CN116981462A - 索托拉西布给药方案 - Google Patents

Abstract

本文提供了向患有具有KRAS G12C突变的癌症的患者施用总日剂量为240mg的索托拉西布的方法。本文还提供了在患者中治疗KRAS G12C突变型癌症的方法，这些方法包括向该患者施用总日剂量为960mg的索托拉西布，并且在经历960mg剂量的索托拉西布的不良事件的患者中将索托拉西布的总日剂量减少至480mg。

Description

索托拉西布给药方案

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年3月17日提交的美国临时申请号63/162,273、2021年5月6日提交的美国临时申请号63/185,054和2021年5月18日提交的美国临时申请号63/190,096的权益，所有申请均通过引用以其全文并入本文。

背景技术

大鼠肉瘤(RAS)原癌基因已被鉴定为癌症(如非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC))中肿瘤发生的致癌驱动因子。RAS家族由3个表达负责调节细胞增殖和存活的三磷酸鸟苷(GTP)酶的密切相关基因组成。RAS蛋白、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)和神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物(NRAS)可以在密码子12、13或61处被突变激活，从而导致人类癌症。不同的肿瘤类型与RAS的某些亚型的突变相关，其中KRAS是大多数癌症中最常见的突变亚型。虽然KRAS突变在人类癌症中的作用已经为人所知数十年了，但直到最近，还没有成功开发出专门靶向KRAS突变的抗癌疗法，这主要是因为该蛋白质被认为难以被小分子抑制。

发明内容

本文提供了治疗患者癌症的方法，这些方法包括向患者施用总日剂量为240mg的索托拉西布(sotorasib)，其中该癌症是KRAS G12C突变型癌症。

本文还提供了治疗患者癌症的方法，这些方法包括向患者施用初始总日剂量为960mg的索托拉西布，并且当患者经历初始总日剂量的不良事件时，施用减少至480mg的总日剂量的索托拉西布，其中该癌症是KRAS G12C突变型癌症。在一些实施例中，这些方法进一步包括当患者经历减少的总日剂量的不良事件时，施用240mg的第二次减少的总日剂量的索托拉西布。

在各种实施例中，每天一次施用索托拉西布。在各种实施例中，口服施用索托拉西布。在各种实施例中，给患者施用索托拉西布至少一个月。在各种实施例中，给患者施用索托拉西布至少三个月。在各种实施例中，给患者施用索托拉西布至少六个月。

在各种实施例中，癌症是实体瘤。在各种实施例中，癌症是非小细胞肺癌，并且在一些情况下，是转移性或局部晚期和不可切除的。在各种实施例中，癌症是结直肠癌。在各种实施例中，癌症是胰腺癌。在各种实施例中，癌症是小肠癌、阑尾癌、子宫内膜癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞瘤、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

在各种实施例中，患者在开始索托拉西布疗法之前已经经历了至少一种其他全身性癌症疗法。在各种实施例中，患者已经经历了至少两种其他全身性癌症疗法。在各种实施例中，至少一种全身性癌症疗法选自抗PD1免疫疗法、抗PDL1免疫疗法和基于铂的化学疗法。在各种实施例中，患者先前已经经历了(i)抗PD1疗法或抗PDL1疗法，除非有禁忌，或(ii)基于铂的化学疗法，和(iii)EGFR、ALK或ROS1靶向疗法，如果癌症还表现出EGFR、ALK或ROS1的突变。在各种实施例中，患者先前已经经历了(i)抗PD1疗法或抗PDL1疗法，除非有禁忌，和(ii)基于铂的化学疗法，以及(iii)EGFR、ALK或ROS1靶向疗法，如果癌症还表现出EGFR、ALK或ROS1的突变。

在各种实施例中，患者在开始索托拉西布疗法的四周内没有活动性脑转移瘤。在各种实施例中，患者表现出0、1或2的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态。

在各种实施例中，如通过RECIST 1.1方案所测量，在1、3或6个月的索托拉西布疗法后，患者表现出至少疾病稳定(SD)。在各种实施例中，疾病稳定既未足够缩减以符合部分响应(PR)，也未足够增加以符合疾病进展(PD)。

在各种实施例中，如通过RECIST 1.1方案所测量，在1、3或6个月的索托拉西布疗法后，患者表现出至少部分响应(PR)。在各种实施例中，该部分响应是靶病变直径总和至少减少30％。

在各种实施例中，患者表现出至少3个月的无进展生存期(PFS)。在各种实施例中，患者表现出至少6个月的PFS。

在各种实施例中，癌症表现出1％-49％的PDL1肿瘤比例得分(tumor proportionscore，TPS)。在各种实施例中，癌症表现出小于1％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。在各种实施例中，癌症表现出50％-100％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。在各种实施例中，癌症进一步包含STK11突变。在各种实施例中，癌症进一步包含KEAP1突变。在各种实施例中，癌症进一步包含STK11野生型。在各种实施例中，癌症进一步包含KEAP1野生型。

附图说明

图1示出了在第1天每日一次口服施用180、360、720或960mg索托拉西布后的平均血浆浓度时间曲线，其中N表示数据点间的观察次数。

图2示出了在第8天每日一次口服施用180、360、720或960mg索托拉西布后的平均血浆浓度时间曲线，其中N表示数据点间的观察次数。

图3示出了给予索托拉西布180mg QD、360mg QD、720mg QD或960mg QD的非小细胞肺癌患者的最佳肿瘤缩小的箱线图，其中n是患者的数量，并且直径总和相对于基线的百分比变化仅考虑了第一次评估之前并包括第一次评估的肿瘤评估，其中时间点响应是疾病进展。

具体实施方式

本文提供了对患有KRAS G12C突变的癌症的患者给药索托拉西布的方法。索托拉西布是一种不可逆抑制KRAS^G12C突变蛋白的小分子。索托拉西布也被称为AMG 510或6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，并具有以下结构：

