CN117017911B - 一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液及其制备方法，涉及医药技术领域。本发明将氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂和水混合进行负载，得到载药树脂；将所述载药树脂分为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ；采用浸渍液对所述载药树脂Ⅱ进行浸渍处理，得到浸渍载药树脂；将所述浸渍载药树脂进行包衣，得到包衣载药树脂；将所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合，得到所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液；所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL。本发明通过控制包衣增重以及载药树脂Ⅰ与包衣载药树脂中API的比例，确保得到的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液具有良好的缓释效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液及其制备方法。
背景技术
右美沙芬为中枢性镇咳药，主要抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用。右美沙芬为***类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强，无镇痛作用。治疗剂量不抑制呼吸。口服吸收好，15～30分钟起效，作用可维持3～6小时，血浆中原型药物浓度很低。其主要活性代谢产物3-甲氧***烷在血浆中浓度高，t1/2为5小时，主要用于干咳，适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。
众所周知，由于生物修饰和/或药物在体内的消除，右美沙芬组合物的最长有效时间仅为几个小时(即，立即释放制剂的通常剂量为每4～6小时15～30毫克)。因此，必须频繁地重复给药，以获得长期治疗水平的药物。此外，这种药物通常很容易溶解在消化液中。在初始峰值浓度较高后，由于生物消除，血流中的药物水平不断降低，因此在两次给药之间的时间结束时几乎没有治疗效果。因此，治疗效果在与血药浓度的峰谷相对应的剂量之间波动，通常用波谷比测量。
以右美沙芬组合物的形式，使得右美沙芬以预定的速率从组合物中释放出来，通过这种方法，可以延长作用期，从而避免右美沙芬释放过快和/或过于集中，以及血液或组织水平的峰值过高，避免可能产生的不良副作用。其中，右美沙芬缓释混悬液由RB HEALTHUS LLC持证并于1982年在美国以商品名Delsym上市；规格：30mg/5mL。Delsym是缓释右美沙芬组合物的一个例子，该组合物的缓释特性是通过使用与右美沙芬结合的离子交换树脂的小颗粒来实现的，其延迟药物在胃肠道中的释放。
根据调研的文献专利，产品虽然上市已久，但市场上同剂型仿制药非常少，制备工艺复杂，且缓释效果难以保证。例如，CN109771372A中公开了一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬剂的制备方法，其中包衣树脂的制备原料包括浸渍树脂、二氯甲烷、植物油、乙基纤维素和丙酮，其中，二氯甲烷和丙酮的毒性较大，污染环境，危害工人健康，且该专利并未对氢溴酸右美沙芬缓释混悬剂的缓释效果进行验证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液及其制备方法，本发明提供的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液缓释效果好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液的制备方法，包括以下步骤：
将氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂和水混合进行负载，得到载药树脂；将所述载药树脂分为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ；
采用浸渍液对所述载药树脂Ⅱ进行浸渍处理，得到浸渍载药树脂；
将所述浸渍载药树脂进行包衣，得到包衣载药树脂；
将所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合，得到所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液；
所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，混悬液基质的质量百分含量为44～60％；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的10～90％；所述包衣后浸渍载药树脂增重10～15％。
