CN117098567A - 多孔骨诱导复合材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多孔骨诱导复合材料，其包括嵌入多孔基质中的骨诱导颗粒，其中如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的，骨诱导颗粒超过5％的表面积从所述基质中暴露出来。这样的复合材料可以合适地用于医疗处理，例如***和/或骨损失或骨缺损的医疗处理。
Description
本发明涉及骨诱导复合材料。特别地，本发明涉及骨诱导复合材料，其包括嵌入可用于治疗骨损失或骨缺损的基质中的骨诱导颗粒。
骨损失或骨缺损可以通过骨移植复合材料来治疗。在本领域中，这些复合材料中的几种是已知的。例如，基于磷酸钙和丝或胶原蛋白基质的骨传导性复合材料，如根据商品名i-FactorTM、VitossTM、FormagraftTM和MastergraftTM可商购获得的那些是已知的。这些材料的缺点是它们仅具有骨传导性，这意味着它们缺乏在没有提供成骨细胞的天然骨的部位处刺激新骨形成的可能性。
EP2749301描述了一种用于骨合成的生物相容的、可吸收的复合材料，其包括分散在多孔聚合物基质内的骨传导性颗粒，所述多孔聚合物基质具有多个流体通道，所述流体通道将多个骨传导性颗粒的至少一部分暴露于聚合物基质的外部。
EP2730295描述了一种特定的磷酸钙-胶原蛋白纤维复合材料，其可以通过骨重塑诱导骨置换。
US2008/0138381描述了一种特定的骨植入物复合材料，其包括胶原蛋白基质和钙基矿物质。
US2017/0304502描述了一种制造骨植入物的方法，该方法包括向不溶性胶原蛋白纤维的水性浆液施加机械力，以使不溶性胶原蛋白纤维缠结，以便形成缠结的不溶性胶原蛋白纤维的半固体块；以及将缠结的胶原蛋白纤维的半固体块冷冻干燥以形成骨植入物。还描述了一种含有缠结的不溶性胶原蛋白纤维的骨植入物。
US 5338772描述了一种植入物材料，其基于磷酸钙陶瓷颗粒和生物可吸收聚合物的复合材料。
在没有天然骨的情况下诱导和刺激新骨形成的复合材料(即骨诱导复合材料)也是已知的。骨诱导复合材料通常从复合材料中存在的骨诱导颗粒获得其骨诱导性。合成骨诱导颗粒的实例包括WO 2015/009154(其整体并入本文中)中所述的基于磷酸钙(CaP)的陶瓷。包括这种颗粒的复合材料的一个例子是油灰(putty)复合材料，其中这些颗粒与WO2016/144182中所述的聚合物载体结合，并且可作为MagnetOsTM商购获得。然而，这种油灰的缺点是它不是多孔的，并且不允许或非常有限地允许临床从业人员在将构建体放置在患者中之前，利用患者的自体组织(例如血液、骨髓抽吸物、BMA)增强基于油灰的构建体。
因此，希望提供一种骨诱导复合材料，其不存在已知的合成骨移植物复合材料的缺点，并且优选地是多孔的和/或吸收性的，并且允许利用自体组织和/或其他材料增强复合材料。
本发明人出人意料地发现了复合材料中颗粒的骨诱导特性和表面暴露之间的关联性，并且如果颗粒的表面充分暴露并且没有被结合复合材料中的颗粒的载体材料或基质覆盖，则可以在多孔结构中实现良好的骨诱导特性。
因此，本发明涉及多孔骨诱导复合材料，其包括包含在多孔基质中的骨诱导颗粒，其中如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的，优选骨诱导颗粒超过5％的表面积从所述基质中暴露出来。颗粒表面的充分暴露可以可选地或另外以本文所述的其他方式来描述和/或实现。
图1和2是根据本发明的优选实施方案的照片。
图3和4显示了根据本发明的优选实施方案的SEM图像。
图5-8显示了比较实施例的SEM图像。
根据本发明的颗粒包含在基质中，这意味着它们至少部分被基质嵌入，如掺入、固定和/或包围。基质可以被看作是为颗粒提供支撑或载体结构。然而，基质并不覆盖颗粒的整个表面，这与例如WO 2016/144182中描述的油灰中的聚合物材料的情形相反。
不希望受到理论的束缚，本发明人相信通过提供表面暴露，可以使用在生理条件下在足够长的时间内保持结构完整的基质，以便例如促进促愈合机制和/或骨再生的巨噬细胞、破骨细胞、间充质干细胞(MSc’s)、成骨细胞和/或骨祖细胞侵入复合材料，同时不阻止细胞分化形成新骨。
