者占比最多，有86例，占比50.29％，其次为IV期患者44例，占比25.73％。
肿瘤大小Median(P25，P75)为5.80(4.00,8.00)。CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP、的Median(P25，P75)分别为173.90(18.90,1662.00)U/ml、3.40(2.20,5.50)U/ml、3.85(2.00,9.20)U/ml、116.00(46.00,274.00)U/L、128.00(85.00，250.00)U/L。
鉴于临床实践经验，本发明将白蛋白分为<28，≥28且＜35，≥35三组。有实验表明，当CA19-9>100单位时(约为正常值上限的3倍值)，ICC的预后具有显著性的差异[26,27]，故尝试将CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT、总胆红素等指标按照正常值及正常值的3倍上限，分为正常组、较高组以及异常高组，所有资料统计学描述汇总如表13。
表13，关于171例ICC患者筛选变量的统计描述
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本发明共纳入171名ICC患者，到随访终止时间(2023年2月)，129名患者死亡，占比75.44％。患者生存时间小于1年的共计75例，占比43.85％；小于3年的114例，占比66.67％；5年内死亡的比例最高，共130例，占比76.02％；存活时间大于5年的患者共18例，占比10.52％。根据Kaplan-Meier法，171名患者中位生存期为15.00(11.55，18.46)月，生存曲线如图5所示。
根据所收集的ICC患者相关数据，包括一般人口学资料、肿瘤特征、手术情况、病理特征及术前的血清学指标，将其纳入Cox回归模型进行单因素分析，探究每个单独因素对ICC生存时间是否存在影响，如果存在影响则区分是危险因素或保护因素。分析结果详见下表14：
表14，171例ICC患者的筛选变量单因素Cox回归分析
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按照α＝0.05检验水准，单因素Cox回归分析结果提示，肿瘤大小(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)、是否行根治性手术(P＝0.001)、CA19-9(P＝0.041)、CA125(P＝0.001)、CEA(P＝0.009)，GGT(P<0.001)、ALP(P<0.001)是肝内胆管细胞癌患者生存的影响因素。上述指标回归系数β均为正值，风险比(Hazard ridio,HR)均大于1，提示是ICC患者生存的危险因素。即肿瘤直径越大、肿瘤分期越晚期、未行根治性手术以及术前CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP水平越高的患者，其死亡风险则越大。
按多因素分析以α＝0.2水准分别纳入性别、年龄、肿瘤大小、TNM分期、是否行根治手术、CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP、ALT等变量，考虑到CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP、ALT均为肝胆管疾病临床检验指标，纳入前进行共线性检验，检验结果提示各变量的方差膨胀因子(Variance Inflation Factor,VIF)分别为1.238、1.378、1.138、2.230、2.643和1.334，均小于4，因此认为上述变量不存在共线性，均可纳入，将病理学类型也纳入多因素Cox模型。通过最大偏似然估计的似然比检验(Forward：LR)，构造多因素Cox回归模型。对模型检验总体检验有统计学意义(χ2＝51.035，P<0.001)，即至少有1个自变量的总体回归系数不为0，即该模型成立，最终得到的多因素Cox回归模型如表15所示：
表15，多因素Cox回归分析表
多因素Cox回归结果提示，校正其他协变量后，年龄(P＝0.047)、TNM分期(P<0.001)和GGT(P<0.001)是肝内胆管癌患者生存的影响因素。其中，年龄因素的回归系数b值为0.020，HR(95％CI)为1.020(1.000，1.040)，提示年龄是肝内胆管癌患者生存的危险因素，年龄每增加一岁，患者死亡风险增加2％。对于TNM分期，IB期(P＝0.243)、II期(P＝0.077)和IIIA期(P＝0.256)与IA期相比死亡风险无统计学差异，但是IIIB(P＝0.019,HR＝3.556)和IV期(P＝0.001,HR＝6.548)与IA期相比死亡风险具有统计学差异，IIIB死亡风险是IA期患者3.556倍，IV期死亡风险是IA期患者的6.548倍。对于GGT而言，GGT较高组(P＝0.001,HR＝2.516)和异常高组(P<0.001,HR＝2.776)与正常组死亡风险均具有统计学差异，较高组死亡风险是正常组的2.516倍，异常高组是正常组的2.776倍。
其中，TNM分期(尤其是IIIB及IV期)及GGT在单因素及多因素Cox分析均有统计学意义。
