CN117100907A - 一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法及应用 - Google Patents
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法及应用，将经过钙离子功能化的多级孔Y型分子筛涂覆于多孔钛合金植入物表面，形成了一种“微孔‑介孔‑大孔”空间梯度结构的涂层，将在多构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层的多孔钛合金植入物置于双磷酸盐溶液中，在室温条件下振荡12‑48h，完成双磷酸盐的负载；涂层的结合强度，有利于提高材料的抗腐蚀性能，有利于成骨细胞在表面的附着，提高了涂层载药性能，提高了多孔钛合金植入物调控周围微环境稳态的生物活性。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料多孔钛合金植入物的表面改性领域，特别涉及
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法及应用。
背景技术
多孔钛合金植入物在临床应用中具备一系列优势，如个性化设计、多孔结构以及轻质高强度等特点。这些优势使其在医疗领域中备受青睐，成为了理想的植入物选择。这些特性有助于促进骨-植入物界面的有效骨整合，从而显著提升其术后的稳定性。然而，特定病理情况（如骨质疏松）可能会引发植入物骨整合的延迟，最终导致植入物的功能失效。
骨质疏松是一种常见的肌肉骨骼***疾病，其主要特征是骨量减少。受累部位的骨组织微结构受损，导致骨脆性显著增加，进而使得骨折在这类患者中的发生率明显高于正常人群。骨质疏松在细胞层面上的主要病理机制涉及成骨细胞成骨能力下降以及破骨细胞活性异常，导致骨吸收过度增加，超过了成骨细胞形成新骨组织的速度，从而引发骨质疏松。这种病理效应导致骨质疏松患者的“成骨-破骨微环境失衡”，影响了宿主骨与植入物表面的骨整合，成为假体早期下沉、晚期松动以及周围骨折的根本原因。
目前，临床上广泛使用的多孔钛合金并未具备调节成骨-破骨微环境失衡的功能。此外，钛合金材料具有较高的生物惰性和表面光滑特性，限制了其在微孔内促进成骨作用的效率。同时，由于多孔钛合金具有开放的多孔结构，常规的改性方法难以在其表面实现均匀分布的涂层。为了克服现有多孔钛合金的上述限制，开展在其表面制备具有调节骨质疏松患者“成骨-破骨微环境”代谢失衡状态的生物活性涂层的研究，成为解决上述问题的有效途径。
双磷酸盐，尤其是唑来膦酸，作为临床一线抗骨质疏松药物，能够通过多种途径发挥其效应。它具有抑制破骨前体细胞的破骨分化、抑制破骨细胞的增殖、促进破骨细胞凋亡的能力，并且能够调节成骨细胞及骨髓间充质干细胞的成骨能力，因此具备逆转破骨-成骨微环境失衡的功能。然而，双磷酸盐在口服和静脉注射等***性用药方式下的生物利用率较低，导致其到达假体与宿主骨整合界面的药物浓度不足，难以有效地发挥调节作用。这种情况使得精准调控假体界面的“成骨-破骨平衡”成为一项挑战。
分子筛是一种无机晶体材料，具备规则且均匀的孔道结构。这种材料不仅在生物相容性和成膜性方面表现出色，还展现出卓越的防腐蚀和抗菌特性。其弹性模量约为30GPa，与人骨的弹性模量接近。同时，分子筛可以吸附一些特定的分子或离子，将它们的阳离子与其自身结构中的金属离子进行交换。并能通过交换的阳离子与药物结合，实现药物负载。Sandomierski(INT.J. PHARMACEUT.2020,578,119117)等人通过将A型和X型分子筛交换钙离子，交换的钙离子与双磷酸盐磷酸根的螯合作用实现了在分子筛表面负载双磷酸盐。然而，这种单级孔道结构的分子筛负载双磷酸盐的方式仅能通过表面交换的钙离子与药物相结合，负载双磷酸盐的能力有限。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在多孔钛合金植入物表面制备钙离子功能化的多级孔分子筛涂层，并通过钙离子与双磷酸盐药物的螯合作用起到负载药物的能力，实现钛合金植入物调控其周围微环境稳态的生物功能。
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，将经过钙离子功能化的多级孔Y型分子筛涂覆于多孔钛合金植入物表面，形成了一种“微孔-介孔-大孔”空间梯度结构的涂层；