索托拉西布结合与位置12处的突变半胱氨酸相邻的KRAS的P2口袋和核苷酸结合口袋。该抑制剂含有硫醇反应部分，该部分共价修饰半胱氨酸残基并将KRAS^G12C锁定在无活性的鸟苷二磷酸(GDP)结合构象中。这阻断了KRAS与效应物(如迅速加快的纤维肉瘤(RAF))的相互作用，从而阻止下游信号传导，包括细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化(Cully和Downward,2008；Ostrem等人,2013；Simanshu等人,2017)。通过RNA干扰(RNAi)或小分子抑制对KRAS的灭活先前已经证明了在含有KRAS突变(包括KRAS G12C突变)的肿瘤细胞系和异种移植物中对细胞生长的抑制和凋亡的诱导(Janes等人,2018；McDonald等人,2017；Xie等人,2017；Ostrem和Shokat，2016；Patricelli等人,2016)。索托拉西布的研究证实了这些体外发现，并同样证明了对含有KRAS G12C突变的细胞和肿瘤的生长和退化的抑制作用(Canon等人,2019)。

在本披露的各种实施例中，患者被施用总日剂量为240mg的索托拉西布。在一些实施例中，每日一次施用索托拉西布。在各种实施例中，口服施用索托拉西布。在各种实施例中，与食物一起施用索托拉西布。在各种实施例中，在没有食物的情况下施用索托拉西布。

在各种实施例中，患者进一步需要用酸还原剂进行治疗。酸还原剂包括但不限于质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)和局部作用的抗酸剂。在一个实施例中，患者进一步需要用PPI或H2RA进行治疗。示例性PPI包括但不限于埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和右兰索拉唑。示例性PPI包括但不限于奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或右兰索拉唑。示例性H2RA包括但不限于法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和拉呋替丁。示例性局部作用的抗酸剂包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝和氢氧化镁。在一些实施例中，患者未被施用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂与索托拉西布的组合。在一些实施例中，假如患者进一步需要用酸还原剂进行治疗，则在局部作用的抗酸剂之前约4小时或之后约10小时施用索托拉西布。

在各种实施例中，患者进一步需要用CYP3A4诱导剂进行治疗。在一些实施例中，患者未被施用CYP3A4诱导剂与索托拉西布的组合。示例性CYP3A4诱导剂包括但不限于巴比妥类、布加替尼、卡马西平、氯巴占、达拉非尼、依法韦仑、恶拉戈利、恩杂鲁胺、艾司利卡西平、糖皮质激素类、莱特莫韦、劳拉替尼、***、奈韦拉平、奥利万星、奥卡西平、吡仑帕奈、***、苯妥英、吡格列酮、利福布丁、利福平、特曲司他和曲格列酮。参见例如，Flockhart DA,Drug Interactions:Cytochrome P450 Drug Interaction Table[药物相互作用：细胞色素P450药物相互作用表].印第安纳大学医学院(2007)，www.drug-interactions.medicine.iu.edu，2021年5月访问。在一些实施例中，患者未被施用强CYP3A4诱导剂与索托拉西布的组合。示例性强CYP3A4诱导剂包括但不限于苯妥英和利福平。参见例如，www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-dru g-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers，2021年5月访问。

在各种实施例中，患者进一步需要用CYP3A4底物进行治疗。在一些实施例中，患者未被施用CYP3A4底物与索托拉西布的组合。示例性CYP3A4底物包括但不限于阿贝西利、阿比特龙、阿卡替尼、阿来替尼、阿芬太尼、阿普***、阿米替林、氨氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韦、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺环酮、加非葛、咖啡因、卡马西平、卡利拉嗪、色瑞替尼、西立伐他汀、氯苯那敏、西洛他唑、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、***、可待因、秋水仙碱、库潘尼西、克唑替尼、环孢菌素、达拉非尼、达卡他韦、氨苯砜、地夫可特、***、右美沙芬、***、地尔硫卓、多西他赛、多替拉韦、多潘立酮、多塞平、恶拉戈利、艾尔巴韦/格佐匹韦、依鲁司他、恩杂鲁胺、依普利酮、红霉素、艾司西酞普兰、埃索美拉唑、***、非洛地平、芬太尼、非那雄胺、氟班色林、格列卫、氟哌啶醇、氢化可的松、依鲁替尼、艾代拉里斯、茚达特罗、茚地那韦、伊立替康、艾沙康唑、伊伐布雷定、依伐卡托、兰索拉唑、乐伐替尼、乐卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、马西替坦、***、咪达***、纳地美定、纳洛昔醇、那格列奈、奈非那韦、来那替尼、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、奈韦拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奥拉帕尼、奥美拉唑、昂丹司琼、奥希替尼、奥培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡仑帕奈、哌马色林、派迷清、泊马度胺、普纳替尼、***、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎宁、瑞戈非尼、瑞博西尼、利匹韦林、利培酮、利托那韦、利伐沙班、罗氟司特、罗拉吡坦、罗米地辛、鲁索替尼、沙美特罗、沙奎那韦、赛乐西帕、西地那非、司美匹韦、辛伐他汀、西罗莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、苏沃雷生、他克莫司(fk506)、他莫西芬、他司美琼、泰素(taxol)、特拉匹韦、泰利霉素、特非那定、睾酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞赛尔、曲马多、曲唑酮、缬苯那嗪、凡德他尼、维帕他韦、维莫非尼、维奈托克、文拉法辛、维拉帕米、维拉佐酮、长春新碱、沃拉帕沙、伏立康唑、扎来普隆和齐拉西酮。参见例如，FlockhartDA,Drug Interactions:Cytochrome P450 Drug Interaction Table[药物相互作用：细胞色素P450药物相互作用表].印第安纳大学医学院(2007)，https://drug-interactions.medicine.iu.edu，2021年5月访问。

在一些实施例中，患者未被施用CYP3A4底物与索托拉西布的组合，其中CYP3A4底物是具有窄治疗指数的CYP3A4底物。具有窄治疗指数的示例性CYP3A4底物包括但不限于阿芬太尼、芬太尼、环孢菌素、匹莫齐特、二氢麦角胺、奎尼丁、麦角胺、西罗莫司、依维莫司和他克莫司。

在各种实施例中，患者进一步需要用P-糖蛋白(P-gp)底物进行治疗。在一些实施例中，患者未被施用P-gp底物与索托拉西布的组合。示例性P-gp底物包括但不限于达比加群酯、地高辛和非索非那定。参见例如，www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducer s，2021年5月访问。在一些实施例中，患者未被施用P-gp底物与索托拉西布的组合，其中P-gp底物是具有窄治疗指数的P-gp底物。具有窄治疗指数的示例性P-gp底物包括但不限于地高辛、依维莫司、环孢菌素、西罗莫司、他克莫司和长春新碱。具有窄治疗指数的P-gp底物是最小浓度变化可能导致严重毒性的化合物。

