CN116990498A - 血浆色氨酸代谢物在儿童偏头痛诊断中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于疾病诊断技术领域，具体涉及血浆色氨酸代谢物在儿童偏头痛诊断中的应用。本发明公开了偏头痛儿童中存在犬尿氨酸代谢产物紊乱，尤其是犬尿酸和喹啉酸，提示其在儿童偏头痛发生发展中起重要作用。本发明证明喹啉酸、犬尿酸和5‑羟色胺对于诊断儿童偏头痛具有重要价值。进一步的，本发明建立了儿童喹啉酸、犬尿酸及5‑羟色胺正常参考范围，从而帮助提高儿童偏头痛诊断准确性，减少漏诊率及误诊率，因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于疾病诊断技术领域，具体涉及血浆色氨酸代谢物在儿童偏头痛诊断中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
偏头痛是一种多因素的神经血管疾病，是最常见的原发性头痛之一，影响高达12%的普通人群。儿童偏头痛总患病率约为7.7%。偏头痛会影响儿童学习、日常活动及身心健康。
目前偏头痛的诊断主要基于患者主观描述的临床症状及排除其他病因引起的头痛，缺乏客观的诊断指标。尤其是年幼儿童难以准确描述其症状，导致偏头痛的诊断、严重程度评估和伴随症状的识别变得复杂。因此，迫切需要一种客观的量化的标志物来辅助诊断和评估儿童偏头痛。
发明内容
针对上述现有技术的不足，发明人经长期的技术与实践探索，提供血浆色氨酸代谢物在儿童偏头痛诊断中的应用。本发明通过筛选血浆色氨酸代谢物包括色氨酸、犬尿氨酸、犬尿酸、喹啉酸和5-羟色胺，经试验证明其具有良好的诊断价值。基于上述研究成果，从而完成本发明。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种用于诊断儿童偏头痛的生物标志物，所述生物标志物选自下列色氨酸代谢物中的任意一个或多个：犬尿酸、喹啉酸和5-羟色胺。
进一步的，所述生物标志物为喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺所组成的组。经试验证明，喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺联合诊断儿童偏头痛时其AUC、敏感性、特异性分别为0.893、94.0%和78.0%，诊断价值较单独指标显著升高。
本发明的第二个方面，提供检测上述标志物的试剂在制备用于诊断儿童偏头痛的产品中的应用。
与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：
上述技术方案公开了偏头痛儿童中存在犬尿氨酸代谢产物紊乱，尤其是犬尿酸和喹啉酸，提示其在儿童偏头痛发生发展中起重要作用。上述技术方案证明喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺对于诊断儿童偏头痛具有重要价值。
进一步的，上述技术方案建立了儿童喹啉酸、犬尿酸及5-羟色胺正常参考范围，从而帮助提高儿童偏头痛诊断准确性，减少漏诊率及误诊率，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例中偏头痛患儿与健康儿童血浆中5-羟色胺浓度比较图，其中横坐标中，a为偏头痛患儿组，b为健康儿童组。
图2为本发明实施例中偏头痛患儿与健康儿童血浆中犬尿氨酸浓度比较图，其中横坐标中，a为偏头痛患儿组，b为健康儿童组。
图3为本发明实施例中偏头痛患儿与健康儿童血浆中喹啉酸浓度比较图，其中横坐标中，a为偏头痛患儿组，b为健康儿童组。
图4为本发明实施例中有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛和健康组血浆中5-羟色胺浓度比较图，其中，横坐标中，a为有先兆的偏头痛患儿组，b为无先兆的偏头痛患儿组，c为健康儿童组。
图5为本发明实施例中有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛和健康组血浆中犬尿酸浓度比较图，其中，横坐标中，a为有先兆的偏头痛患儿组，b为无先兆的偏头痛患儿组，c为健康儿童组。
图6为本发明实施例中有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛和健康组血浆中喹啉酸浓度比较图，其中，横坐标中，a为有先兆的偏头痛患儿组，b为无先兆的偏头痛患儿组，c为健康儿童组。