从基质暴露的表面在本文中意指该表面没有被基质直接覆盖，使得该表面是空闲的，并且是巨噬细胞、破骨细胞、成骨细胞和骨祖细胞可接近的以接触该表面。根据SEM图像，本领域技术人员可以在视觉上区分基质和颗粒材料，并且可以确定颗粒的表面积是否暴露或被基质材料覆盖。
因此，复合材料中颗粒的表面暴露可以通过SEM按如下方式确定。对于SEM图像上的许多代表性颗粒(例如来自至少三个颗粒)，分析颗粒的表面，并测量所述表面被覆盖和暴露的量。这种测量可以通过诸如ImageJ之类的软件包来辅助。
发明人发现，颗粒的更多表面暴露导致在植入复合材料之后更多的骨形成。因此，骨诱导颗粒的优选超过10％，更优选超过20％，甚至更优选超过30％，最优选超过40％的表面积从所述基质中暴露出来，如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的。
颗粒表面的暴露也可以表示为表现出至少部分暴露的表面的颗粒的相对数量。这也可以通过SEM来确定。对于SEM图像上的许多代表性颗粒(例如，来自至少三个颗粒)，分析颗粒的表面，并将表现出至少部分暴露表面的颗粒的量除以SEM图像中可见的可检测颗粒(覆盖的或至少部分暴露的)的总量。在优选的实施方案中，如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的，超过20％，优选超过50％，最优选超过75％的颗粒表现出至少部分暴露的表面积。
可以影响骨诱导能力的另一因素是微米尺度上(即在1-1000μm的尺度上)基质的形态结构。基质的形态结构可以通过其结构元素的形状或形态来描述。这样的元素例如可以具有块状形状(bulky shape)，或者微米尺度上的薄片或纤维形状。块状形状意指在微米尺度上，在所有三个维度上基本上相等延伸的形状。薄片意指在微米尺度上，在两个维度上基本上相等延伸的形状。纤维意指在微米尺度上，在一个维度上比在另两个维度上延伸得更多的形状。根据SEM图像，本领域技术人员可以相应地在微米尺度上描述基质的结构元素。除非另有明确指示，否则基质及其结构元素的形态在本文中在微米尺度上进行描述。
对于良好的骨诱导性，优选基质主要包括纤维。薄片的存在是不太优选的，并且块状形状是更不太优选的，因为这些元素会阻塞颗粒的表面和进入复合材料内部的通道。因此，在优选的实施方案中，基质包括超过1:1，优选超过3:1，更优选超过4:1，最优选超过8:1的比例的纤维和薄片，其中纤维被定义为具有小于50μm的厚度和宽度的结构，并且薄片被定义为具有超过50μm的厚度和/或宽度的结构。因此，更优选的是，基质不存在块状形状(为此目的，定义为在所有三个维度上具有超过50μm的尺寸的形状)。因此，基质的形态也可以基于薄片和纤维结构相对于基质的所有结构元素的相对量来描述。因此，在优选的实施方案中，基质包括超过50％，优选超过70％，更优选超过90％的纤维和/或少于50％，优选少于30％，更优选少于10％的薄片。
在本发明的优选实施方案中，基质是纤维状的，这意味着其包括纤维。优选地，所述纤维具有小于50μm，优选小于30μm的平均直径。纤维的长度可以长得多，例如超过100μm，或者甚至更长，如超过500μm。纤维的直径可以使用SEM图像测量，任选地通过软件包如ImageJ辅助。
为了允许巨噬细胞、破骨细胞、成骨细胞和骨祖细胞充分渗透和进入复合材料中，其优选表现出60％-95％范围内，优选70％-90％范围内的孔隙度。孔隙度在本文中表示为相对于包括空隙的复合材料的总体积的相对空隙体积，并且可以通过考虑样品的体积，测量其中成分的重量以及基于这些成分的已知密度相应地计算这些成分的体积来确定。复合材料的重量和量从其生产过程中通常是已知的。可选地，其可以按下文针对测定基质和颗粒的重量所述的进行确定。
根据本发明的复合材料的多孔性质有利地允许吸收流体，如自体组织流体。为了易于流体吸收，复合材料优选表现出毛细管或芯吸特性。更优选地，复合材料表现出超过50％，优选超过100％的芯吸。可以通过将复合材料浸入流体中一段设定的时间点(即20秒)并测量浸入之前和之后的重量差来确定芯吸效应。