其中，如图6所示，Cox回归分析提示GTT较高和异常高与正常组生存时间差异均具有统计学意义(均有P<0.05)。GGT正常组的中位生存时间为48.00个月，GGT较高和异常高组的中位生存时间分别为12.00和8.00月。
如图7所示，Cox回归分析提示IIIB组和IV组与IA组生存时间差异均具有统计学意义(均有P<0.05)，图示IIIB组中位生存时间为15.00月，IV组中位生存时间为5.00月，IA组患者中位生存时间为52.00。
综上所述，ICC作为一种罕见的肝胆管恶性肿瘤，早期诊断滞后且预后极差。根治性肝切除术仍然是治疗ICC最重要的手段，甚至在晚期肿瘤阶段也可以通过新辅助放化疗达到手术切除可能。微创肝切除已经成为经验丰富中心的首要选择。肝移植治疗ICC尚存在争议，但对早期ICC因肝硬化等原因无法行根治性切除患者，肝移植是一种备选的治疗方案。随着临床不断探索和多种新兴治疗手段的出现，不可切除患者可以选择新辅助治疗达到降期的目的，也可以有全程化疗、局部治疗、放射治疗以及免疫靶向治疗等多种治疗手段选择。免疫靶向治疗发展迅猛，逐渐改变着当前临床治疗策略，具有巨大潜力。
本发明发现联合指标CA19-9+CA125、CA19-9+GGT、CA19-9+ALP均较CA19-9单独指标在诊断价值上具有一定程度的提升，联合指标的应用更有利于筛查ICC。年龄、TNM分期和GGT值是肝内胆管细胞癌预后的独立危险因素，年龄越大、TNM分期高、GGT数值高的ICC患者具有更差的预后。在本发明中可知，TNM IV期患者死亡风险是IA期患者的6.548倍，GGT高于3倍上限值的ICC患者死亡风险是GGT正常组别患者的2.776倍。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变形，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评估方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤1、收集ICC患者的诊疗信息并形成作为ICC病例组的数据集，收集健康体检人群的诊疗信息并形成作为对照组的数据集；其中，所述ICC患者为确诊肝内胆管细胞癌并具有完整临床诊疗信息及随访的患者；
步骤2、从对ICC病例组和对照组数据集中各单独指标进行统计学差异性检验，获取与统计学有差异的单独指标变量，所述单独指标变量包括8个：CA19-9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT和AST；其中，所述ICC病例组中的上述8个单独指标变量均高于所述对照组的单独指标变量；
步骤3：分析比较所述述8个单独指标对ICC的诊断价值，包括：
构建所述8个单独指标的ROC曲线并计算AUC得到所述8个单独指标AUC值，从而得到所述8个单独指标中AUC值最大的单独指标为CA19-9；其中，AUC值越大对ICC的诊断价值越高；
将ROC曲线中最大约登指数对应的检测值作为对应单独指标的对ICC的诊断阈值，并评估对应单独指标的灵敏度和特异度，从而得到灵敏度最高的单独指标为CA19-9@，特异度最高的单独指标为CA19-9$，其中，CA19-9@表示以所述诊断阈值对ICC进行评估的单独指标，CA19-9$表示以临床阈值对ICC进行评估的单独指标；
步骤4、构建联合指标并分析比较所述联合指标对ICC的诊断价值，包括：
采用ROC曲线推导的诊断阈值将所述8个单独指标变量转换为二分类变量，依次以CA19-9@和CA19-9$作为基础与其他单独指标进行联合试验以构建联合指标，从而得到灵敏度均显著高于单独指CA19-9@和CA19-9$的联合指标包括6个：CA19-9@+CA125、CA19-9@+GGT、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125、CA19-9$+GGT、CA19-9$+ALP；
以是否患有ICC为结局指标，将所述6个联合指标作为自变量构建二元Logistic回归模型以计算预测概率值，然后通过构建ROC曲线和计算AUC值以评估各个预测概率值对ICC的诊断价值，从而得到所述6个联合指标的AUC值均显著高于单独指标CA19-9的AUC值；
步骤5、从所述ICC病例组的相关数据中筛选指标进行统计学描述，并采用Kaplan-Meier法评估ICC患者的生存时间；其中，所述生存时间是指确诊日期与死亡日期或最后一次随访之间的时间间隔；
步骤6、将所述筛选指标作为单独因素纳入Cox回归模型进行单独因素分析，判断每个单独因素对ICC的生存时间存在的影响以区分其是危险因素或保护因素，从而得到所述筛选指标中肿瘤大小、TNM分期、是否行根治性手术、CA19-9、CA125、CEA，GGT、ALP和肝功能分级作为ICC患者的生存时间的危险因素；
步骤7、通过最大偏似然估计的似然比检验，将所述筛选指标中的性别、年龄、肿瘤大小、TNM分期、是否行根治手术、D-二聚体、肝功能分级、CA19-9、CA125、CEA、GGT、ALP和ALT纳入以构造多因素Cox回归模型进行多因素Cox分析，从而得到年龄、TNM分期和GGT作为ICC患者的生存时间的危险因素。
2.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤3中，还包括：