在各种实施例中，在施用如本文所披露的索托拉西布之前，患者患有经确定具有一种或多种表达KRAS^G12C突变蛋白的细胞的癌症。KRAS^G12C突变蛋白的测定可以如本披露中其他地方所述进行评估。

在本文披露的方法中施用240mg索托拉西布的患者可能先前已经用全身性癌症疗法(例如至少一种(如一种、两种或三种)其他全身性癌症疗法)治疗。在一些实施例中，在本文所述方法中施用索托拉西布的患者先前未用全身性癌症疗法治疗。在一些实施例中，患者先前已经用一种其他全身性癌症疗法治疗，因此索托拉西布疗法是二线疗法。在一些实施例中，患者先前已经用两种其他全身性癌症疗法治疗，因此索托拉西布疗法是三线疗法。

在一些实施例中，先前的全身性癌症疗法是使用KRAS^G12C抑制剂的疗法。在一些实施例中，先前的全身性癌症疗法不是使用KRAS^G12C抑制剂的疗法。在某些实施例中，患者表现出对使用KRAS^G12C抑制剂的疗法的敏感性降低。在一些实施例中，患者对使用KRAS^G12C抑制剂的疗法有抗性。在一些实施例中，KRAS^G12C抑制剂是索托拉西布、阿达格拉西布、GDC-6036、D-1553、JDQ443、LY3537982、BI1823911、JAB-21822、RMC-6291或APG-1842。在某些实施例中，KRAS^G12C抑制剂是索托拉西布。在某些实施例中，KRAS^G12C抑制剂是阿达格拉西布。在一些实施例中，该疗法是单一疗法。在一个实施例中，使用KRAS^G12C抑制剂的疗法是索托拉西布单一疗法。在另一个实施例中，使用KRAS^G12C抑制剂的疗法是使用阿达格拉西布的单一疗法。

如本文所用的“敏感性”是指癌症对药物(例如，索托拉西布)的反应方式。在示例性方面，“敏感性”意指“对治疗有应答”并且“敏感性”和“应答性”的概念以如下方式正相关：对药物治疗具有应答性的癌症或肿瘤被称为对药物具有敏感性。在示例性情况下，根据Pelikan,Edward,Glossary of Terms and Symbols used in Pharmacology[药理学术语和符号汇编](波士顿大学医学院药理学和实验治疗学系专业词典)，“敏感性”被定义为群体、个体或组织相对于其他群体、个体或组织，以定性地正常方式对特定药物剂量应答的能力。产生效果所需要的剂量越小，该应答***就越敏感。“敏感性”可以根据剂量-效果曲线与横坐标值的轴线或与其平行的线之间的交点来测量或定量地描述；这样的点对应于正好能产生给定程度的效果所需要的剂量。与此类似地，测量***的“敏感性”被定义为产生给定程度的输出(效果)所需要的最低的输入(最小剂量)。在示例性方面，“敏感性”与“抗性”相反并且“抗性”的概念与“敏感性”负相关。例如，对药物治疗具有抗性的癌症对这种药物既不具有敏感性也不具有应答性或者在最初对该药物敏感但是获得了抗性之后不再敏感；对于这种肿瘤或癌细胞，这种药物不是或不再是有效的治疗。

先前的全身性癌症疗法包括但不限于化学疗法和免疫疗法。具体考虑的先前的全身性癌症疗法包括抗PD1疗法、抗PDL1疗法、基于铂的化学疗法和抗EGFR疗法。抗PD1疗法和抗PDL1疗法的一些实例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗(cemiplimab)、替雷利珠单抗(tisielizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、aspartalizumab、多塔利单抗(dostarlimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、信迪利单抗(simtilimab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。在一些实施例中，抗PD1疗法或抗PDL1疗法是巴替利单抗、布格利单抗、cadonilimab、卡瑞利珠单抗、塞特瑞利单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、ezabenlimab、finotonlimab、纳武单抗、派安普利单抗、派姆单抗、普特利单抗、瑞弗利单抗、rulonilimab、萨善利单抗、斯鲁利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、特泊利单抗(tebotelimab)、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、zeluvalimab(AMG 404)和赛帕利单抗。在某些实施例中，抗PD1疗法或抗体是西米普利单抗、多塔利单抗、派姆单抗或纳武单抗治。抗PDL1疗法或抗体的一些实例包括但不限于阿得贝利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、柯希利单抗、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗、erfonrilimab、garivulimab、洛达利单抗、欧可利单抗(opucolimab)、舒格利单抗、首克注利单抗和tagitanlimab。在一些实施例中，抗PDL1疗法或抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。基于铂的化学疗法的一些实例包括但不限于卡铂、奥沙利铂、顺铂、奈达铂、赛特铂、洛铂、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、吡铂、ProLindac^TM(AP5346)和阿洛铂(aroplatin)。抗EGFR疗法的一些实例包括但不限于西妥昔单抗和帕尼单抗。

在一些实施例中，如果癌症被鉴定为在表皮生长因子受体基因(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)和/或ROS原癌基因1(ROS1)中具有致癌驱动突变，则患者先前已经施用了作为靶向疗法的全身性癌症疗法。针对EGFR突变的靶向疗法包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗、埃罗替尼、吉非替尼和阿法替尼。针对ALK突变的靶向疗法包括但不限于克唑替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼、布加替尼、奥卡替尼、阿来替尼、恩沙替尼和色瑞替尼。针对ROS1突变的靶向疗法包括但不限于克唑替尼、恩曲替尼、恩沙替尼、奥卡替尼、布加替尼、他雷替尼、卡博替尼、洛普替尼、劳拉替尼和色瑞替尼。

在各种实施例中，患者没有表现出活动性脑转移瘤。在一些实施例中，患者在开始如本文所披露的索托拉西布疗法的4周内没有表现出脑转移瘤。

在各种实施例中，患者表现出0、1或2的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(参见例如，Zubrod等人,1960)。状态0指示完全活跃并且能够不受限制地进行疾病前的所有活动。状态1指示身体剧烈活动受限，但可以走动，并且能够进行轻度或久坐性质的工作。状态2指示可以走动，并且能够完全自理但无法进行任何工作活动；醒着时间的50％以上可起床走动。状态3指示仅能进行有限的自我护理，醒着时间的50％以上只能卧床或静坐。状态4指示完全残疾，不能进行任何自理，并且完全限制在床上或椅子上。状态5指示死亡。