用于基质的材料是生物相容的并且可以是可生物降解的。可以通过考虑材料特性如强度、生物降解性和形成多孔基质的能力来适当地选择合适的材料。如上文所述的，基质优选在体内和体外，在生理条件下保持结构完整足够长的时间段，以缓解复合物在体内的迁移。基质材料的存在可有助于这种缓解。因此，基质优选可生物降解到这样的程度，即复合材料在体内保留基质材料至少24小时，在这段时间内复合材料可能特别容易迁移。更优选地，基质优选抗生物降解到这样的程度，即复合材料在体内保留基质材料至少1周，优选至少3周。在特定的实施方案中，基质可生物降解到这样的程度，即复合材料在约6周或更长时间后在体内失去了其基质材料。
复合材料的生物降解性也可以表示为复合材料保持结构完整的能力。在优选的实施方案中，复合材料在37℃的磷酸盐缓冲盐水溶液下，在至少5天，优选至少12天内表现出结构完整性。在本文中，结构完整意味着复合材料具有固体形状，并且其尺寸可以精确测量。
从其他或类似的组织再生技术中，已知几种聚合物和原纤化技术。纤维形成方法的实例包括静电纺丝、溶液喷射(solution-blowing)、增材制造、冷冻干燥等。参见例如Kumar et al.,Fibers 6(2018)45(doi:10.3390/fib6030045)和Ligon et al.,ChemicalReviews,117(2017)10212-10290(10.1021/acs.chemrev.7b00074)。
用于基质的合适材料的实例包括天然聚合物、半合成的聚合物和合成的聚合物。因此，在优选的实施方案中，基质包括：
-选自以下的一种或多种天然聚合物：来源于脱细胞组织的胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、透明质酸、丝素蛋白、壳聚糖、海藻酸盐、纤维素、木质素、水凝胶，以及其他ECM来源的或模拟ECM的天然聚合物；
-一种或多种半合成的聚合物，如甲基丙烯酰化明胶(gelMA)、甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)；
-选自以下的一种或多种合成的聚合物：聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(polyoxamers)、聚乳酸(PLA)如聚(L-乳)酸(PLLA)、聚(乙二醇-乳酸共聚物)(PELA)、聚(泊洛沙姆-乳酸共聚物)(POLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺(PA)、聚丙烯腈(PAN)、以上的组合和共聚物；
或者以上的组合。参见例如Kumar et al.,Fibers 6(2018)45(doi:10.3390/fib6030045)和其中的参考文献。
发现胶原蛋白是特别合适和优选的，因为发现它能在亲水性、强度、生物降解性、柔性和形态选项之间提供所需的平衡。I型和II型胶原蛋白是特别优选的。胶原蛋白的来源可以是猪、牛、马、鱼等。最优选地，基质包括牛I型胶原蛋白。胶原蛋白可以是非天然的(例如化学交联的)或天然的。优选地，基质包括天然胶原蛋白，因为发现这提供了如本文所述的最有利的形态。
发现天然胶原蛋白特别具有纤维性。技术人员可以使用例如SEM图像在视觉上区分天然胶原蛋白和非天然胶原蛋白。例如，分离的天然胶原蛋白的胶原蛋白原纤维直径与真皮组织的原纤维直径相同或至少接近(例如约90nm)。参见例如Dill和IntWound J.17(2020)618–630。而且，天然胶原蛋白通常比非天然胶原蛋白更具纤维性。
在本发明的复合材料中使用的颗粒是骨诱导性的。这意味着生物相容性复合材料包括一种或多种具有骨诱导性的材料。生物相容性复合材料的骨诱导特性可以例如通过添加骨形态发生蛋白(BMP)和/或其他生长因子来实现。在甚至更优选的实施方案中，颗粒合成材料本质上是骨诱导性的。这意味着颗粒合成材料本身即使在非骨环境中也能刺激新骨(例如骨诱导陶瓷、脱矿物质的骨基质-DBM)。
WO 2015/009154(其整体并入本文中)描述了基于磷酸钙CaP的具有骨诱导性的颗粒。如WO 2015/009154中所述的，发现本发明的生物可降解聚合物材料适合于保持颗粒的骨诱导特性。
