CN117003691A - 一种制备氟吡菌酰胺的方法 - Google Patents

一种制备氟吡菌酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟吡菌酰胺的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在溶剂1和碱的存在下，加入丙二酸二甲酯、2,3‑二氯‑5‑三氟甲基吡啶进行反应，调节pH进行成盐反应，得到2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，即中间体1；步骤2：加入邻三氟甲基苯甲酰氯、有机碱和氯甲基胺进行反应，得中间体2；步骤3：加入溶剂3、中间体1、中间体2进行反应，得到中间体3；步骤4：加入水、碱、溶剂4、中间体3，反应后调节pH，继续反应，得到产物氟吡菌酰胺。采用本发明的制备方法，氟吡菌酰胺的收率高，纯度高，反应时间短，反应条件温和，适合大生产。

Description

一种制备氟吡菌酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种氟吡菌酰胺的制备方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
氟吡菌酰胺是由拜耳发现并开发的苯甲酰胺类杀菌剂，为琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)。其化学名称为：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；分子式：C16H11ClF6N2O；相对分子质量：396.76；CAS登录号：658066-35-4。氟吡菌酰胺是优秀的杀菌剂和杀线虫剂，现已在全球60多个国家和地区登记和上市，用于70多种作物。该产品可高效防治许多病害，如灰霉病、白粉病、菌核病、大豆猝死综合症等，而且可用于防治许多线虫，如根结线虫、根腐线虫、穿孔线虫、毛刺线虫、刺线虫等，是SDHI类杀菌剂中首个提供杀线虫活性的化合物。氟吡菌酰胺毒性低，用量少，对环境友好。
德国拜耳作物科学公司2003年8月8日在中国申请化合物发明专利(专利号：038194716)。并于2012年11月5日在中国获得：96％氟吡菌酰胺原药农药登记(登记证号PD20121673)。
目前，氟吡菌酰胺在实际生产中，存在着生产路线长，成本控制较难，收率较低，产品品质较差，纯度和含量都较低等问题，为提高市场竞争力，需要找到一种生产路线短，成本低，收率高，产品纯度和含量高的制备工艺路线。氟吡菌酰胺的工艺路线主要有以下几种：
路线一：专利EP1674455公开了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和氰乙酸乙酯为原料，经过亲核取代、水解脱羧、催化氢化、水解制得3-氯-5-(三氟甲基)-2-(2-氨基乙基)吡啶A4，最后与中间体邻三氟甲基苯甲酰氯反应得到氟吡菌酰胺。该路线总收率低约44％，此外该路线中需要使用贵金属钯催化氢化还原，极大地提高了成本，同时该氢化步骤，较容易产生脱氯的副反应，生成难除去的杂质，不利于产业化生产。
路线二：专利WO2018/114484公开了以邻三氟甲基苯甲酸为原料，经酰化、氨化、羟甲基化、酯化制成中间体B5；另以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与丙二酸二乙酯为原料缩合制成中间体B1，然后将中间体B5与中间体B1进行缩合制成中间体B6，最后水解脱羧得到氟吡菌酰胺。该工艺路线，步骤多达7步，同时中间体B5与中间体B1进行缩合的反应条件较为剧烈，且总收率较低约49％，操作较复杂繁琐，提高了成本，不利于产业化生产。
路线三：专利CN113620867A采用2,3-二氯三氟甲苯经过氟化、氰基取代、水解、羟甲基化、酯化制得中间体C6；另将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与丙二酸二酯反应制得中间体C1；将中间体C6与中间体C1缩合后，再进行水解、脱羧，最后氢化脱氯制得氟吡菌酰胺，该路线长，副反应多，特别是该路线中需要使用贵金属钯催化氢化还原，极大地提高了成本，同时该氢化步骤，难以控制选择性脱氯的反应条件，容易生成难除去的杂质，不利于产业化生产，同时产物的总收率低，只有50.3％。
基于上述原因，亟需一种制备氟吡菌酰胺的方法，以解决氟吡菌酰胺在存在着生产路线长，成本控制较难，收率较低，产品品质较差，纯度和含量都较低等问题，提高市场竞争力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为：提供一种具有高收率、高纯度、低成本的氟吡菌酰胺的制备方法。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种氟吡菌酰胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在溶剂1和碱的存在下，加入丙二酸二甲酯、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶进行反应，调节pH至4-6，得粗产物，再将粗产物加入到醇钾盐的醇类溶剂中，进行成盐反应，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，即中间体1；