剂量修改方案

本文还提供了治疗患者癌症的方法，其包括向患者施用初始总日剂量为960mg的索托拉西布，并且当患者经历初始总日剂量的不良事件时，施用480mg的减少的总日剂量的索托拉西布，其中该癌症是KRAS G12C突变型癌症。在一些实施例中，这些方法进一步包括当患者经历减少的总日剂量的不良事件时，施用240mg的第二次减少的总日剂量的索托拉西布。

如本文所用的术语“不良事件或(AE)”是指任何不利的和非预期的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，其与可以被认为与该医学治疗或程序相关的医学治疗或程序的使用暂时相关。

在一些实施例中，不良事件是肝毒性(例如，肝酶升高)、腹泻和/或恶心/呕吐。在一些实施例中，不良事件是肝毒性(例如，肝酶升高)、间质性肺病/肺炎、腹泻和/或恶心/呕吐。

肝毒性

在一些实施例中，不良事件是肝毒性。如本文所用的术语“肝毒性”是指具有肝生物标志物(例如，碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或总胆红素(TBL))的异常实验室值的患者，此时患者在施用索托拉西布之前具有非异常实验室值或低于施用索托拉西布之后所测量水平的一种或多种肝生物标志物的基线水平。

丙氨酸转氨酶(ALT)，也称为血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)或丙氨酸氨基转移酶(ALAT)，催化氨基从丙氨酸转移至α-酮戊二酸，以产生丙酮酸和谷氨酸。当肝脏受损时，由于ALT从受损或坏死的肝细胞泄漏到血液中，血液中的ALT水平会升高。

天冬氨酸氨基转移酶(AST)，也称为血清谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶(SGOT或GOT)或天冬氨酸氨基转移酶(ASAT)，催化氨基从天冬氨酸转移至α-酮戊二酸，以产生草酰乙酸和谷氨酸。AST可能响应于肝损伤而增加。AST升高也可能由其他来源(包括红细胞、心肌、骨骼肌、肾组织和脑组织)的损伤造成。AST与ALT的比率可以用作肝损伤的生物标志物。

胆红素是血红素的分解代谢产物，其由肝脏从体内清除。肝细胞将胆红素与葡萄糖醛酸缀合产生直接胆红素，这是一种水溶性产物，很容易从体内清除。间接胆红素是非缀合的，并且直接胆红素和间接胆红素之和构成总胆红素。总胆红素升高可能表明肝脏受损。

碱性磷酸酶(ALP)水解各种分子的磷酸基团，并且存在于肝脏胆管内衬的细胞中。血浆中的ALP水平可能响应于肝脏损伤而升高，并且在成长中儿童和患有佩吉特病的老年患者中较高。然而，升高的ALP水平通常反映了胆道疾病。

在一些实施例中，患者未患有导致肝脏生物标志物升高的障碍。与升高的肝脏生物标志物(如AST/ALT和/或TBL值)相关的障碍包括但不限于肝胆道疾病；病毒性肝炎(例如，甲型/乙型/丙型/丁型/戊型肝炎、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘、弓形虫病和细小病毒)；右侧心力衰竭、低血压或导致肝脏缺血的任何缺氧原因；暴露于肝毒剂/药物或肝毒素，包括草药和膳食补充剂、植物和蘑菇；导致葡萄糖醛酸化受损的遗传性障碍(例如，吉尔伯特综合征、克里格勒-纳贾尔综合征)和抑制胆红素葡萄糖醛酸化的药物(例如，茚地那韦、阿扎那韦)；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝炎；自身免疫性肝炎；威尔逊氏病和血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝病，包括脂肪性肝炎；和/或非肝脏原因(例如，横纹肌溶解、溶血)。

在接受索托拉西布之前，可以通过本领域已知的各种方式(如测量肝功能生物标志物的血液化学测试)评估患者的基线肝功能。在一些实施例中，本文所述的方法包括监测患者的肝脏生物标志物，并对如通过AST和/或ALT水平所评估的肝功能异常>2级的患者暂停施用索托拉西布。在此类实施例中，暂停索托拉西布施用，直到患者的AST和/或ALT水平改善至1级或更好(基线)。

异常肝功能的不良反应等级在本文中由表1中提供的经修订的常见毒性标准(CTC)定义。参见由美国国家癌症研究所于2017年11月27日出版的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0(NCI CTCAE)，通过引用以其全文并入本文。

表1.

ALP＝碱性磷酸酶；ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；ULN＝正常值上限；WNL＝在正常限度内

0级水平的特征在于生物标志物水平在正常限度内(WNL)。如本文所用的“正常”肝功能是指0级不良反应。如本文所用的“异常”肝功能是指1级及以上不良反应。

“1级肝功能异常”包括在基线正常的情况下，ALT或AST升高大于ULN，并且低于或等于ULN的3倍；在基线异常的情况下，1.5-3.0 x基线。1级肝功能异常还包括在基线正常的情况下，胆红素水平升高大于ULN，并且低于或等于ULN的1.5倍；在基线异常的情况下，>1.0-1.5x基线。1级肝功能异常还包括在基线正常的情况下，ALP升高大于ULN，并且低于或等于ULN的2.5倍；在基线异常的情况下，>2.0-2.5x基线。

“2级肝功能异常”包括在基线正常的情况下，ALT或AST升高大于正常值上限(ULN)的3倍，并且低于或等于ULN的5倍，在基线异常的情况下，>3.0-5.0基线。2级肝功能异常还包括在基线正常的情况下，胆红素水平升高大于ULN的1.5倍，并且低于或等于ULN的3倍；在基线异常的情况下，>1.5-3.0x基线。2级肝功能异常还包括在基线正常的情况下，ALP升高大于ULN的2.5倍，并且低于或等于ULN的5倍；在基线异常的情况下，>2.5-5.0x基线。

“3级肝功能异常”包括在基线正常的情况下，ALT、AST或ALP升高大于ULN的5倍，并且低于或等于ULN的20倍；在基线异常的情况下，>5.0-20.0x基线。3级肝功能异常还包括在基线正常的情况下，胆红素水平升高大于ULN的3倍，并且低于或等于ULN的10倍；在基线异常的情况下，>3.0-10x基线。