优选的，所述氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂的质量比为1:(1.7～2.0)；制备所述载药树脂时，所述氢溴酸右美沙芬与水的质量比为1:8～13。
优选的，所述浸渍液由聚乙二醇3350溶于水得到；所述浸渍液的质量浓度为30～60％；所述载药树脂Ⅱ与聚乙二醇3350的质量比为4～5:1。
优选的，所述浸渍处理在湿法造粒机中进行。
优选的，所述包衣采用的包衣液由包衣材料溶于溶剂中得到；所述包衣液的固含量为4～5％。
优选的，所述包衣材料包括乙基纤维素N-50、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、环氧大豆油、磷酸三苯酯、癸二酸二辛酯和氯化石蜡中的一种或多种；所述溶剂为乙醇和水。
优选的，所述包衣包括：将所述浸渍载药树脂置于流化床中，采用底喷进行包衣，设置进风温度：50～56℃，物料温度：32±1℃，风机频率：12～20Hz，喷雾压力：1.8～2.5bar，供液速率：2.3～6.0g/min，待水分≤5％，出料。
优选的，所述混悬液基质包括pH调节剂、螯合剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂、表面活性剂、助溶剂和助悬剂。
优选的，所述pH调节剂包括枸橼酸；所述螯合剂包括EDTA-2Na；所述着色剂包括日落黄、柠檬黄、胭脂红或靛蓝；所述助溶剂包括丙二醇；所述表面活性剂包括吐温80、聚山梨酯类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆。
本发明提供了上述方案所述制备方法制备得到的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液，包括混悬液基质、载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂和水；所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，以质量百分含量计，所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中混悬液基质的含量为44～60％；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的10～90％。
本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液的制备方法，包括以下步骤：将氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂和水混合进行负载，得到载药树脂；将所述载药树脂分为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ；采用浸渍液对所述载药树脂Ⅱ进行浸渍处理，得到浸渍载药树脂；将所述浸渍载药树脂进行包衣，得到包衣载药树脂；将所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合，得到所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液；所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，混悬液基质的质量百分含量为44～60％；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的10～90％；所述包衣后浸渍载药树脂增重10～15％。
本发明通过控制包衣增重以及载药树脂Ⅰ与包衣载药树脂中氢溴酸右美沙芬(简称API)的比例，确保得到的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液具有良好的缓释效果。
进一步的，本发明采用乙醇和水作为包衣液的溶剂，替换传统的二氯甲烷和丙酮，相比现有技术CN109771372A，能够有效降低环境污染。
附图说明
图1为实施例1制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图；
图2为实施例2制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图；
图3为实施例3制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图；
图4为实施例4制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图；
图5为对比例1制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图；