具体包括如下步骤：
（1）多级孔Y型分子筛的制备：将0.5-5g NaY型分子筛与浓度为0.1-0.5Mmol/l的NH4HF2溶液共混，在温度为45-90℃条件下搅拌3-9h，离心并水洗，温度60-80℃真空下烘干，获得多级孔Y型分子筛；
（2）钙离子功能化的多级孔Y型分子筛制备：取步骤（1）中所得分子筛0.1-1g与0.1-1 mol/l的氯化钙溶液共混，室温下搅拌12-24h，离心水洗，温度60-100℃真空下烘干；
（3）多孔钛合金植入物的表面预处理：将多孔钛合金植入物依次置于丙酮、去离子水和无水乙醇中，进行超声清洗，每个环节超声清洗的时间为10-20min，然后将多孔钛合金植入物置于piranha溶液中（浓硫酸：30%双氧水=3：1）浸泡5-20min，对多孔钛合金植入物表面进行了进一步清理并富集了大量的羟基，然后使用去离子水冲洗，用氮气吹干；
（4）多孔钛合金植入物表面聚合物粘结层的制备：将经过步骤（3）处理的多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt%的聚二烯丙基二甲基氯化铵（Poly dimethyl diallylammonium chloride，PDDA）溶液中，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt%的聚丙烯酸（Polyacrylic acid，PAA）溶液中，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程2-4次；
（5）具有空间梯度结构的多级孔分子筛涂层制备：将经过步骤（4）处理的多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt% 的PDDA，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt% 步骤（2）得到的分子筛溶液中，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程1-5次；
（6）将步骤（5）制备的多孔钛合金植入物在400-600℃条件下煅烧2-6h，升温速率为1-3℃/min，去除涂层中的PAA和PDDA，从而在多孔钛合金植入物表面构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层。
所述的多孔钛合金植入物孔径为400-800μm，孔隙率为50-80%。
所述的分子筛微孔的孔径为0.3-1.5nm。
所述的分子筛介孔的孔径为2-15nm。
所述的步骤（5）中多级孔分子筛的重量百分率为0.2-0.5wt%。
所述的步骤（6）中的煅烧温度为500-550℃，煅烧时间为2-4h。
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的应用，将构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层的多孔钛合金植入物置于双磷酸盐溶液中，在室温条件下振荡放置12-48h，完成双磷酸盐的负载。
所述的双磷酸盐溶液为20μg-1.5mg/ml的唑来膦酸溶液。
多级孔分子筛是一类特殊结构的分子筛材料，它不仅具有上述单级孔道分子筛的功能，多级孔分子筛具有不同尺寸和不同孔径的孔道结构，从而拥有更高的比表面积和药物负载性能。多级孔分子筛除可以通过表面钙离子-双磷酸盐螯合，其介孔或者大孔孔道可以吸附更多的双磷酸盐，并可以通过钙离子与双磷酸盐的螯合作用使其稳定负载于分子筛的内部结构中，以增加双磷酸盐的药物负载量。目前，还没有构建多级孔分子筛负载双磷酸盐并涂层于多孔钛合金植入物表面的生物活性界面的报道。
多级孔分子筛是一类特殊结构的分子筛材料，不仅具备上述单级孔道分子筛的功能，而且拥有不同尺寸和不同孔径的孔道结构，从而具有更大的比表面积和更优越的药物负载性能。多级孔分子筛不仅可以通过表面的钙离子-双磷酸盐螯合效应实现药物的负载，还具备介孔和大孔孔道用以吸附更多的双磷酸盐。通过钙离子与双磷酸盐的螯合作用，可以将双磷酸盐稳定负载于分子筛的内部孔道结构中，从而进一步增加双磷酸盐的药物负载量。值得注意的是，目前尚未有关于构建多级孔分子筛涂层于多孔钛合金表面，并负载药物的生物活性界面的报道。