根据本发明的颗粒合成材料可以包括磷酸钙、生物活性玻璃等。Rahaman etal.Acta Biomateralia 2011(6)2355–2373综述了适用于本发明的用于组织改造的各种合成材料。颗粒可以是陶瓷颗粒。优选地，颗粒包括磷酸钙。这种颗粒已被证明特别适合于组织再生。
骨诱导颗粒优选具有100-2500μm，优选250-1000μm范围内的尺寸。
某些颗粒合成材料的骨诱导特性通常归因于其特定的微观和亚微观表面结构。水可以影响这种结构，并从而影响颗粒合成材料的骨诱导特性。颗粒合成材料的其他特性也可以受到水存在的影响，因为合成材料可以例如被水部分溶解。此外，已知水也可以影响其他试剂，即BMP和DBM的骨诱导潜力。因此，复合材料优选是无水的(即基于复合材料的总重量，包含小于2wt％的水)，以防止或限制骨诱导特性的损失。因此，本发明中的无水意味着环境颗粒合成材料对于颗粒合成材料来说是足够无水的，以充分保留化学和结构特性，从而限制颗粒合成材料的生物活性的降低，使得生物相容性复合材料保持有效并因此可被应用。
基于复合材料的重量，复合材料中骨诱导颗粒的量优选超过50wt％，更优选超过75wt％，最优选超过90wt％，并且/或者复合材料中基质的量优选小于50wt％，更优选小于25wt％，最优选小于10wt％。复合材料成分的重量和量从其生产过程中通常是已知的。可选地，在适当的实施方案中，复合材料成分的重量和量可以通过测量复合材料的灰分含量来确定。由此，灰分含量反映颗粒无机物含量，而燃烧和蒸发的有机物含量反映基质。
根据本发明的骨诱导复合材料可以具有薄片、条、块、杆或棍的形式，这取决于其用于植入的预期部位。示例性的和优选的条形参见图1。优选地，它是可成形的，如柔韧的和/或柔性的，并且可以在15℃(即手术室中的典型温度)下切割，因为这便于临床从业人员放置(参见图2)。为了良好的操作，进一步优选的是，复合材料表现出至少0.1MPa，优选0.1MPa-5MPa的抗张强度和/或范围2-300MPa范围内的弹性模量。
本发明的另一方面是制备如任何先前权利要求所述的多孔骨诱导复合材料的方法，所述方法包括将骨诱导颗粒与包含基质的溶液混合，然后将所述混合物冷冻干燥。
根据本发明的骨诱导复合材料可用于医疗处理，如***和/或骨损失或骨缺损的医疗处理。
骨诱导复合材料可以在其植入的缺损部位诱导和引导骨的三维再生。当放置在有活力的宿主骨旁边时，新骨将沉积在植入物的表面上。在骨重塑的自然过程中，复合材料吸收骨并被骨取代。
在优选的实施方案中，骨诱导复合材料经伽玛灭菌。
根据本发明的骨诱导复合材料可以用作骨空隙填充物，以用于骨结构的稳定性所不固有的空隙和间隙。骨诱导复合材料可用于治疗手术产生的骨缺损或由骨创伤引起的骨缺损。骨诱导复合材料可以填充到骨骼***(即四肢、脊椎、颅骨、下颌骨、上颌骨和骨盆)的骨空隙或间隙中，并且可以与自体骨、血液、富含血小板的血浆(PRP)和/或骨髓结合。
在特定的实施方案中，骨诱导复合材料可用于医疗处理以替代或补充自体和/或同种异体骨松质，例如用于填充和桥接包括脊椎在内的骨骼骨缺损、损伤或切除的骨区域的整形重建、椎间植入物的填充。
在特定的实施方案中，骨诱导复合材料可用于医疗处理，以填充或重建多壁(人工的或退行性)骨缺损，例如骨囊肿摘除后的缺损、萎缩牙槽嵴的增大、窦增高或窦底提升、拔牙后填充牙槽缺损以保护牙槽嵴、填充用于形成植入床的提取缺损、填充双壁或多壁骨袋以及牙齿的双分叉和三分叉、手术去除保留牙齿或矫正性截骨术后的缺损、牙槽突和面部颅骨的其他多壁骨缺损。
因此，本公开的另一方面是治疗患者的***和/或骨损失或骨缺损的方法，所述方法包括提供根据本发明的多孔骨诱导复合材料，任选地利用所述患者的自体组织如BMA、血液或PRP增强所述复合材料，以及将复合材料植入患者中。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”也旨在包括复数形式。术语“和/或”包括一个或多个相关列出项目的任何和所有组合。应当理解，术语“包含(comprises)”和/或“包含(comprising)”明确了所述特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。