“4级肝功能异常”包括在基线正常的情况下，ALT、AST或ALP升高大于ULN的20倍；在基线异常的情况下，>20x基线。4级肝功能异常还包括在基线正常的情况下，胆红素水平升高大于ULN的10倍；在基线异常的情况下，>10.0x基线。

肝功能的各种指标的ULN取决于所使用的测定、患者群体和每个实验室对于特定生物标志物的正常值范围，但可以由熟练的从业者容易地确定。健康成年人群体的正常范围的示例性值在下表2中列出。参见Cecil Textbook of Medicine[西塞尔内科学],第2317-2341页,美国桑德斯公司(W.B.Saunders&Co.)(1985)。

表2.-正常值上限(ULN)值

在本文所述的任何方法中，当患者的AST和/或ALT水平升高，例如至2级或3级水平，其中患者的基线AST和/或ALT水平低于2级或3级水平时，减少索托拉西布的总日剂量(例如从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。在一些实施例中，当患者的AST和/或ALT水平升高至1级水平，其中患者的基线AST和/或ALT水平低于1级水平时，减少索托拉西布的总日剂量(例如从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。

可替代地，在本文披露的任何方法中，当(1)患者的AST和胆红素水平升高，或(2)当患者的AST或ALP水平升高，或(3)当患者的ALT和胆红素水平升高，或(4)当患者的ALT和ALP水平升高时，或(5)当患者的胆红素和ALP水平升高至例如1级、2级、3级或4级水平时，减少索托拉西布的总日剂量(例如从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)，其中患者的基线AST、胆红素、ALP和/或ALT水平分别低于1级、2级、3级或4级水平。可替代地，在本文披露的任何方法中，患者肝功能的三种生物标志物(例如，ALT和AST和胆红素，或ALT和AST和ALP)可能升高至1级、2级、3级或4级水平，其中患者的基线生物标志物水平分别低于1级、2级、3级或4级水平。

在一些实施例中，当与正常值上限(ULN)相比，ALT和/或AST的水平大于约3倍时，减少索托拉西布的总日剂量(例如，从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。在相关的实施例中，与正常值上限(ULN)相比，ALT和/或AST的异常水平增加大于约3至约5倍，即“2级异常”。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，2级异常是与基线相比，ALT和/或AST的异常水平增加大于约3倍至约5倍。在一些实施例中，与正常值上限(ULN)相比，ALP的异常水平增加大于约2.5至约5倍，即“2级异常”。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，2级异常是与基线相比，ALP的异常水平增加大于约2.5倍至约5倍。在一些实施例中，与正常值上限(ULN)相比，胆红素的异常水平增加大于约1.5至约3倍，即“2级异常”。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，2级异常是与基线相比，胆红素的异常水平增加大于约1.5倍至约3倍。

在一些实施例中，当与正常值上限(ULN)相比，ALT和/或AST的水平大于约5倍时，减少索托拉西布的总日剂量(例如，从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。在一些实施例中，当与正常值上限(ULN)相比，ALT、AST或ALP的水平增加大于约5至约20倍，即“3级异常”时，减少总日剂量。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，3级异常是与基线相比，ALT和/或AST的异常水平增加大于约5倍至约20倍。在一些实施例中，与正常值上限(ULN)相比，ALP的异常水平增加大于约5至约20倍，即“3级异常”。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，3级异常是与基线相比，ALP的异常水平增加大于约5倍至约20倍。在一些实施例中，当与正常值上限(ULN)相比，胆红素的水平增加大于约3至约10倍，即“3级异常”时，减少总日剂量。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，3级异常是与基线相比，胆红素的异常水平增加大于约3倍至约10倍。

在一些实施例中，当与正常值上限(ULN)相比，ALT和/或AST的水平大于约20倍(即，“4级异常”)时，减少索托拉西布的总日剂量(例如，从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，4级异常是与基线相比，ALT和/或AST的异常水平增加大于约20倍。在一些实施例中，与正常值上限(ULN)相比，ALP的异常水平增加大于约20倍，即“4级异常”。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，4级异常是与基线相比，ALP的异常水平增加大于约20倍。在一些实施例中，与正常值上限(ULN)相比，当胆红素的水平增加大于约10倍，即“4级异常”时，减少总日剂量。在一些实施例中，在患者具有异常基线的情况下，4级异常是与基线相比，胆红素的异常水平增加大于约10倍。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括当患者的一种或多种肝脏生物标志物已经改善至1级或更好(例如，基线)时，增加索托拉西布的总剂量(例如，从240mg增加至480mg，或从480mg增加至960mg)。

恶心/呕吐

在一些实施例中，不良事件是恶心或呕吐。在一些实施例中，尽管有适当的支持性护理(例如，止吐疗法)，恶心/呕吐仍存在。如本文所用的“恶心”是指特征在于反胃感和/或呕吐冲动的障碍。

恶心和呕吐的不良反应等级在本文中由表3中提供的经修订的常见毒性标准(CTC)定义。参见由美国国家癌症研究所于2017年11月27日出版的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0(NCI CTCAE)，通过引用以其全文并入本文。

表3.

在一些实施例中，本文所述的方法包括在患有>3级恶心的患者中暂停施用索托拉西布，直到患者已经改善至≤1级或基线。在一些实施例中，一旦患者已经改善至≤1级或基线，这些方法包括向患者施用减少的总日剂量的索托拉西布(例如，从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。

在一些实施例中，本文所述的方法包括在患有>3级呕吐的患者中暂停施用索托拉西布，直到呕吐改善至≤1级或基线。在一些实施例中，一旦患者已经改善至≤1级或基线，这些方法包括向患者施用减少的总日剂量的索托拉西布(例如，从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括当患者的恶心或呕吐已经改善至1级或更好(例如，基线)时，增加索托拉西布的总剂量(例如，从240mg增加至480mg，或从480mg增加至960mg)。

腹泻

在一些实施例中，不良事件是腹泻。在一些实施例中，尽管有适当的支持性护理(例如，抗腹泻疗法)，腹泻仍存在。

腹泻的不良反应等级在本文中由表4中提供的经修订的常见毒性标准(CTC)定义。参见由美国国家癌症研究所于2017年11月27日出版的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0(NCI CTCAE)，通过引用以其全文并入本文。

表4.