本发明的有益效果：本发明首次将钙离子功能化的多级孔分子筛涂层于多孔钛合金植入物表面，并负载双磷酸盐，构建了具有生物活性的植入物界面，其具有以下优势：
1.钙离子功能化的多级孔分子筛涂层于多孔钛合金植入物表面，有利于提高材料的抗腐蚀性能，减少材料毒性颗粒的释放。
2.分子筛能够均匀分布在多孔钛合金植入物表面及内部小梁结构，有利于成骨细胞在表面的附着，提高了多孔钛合金植入物的生物活性。
3.本发明中分子筛涂层制备不受基体形状限制，可以在形状复杂的基体上均匀的制备生物活性涂层。
4.本发明钙离子功能化的多级孔分子筛涂层吸附双磷酸盐，具有空间梯度结构释放药物的能力，即：首先，钙离子与体液中的钠、钾等阳离子可以交换，导致钙离子与分子筛解离，使双磷酸盐得到释放；其次，多级孔分子筛介孔孔道中未结合钙离子的游离双磷酸盐受浓度差的影响主动扩散至周围介质中，从而实现药物的持续释放。
附图说明
图1：为本发明实施例1未处理的多孔钛合金植入物的SEM图片。
图2：为本发明实施例1多孔钛合金植入物表面涂层钙离子功能化的多级孔分子筛的SEM图片。
图3：为本发明实施例1多孔钛合金植入物表面涂层钙离子功能化的多级孔分子筛的XRD图片。
图4：为本发明实施例2多孔钛合金植入物表面生物活性多级孔分子筛涂层的SEM图片。
图5：为本发明实施例2多孔钛合金植入物表面生物活性多级孔分子筛涂层的XRD图片。
图6：为本发明实施例1和2中未处理的多级孔分子筛TEM。
图7：为本发明实施例1和2中来自多级孔分子筛涂层中剥离的钙离子功能化的多级孔分子筛TEM。
图8：为本发明实施例1和2中来自生物活性多级孔分子筛涂层中剥离的负载唑来膦酸的多级孔分子筛TEM。
图9：为本发明实施例2的生物活性涂层中唑来膦酸的释放曲线。
图10：为本发明实施例3的各组TRAP染色结果。
图11：为本发明实施例3的各组TRAP阳性细胞数。
图12：为本发明实施例3的各组ALP染色。
图13：为本发明实施例3的各组ALP定量分析结果。
图14：为本发明对比例1多孔钛合金植入物表面涂层钙离子功能化的多级孔分子筛的SEM图片。
具体实施方式
实施例1
请参阅图1、图2和图3。
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，将经过钙离子功能化的多级孔Y型分子筛涂覆于多孔钛合金植入物表面，形成了一种“微孔-介孔-大孔”空间梯度结构的涂层；
具体包括如下步骤：
（1）多级孔Y型分子筛的制备：将2g NaY型分子筛与浓度为0.3Mmol/l的NH4HF2溶液共混，在温度为45℃条件下搅拌4h，离心并水洗，温度60℃真空下烘干，获得多级孔Y型分子筛；
（2）钙离子功能化的多级孔Y型分子筛制备：取步骤（1）中所得分子筛0.5g与0.5mol/l的氯化钙溶液共混，室温下搅拌12h，离心水洗，重复此过程2次，温度60-100℃真空下烘干；
（3）多孔钛合金植入物的表面预处理：将多孔钛合金植入物依次置于丙酮溶液中进行超声清洗20min，去离子水中进行超声清洗20min和无水乙醇中进行超声清洗20min，将超声清洗完成后的多孔钛合金植入物置于100℃烘箱干燥30min；然后将多孔钛合金植入物置于piranha溶液中（浓硫酸：30%双氧水=3：1）浸泡10min，取出后使用大量去离子水冲洗，用氮气吹干；
（4）多孔钛合金植入物表面聚合物粘结层的制备：将经过步骤（3）处理的多孔钛合金植入物浸入0.3wt%的聚二烯丙基二甲基氯化铵（Poly dimethyl diallyl ammoniumchloride，PDDA）溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入0.3wt%的聚丙烯酸（Polyacrylic acid，PAA）溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程3次；
（5）具有空间梯度结构的多级孔分子筛涂层制备：将经过步骤（4）处理的多孔钛合金植入物浸入0.3wt% 的PDDA溶液，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入步骤（2）得到的0.3wt%钙离子功能化的多级孔分子筛溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程4次；