采用Delong检验评估所述8个单独指标中的CA19-9与其余单独指标对ICC的诊断价值中的AUC值是否存在统计学差异，从而得到CA19-9与AFP、ALT、AST对AUC值的差异有统计学意义；
采用McNemar's检验评估所述8个单独指标分别与CA19-9$、CA19-9@对ICC的诊断价值中的灵敏度及特异度是否存在统计学差异，从而得到ALT、AST和CA19-9$分别与CA19-9@的灵敏度差异有统计学意义，AFP、CEA、ALT和AST分别与CA19-9@的特异度差异有统计学意义，ALT、AST分别与CA19-9$的灵敏度差异有统计学意义，AFP、CEA、ALT和AST分别与CA19-9$的特异度差异有统计学意义。
3.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤4中，还包括：
采用Delong检验评估所述6个联合指标与CA19-9相比对ICC的诊断价值中的AUC值是否存在统计学差异，从而得到所述6个联合指标与CA19-9相比对AUC值的差异有统计学意义；
采用McNemar's检验评估所述6个联合指标分别与CA19-9$、CA19-9@对ICC的诊断价值中的灵敏度及特异度是否存在统计学差异，从而得到所述6个联合指标分别与CA19-9$、CA19-9@的灵敏度差异均有统计学意义，CA19-9@+CA125、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125分别与CA19-9@的特异度差异有统计学意义，CA19-9@+CA125、CA19-9@+ALP、CA19-9$+CA125和CA19-9$+ALP分别与CA19-9$的特异度差异有统计学意义。
4.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤3中，以病理诊断结果作为金标准，以特异度为横坐标，以灵敏度为纵坐标构建所述8个单独指标变量的受试者工作特征ROC曲线。
5.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤3中，所述8个单独指标的AUC值分别为：CA19-9的AUC值为0.831,CA125的AUC值为0.815,AFP的AUC值为0.696，CEA的AUC值为0.797,GGT的AUC值为0.840,ALP的AUC值为0.850，ALT的AUC值为0.629，AST的AUC值为0.617。
6.根据权利要求5所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤4中，所述6个联合指标的AUC值分别为：CA19-9@+CA125的AUC值为0.900,CA19-9@+GGT的AUC值为0.895,CA19-9@+ALP的AUC值为0.897,CA19-9$+CA125的AUC值为0.893,CA19-9$+GGT的AUC值为0.892，CA19-9$+ALP的AUC值为0.894。
7.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤5中，收集到的ICC病例组患者年龄、体重、肿瘤大小、包括CA19-9、CA125、AFP、CEA的肿瘤标志物、包括GGT、ALP、ALT、AST、白蛋白、胆红素的生化相关指标及包括PT、D-二聚体的凝血指标均属于定量资料，对其进行正态性检验分析，均不符合正态分布，从而采用中位数和上、下四分位数进行统计学描述；性别、肝叶分布、肝功能分级、TNM分期、病理分化程度、是否行根治性手术、是否感染乙肝、是否***化疗、是否吸烟饮酒均属于定性资料，作为分类变量使用频数进行统计分析。
8.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤5中，所述统计学描述中将所述8个单独指标按照正常值及正常值的3倍上限，分为正常组、较高组以及异常高组进行统计描述。
9.根据权利要求8所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤7中，通过多因素Cox分析还得到：对于TNM分期，IIIB和IV期与IA期相比死亡风险具有统计学差异，IIIB死亡风险是IA期患者的3.556倍，IV期死亡风险是IA期患者的6.548倍；对于GGT而言，GGT较高组和异常高组与正常组死亡风险均具有统计学差异，较高组死亡风险是正常组的2.516倍，异常高组是正常组的2.776倍。
10.根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，还包括：
步骤8、绘制在单因素Cox分析及多因素Cox分析均有统计学意义的筛选指标TNM分期及GGT影响ICC预后的生存曲线，从生存曲线得到：TNM分期的IIIB组中位生存时间为15.00月，IV组中位生存时间为5.00月，IA组患者中位生存时间为52.00；GGT正常组的中位生存时间为48.00个月，GGT较高和异常高组的中位生存时间分别为12.00和8.00月。
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