为了清楚和简洁描述的目的，本文将特征描述为相同或单独的实施方案的一部分，然而，应当理解，本发明的范围可以包括具有所描述的所有或一些特征的组合的实施方案。
本发明可以通过以下非限制性实例来说明。
复合材料条的制备和分析
通过以每1.0ml样品材料0.7ml颗粒的比例将尺寸为250-1000μm的MagnetOsTM颗粒与不同的水性胶原蛋白溶液混合来制备复合材料。然后将混合物倒入不锈钢模具中，冷冻，进行冷冻干燥，并在进行物理化学表征测试和体内评估之前使用伽马辐照灭菌。
表1显示了所获得的复合材料条的物理和化学特性。SEM图像提供在图3-9中。
对于实施例1，使用了由MedSkin Solutions Dr.Suwelack AG,Germany提供的天然牛1型胶原蛋白。实施例1的SEM图像提供在图3和4中。
对于比较实施例1-10，使用了由SouthernLights Biomaterials提供和处理的牛I型胶原蛋白。
图5显示了比较实施例1的SEM图像。
图6和7显示了比较实施例2的SEM图像。
图7和8显示了比较实施例10的SEM图像。
为进行比较，还包括了i-FactorTM、FormagraftTM、VitossTM和MastergraftTM构建体。
分析方法
颗粒暴露
复合材料中颗粒的表面暴露通过SEM按如下方式确定。记录了来自复合材料的俯视图的SEM图像。然后，对于SEM图像上的至少***性颗粒，分析颗粒的表面，并使用ImageJ测量所述表面被覆盖和暴露的量(Schneider,C.A.,Rasband,W.S.,Eliceiri,K.W.“NIH Image to ImageJ:25years of image analysis”Nature Methods 9,671-675,2012)。
颗粒可以被视为具有代表不规则形状多孔颗粒的角线和/或圆形孔的3D体积。当颗粒表面为无定形、光滑、有光泽、质量均匀和/或无结构，可能存在由于产品加工而产生的立方盐时，该表面被认为被基质材料覆盖。当颗粒的微观表面结构在表面上可见时，该表面被认为是暴露的。
孔隙度
孔隙度表示为相对于包括所述空隙的复合材料的总体积的相对空隙体积，并使用以下方程式确定：
孔隙度％＝1-(Bd/Pd)
其中Bd是通过测量质量和体积确定的复合材料的堆积密度，并且Pd是成分的已知颗粒密度，其与复合材料的基质:颗粒wt％成比例。
基质/颗粒重量％
胶原蛋白相对于颗粒的重量比是通过使用炉子烧掉有机材料(即胶原蛋白)来测量的。在测量样品的质量后，将其置于坩埚中并在以下条件下放入炉子中：
2h来将热量从室温增加到150℃
7h来将热量从150℃增加到500℃
3h 20min来将热量从500℃增加到600℃
在600℃下保持3h 20min
关闭炉子，并过夜缓慢冷却回室温
一旦冷却，即称量剩余的无机材料，并使用以下方程式计算材料在放入炉子中之前和之后的重量差：
灰分含量％＝M_f/M_i*100
其中Mi是将其放入炉子中之前的初始材料重量，并且Mf是将其从炉子中取出之后的最终材料重量。
形态
记录了来自复合材料的俯视图的SEM图像。然后，使用ImageJ，测量并平均纤维和薄片的尺寸和含量。为此目的，纤维被定义为具有小于50μm的厚度和宽度的结构，并且薄片被定义为具有超过50μm的厚度和/或宽度的结构。
平均纤维尺寸是通过使用ImageJ测量在250x或更低的放大率下拍摄的每张SEM图像的至少100个纤维和/或薄片来确定的。平均值是基于来自三张代表性SEM图像的测量值确定的。
体外测试
芯吸效应是通过计算在浸入预热至37℃的磷酸盐缓冲盐水溶液中20秒后样品的wt％差异来确定的。在这种情况下，芯吸能力定义为记录的干重和水合重量之间的重量变化。
12天后的结构完整性是通过将样品浸入预热至37℃的磷酸盐缓冲盐水溶液中多达12天，并确定样品是否保持结构完整，直到可以准确测量其尺寸来确定的。
机械测试
抗张强度和弹性模量是根据ISO 527-2-塑料–抗张性能的测定–第2部分：模塑和挤压塑料的测试条件确定的。
表1
1分解
2丝纤维基质的重量％
体内研究和样品评估