图6为对比例2制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图；
图7为对比例3制备的混悬液与参比制剂溶出曲线对照图。
具体实施方式
本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液的制备方法，包括以下步骤：将氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂和水混合进行负载，得到载药树脂；将所述载药树脂分为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ；
采用浸渍液对所述载药树脂Ⅱ进行浸渍处理，得到浸渍载药树脂；
将所述浸渍载药树脂进行包衣，得到包衣载药树脂；
将所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合，得到所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液；
所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，混悬液基质的质量百分含量为44～60％；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的10～90％；所述包衣后浸渍载药树脂增重10～15％。
在本发明中，未经特殊说明，所用原料均为本领域熟知的市售商品。
本发明将氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂和水混合进行负载，得到载药树脂。
在本发明中，所述聚苯乙烯磺酸钠树脂优选为杜邦中国集团有限公司的聚苯乙烯磺酸钠(Amberlite IRP69)。在本发明中，所述氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂的质量比优选为1:(1.7～2.0)，进一步优选为1:(1.75～1.80)，更优选为1：(1.76～1.77)；所述氢溴酸右美沙芬与水的质量比优选为1:8～13，更优选为1:10～11。
在本发明中，所述混合优选包括：将水加入到容器中，在搅拌条件下加入氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂。在本发明中，所述混合的时间优选为8h。本发明在所述混合过程中，氢溴酸右美沙芬交换出聚苯乙烯磺酸钠树脂中的钠离子，实现的负载。
完成所述混合后，本发明优选对所得物料进行过滤，对所得滤渣进行洗涤，将洗涤后滤渣进行湿整粒，干燥，得到载药树脂。
在本发明中，所述过滤优选为压滤。本发明采用压滤能够提高生产效率。在本发明中，所述洗涤优选为多次洗涤，每次洗涤后压滤过滤，最后收集所得滤渣。在本发明中，所述湿整粒优选采用整粒机整粒，方孔筛网孔径为10mm×10mm或以上。在本发明中，所述干燥优选在流化床中进行，所述干燥的条件优选包括：进风温度为55～65℃，出料温度为38～45℃。在本发明中，所述载药树脂的水分含量优选≤12％。
得到载药树脂后，本发明将所述载药树脂分为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ，本发明对所述载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ的配比没有特殊要求，仅是为了将载药树脂分为两部分，以进行后续步骤。
本发明采用浸渍液对所述载药树脂Ⅱ进行浸渍处理，得到浸渍载药树脂。
在本发明中，所述浸渍液优选由聚乙二醇3350溶于水得到；溶解温度优选为80～100℃。在本发明中，所述浸渍液的质量浓度优选为30～60％，更优选为35～55％，进一步优选为39％；所述载药树脂Ⅱ与聚乙二醇3350的质量比优选为4～5:1，更优选为4.65:1。在本发明中，所述聚乙二醇3350的作用是作为载体稳定剂，提高载药树脂Ⅱ的稳定性。
在本发明中，所述浸渍处理的时间优选为800～1000s，更优选为900s。
在本发明中，所述浸渍处理优选在湿法造粒机中进行，所述浸渍处理优选包括：将载药树脂Ⅱ置于湿法制粒机中，开启搅拌后，缓慢加入全部浸渍液，搅拌800～1000s，出料。
完成所述浸渍处理后，本发明将所得物料依次进行湿整粒、干燥和干整粒，得到浸渍载药树脂。在本发明中，所述湿整粒优选采用方孔筛网，孔径为6mm×6mm或以上。在本发明中，所述干燥优选在流化床中进行，所述干燥的进风温度优选为50～55℃，出料温度优选为40～45℃，干燥后浸渍载药树脂的水分≤8％。在本发明中，所述干整粒优选包括：将干燥后浸渍载药树脂使用40目筛网筛分，将未通过40目和通过40目筛网的物料分别干整粒，干整粒采用圆孔筛网，孔径为0.61mm，收集合并整粒后所得物料，得浸渍载药树脂。
得到浸渍载药树脂后，本发明将所述浸渍载药树脂进行包衣，得到包衣载药树脂。