（6）将步骤（5）制备的多孔钛合金植入物在550℃条件下煅烧2h，升温速率为2℃/min，去除涂层中的有机物，从而在多孔钛合金植入物表面构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层。
如图2所示，本实施例钙离子功能化多级孔分子筛在多孔钛合金基底表面均匀涂覆，表现较强的成膜性，且分子筛晶体之间交错排列，形成凹凸不平的界面，增加了基底的粗糙度，有利于细胞的粘附。
如图3所示，本实施例涂层呈FAU-Y相，涂层涂覆过程未对晶体结构产生不利影响。
实施例2
请参阅图4、图5、图6、图7和图8。
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的应用，将经过钙离子功能化的多级孔Y型分子筛涂覆于多孔钛合金植入物表面，形成了一种“微孔-介孔-大孔”空间梯度结构的涂层，并通过钙离子与双磷酸盐的螯合作用和介孔结构的吸附作用，在植入物表面实现双磷酸盐的稳定负载；
具体包括如下步骤：
（1）多级孔Y型分子筛的制备：将2g NaY型分子筛与浓度为0.3Mmol/l的NH4HF2溶液共混，在温度为45℃条件下搅拌4h，离心并水洗，温度60℃真空下烘干，获得多级孔Y型分子筛；
（2）钙离子功能化的多级孔Y型分子筛制备：取步骤（1）中所得分子筛0.5g与0.5mol/l的氯化钙溶液共混，室温下搅拌12h，离心水洗，重复此过程2次，温度60-100℃真空下烘干；
（3）多孔钛合金植入物的表面预处理：将多孔钛合金植入物依次置于丙酮溶液中进行超声清洗15min，去离子水中进行超声清洗15min和无水乙醇中进行超声清洗15min，将超声清洗完成后的多孔钛合金植入物置于100℃烘箱干燥30min；然后将多孔钛合金植入物置于piranha溶液中（浓硫酸：30%双氧水=3：1）浸泡10min，取出后使用大量去离子水冲洗，用氮气吹干；
（4）多孔钛合金植入物表面聚合物粘结层的制备：将经过步骤（3）处理的多孔钛合金植入物浸入0.5wt%的聚二烯丙基二甲基氯化铵（Poly dimethyl diallyl ammoniumchloride，PDDA）溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入0.5wt%的聚丙烯酸（Polyacrylic acid，PAA）溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程3次；
（5）具有空间梯度结构的多级孔分子筛涂层制备：将经过步骤（4）处理的多孔钛合金植入物浸入0.5wt% 的PDDA溶液，浸入时间为10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入步骤（2）得到的0.5wt%钙离子功能化的多级孔分子筛溶液中，浸入时间为10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程4次；
（6）将步骤（5）制备的多孔钛合金植入物在550℃条件下煅烧4h，升温速率为2℃/min，去除涂层中的有机物，从而在多孔钛合金植入物表面构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层。
将钙离子功能化的多级孔分子筛涂层的多孔钛合金植入物置于60μg/ml唑来膦酸溶液中，在室温条件下振荡24h，通过多级孔分子筛的介孔结构和钙离子的螯合作用吸附唑来膦酸，完成多孔钛合金植入物表面生物活性涂层的构建。
将多孔钛合金植入物表面生物活性涂层置于37℃0.01M 10ml的磷酸盐缓冲液（PBS）中，每天抽出0.5ml的含唑来膦酸溶液，并使用37℃的PBS补足原溶液，通过高效液相色谱仪（色谱仪：岛津-LC20A；柱温：30℃，进样量：10μL，流动相：乙腈，水；检测器：紫外检测器，检测波长210nm；色谱柱：安谱 C18 250mm*4.6mm，5μm）对药物的体外释放能力进行分析。
如图4所示：本实施例钙离子功能化多级孔分子筛在多孔钛合金基底表面均匀涂覆，且唑来膦酸的负载过程未影响涂层的结构。
如图5所示：本实施例涂层呈FAU-Y相，涂层涂覆及唑来膦酸负载过程未对晶体结构产生不利影响。
如图6、图7、图8所示：（b）图示钙离子功能化过程并未影响多级孔分子筛的结构，（c）图示唑来膦酸的负载致多级孔分子筛的介孔结构部分消失。