步骤2：在溶剂2存在下，向反应容器中加入邻三氟甲基苯甲酰氯、有机碱和氯甲基胺进行反应，反应结束后，得到N-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺，即中间体2；
步骤3：在溶剂3存在下，向反应容器中加入中间体1、中间体2进行反应，反应结束后，得到中间体3；
步骤4：向反应容器中加入水、碱、溶剂4、中间体3，反应后除去溶剂、调节pH，继续反应，反应结束后，得到产物氟吡菌酰胺。
优选地，所述的步骤1中，溶剂1选自N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺，调节pH所用的溶剂选自盐酸；所述的碱选自氢氧化钾；所述的醇类溶剂选自叔丁醇、甲醇和异丙醇中的至少一种；醇钾盐选自叔丁醇钾和/或甲醇钾；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与溶剂1的质量比为1:3.0-7.0；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与醇溶剂的质量比为1:2.0-8.0；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和碱的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和丙二酸二甲酯的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与醇钾盐的摩尔比为1:1.1-2.0；加入时的温度为25-40℃；反应温度为25-50℃，反应时间为2-5小时；成盐温度为10-40℃，成盐反应时间为0.5-3小时。
进一步优选地，所述的步骤1调pH后还包括后处理步骤：萃取，合并有机相，减压浓缩；所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与萃取溶剂的质量比为1:3.0-8.0，萃取溶剂为甲基叔丁醚。
进一步优选地，所述的步骤1反应结束后还包括后处理步骤：过滤，过滤母液可套用，滤饼用醇溶剂淋洗后，烘干，所述的醇溶剂选自叔丁醇、甲醇和异丙醇中的至少一种。
优选地，所述的步骤2中，溶剂2选自1,2-二氯乙烷和/或二氯甲烷；邻三氟甲基苯甲酰氯与溶剂2的质量比为1:3.0-8.0；有机碱选自三乙胺和/或二异丙基乙胺；邻三氟甲基苯甲酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.0-1.3；所述的邻三氟甲基苯甲酰氯与氯甲基胺的摩尔比为1:1.0-1.4；反应温度为-5-20℃，反应时间为3-6小时。
进一步优选地，所述的步骤2反应结束后还包括后处理步骤：减压浓缩。
优选地，所述的步骤3中，溶剂3为N,N-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；所述的中间体1与中间体2的摩尔比为1:1.0-1.2；加入的温度为40-60℃；反应的温度为45-65℃，反应时间为2-4小时。
进一步优选地，所述的步骤3反应结束后还包括后处理步骤：减压回收溶剂、向残余物中加入有机溶剂和水，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，得粗品；重结晶，其中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚和/或1,2-二氯乙烷，重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇和水中的至少一种。
优选地，所述的步骤4中，溶剂4为甲醇；中间体3与水的质量比为1:1.0-3.0；所述的中间体3与溶剂4的质量比为1:1.0-3.0；碱为氢氧化钾；反应温度为25-45℃；反应时间为3-6小时；继续反应的反应的温度为40-60℃，继续反应的反应时间为2-5小时。
进一步优选地，所述的步骤4反应结束后还包括后处理步骤：过滤、洗涤、干燥、重结晶，重结晶所用的溶剂优选为甲醇和/或水，中间体3与所述溶剂的质量比为1:2.0-6.0。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本发明步骤1中，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，通过控制温度等工艺条件，通过缩合反应并成盐的方法，高收率的得到了2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，同时成盐所用的醇钾盐的醇溶液可套用于下一批次成盐，原料利用率高，减少对环境的污染；分离效率高，收率高，纯度高，反应时间短，反应条件温和，适合大生产。