在本发明中，所述包衣采用的包衣液优选由包衣材料溶于溶剂中得到；所述包衣材料优选包括乙基纤维素N-50、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、环氧大豆油、磷酸三苯酯、癸二酸二辛酯和氯化石蜡中的一种或多种，更优选为乙基纤维素N-50和枸橼酸三乙酯。当所述包衣材料为乙基纤维素N-50和枸橼酸三乙酯时，所述乙基纤维素N-50和枸橼酸三乙酯的质量比优选为4:1。本发明采用枸橼酸三乙酯作为包衣材料，可以起到增塑作用。在本发明中，所述溶剂优选为乙醇和水，所述乙醇优选为无水乙醇。在本发明中，所述乙醇和水的质量比优选为(8～9):1。在本发明中，所述包衣液的固含量优选为4.5％。本发明采用乙醇和水作为包衣液的溶剂，替换传统的二氯甲烷和丙酮，能够有效降低环境污染。
在本发明中，所述包衣优选包括：将所述浸渍载药树脂置于流化床中，采用底喷进行包衣，设置进风温度：50～56℃，物料温度：32±1℃，风机频率：12～20Hz，喷雾压力：1.8～2.5bar，供液速率：2.3～6.0g/min，待水分≤5％，出料。
在本发明中，所述包衣后浸渍载药树脂增重10～15％，优选为11～14％，更优选为12～13％。
完成所述包衣后，本发明优选将干燥后的包衣载药树脂用40目筛网筛分，收集通过40目筛网的物料，得包衣载药树脂。
得到包衣载药树脂和载药树脂Ⅰ后，本发明将所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合，得到所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液。
在本发明中，所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的10～90％，具体可以为10％、20％、30％、45％、60％、80％或90％，这里不再穷举。在本发明中，所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL；所述载药树脂Ⅰ和包衣载药树脂的用量以满足氢溴酸右美沙芬在混悬液中的浓度要求即可。在本发明中，所述混悬液基质的质量百分含量为44～60％。
在本发明中，所述混悬液基质优选包括pH调节剂、螯合剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂、表面活性剂、助溶剂和助悬剂。
在本发明中，所述pH调节剂优选为枸橼酸；所述螯合剂优选包括EDTA-2Na；所述着色剂优选包括日落黄、柠檬黄、胭脂红或靛蓝；本发明对所述甜味剂的种类没有特殊要求，采用本领域熟知的甜味剂即可，具体如果葡糖浆、单糖浆、橙皮糖、桂皮糖浆、蔗糖；本发明对所述芳香剂的种类没有特殊要求，采用本领域熟知的芳香剂即可，具体如橙香精、草莓香精、苹果香精；本发明对所述防腐剂的具体种类没有特殊要求，采用本领域熟知的防腐剂即可，具体如羟苯甲酯、羟苯丙酯；在本发明中，所述表面活性剂优选包括吐温80、聚山梨酯类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆；所述助溶剂优选包括丙二醇；本发明对所述助悬剂的种类没有特殊要求，采用本领域熟知种类的助悬剂即可，具体如西黄蓍胶、黄原胶。
在本发明中，以质量百分含量计，所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中，所述pH调节剂的含量优选为0.07～0.10％，更优选为0.08～0.09％；所述螯合剂的含量优选为0.04～0.06％，更优选为0.05％；所述着色剂的含量优选为0.001～0.003％，更优选为0.002％；所述甜味剂的含量优选为40～50％，更优选为42～43％；所述芳香剂的含量优选为0.1～0.3％，更优选为0.2％；所述防腐剂的含量优选为0.16～0.20％，更优选为0.17～0.18％；所述表面活性剂的含量优选为0.01～0.03％，更优选为0.02％；所述助溶剂的含量优选为4～8％，更优选为5～6.0％；所述助悬剂的含量优选为0.3～0.40％，更优选为0.35～0.36％。
本发明对所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合的过程没有特殊要求，根据各试剂具体的种类和性质，采用本领域熟知的混合过程即可。
在本发明的实施例中，当所述pH调节剂为枸橼酸，所述螯合剂为EDTA-2Na，所述着色剂为日落黄，所述甜味剂为果葡糖浆和蔗糖，所述芳香剂为橙香精，所述防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯，所述表面活性剂为吐温80，所述助溶剂为丙二醇，所述助悬剂为西黄蓍胶和黄原胶时，所述混合为：①用1/3处方量丙二醇混合西黄蓍胶和黄原胶；②用1/3处方量丙二醇溶解羟苯甲酯和羟苯丙酯，水浴80～100℃溶解；③用生产批量40％水溶解蔗糖；④用生产批量10％水分别依次溶解吐温80、EDTA-2Na后，加入载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂，搅拌分散；⑤用生产批量2％水溶解枸橼酸；⑥把步骤①加入步骤③中，适量丙二醇洗涤转移后，再用适量水洗涤转移，搅拌2h后，再加入果葡糖浆，适量水洗涤转移；⑦把步骤④加至⑥中，适量水洗涤转移，搅拌30min后，依次加入步骤②溶液、步骤⑤枸橼酸溶液、橙香精及日落黄，适量水洗涤转移(橙香精先用适量丙二醇洗涤转移)，用水定容，搅拌2h；⑧加水定容至理论重量。