在一些实施例中，本文所述的方法包括在患有>3级腹泻的患者中暂停施用索托拉西布，直到患者已经改善至≤1级或基线。在一些实施例中，一旦患者已经改善至≤1级或基线，这些方法包括向患者施用减少的总日剂量的索托拉西布(例如，从960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括当患者的腹泻已经改善至1级或更好(例如，基线)时，增加索托拉西布的总剂量(例如，从240mg增加至480mg，或从480mg增加至960mg)。

对索托拉西布疗法的响应

在患者已经进行240mg索托拉西布疗法持续合适的时间长度之后，可以用多种方式测量在本文披露的方法中施用240mg索托拉西布总日剂量的患者的响应率或结果。在各种实施例中，给患者施用240mg总日剂量的索托拉西布至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月或至少23个月，例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月。在各种实施例中，给患者施用240mg总日剂量的索托拉西布至少1个月。在各种实施例中，给患者施用240mg总日剂量的索托拉西布至少3个月。在各种实施例中，给患者施用240mg总日剂量的索托拉西布至少6个月。

如通过RECIST 1.1方案所确定，患者可以响应于如通过至少疾病稳定(SD)所测量的索托拉西布疗法(Eisenhauer等人,2009)。至少疾病稳定是一种稳定的疾病，表现出部分响应(PR)或表现出完全响应(CR)(即，“至少SD”＝SD+PR+CR，通常称为疾病控制)。在各种实施例中，疾病稳定既未足够缩减以符合部分响应(PR)，也未足够增加以符合疾病进展(PD)。在各种实施例中，患者表现出至少部分响应(即，“至少PR”＝PR+CR，通常称为客观响应)。

可以通过以下中的一种或多种来测量响应：肿瘤大小的减小、肿瘤生长的抑制或减少、靶或肿瘤病变的减少、进展时间的延迟、没有新的肿瘤或病变、新的肿瘤形成的减少、存活或无进展存活(PFS)的增加以及没有转移。在各种实施例中，可以通过以下来评估患者疾病的进展：测量肿瘤大小、肿瘤病变或新肿瘤或病变的形成，使用计算机断层(CT)扫描、正电子发射断层(PET)扫描、磁共振成像(MRI)扫描、X射线、超声波或其一些组合来评估患者。

无进展生存期可以如RECIST 1.1方案中所述进行评估。在各种实施例中，患者表现出至少3个月的PFS。在一些实施例中，患者表现出至少6个月的PFS。

在下面的实例中详细描述了用于评估响应的另外方法，并且通常可以应用于本文披露的方法。

KRAS G12C癌症

不希望受任何特定理论的束缚，注意以下几点：索托拉西布是一种小分子，其特异性且不可逆地抑制KRAS^G12C(Hong等人,2020)。Hong等人报告“临床前研究表明，[索托拉西布]抑制了细胞外信号调节的激酶(ERK)(其是KRAS的关键下游效应子)的几乎所有可检测磷酸化，导致携带KRAS p.G12C肿瘤的小鼠中持久完全肿瘤消退。”(同上，还可参见Canon等人,2019和Lanman等人,2020)。因此，在各种实施例中，披露了总日剂量为240mg的索托拉西布用于治疗癌症，其中一种或多种细胞表达KRAS G12C突变蛋白。

对索托拉西布在1期剂量递增和扩展试验中进行了评估，其中129名受试者经组织学证实的、局部晚期或转移性癌症具有KRAS G12C突变(通过对肿瘤组织的局部分子检测进行鉴定)，包括59名患有非小细胞肺癌的受试者、42名结直肠癌受试者和28名其他肿瘤类型受试者(Hong等人,2020，第1208-1209页)。Hong等人报告非小细胞肺癌的疾病控制率(95％CI)为88.1％、结直肠癌为73.8％、其他肿瘤类型为75.0％(Hong等人,2020,第1213页,表3)。如由Hong等人所报告的显示疾病稳定(SD)或部分响应(PR)的癌症类型是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、未知原发性癌症、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤(Hong等人,2020,第1212页(图A)和补充附录(第59页(图S5)和第63页(图S6)))。

KRAS G12C突变的改变频率如下表所示(Cerami等人,2012；Gao等人,2013)。例如，该表显示11.6％的非小细胞肺癌受试者患有癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。因此，特异性且不可逆地结合KRAS^G12C的索托拉西布可用于治疗患有癌症(包括但不限于下表5中列出的癌症)的受试者。

表5.

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在各种实施例中，癌症是实体瘤。在各种实施例中，癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、未知原发性癌症、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是小肠癌、阑尾癌、子宫内膜癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞瘤、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。在各种实施例中，癌症是非小细胞肺癌，并且在一些具体实施例中，是转移性或局部晚期和不可切除的非小细胞肺癌。在各种实施例中，癌症是结直肠癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。

检测KRAS、STK11、KEAP1 EGFR、ALK和/或ROS1突变状态的方法

可以使用本领域已知的方法来确定如本文所述癌症中G12C、STK11、KEAP1、EGFR、ALK和/或ROS1突变的存在或不存在。确定肿瘤或癌症是否包含突变可以例如通过评估编码蛋白质的核苷酸序列，通过评估蛋白质的氨基酸序列，或通过评估推定的突变体蛋白的特征或本领域已知的任何其他合适的方法来进行。野生型人KRAS(Genbank登录号BC010502中列出的核苷酸序列；Genbank登录号AGC09594中列出的氨基酸序列)、STK11(基因ID：6794；于https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6794可得；2020年1月访问)、KEAP1(基因ID：9817；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817可得；2020年1月访问)、EGFR(基因ID：1956；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1956可得；2021年3月访问)、ALK(基因ID：238；于https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238可得；2021年3月访问)、和ROS1(基因ID：6098；于https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6098可得；2021年3月访问)的核苷酸和氨基酸序列是本领域已知的。