2、本发明步骤2中，通过大量实验，发现使用氯甲基胺，能高收率的合成得到N-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体2，该制备工艺可以一步合成中间体2，且后处理工艺简单，产物无需纯化可用于下一步反应；原料综合利用率高，该方法能大大提高中间体2的合成效率，得到的中间体2纯度高和品质稳定，有利于提高后续步骤的中间体3产率和简化纯化工艺。
3、本发明步骤3中，反应时间短，反应条件温和，能高收率的得到中间体3，反应的选择性提高，抑制了杂质的生成，通过简单重结晶即可得到高纯度的中间体3；同时本发明步骤4中，通过控制水和碱的量以及反应温度，使水解和脱羧反应可以一锅法进行，大幅降低三废量，降低了生产时间和后处理工艺；通过简单重结晶即可高收率的得到高纯度的产物氟吡菌酰胺。该方法产物氟吡菌酰胺纯度≥98.5％，质量含量≥98.0％，四步总收率≥66.9％。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下：
本发明中未作特殊说明的百分比均指质量浓度或质量百分比。
本发明实施例中纯度测定均采用高效液相色谱法。
本发明实施例中，所用2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和邻三氟甲基苯甲酰氯通过市场渠道购买工业化产品，其纯度为≥99.0％。其余试剂均为为市购产品纯度为≥99.0％。
实施例1
步骤1：在反应釜中，加入溶剂N,N-二甲基乙酰胺(108.00克)和氢氧化钾(90％，6.23克，0.11摩尔)，25-35℃搅拌2小时，控制滴加温度31-35℃，滴入丙二酸二甲酯(15.20克，0.115摩尔)，滴完后，继续搅拌2小时，控制滴加温度33-36℃，滴加2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(21.60克，0.10摩尔)，滴完，升温至反应温度45℃，继续搅拌反应，反应4小时，至转化合格。反应结束后，反应液加入水，用盐酸调pH至4-6，用甲基叔丁基醚(86.40克)萃取，分液后，水相用甲基叔丁基醚(43.20克)反萃取，合并有机相，减压浓缩，得粗产物。将该粗产物加入到由叔丁醇钾(16.83克，0.15摩尔)和异丙醇(64.80克)配置的溶液中，控制成盐温度21-25℃，搅拌反应3小时后，析出大量固体，过滤，过滤母液可套用于下批次成盐，滤饼用异丙醇淋洗后，烘干，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐即中间体1，质量为32.87克，计算该步产物中间体1的收率94.0％，产物纯度98.0％。
步骤2：在反应釜中加入1,2-二氯乙烷(83.44克)、邻三氟甲基苯甲酰氯(20.86克，0.10摩尔)、三乙胺(12.14克，0.12摩尔)，温度0℃下，搅拌下滴入氯甲基胺(7.21克，0.11摩尔)，滴完继续反应4小时，中控转化合格后，反应液减压浓缩，得到N-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体2，质量为22.81克，计算该步产物中间体2收率96.0％，产物纯度94.0％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
步骤3：向反应釜中加入溶剂N,N-二甲基乙酰胺(69.94克)，室温下，加入中间体1(34.97克，0.1摩尔)，搅拌升温至41-45℃，滴入中间体2(28.51克，0.12摩尔)，滴完后，升温至52℃，反应3小时，中控转化合格后，减压回收溶剂。向残余物中加入甲基叔丁基醚(69.94克)和水(114.04克)，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，得粗品。粗品用甲醇(含水10％，104.91克)重结晶，得到中间体3，质量为44.10克，计算该步产物中间体3收率86.0％，产品纯度97.5％。
步骤4：向反应釜内中加入水(51.28克)，再加入一定量氢氧化钾(90％，15.59克，0.25摩尔)，搅拌溶解后，再加入甲醇(51.28克)，中间体3(25.64克，0.05摩尔)，搅拌升温至30℃，反应4小时后，中控转化合格后，蒸除甲醇，冷却至室温，用36％盐酸水溶液调PH＝1.5-2.5，然后搅拌升温至反应温度50℃，反应3小时，趁热过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥后，得粗品。该粗品用甲醇(含水30％，64.1克)重结晶，过滤，干燥，得到产物氟吡菌酰胺，质量为18.25克，计算该步产物氟吡菌酰胺收率92.0％，该方法产物氟吡菌酰胺纯度98.5％，质量含量98.2％，计算四步总收率71.4％。
实施例2