使用四只比格犬(雄性，12个月大)，并在一般无菌条件和麻醉下进行手术操作。将MagnetOs颗粒(对照)和表1中的大多数复合材料经肌肉内植入背部肌肉中(每个样品1ml)，而实施例1的复合材料也被植入髁中(φ6x10mm)以进行胶原蛋白吸收分析。在不同的时间点进行手术操作以获得外植体。最后，处死动物，并收获带有周围组织的样品。进行常规非脱钙组织学检查，将切片(10-20μm)用亚甲蓝/碱性品红染色以观察骨，或用van Gieson染色以观察胶原蛋白。利用组织学概述进行组织形态测定，并将可用空间中目标(例如胶原蛋白残留物和骨)的面积百分比计算为目标面积*100/(目标区域-磷酸钙(CaP)材料)。
进行利用图基(tukey)事后检验多重比较的单因素方差分析(ANOVA)和利用Bonferroni事后检验多重比较的双因素ANOVA。
发现复合材料的体内稳定性如下所示。
肌肉内植入的胶原蛋白％：
第0周＝10.2±1.7％
第3周＝3±0.4％
第6周＝0.2±0.3％
第12周＝0％
股骨髁植入的胶原蛋白％：
第0周＝10.2±1.7％
第3周＝1.4±1.7％
第6周＝0％
第12周＝0％
骨生长结果显示在表2中。
表2
表面暴露(％)、纤维含量(％)和骨形成(％)之间关联性的统计分析
使用Design Expert 13(Build 13.0.1.0；Stat-Ease Inc.)构建历史数据设计，使用表面覆盖率(％)或纤维含量(％)作为连续数值因子，并使用骨形成(％)作为响应。box-cox分析揭示出，当使用表面覆盖率作为自变量时，不需要进行数据转换，λ保持在1.00。生成线性回归模型，并且ANOVA分析发现来自表面暴露的影响是显著的(<0.0001)，R平方值为0.935。当使用纤维含量作为自变量时，box-cox分析建议利用0.0135的k值进行平方根转换。所得的线性回归模型和ANOVA分析发现，来自纤维含量的影响是显著的(0.0029)，R平方值为0.7279。
表面暴露的结果提供在图10中。
纤维含量的结果提供在图11中。
Claims (20)
1.多孔骨诱导复合材料，其包括包含在多孔基质中的骨诱导颗粒，其中如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的，所述骨诱导颗粒超过5％的表面积从所述基质中暴露出来。
2.如先前权利要求所述的多孔骨诱导复合材料，其中如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的，所述骨诱导颗粒超过10％，优选超过20％，甚至更优选超过30％，最优选超过40％的表面积从所述基质中暴露出来。
3.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中如通过扫描电子显微镜(SEM)成像所确定的，超过20％，优选超过50％，最优选超过75％的所述颗粒表现出至少部分暴露的表面积。
4.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述复合材料表现出60％-95％范围内，优选70％-90％范围内的孔隙度。
5.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述基质包括超过1:1，优选超过3:1，更优选超过4:1，最优选超过8:1的比例的纤维和薄片，其中纤维定义为具有小于50μm的厚度和宽度的结构，并且薄片定义为具有超过50μm的厚度和/或宽度的结构。
6.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述基质包括具有小于50μm，优选小于30μm，更优选小于20μm的平均直径的纤维。
7.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其表现出超过50wt％，优选超过100wt％的芯吸效应。
8.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述基质包括大于间充质干细胞和巨噬细胞的孔和到所述孔的开口。