用于检测突变的方法包括但不限于聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变体等位基因特异性PCR扩增(MASA)测定、基于直接和/或下一代测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因分型测定、高分辨率熔解测定和微阵列分析。在一些实施例中，通过实时PCR针对突变(如KRAS G12C突变)评估样品。在实时PCR中，使用对某种突变(例如KRAS G12C突变)特异的荧光探针。在突变存在时，探针结合并检测到荧光。在一些实施例中，使用基因中特定区域的直接测序方法来鉴定突变。这种技术鉴定所测序区域中所有可能的突变。在一些实施例中，凝胶电泳、毛细管电泳、尺寸排阻色谱、测序和/或阵列可以用于检测***突变的存在或不存在。在一些实施例中，这些方法包括但不限于使用对突变体蛋白质具有特异性的结合剂(例如，抗体)检测突变体、蛋白质电泳和蛋白质印迹法、以及直接肽测序。

在一些实施例中，基于多重PCR的测序用于突变检测，并且可以包括许多扩增子，其提供一种或多种遗传生物标志物的检测的提高的灵敏度。例如，基于多重PCR的测序可以包括约60个扩增子(例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70个扩增子)。在一些实施例中，基于多重PCR的测序可以包括61个扩增子。使用基于多重PCR的测序产生的扩增子可以包括长度为约15bp至约1000bp(例如，约25bp至约1000bp、约35bp至约1000bp、约50bp至约1000bp、约100bp至约1000bp、约250bp至约1000bp、约500bp至约1000bp、约750bp至约1000bp、约15bp至约750bp、约15bp至约500bp、约15bp至约300bp、约15bp至约200bp、约15bp至约100bp、约15bp至约80bp、约15bp至约75bp、约15bp至约50bp、约15bp至约40bp、约15bp至约30bp、约15bp至约20bp、约20bp至约100bp、约25bp至约50bp、或约30bp至约40bp)的核酸。例如，使用基于多重PCR的测序产生的扩增子可以包括长度为约33bp的核酸。

在一些实施例中，使用测序技术(例如，下一代测序技术)检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在。本领域已知多种测序技术。例如，检测和表征无细胞DNA中循环肿瘤DNA的方法可以在其他地方描述(参见例如，Haber和Velculescu,2014)。此类技术的非限制性实例包括SafeSeqs(参见例如，Kinde等人,2011)、OnTarget(参见例如，Forshew等人,2012)和TamSeq(参见例如，Thompson等人,2012)。

在一些实施例中，使用液滴数字PCR(ddPCR)(这是一种已知对突变检测高度敏感的方法)检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在。在一些实施例中，使用其他测序技术检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在，这些其他测序技术包括但不限于链终止技术、鸟枪法技术、合成测序法、利用微流体的方法、其他捕获技术，或本领域已知的可用于检测样品中少量DNA(例如，无细胞DNA样品中的ctDNA)的任何其他测序技术。

在一些实施例中，使用基于阵列的方法检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在。例如，使用DNA微阵列进行检测无细胞DNA中的遗传改变(例如，一个或多个遗传改变)的步骤。在一些实施例中，DNA微阵列可以检测多种癌细胞突变中的一种或多种。在一些实施例中，在检测遗传改变之前，扩增无细胞DNA。可以用于本文所述任何方法的基于阵列的方法的非限制性实例包括：互补DNA(cDNA)微阵列(参见例如，Kumar等人2012；Laere等人2009；Mackay等人2003；Alizadeh等人1996)、寡核苷酸微阵列(参见例如，Kim等人2006；Lodes等人2009)、细菌人工染色体(BAC)克隆芯片(参见例如，Chung等人2004；Thomas等人2005)、单核苷酸多态性(SNP)微阵列(参见例如，Mao等人2007；Jasmine等人2012)、基于微阵列的比较基因组杂交阵列(阵列-CGH)(参见例如，Beers和Nederlof,2006；Pinkel等人2005；Michels等人2007)、分子倒置探针(MIP)测定(参见例如，Wang等人2012；Lin等人2010)。在一些实施例中，cDNA微阵列是Affymetrix微阵列(参见例如，Irizarry2003；Dalma-Weiszhausz等人2006)、NimbleGen微阵列(参见例如，Wei等人2008；Albert等人2007)、安捷伦微阵列(参见例如，Hughes等人2001)、或BeadArray阵列(参见例如，Liu等人,2017)。在一些实施例中，寡核苷酸微阵列是DNA平铺阵列(参见例如，Mockler和Ecker,2005；Bertone等人2006)。其他合适的基于阵列的方法是本领域已知的

用于确定肿瘤或癌症是否包含突变的方法可以使用多种样品。在一些实施例中，样品取自患有肿瘤或癌症的患者。在一些实施例中，样品是新鲜肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，样品是冷冻肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，样品是***固定的石蜡包埋的(FFPE)样品。在一些实施例中，样品是循环无细胞DNA和/或循环肿瘤细胞(CTC)样品。在一些实施例中，样品经处理成细胞裂解物。在一些实施例中，样品经处理成DNA或RNA。在某些实施例中，样品通过切除、空芯针穿刺活检(CNB)、细针抽吸(FNA)、收集尿液或收集毛囊获取。在一些实施例中，使用全血或脑脊髓液的液体活检测试可用于评估突变状态。

在各种实施例中，由监管机构(如美国食品和药物管理局(FDA))批准的测试，用于确定患者是否具有突变(例如，KRAS^G12C突变型癌症)或者从这样的患者获得的肿瘤或组织样品是否含有具有突变的细胞。在一些实施例中，用于所使用的KRAS突变的测试是KRAS RGQ PCR试剂盒(凯杰公司(Qiagen))。/>KRAS RGQ PCR试剂盒是实时定量PCR测定，用于使用转子基因(Rotor-Gene)Q MDx 5plex HRM仪器检测人KRAS癌基因(G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V以及G13D)的密码子12和13中的7种体细胞突变。该试剂盒旨适用于由切除、CNB或FNA获得的NSCLC样品的FFPE样品中提取的DNA。STK11、KEAP1、EGFR、ALK和/或ROS1突变测试可以使用可商购获得的测试进行，如包括24种基因(包括NSCLC中可作用的那些)的分辨率生物科学公司(Resolution Bioscience)分辨率ctDx LungTM测定(Resolution ctDx LungTM assay)。组织样品可以使用Tempus xT 648组来测试。

在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有KRAS G12C突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的突变，例如功能丧失突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有KEAP1的突变，例如功能丧失突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有野生型STK11。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有野生型KEAP1。