步骤1：在反应釜中，加入溶剂N,N-二甲基乙酰胺(108.00克)和氢氧化钾(90％，6.23克，0.11摩尔)，25-35℃搅拌2小时，控制滴加温度35-37℃，滴入丙二酸二甲酯(15.86克，0.12摩尔)，滴完后，继续搅拌2小时，控制滴加温度33-36℃，滴加2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(21.60克，0.10摩尔)，滴完，升温至反应温度47℃，继续搅拌反应，反应5小时，至转化合格。反应结束后，反应液加入水，用盐酸调pH至4-6，用甲基叔丁基醚(86.40克)萃取，分液后，水相用甲基叔丁基醚(43.20克)反萃取，合并有机相，减压浓缩，得粗产物。将该粗产物加入到由叔丁醇钾(15.71克，0.14摩尔)和叔丁醇(64.80克)配置的溶液中，控制成盐温度25-30℃，搅拌反应3小时后，析出大量固体，过滤，过滤母液可套用于下批次成盐，滤饼用叔丁醇淋洗后，烘干，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，质量为32.52克，计算该步产物中间体1的收率93.0％，产物纯度97.7％。
步骤2：在反应釜中加入二氯甲烷(83.44克)、邻三氟甲基苯甲酰氯(20.86克，0.10摩尔)、三乙胺(12.14克，0.12摩尔)，温度0℃下，搅拌下滴入氯甲基胺(7.89克，0.12摩尔)，滴完继续反应4小时，中控转化合格后，反应液减压浓缩，得到N-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体2，质量为22.69克，计算该步产物中间体2收率95.5％，产物纯度93.2％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
步骤3：向反应釜中加入溶剂N,N-二甲基乙酰胺(69.94克)，室温下，加入中间体1(34.97克，0.1摩尔)，搅拌升温至45-50℃，滴入中间体2(26.13克，0.11摩尔)，滴完后，升温至60℃，反应3小时，中控转化合格后，减压回收溶剂。向残余物中加入甲基叔丁基醚(69.94克)和水(114.04克)，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，得粗品。粗品用乙醇(含水10％，104.91克)重结晶，得到中间体3，质量为43.33克，计算该步产物中间体3收率84.5％，产品纯度97.4％。
步骤4：向反应釜内中加入水(64.10克)，再加入一定量氢氧化钾(90％，16.84克，0.27摩尔)，搅拌溶解后，再加入甲醇(51.28克)，中间体3(25.64克，0.05摩尔)，搅拌升温至35℃，反应4小时后，中控转化合格后，蒸除甲醇，冷却至室温，用36％盐酸水溶液调PH＝1.5-2.5，然后搅拌升温至反应温度55℃，反应3小时，趁热过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥后，得粗品。该粗品用甲醇(含水35％，76.92克)重结晶，过滤，干燥，得到产物氟吡菌酰胺，质量为18.07克，计算该步产物氟吡菌酰胺收率91.1％，该方法产物氟吡菌酰胺纯度98.4％，质量含量98.0％，计算四步总收率68.37％。
实施例3
步骤1：在反应釜中，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺(108.00克)和氢氧化钾(90％，6.23克，0.11摩尔)，25-35℃搅拌2小时，控制滴加温度35-37℃，滴入丙二酸二甲酯(15.86克，0.12摩尔)，滴完后，继续搅拌2小时，控制滴加温度30-35℃，滴加2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(21.60克，0.10摩尔)，滴完，升温至反应温度45℃，继续搅拌反应，反应5小时，至转化合格。反应结束后，反应液加入水，用盐酸调pH至4-6，用甲基叔丁基醚(86.40克)萃取，分液后，水相用甲基叔丁基醚(43.20克)反萃取，合并有机相，减压浓缩，得粗产物。将该粗产物加入到由甲醇钾(10.52克，0.15摩尔)和甲醇(64.80克)配置的溶液中，控制成盐温度15-20℃，搅拌反应3小时后，析出大量固体，过滤，过滤母液可套用于下批次成盐，滤饼用甲醇淋洗后，烘干，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，质量为31.89克，计算该步产物中间体1的收率91.2％，产物纯度97.9％。
步骤2：在反应釜中加入1,2-二氯乙烷(62.58克)、邻三氟甲基苯甲酰氯(20.86克，0.10摩尔)、二异丙基乙胺(15.51克，0.12摩尔)，温度2℃下，搅拌下滴入氯甲基胺(7.89克，0.12摩尔)，滴完继续反应5小时，中控转化合格后，反应液减压浓缩，得到N-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺即中间体2，质量为22.93克，计算该步产物中间体2收率96.5％，产物纯度93.5％，该中间体无需纯化直接用于下一步。