图7为本发明实施例中发作期的偏头痛、发作间期的偏头痛和健康组之间血浆中5-羟色胺浓度比较图，其中，横坐标中，a为发作期的偏头痛患儿组，b为发作间期的偏头痛患儿组，c为健康儿童组。
图8为本发明实施例中发作期的偏头痛、发作间期的偏头痛和健康组之间血浆中犬尿酸浓度比较图，其中，横坐标中，a为发作期的偏头痛患儿组，b为发作间期的偏头痛患儿组，c为健康儿童组。
图9为本发明实施例中发作期的偏头痛、发作间期的偏头痛和健康组之间血浆中喹啉酸浓度比较图，其中，横坐标中，a为发作期的偏头痛患儿组，b为发作间期的偏头痛患儿组，c为健康儿童组。
图10为本发明实施例中5-羟色胺（5-HT）对儿童偏头痛的诊断价值图。
图11为本发明实施例中犬尿酸（KYNA）对儿童偏头痛的诊断价值图。
图12为本发明实施例中喹啉酸（QUIN）对儿童偏头痛的诊断价值图。
图13为本发明实施例中5-羟色胺、犬尿酸和喹啉酸三者联合对儿童偏头痛的诊断价值图。
图14为本发明实施例中外部验证队列中5-羟色胺、犬尿酸和喹啉酸三者联合对儿童偏头痛的诊断价值图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。另外，实施例中未详细说明的生物学方法均为本领域常规的方法，具体操作可参看生物指南或产品说明书。在本发明中，诊断可以为辅助诊断。
本发明的一种典型具体实施方式中，提供一种用于诊断儿童偏头痛的生物标志物，所述生物标志物选自下列色氨酸代谢物中的任意一个或多个：犬尿酸、喹啉酸和5-羟色胺。
本发明的又一具体实施方式中，所述生物标志物为喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺所组成的组。经试验证明，喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺联合诊断儿童偏头痛的时其AUC、敏感性、特异性分别为0.893、94.0%和78.0%，诊断价值较单独指标显著升高。
所述生物标志物来源于受试者血浆样本，进一步的，所述生物标志物来源于受试者血清样本。
本发明的又一具体实施方式中，提供检测上述生物标志物的试剂在制备用于诊断儿童偏头痛的产品中的应用。
所述检测上述生物标志物的试剂具体可以包括但不限于基于酶联免疫方法进行上述生物标志物检测所需要的试剂，在此不做具体限定。
所述产品具体可以为检测试剂盒，如酶联免疫检测试剂盒。
所述应用过程中，设置所述生物标志物的正常参考值，当受试者的生物标志物的表达水平不在所述正常参考值范围内，则判定受试者为或候选为儿童偏头痛患儿。
具体的，所述生物标志物为血清喹啉酸、血清犬尿酸和血清5-羟色胺中的一种或多种。
所述血清喹啉酸、血清犬尿酸、血清5-羟色胺正常参考值范围分别为248.30～260.48pmol/ml，598.75～636.50μmol/l，325.42～362.33ng/ml。
以下结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；在本发明没有特别限定，均可通过商业途径购买得到。
实施例
材料与方法：
研究参与者：
山东大学齐鲁医院的50名偏头痛儿童和120名年龄和性别匹配的健康儿童作为探索队列筛选儿童偏头痛色氨酸代谢物诊断标志物，50名偏头痛儿童和50名年龄和性别匹配的健康儿童作为验证队列验证诊断标志物的诊断能力，灵敏度和特异度。年龄为4至18岁，根据《国际头痛疾病分类》第三版的定义，诊断为有或无先兆的偏头痛，并且需要两名或两名以上的神经科医生进行诊断，是偏头痛患者的纳入标准。在我们的研究中，使用药物超过两个月的偏头痛患者、继发性头痛、精神疾病、先天性疾病和其他严重器官疾病都禁止纳入研究。
标准方案批准和患者同意：
该研究已获得山东大学齐鲁医院机构伦理审查委员会批准（KYLL-202111-186-1）。我们已获得参与者监护人或患者本人的书面许可。
试验流程：
首先，参与者被要求填写问卷。问卷由参与者的基本信息和病历组成。对照组问卷不包括病历部分。所有参与者都被要求保持禁食状态，并在获得血液之前以坐姿休息10分钟。血液是从他们的左前肘静脉或右前肘静脉中取出的。将收集的血液在4℃，3000r下离心30分钟。上清液储存在-80℃直至测定。使用酶联免疫检测试剂盒（江苏酶免有限公司，江苏，中国）测定样品中色氨酸、犬尿氨酸，犬尿酸，喹啉酸和5-羟色胺的含量。使用酶标仪在450nm处立即测量光密度。
统计分析：