9.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述复合材料在37℃的磷酸盐缓冲盐水溶液下，在至少5天，优选至少12天内表现出结构完整性。
10.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述基质包括：
-选自以下的一种或多种天然聚合物：来源于脱细胞组织的胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、透明质酸、丝素蛋白、壳聚糖、海藻酸盐、纤维素、木质素、水凝胶，以及其他ECM来源的或模拟ECM的天然聚合物；
-一种或多种半合成的聚合物，如甲基丙烯酰化明胶(gelMA)、甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)；
-选自以下的一种或多种合成的聚合物：聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、聚乳酸(PLA)如聚(L-乳)酸(PLLA)、聚(乙二醇-乳酸共聚物)(PELA)、聚(泊洛沙姆-乳酸共聚物)(POLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺(PA)、聚丙烯腈(PAN)、以上的组合和共聚物；
或者以上的组合。
11.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述基质包括胶原蛋白，优选I型和/或III型胶原蛋白，更优选牛I型胶原蛋白。
12.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述基质包括天然胶原蛋白。
13.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中基于所述复合材料的重量，所述复合材料中所述骨诱导颗粒的量超过55wt％，优选超过75wt％，最优选超过90wt％，并且/或者其中所述复合材料中所述基质的量小于45wt％，优选小于25wt％，最优选小于10wt％。
14.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述骨诱导颗粒包括磷酸钙。
15.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其中所述复合材料包括具有100-2500μm，优选250-1000μm范围内尺寸的骨诱导颗粒。
16.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其表现出0.1MPa-5 MPa范围内的抗张强度和/或2-300MPa范围内的弹性模量。
17.如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，其为在15℃下可成形的，如柔韧的和/或柔性的薄片、条、块、杆或棍形式。
18.制备如先前权利要求中任一项所述的多孔骨诱导复合材料的方法，所述方法包括将所述骨诱导颗粒与包含所述基质的溶液混合，然后将所述混合物冷冻干燥。
19.权利要求1-17中任一项所述的多孔骨诱导复合材料用于医疗处理，优选用于***和/或骨损失或骨缺损的医疗处理的用途。
20.治疗患者的***和/或骨损失或骨缺损的方法，所述方法包括提供权利要求1-17中任一项所述的多孔骨诱导复合材料，任选地利用所述患者的自体组织如BMA增强所述复合材料，以及将所述复合材料植入所述患者中。
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| CN (1) | CN117098567A (zh) |
-
2022
- 2022-02-02 CN CN202280024182.9A patent/CN117098567A/zh active Pending
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Legal Events
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