步骤3：向反应釜中加入溶剂二甲基亚砜(69.94克)，室温下，加入中间体1(34.97克，0.1摩尔)，搅拌升温至50-55℃，滴入中间体2(26.13克，0.11摩尔)，滴完后，升温至65℃，反应3小时，中控转化合格后，减压回收溶剂。向残余物中加入1,2-二氯乙烷(69.94克)和水(114.04克)，萃取后分液，有机相用水洗涤，减压浓缩，得粗品。粗品用甲醇(含水10％，87.43克)重结晶，得到中间体3，质量为43.12克，计算该步产物中间体3收率84.1％，产品纯度97.1％。
步骤4：向反应釜内中加入水(38.36克)，再加入一定量氢氧化钾(90％，16.84克，0.27摩尔)，搅拌溶解后，再加入甲醇(51.28克)，中间体3(25.64克，0.05摩尔)，搅拌升温至30℃，反应5小时后，中控转化合格后，蒸除甲醇，冷却至室温，用36％盐酸水溶液调PH＝1.5-2.5，然后搅拌升温至反应温度50℃，反应4小时，趁热过滤，固体用水洗涤后，再次过滤，干燥后，得粗品。该粗品用甲醇(含水35％，64.1克)重结晶，过滤，干燥，得到产物氟吡菌酰胺，质量为17.93克，计算该步产物氟吡菌酰胺收率90.4％，该方法产物氟吡菌酰胺纯度98.6％，质量含量98.1％，计算四步总收率66.91％。

Claims (9)

1.一种氟吡菌酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在溶剂1和碱的存在下，加入丙二酸二甲酯、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶进行反应，调节pH至4-6，得粗产物，再将粗产物加入到醇钾盐的醇类溶剂中，进行成盐反应，得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，即中间体1；
步骤2：在溶剂2存在下，向反应容器中加入邻三氟甲基苯甲酰氯、有机碱和氯甲基胺进行反应，反应结束后，得到N-(氯甲基)-2-三氟甲基苯甲酰胺，即中间体2；
步骤3：向反应容器中加入溶剂3、中间体1、中间体2进行反应，反应结束后，得到中间体3；
步骤4：向反应容器中加入水、碱、溶剂4、中间体3，反应后除去溶剂、调节pH，继续反应，得到产物氟吡菌酰胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，溶剂1为N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺，调节pH所用的溶剂为盐酸；所述的碱为氢氧化钾；所述的醇类溶剂为叔丁醇、甲醇和异丙醇中的至少一种；醇钾盐为叔丁醇钾和/或甲醇钾。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和碱的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和丙二酸二甲酯的摩尔比为1:1.0-1.2；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与醇钾盐的摩尔比为1:1.1-2.0。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，加入时的温度为25-40℃；反应温度为25-50℃，反应时间为2-5小时；成盐温度为10-40℃，成盐反应时间为0.5-3小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，溶剂2为1,2-二氯乙烷和/或二氯甲烷；有机碱为三乙胺和/或二异丙基乙胺；邻三氟甲基苯甲酰氯与有机碱的摩尔比为1:1.0-1.3；邻三氟甲基苯甲酰氯与氯甲基胺的摩尔比为1:1.0-1.4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中，反应温度为-5-20℃，反应时间为3-6小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3中，溶剂3为N,N-二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜；所述的中间体1与中间体2的摩尔比为1:1.0-1.2；加入的温度为40-60℃；反应的温度为45-65℃，反应时间为2-4小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4中，溶剂4为甲醇；所述的中间体3与无机碱的摩尔比为1:3.5-6.0；碱为氢氧化钾。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4中，反应温度为25-45℃；反应时间为3-6小时；继续反应的反应的温度为40-60℃，继续反应的反应时间为2-5小时。
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