数据以均值±标准差表示，使用SPSS for Windows（版本27.0，SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验和Kolmogorov-Smirnov检验来评估组间或组之间的正态性差异，使用独立样本t检验，方差分析，sperman相关性。进行ROC分析并计算了曲线下面积（AUC），以评估色氨酸代谢物在儿童偏头痛中的诊断价值。p<0.05被认为具有统计学意义。
结果：
1.研究人群基本特征
我们从山东大学齐鲁医院收集了50名偏头痛儿童（31名男孩，平均年龄10.35±2.19岁）和120名健康儿童（68名男孩，平均年龄9.10±5.87岁）的血浆样品作为探索队列。偏头痛组和对照组的平均年龄没有差异（p=0.510），病程（6.00±23.00个月）、发作时间（3.00±4.00小时）、VAS评分（6.00±2.00分）和频率（16.50±14.00次/月）的平均值见表1。采血时有33名偏头痛患者处于发作期，11名偏头痛患者发生头痛时有先兆。8名和4名偏头痛患者分别出现了视觉先兆和感觉先兆。儿童偏头痛往往发生在额部和双侧颞部（表1）。
2. 儿童偏头痛存在犬尿氨酸代谢途径代谢紊乱
为了了解偏头痛患儿是否存在色氨酸代谢紊乱，我们研究了偏头痛儿童和健康儿童血浆中色氨酸、5-羟色胺、犬尿氨酸、犬尿酸和喹啉酸的浓度差异。我们没有观察到两组儿童的色氨酸和犬尿氨酸浓度存在明显差异。但偏头痛组儿童的血浆中5-羟色胺浓度呈上升趋势（5-羟色胺（偏头痛组）=412.45ng/ml，5-羟色胺（健康组）=359.77ng/ml，p=0.0479）。偏头痛患者血浆中的犬尿酸浓度明显降低（犬尿酸(偏头痛组) = 546.81μmol/l，犬尿酸(健康组) = 617.63μmol/l，p<0.0001），喹啉酸浓度明显升高（喹啉酸(偏头痛组) =289.51 nmol/l，喹啉酸(健康组) = 254.39 nmol/l，p<0.0001）(图1-3)。
3. 儿童偏头痛先兆与色氨酸代谢紊乱
为了研究色氨酸代谢物是否诱导先兆症状的发生，我们比较了有先兆偏头痛组、无先兆偏头痛组和健康组血浆中色氨酸、5-羟色胺、犬尿氨酸、犬尿酸和喹啉酸的浓度（表2）。然而，有先兆偏头痛组、无先兆偏头痛组和健康组之间的色氨酸及犬尿氨酸浓度没有明显差异。与有先兆偏头痛组和健康组相比，无先兆偏头痛组的血浆中5-羟色胺浓度明显升高，且有先兆偏头痛组的5-羟色胺有下降趋势（5-羟色胺(无先兆组) =421.44ng/ml，5-羟色胺(有先兆组) =283.06ng/ml，5-羟色胺(健康组) =359.77ng/ml，p=0.003）。有先兆偏头痛组和无先兆偏头痛组血浆中犬尿酸浓度明显降低，喹啉酸浓度明显升高（犬尿酸(有先兆组) = 535. 81μmol/l, 犬尿酸(无先兆组) = 538.36μmol/l，犬尿酸(健康组) = 620.59μmol/l, p<0.001; 喹啉酸(有先兆组) = 292.93 nmol/l，喹啉酸(无先兆组) = 288.06nmol/l, 喹啉酸(健康组) = 251.49 nmol/l, p<0.001)。（图4-6）
4. 儿童偏头痛发作与色氨酸代谢紊乱
为了研究色氨酸代谢物在诱发偏头痛发作中的潜在作用，我们分析了偏头痛患儿在发作期、发作间期和健康儿童中血浆中色氨酸、5-羟色胺、犬尿氨酸、犬尿酸和喹啉酸的浓度（表3）。我们发现三组之间的色氨酸和犬尿氨酸浓度无明显差异。而偏头痛患者发作期的5-羟色胺浓度明显高于发作间期和健康组（5-羟色胺（发作期）=422.61 ng/ml，5-羟色胺（发作间期）=277.63ng/ml，5-羟色胺（健康组）=359.77ng/ml，p =0.001）。与健康组相比，发作期组和发作间期组的犬尿酸浓度均明显降低（犬尿酸（发作期）=539.05μmol/l，犬尿酸（发作间期）=536.28μmol/l，犬尿酸（健康组）=620.59μmol/l，p<0.001）。相比之下，两组的喹啉酸浓度明显高于健康组（喹啉酸（发作期）=289.04nmol/l，喹啉酸（发作间期）=288.20nmol/l，喹啉酸（健康组）=251.49nmol/l，p<0.001）。（图7-9）
5. 色氨酸代谢产物对儿童偏头痛具有诊断价值
用ROC分析评价色氨酸代谢产物的诊断价值（表4），在五种色氨酸代谢物中，喹啉酸对小儿偏头痛的诊断价值最好，其AUC、敏感性、特异性分别为0.817、82.4%和75%。其次，犬尿酸在诊断儿童偏头痛方面也有较好的能力,其AUC、敏感性、特异性分别为0.736、71.7%和74.5%。5-羟色胺的AUC、敏感性和特异性分别为0.596、54.9%、70.8%。此外我们分析了喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺联合诊断儿童偏头痛的诊断价值，结果显示其AUC、敏感性、特异性分别为0.897、86.3%和83.3%，诊断价值较单独指标显著升高（图10-13）。