本发明提供了上述方案所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液，包括混悬液基质、载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂和水；所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，以质量百分含量计，所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中混悬液基质的含量为44～60％；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的10～90％。
本发明通过控制包衣增重以及载药树脂Ⅰ与包衣载药树脂的比例，确保得到的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液具有良好的缓释效果。
下面结合实施例对本发明提供的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1、载药树脂的制备：
(1)称量
按处方量称量各物料。
(2)混合
加入处方量水，开启搅拌后，依次加入处方量和聚苯乙烯磺酸钠，搅拌混合8h。
(3)过滤洗涤
使用压滤方式过滤，收集所有滤渣，使用8倍量的水分3次洗涤滤渣，每次洗涤后压滤过滤，最后收集所得滤渣。
(4)湿整粒
将所得滤渣用整粒机整粒，方孔筛网，孔径10mm×10mm。
(5)干燥
使用流化床干燥整粒后的滤渣，设置进风温度：55℃～65℃，物料温度(出料)：42.0℃，水分≤12％，出料，得载药树脂，将载药树脂分为两份，分别为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ，两者重量比例为1:4.5，其中载药树脂Ⅰ留待备用，载药树脂Ⅱ用于后续工艺。
2、浸渍载药树脂的制备：
(1)称量
根据载药树脂Ⅱ的实际重量，按处方量比例称量各物料。
(2)配液
使用处方量水溶解处方量聚乙二醇3350，配制质量浓度为39％的聚乙二醇3350溶液作为浸渍液，水浴90℃溶解。
(3)混合
载药树脂Ⅱ置湿法制粒机中，开启搅拌后，缓慢加入全部聚乙二醇3350溶液，搅拌时间900s，出料，得浸渍后载药树脂。
(4)湿整粒
将浸渍后的载药树脂用整粒机整粒，方孔筛网，孔径6mm×6mm。
(5)干燥
使用流化床干燥整粒后的浸渍后载药树脂，设置进风温度：50℃～55℃，物料温度(出料)：43.5％，水分≤8％，出料，得干燥后浸渍载药树脂。
(6)干整粒
将干燥后浸渍载药树脂使用40目筛网筛分，将未通过40目和通过40目筛网的分别干整粒，圆孔筛网，孔径0.61mm。收集合并整粒后所得物料，得浸渍载药树脂。
3、载药树脂包衣
(1)称量
根据浸渍载药树脂的实际重量，按处方量比例称量各物料。
(2)配液
将处方量水和无水乙醇混合，加入枸橼酸三乙酯和乙基纤维素N-50搅拌至溶解，配成约4.5％固含量的包衣液。
(3)包衣
将浸渍载药树脂置流化床中，使用底喷进行包衣，设置进风温度：50～56℃，物料温度：32±1℃，风机频率：12～20Hz，喷雾压力：2.5bar，供液速率：1～12rpm(2.3g/min～6.0g/min)，水分≤5％，出料，得干燥后包衣载药树脂。
(4)筛分
将干燥后的包衣载药树脂用40目筛网筛分，收集通过40目筛网的物料，得包衣载药树脂。
4、混悬液制备
(1)称量
载药树脂Ⅰ和包衣载药树脂中氢溴酸右美沙芬的含量，计算载药树脂Ⅰ和包衣载药树脂的处方含量比例，计算并称量投料量，其他辅料按处方量比例称量各物料。
(2)混合
①用1/3处方量丙二醇混合西黄蓍胶和黄原胶；
②用1/3处方量丙二醇溶解羟苯甲酯和羟苯丙酯，水浴80℃～100℃溶解；
③用生产批量40％水溶解蔗糖；
④用生产批量10％水分别依次溶解吐温80、EDTA-2Na后，加入包衣/未包衣载药树脂，搅拌分散；
⑤用生产批量2％水溶解枸橼酸。
⑥把步骤①加入步骤③中，适量丙二醇洗涤转移后，再用适量水洗涤转移，搅拌2h后，再加入果葡糖浆，适量水洗涤转移。
⑦把步骤④加至⑥中，适量水洗涤转移，搅拌30min后，依次加入步骤②溶液、步骤⑤枸橼酸溶液、橙香精及日落黄，适量水洗涤转移(橙香精先用适量丙二醇洗涤转移)，用水定容，搅拌2h。
⑧加水定容至理论重量。
表1实施例1载药树脂和浸渍载药树脂的原料处方及用量
表2实施例1包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量
