CN117069795A - 一种乙酰基二肽-1的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乙酰基二肽‑1的合成工艺，属于肽技术领域，其特征在于，包括如下步骤：向溶剂中加入Ac‑Tyr‑OH、HOSU，控制温度在5‑10℃，滴加DCC溶液，滴加完毕，进行反应；然后加入水、精氨酸盐酸盐、碳酸氢钠进行反应；反应产物脱除溶剂后，结晶，得到乙酰基二肽‑1；本发明一锅法即可制得纯度在99％以上的乙酰基二肽‑1产品，工艺简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及肽技术领域，具体涉及一种乙酰基二肽-1的合成工艺。
背景技术
乙酰基二肽-1英文名称是Acetyl Dipeptide-1，是一种含酪氨酸、精氨酸的物质。乙酰基二肽-1是一种神经胜肽，刺激原内啡肽产生，释放到皮肤神经末梢周围，减少疼痛感和热感，让皮肤舒适和放松。同时通过抑制CGRP和SP介质，控制血浆外渗和微血管扩张现象，抑制红血丝和红肿现象的产生。通过对刺激肌肉活动的神经递质的双重调节，放松肌肉，防止首次皱纹的出现，改善细纹的深度和长度，抚平动态纹、静态纹及细纹。
目前尚未有乙酰基二肽-1的合成工艺方面的相关技术，本申请旨在提供一种新型的工艺简单的乙酰基二肽-1的合成方法。
发明内容
本发明针对现有技术中所存在的上述问题提供了一种工艺方法简单、易于工业化生产的乙酰基二肽-1的合成工艺。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
向溶剂中加入Ac-Tyr-OH、HOSU(N-羟基丁二酰亚胺)，控制温度在5-10℃，滴加DCC(二环己基碳二亚胺)溶液，滴加完毕，进行反应；
然后加入水、精氨酸盐酸盐、碳酸氢钠进行反应；
反应产物脱除溶剂后，结晶，得到乙酰基二肽-1。
涉及的物料及反应过程如下：
进一步的，所述溶剂采用THF、乙酸乙酯、醋酸丁酯、DMF、乙腈、二氯甲烷、氯仿或NMP；DCC溶液中的溶剂同体系的反应溶剂。
进一步的，Ac-Tyr-OH、HOSU与DCC溶液的反应在常温下进行。
进一步的，加入水、精氨酸盐酸盐、碳酸氢钠后的反应在常温下进行。
进一步的，反应产物脱除溶剂采用浓缩方式，优选加热浓缩的方式以脱除溶剂。
进一步的，所述结晶过程为：
将脱除掉溶剂的反应产物的pH调节至1.8-2.2，采用有机溶剂萃取，水相降温至0-5℃，调节pH至4.0-4.4，加入晶种乙酰基二肽-1进行结晶，最后抽滤，滤饼洗涤后即得乙酰基二肽-1。
更进一步的，萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸丁酯或醋酸叔丁酯。
本发明的有益效果是：本发明以Ac-Tyr-OH、HOSU、DCC、精氨酸盐酸盐、碳酸氢钠为原料，一锅法即可制得乙酰基二肽-1，生产工艺简单，产品收率可达70％左右，纯度达99％以上。
具体实施方式
下面对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的乙酰基二肽-1的合成工艺包括如下步骤：
取92.4g DCC溶解于100ml THF中，室温放置备用，制得DCC/THF溶液。
2L三口瓶中，加入500mlTHF、100g Ac-Tyr-OH、51.6g HOSU，保持内温5-10度，滴加上述配制好的DCC/THF溶液，滴完，内温25度反应约2h后，加入600ml水、94.4g精氨酸盐酸盐、45.2g碳酸氢钠。内温25度反应，经TLC检测原料无剩余后进行后处理。
外温45度浓缩掉THF，然后调节pH为2.0，用乙酸乙酯萃取3次(每次200ml)，水相内温降至0-5度，调节pH为4.3，加入晶种乙酰基二肽-1，约3h后，抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，每次50ml；滤饼55度烘干，得到121.7g白色固体，收率71.6％，纯度99.2％。
实施例2
本实施例的乙酰基二肽-1的合成工艺包括如下步骤：
取92.4g DCC溶解于100ml乙酸乙酯中，室温放置备用，制得DCC/乙酸乙酯溶液。
2L三口瓶中，加入500ml乙酸乙酯、100g Ac-Tyr-OH、51.6g HOSU，保持内温5-10度，滴加上述配制好的DCC/乙酸乙酯溶液，滴完，内温25度反应约2h后，加入600ml水、94.4g精氨酸盐酸盐、45.2g碳酸氢钠。内温25度反应，经TLC检测原料无剩余后进行后处理。
外温45度浓缩掉溶剂，然后调节pH为2.0，用醋酸丁酯萃取3次(每次200ml)，水相内温降至0-5度，调节pH为4.3，加入晶种乙酰基二肽-1，约3h后，抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，每次50ml；滤饼55度烘干，得到119.8g白色固体，收率70.5％，纯度99.1％。
实施例3
本实施例的乙酰基二肽-1的合成工艺包括如下步骤：
取92.4g DCC溶解于100ml DMF中，室温放置备用，制得DCC/DMF溶液。