6. 儿童血浆喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺正常参考范围的建立
120例健康儿童喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺水平经正态性检验，偏度系数分别是 -0.432、-0.012、-0.220，峰度系数分别为0.346、0.755、-0.668，Kolmogorov-Smirnov检验分析三部分数据均成正态分布，见表5。120例健康儿童喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺平均数分别为254.39nmol/l、617.63μmol/l、343.87ng/ml，标准差为34.03、105.49、103.16，定其95％参考范围双侧采用x±1.96s，确立儿童血浆喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺正常参考范围为248.30～260.48nmol/l，598.75～636.50μmol/l，325.42～362.33ng/ml，见表6。不同性别健康者检测结果见表7，男、女性喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺血浆水平比较差异无统计学意义。
儿童血浆喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺对儿童偏头痛诊断能力的验证外部验证队列包括50例偏头痛儿童（32名男孩，平均年龄9.10±4.32岁）和50例健康儿童（36名男孩，平均年龄8.90±5.57岁），两组性别及年龄无统计学差异。用ROC分析评价血浆喹啉酸、犬尿酸、5-羟色胺诊断小儿偏头痛的能力，结果如表8所示：喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺的联合诊断对小儿偏头痛的诊断价值最好（图14），其AUC、敏感性、特异性分别为0.893、94.0%和78.0%。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于诊断儿童偏头痛的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自下列色氨酸代谢物中的任意一个或多个：犬尿酸、喹啉酸和5-羟色胺。
2.如权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为喹啉酸、犬尿酸和5-羟色胺所组成的组。
3.如权利要求1或2所述的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物来源于受试者血浆样本。
4.如权利要求3所述的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物来源于受试者血清样本。
5.检测权利要求1-4任一项所述生物标志物的试剂在制备用于诊断儿童偏头痛的产品中的应用。
6.如权利要求5所述应用，其特征在于，所述产品为酶联免疫检测试剂盒。
7.如权利要求5所述应用，其特征在于，设置所述生物标志物的正常参考值，当受试者的生物标志物的表达水平不在所述正常参考值范围内，则判定受试者为或候选为儿童偏头痛患儿；反之，则所述受试者不为或不候选为儿童偏头痛患儿；所述生物标志物为血清喹啉酸、血清犬尿酸和血清5-羟色胺中的一个或多个。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述血清喹啉酸的正常参考值范围为248.30～260.48pmol/ml。
9.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述血清犬尿酸的正常参考值范围为598.75～636.50μmol/l。
10.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述血清5-羟色胺的正常参考值范围为325.42～362.33ng/ml。
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