将本实施例制得的缓释混悬液进行体外释放度实验，体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。根据国家药品监督管理局(NMPA)发布的第十七批参比制剂目录，本发明选择NMPA发布的Delsym(规格：30mg/5mL)作为发明参比制剂，也即原研制剂。
具体的，本发明采用经脱气处理的900mLpH值为4.5醋酸盐缓冲液为释放介质：转速75r/min，温度37±0.5℃。根据中国药典(2020版)释放度测定第二法(桨法)操作，分别于0.08、0.25、0.5、1、2、5、8、12、18、24h取样10mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度、同体积的相应介质，用HPLC法测定并计算溶液中药物的浓度，求出不同时间点的累积释放量。并以f2因子为评价指标，与参比制剂释放曲线进行比较。其中相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试产品与参比制剂具有等效性。f2值越接近100，则认为两条曲线越相似。f2计算公式如式1所示：
f2＝50·log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100} 式1；
其中，n为取样时间点个数，Rt为参比样品在t时刻的溶出度值，Tt为受试产品(变更后样品)在t时刻的溶出度值。测试结果见图1和表3。
表3实施例1混悬液检测结果
注：表3中，增重指的浸渍载药树脂进行包衣后的增重百分比。
由图1和表3可知，120505批自研制剂与参比制剂f2＝87＞50，说明本发明的混悬液与参比制剂溶出曲线相似，能够达到与Delsym相同的体外溶出效果。
实施例2
制备步骤同实施例1。
本实施例载药树脂和浸渍载药树脂的原料处方及用量同实施例1，详情见表1。
表4实施例2包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量
参照实施例1的测试方法对实施例2制备的混悬液进行体外溶出度测试，结果见图2和表5。
表5实施例2混悬液检测结果
注：表5中，增重指的浸渍载药树脂进行包衣后的增重百分比。
由图2和表5可知，080203批自研制剂与参比制剂f2＝77＞50，说明本发明的混悬液与参比制剂溶出曲线相似，能够达到与Delsym相同的体外溶出效果。
实施例3
制备步骤同实施例1。
本实施例载药树脂和浸渍载药树脂的原料处方及用量同实施例1，详情见表1。
表6实施例3包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量
/>
参照实施例1的测试方法对实施例3制备的混悬液进行体外溶出度测试，结果见图3和表7。
表7实施例3混悬液检测结果
注：表7中，增重指的浸渍载药树脂进行包衣后的增重百分比。
由图3和表7可知，100505批自研制剂与参比制剂f2＝91＞50，说明本发明的混悬液与参比制剂溶出曲线相似，能够达到与Delsym相同的体外溶出效果。
实施例4
制备步骤同实施例1。
本实施例载药树脂和浸渍载药树脂的原料处方及用量同实施例1，详情见表1。
表8实施例4包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量
参照实施例1的测试方法对实施例4制备的混悬液进行体外溶出度测试，结果见图4和表9。
表9实施例4混悬液检测结果
注：表9中，增重指的浸渍载药树脂进行包衣后的增重百分比。
由图4和表9可知，200901批自研制剂与参比制剂f2＝53＞50，说明本发明的混悬液与参比制剂溶出曲线相似，能够达到与Delsym相同的体外溶出效果。
对比例1
省略包衣载药树脂，全部采用载药树脂制备氢溴酸右美沙芬缓释混悬液，其中载药树脂的原料处方剂用量同实施例1，详情见表1中载药树脂。
对比例1混悬液的原料处方及用量见表10。
表10对比例1混悬液的原料处方及用量
参照实施例1的方法进行体外释放度实验，结果见图5和表11。
表11对比例1混悬液检测结果(API含量：30mg/5mL)
由图5和表11可知，110425批自研制剂与参比制剂f2＝43＜50，说明API全部由载药树脂提供制备的混悬液无法达到与Delsym相同的体外溶出效果，体外溶出效果较差。
对比例2
与实施例1相比，省略载药树脂Ⅰ，全部采用包衣载药树脂制备氢溴酸右美沙芬缓释混悬液，其中载药树脂和浸渍载药树脂的原料处方剂用量同实施例1，详情见表1。
对比例2包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量见表12。
表12对比例2包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量
/>
参照实施例1的方法进行体外释放度实验，结果见图6和表13。
表13对比例2混悬液检测结果(API含量：30mg/5mL)