如图9所示：本实施例可以实现唑来膦酸的长期缓释，唑来膦酸能稳定且持续释放，至第26天时的释放量为70.34±2.10%，有利于长期调控植入物周围病理微环境。
实施例3
参阅图10、图11、图12和图13。
通过实施例3验证多孔钛合金植入物表面构建具有空间梯度结构的生物活性涂层调控成骨-破骨平衡的能力。
调控破骨过程相关实验如下：
在6孔板中，每孔将2×104个破骨前体细胞RAW264 .7与生物活性涂层的多孔钛合金共培养，其中加入含有破骨诱导因子RANKL(100ng/ml)的MEM-α培养基，诱导RANW264 .7细胞定向分化为破骨细胞，培养4天后使用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色试剂盒，对破骨细胞形成的数量进行统计。
调控成骨过程相关实验如下：
在24孔板中，每孔将2×104个BMSCs与生物活性涂层的多孔钛合金共培养，使用成骨诱导培养基(主要成分为10％胎牛血清，1％青链霉素双抗，12.8mg/L维生素C，2 .16g/Lβ-甘油磷酸钠，5mmol/L***)进行成骨诱导培养，培养14天后使用碱性磷酸酶(ALP)染色试剂盒，进行ALP的定量及定性分析。
实施例3的生物活性多级孔分子筛涂层能够抑制破骨细胞的形成（trap染色提示破骨细胞数量减少），同时能够促进骨髓间充质干细胞碱性磷酸酶的表达（ALP染色及ALP活性升高），发挥调控微环境成骨-破骨平衡的生物功能。
实施例4
一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，将经过钙离子功能化的多级孔Y型分子筛涂覆于多孔钛合金植入物表面，形成了一种“微孔-介孔-大孔”空间梯度结构的涂层；
具体包括如下步骤：
（1）多级孔Y型分子筛的制备：将2g NaY型分子筛与浓度为0.3Mmol/l的NH4HF2溶液共混，在温度为45℃条件下搅拌4h，离心并水洗，温度60℃真空下烘干，获得多级孔Y型分子筛；
（2）钙离子功能化的多级孔Y型分子筛制备：取步骤（1）中所得分子筛0.5g与0.5mol/l的氯化钙溶液共混，室温下搅拌12h，离心水洗，重复此过程2次，温度60-100℃真空下烘干；
（3）多孔钛合金植入物的表面预处理：将多孔钛合金植入物依次置于丙酮溶液中进行超声清洗20min，去离子水中进行超声清洗20min和无水乙醇中进行超声清洗20min，将超声清洗完成后的多孔钛合金植入物置于100℃烘箱干燥30min；然后将多孔钛合金植入物置于piranha溶液中（浓硫酸：30%双氧水=3：1）浸泡10min，取出后使用大量去离子水冲洗，用氮气吹干；
（4）多孔钛合金植入物表面聚合物粘结层的制备：将经过步骤（3）处理的多孔钛合金植入物浸入0.3wt%的聚二烯丙基二甲基氯化铵（Poly dimethyl diallyl ammoniumchloride，PDDA）溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入0.3wt%的聚丙烯酸（Polyacrylic acid，PAA）溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程3次；
（5）具有空间梯度结构的多级孔分子筛涂层制备：将经过步骤（4）处理的多孔钛合金植入物浸入0.3wt% 的PDDA溶液，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入步骤（2）得到的0.3wt%钙离子功能化的多级孔分子筛溶液中，浸入时间为5min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程2次；
（6）将步骤（5）制备的多孔钛合金植入物在550℃条件下煅烧2h，升温速率为2℃/min，去除涂层中的有机物，从而在多孔钛合金植入物表面构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层。
对比：参阅图14。
将实施例1和实施例4进行对比，二者在步骤（5）中的重复浸泡清洗的次数不同，观察实施例4改变钙离子功能化的多级孔分子筛涂覆次数后的多孔钛合金植入物表面形貌，仅涂覆2次时分子筛涂层分布显著不均匀。通过对比，可以得出结论：多级孔分子筛涂覆次数对涂层形貌具有很大的影响。
Claims (8)