2L三口瓶中，加入500ml DMF、100g Ac-Tyr-OH、51.6g HOSU，保持内温5-10度，滴加上述配制好的DCC/DMF溶液，滴完，内温25度反应约2h后，加入600ml水、94.4g精氨酸盐酸盐、45.2g碳酸氢钠。内温25度反应，经TLC检测原料无剩余后进行后处理。
外温45度浓缩掉溶剂，然后调节pH为2.0，用二氯甲烷萃取3次(每次200ml)，水相内温降至0-5度，调节pH为4.3，加入晶种乙酰基二肽-1，约3h后，抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，每次50ml；滤饼55度烘干，得到118.1g白色固体。收率69.5％，纯度98.7％。
对比例1
本对比例的合成工艺基本同实施例1，所不同的是，将萃取溶剂乙酸乙酯替换为二氯甲烷。其最后所得产质量为90.4g，产物收率53.2％，纯度为97.8％。
对比例2
本对比例的合成工艺基本同实施例1，所不同的是，将萃取溶剂乙酸乙酯替换为甲叔醚。其最后所得产质量为76.5g，产物收率45％，纯度为95.4％。
对比例3
取184.8g DCC溶解于200ml DMF中，室温放置备用，制得DCC/DMF溶液。
5L三口瓶中，加入1000ml DMF、200g Ac-Tyr-OH、103.2g HOSU，保持内温5-10度，滴加上述配制好的DCC/DMF溶液，滴完，内温25度反应约2h后，加入1200ml水、188.8g精氨酸盐酸盐、90.4g碳酸氢钠。内温25度反应，经TLC检测原料无剩余后进行后处理。
外温45度浓缩掉溶剂，然后调节pH为2.0，用乙酸乙酯萃取3次(每次400ml)，水相内温降至0-5度，调节pH为3.8，加入晶种乙酰基二肽-1，约3h后，抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，每次100ml；滤饼55度烘干，得到222g白色固体。收率65.3％，纯度97.7％。
对比例4
取184.8g DCC溶解于200ml DMF中，室温放置备用，制得DCC/DMF溶液。
5L三口瓶中，加入1000ml DMF、200g Ac-Tyr-OH、103.2g HOSU，保持内温5-10度，滴加上述配制好的DCC/DMF溶液，滴完，内温25度反应约2h后，加入1200ml水、188.8g精氨酸盐酸盐、90.4g碳酸氢钠。内温25度反应，经TLC检测原料无剩余后进行后处理。
外温45度浓缩掉溶剂，然后调节pH为2.0，用乙酸乙酯萃取3次(每次400ml)，水相内温降至0-5度，调节pH为4.5，加入晶种乙酰基二肽-1，约3h后，抽滤，滤饼用冰水洗涤3次，每次100ml；滤饼55度烘干，得到214.8g白色固体。收率63.2％，纯度97.3％。
Claims (10)
1.一种乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
向溶剂中加入Ac-Tyr-OH、HOSU，控制温度在5-10℃，滴加DCC溶液，滴加完毕，进行反应；
然后加入水、精氨酸盐酸盐、碳酸氢钠进行反应；
反应产物脱除溶剂后，结晶，得到乙酰基二肽-1。
2.根据权利要求1所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，所述溶剂采用THF、乙酸乙酯、醋酸丁酯、DMF、乙腈、二氯甲烷、氯仿或NMP。
3.根据权利要求1或2所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，所述DCC溶液中的溶剂采用THF、乙酸乙酯、醋酸丁酯、DMF、乙腈、二氯甲烷、氯仿或NMP。
4.根据权利要求1或2所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，Ac-Tyr-OH、HOSU与DCC溶液的反应在常温下进行。
5.根据权利要求1或2所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，加入水、精氨酸盐酸盐、碳酸氢钠后的反应在常温下进行。
6.根据权利要求1或2所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，反应产物脱除溶剂采用浓缩方式。
7.根据权利要求6所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，对反应产物加热浓缩以脱除溶剂。
8.根据权利要求1所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，所述结晶过程为：
将脱除掉溶剂的反应产物的pH调节至1.8-2.2，采用有机溶剂萃取，水相降温至0-5℃，调节pH至4.0-4.4，加入晶种进行结晶，最后抽滤，滤饼洗涤后即得乙酰基二肽-1。
9.根据权利要求8所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸丁酯或醋酸叔丁酯。
10.根据权利要求8所述的乙酰基二肽-1的合成工艺，其特征在于，所述晶种为乙酰基二肽-1。
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