由图6和表13可知，151801批自研制剂与参比制剂f2＝39＜50，说明API全部由包衣载药树脂提供，制备的混悬液无法达到与Delsym相同的体外溶出效果，体外溶出效果较差。
对比例3
与实施例1相比，改变载药树脂Ⅰ与包衣载药树脂的用量，制备氢溴酸右美沙芬缓释混悬液，其中载药树脂和浸渍载药树脂的原料处方剂用量同实施例1，详情见表1。
对比例3包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量见表14。
表14对比例3包衣载药树脂和混悬液的原料处方及用量
参照实施例1的方法进行体外释放度实验，结果见图7和表15。
表15对比例3混悬液检测结果(API含量：30mg/5mL)
/>
由图7和表15可知，151801批自研制剂与参比制剂f2＝33＜50，说明当载药树脂Ⅰ中API占比超出10～90％的范围后，得到的混悬液无法达到与Delsym相同的体外溶出效果，体外溶出效果较差。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂和水混合进行负载，得到载药树脂；将所述载药树脂分为载药树脂Ⅰ和载药树脂Ⅱ；
采用浸渍液对所述载药树脂Ⅱ进行浸渍处理，得到浸渍载药树脂；
将所述浸渍载药树脂进行包衣，得到包衣载药树脂；
将所述载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂与混悬液基质和水混合，得到所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液；
所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，混悬液基质的质量百分含量为44~60%；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的52%；所述包衣后浸渍载药树脂增重10%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸右美沙芬与聚苯乙烯磺酸钠树脂的质量比为1:（1.7~2.0）；制备载药树脂时，所述氢溴酸右美沙芬与水的质量比为1:8~13。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浸渍液由聚乙二醇3350溶于水得到；所述浸渍液的质量浓度为30~60%；所述载药树脂Ⅱ与聚乙二醇3350的质量比为4~5:1。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述浸渍处理在湿法造粒机中进行。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述包衣采用的包衣液由包衣材料溶于溶剂中得到；所述包衣液的固含量为4~5%。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述包衣材料包括乙基纤维素N-50、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、环氧大豆油、磷酸三苯酯、癸二酸二辛酯和氯化石蜡中的一种或多种；所述溶剂为乙醇和水。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述包衣包括：将所述浸渍载药树脂置于流化床中，采用底喷进行包衣，设置进风温度：50~56℃，物料温度：32±1℃，风机频率：12~20 Hz，喷雾压力：1.8~2.5bar，供液速率：2.3~6.0g/min，待水分≤5%，出料。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混悬液基质包括pH调节剂、螯合剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂、表面活性剂、助溶剂和助悬剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括枸橼酸；所述螯合剂包括EDTA-2Na；所述着色剂包括日落黄、柠檬黄、胭脂红或靛蓝；所述助溶剂包括丙二醇；所述表面活性剂包括聚山梨酯类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆。
10.权利要求1~9任一项所述制备方法制备的氢溴酸右美沙芬缓释混悬液，其特征在于，包括混悬液基质、载药树脂Ⅰ、包衣载药树脂和水；所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中氢溴酸右美沙芬的含量为30mg/5mL，以质量百分含量计，所述氢溴酸右美沙芬缓释混悬液中混悬液基质的含量为44~60%；所述载药树脂Ⅰ中氢溴酸右美沙芬的质量为混悬液中氢溴酸右美沙芬总质量的52%；所述包衣载药树脂的包衣增重为10%。
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