1.一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，其特征在于：将经过钙离子功能化的多级孔Y型分子筛涂覆于多孔钛合金植入物表面，形成了一种“微孔-介孔-大孔”空间梯度结构的涂层；
具体包括如下步骤：
（1）多级孔Y型分子筛的制备：将0.5-5g NaY型分子筛与浓度为0.1-0.5Mmol/l的NH4HF2溶液共混，在温度为45-90℃条件下搅拌3-9h，离心并水洗，温度60-80℃真空下烘干，获得多级孔Y型分子筛；
（2）钙离子功能化的多级孔Y型分子筛制备：取步骤（1）中所得分子筛0.1-1g与0.1-1mol/l的氯化钙溶液共混，室温下搅拌12-24h，离心水洗，重复此过程2次，温度60-100℃真空下烘干；
（3）多孔钛合金植入物的表面预处理：将多孔钛合金植入物依次置于丙酮、去离子水和无水乙醇中，进行超声清洗，每个环节超声清洗的时间为10-20min，将超声清洗完成后的多孔钛合金植入物置于100℃烘箱干燥10min-60min；然后将多孔钛合金植入物置于piranha溶液中（浓硫酸：30%双氧水=3：1）浸泡5-20min，取出后使用去离子水冲洗，用氮气吹干；
（4）多孔钛合金植入物表面聚合物粘结层的制备：将经过步骤（3）处理的多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt%的聚二烯丙基二甲基氯化铵（Poly dimethyl diallyl ammoniumchloride，PDDA）溶液中，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt%的聚丙烯酸（Polyacrylic acid，PAA）溶液中，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程2-4次；
（5）具有空间梯度结构的多级孔分子筛涂层制备：将经过步骤（4）处理的多孔钛合金植入物浸入0.05-0.5wt% 的PDDA溶液，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；再将多孔钛合金植入物浸入步骤（2）得到的0.05-0.5wt%钙离子功能化的多级孔分子筛溶液中，浸入时间为5-10min，取出后用去离子水清洗，氮气烘干；重复上述两个过程1-5次；
（6）将步骤（5）制备的多孔钛合金植入物在400-600℃条件下煅烧2-6h，升温速率为1-3℃/min，去除涂层中的有机物，从而在多孔钛合金植入物表面构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层。
2.根据权利要求1所述的一种负载双磷酸盐/钙离子螯合物的多孔钛合金表面梯度分子筛涂层的制备方法，其特征在于：所述的多孔钛合金植入物孔径为400-800μm，孔隙率为50-80%。
3.根据权利要求1所述的一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，其特征在于：所述的分子筛微孔的孔径为0.3-1.5nm。
4.根据权利要求1所述的一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，其特征在于：所述的分子筛介孔的孔径为2-15nm。
5.根据权利要求1所述的一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5）中多级孔分子筛的重量百分率为0.2-0.5wt%。
6.根据权利要求1所述的一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的制备方法，其特征在于：所述的步骤（6）中的煅烧温度为500-550℃，煅烧时间为2-4h。
7.一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的应用，其特征在于：将构建了钙离子功能化的多级孔分子筛涂层的多孔钛合金植入物置于双磷酸盐溶液中，在室温条件下振荡12-48h，完成双磷酸盐的负载。
8.根据权利要求7所述的一种多孔钛合金表面空间梯度分子筛涂层的应用，其特征在于：所述的双磷酸盐溶液为20μg-1.5mg/ml的唑来膦酸溶液。
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