在各种实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的功能丧失突变和野生型KEAP1。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的功能丧失突变和KEAP1的功能丧失突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的野生型和野生型KEAP1。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的野生型和KEAP1的功能丧失突变。

如本文所用的术语“功能丧失突变”是指突变(例如取代、缺失、截短或移码突变)，该突变导致不再呈现出野生型活性(例如减少的或消除的野生型生物活性或酶活性)的突变体蛋白的表达、导致不再呈现出野生型活性的仅蛋白质片段的表达、或导致该野生型蛋白的不表达。例如，在细胞中影响STK11基因的功能丧失突变可以导致STK11蛋白的表达丧失、仅STK11蛋白片段的表达丧失或在癌细胞中呈现出减少的或没有酶活性(例如没有丝氨酸/苏氨酸激酶酶活性)的STK11蛋白的表达丧失。类似地，在细胞中影响KEAP1基因的功能丧失突变可以导致KEAP1蛋白的表达丧失、仅KEAP1蛋白片段的表达丧失或表现出减少的或没有活性(例如无法与核因子红细胞2相关因子2(NRF2)相互作用或无法激活核因子红细胞2相关因子2(NRF2))的KEAP1蛋白的表达丧失。

检测PDL1蛋白表达的方法

PDL1表达可以通过本领域已知的方法测定。例如，PDL1表达可以使用PDL1 IHC22C3 pharmDx(由达科公司(Dako)和百时美施贵宝公司(Bristol-Meyers Squibb)开发、FDA批准的体外诊断免疫组织化学(IHC)测试，作为用于使用派姆单抗治疗的伴随测试)来检测。这是使用单克隆小鼠抗PD-L1、克隆22C3 PDL1和自动染色器Lin 48上的EnVisionFLEX可视化***的定性测定，以检测FFPE样品(例如人非小细胞肺癌组织)中的PDL1。表达水平可以使用肿瘤比例得分(TPS)来测量，该肿瘤比例得分在任何强度下测量显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。染色可以显示出0％至100％的PDL1表达。

PDL1表达也可以使用PDL1 IHC 28-8pharmDx(由达科公司和默克公司(Merck)开发、FDA批准的体外诊断免疫组织化学(IHC)测试，作为用于使用纳武单抗治疗的伴随测试)来检测。该定性测定使用单克隆兔抗PDL1、克隆28-8和在自动染色器Lin 48上的EnVisionFLEX可视化***，以检测***固定的、石蜡包埋的(FFPE)人癌组织中的PDL1。

用于PDL1检测的其他可商购获得的测试包括利用单克隆兔抗PD-Ll、克隆SP263的Ventana SP263测定(由泛塔纳公司(Ventana)与阿斯利康公司(AstraZeneca)合作开发)以及使用兔单克隆抗PDL1克隆SP142的Ventana SP142测定(由泛塔纳公司与基因泰克/罗氏公司(Genentech/Roche)合作开发)。

在一些实施例中，测试由监管机构(如美国食品和药物管理局(FDA))批准，用于测定如本文所披露的癌症的PDL1 TPS。在各种实施例中，PDL1 TPS使用免疫组织化学(IHC)测试来测定。在一些实施例中，IHC测试是PDL1 IHC 22C3 pharmDx测试。在各种实施例中，IHC测试使用通过例如切除、CNB或FNA获取的样品进行。

在各种实施例中，患者具有小于以下的PDL1 TPS：100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有小于50％或小于1％的PDL1 TPS。在各种实施例中，患者具有大于或等于以下的PDL1TPS：95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有小于或等于以下的PDL1 TPS：100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有小于或等于50％，或小于或等于1％的PDL1TPS。在各种实施例中，患者具有大于以下的PDL1 TPS：95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有在前述实施例引用的任何值所限定的范围内的PDL1 TPS得分。例如，患者具有以下范围内PDL1 TPS得分：小于50％且大于或等于1％、小于或等于50％且大于1％、小于或等于50％且大于或等于1％、或小于50％且大于1％。

在各种实施例中，患者具有小于50％且大于或等于1％的范围内的PDL1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有大于或等于0％且小于1％的范围内的PDL1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有大于50％且小于或等于100％的范围内的PDL1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有小于1％的PDL1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有1％-49％的PDL1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有50％或更大(即，50％-100％)的PDL1 TPS得分。

实施例

1.一种治疗患者癌症的方法，其包括向该患者施用总日剂量为240mg的索托拉西布，其中该癌症是KRAS p G12C突变型癌症。

2.一种治疗患者癌症的方法，其包括向该患者施用初始总日剂量为960mg的索托拉西布，并且当该患者经历初始总日剂量的不良事件时，施用480mg的减少的总日剂量的索托拉西布，其中该癌症是KRAS p G12C突变型癌症。

3.如实施例2所述的方法，其进一步包括当该患者经历减少的总日剂量的不良事件时，施用240mg的第二次减少的总日剂量的索托拉西布。

4.如实施例2或3所述的方法，其中该不良事件是该患者中一种或多种肝酶升高，其中该肝酶是丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)。

5.如实施例4所述的方法，其中ALT和/或AST的升高水平>3xULN。

6.如实施例2-5中任一项所述的方法，其进一步包括在施用减少的总日剂量的索托拉西布或第二次减少的总日剂量的索托拉西布之前，暂停对该患者的索托拉西布治疗，直到该患者的ALT和/或AST水平改善至1级或基线。

7.如实施例2-6中任一项所述的方法，其包括在不存在替代原因的情况下，当AST或ALT水平>3x ULN且总胆红素>2x ULN时，停止索托拉西布治疗。

8.如实施例2-7中任一项所述的方法，其中该不良事件是腹泻。

9.如实施例8所述的方法，其进一步包括在施用减少的总日剂量的索托拉西布或第二次减少的总日剂量的索托拉西布之前，暂停对该患者的索托拉西布治疗，直到该患者的腹泻改善至1级或基线。

10.如实施例2-9中任一项所述的方法，其中该不良事件是恶心/呕吐。

11.如实施例10所述的方法，其进一步包括在施用减少的总日剂量的索托拉西布或第二次减少的总日剂量的索托拉西布之前，暂停对该患者的索托拉西布治疗，直到该患者的恶心/呕吐改善至1级或基线。

12.如实施例1-11中任一项所述的方法，其中每天一次施用该索托拉西布。

13.如实施例1-12中任一项所述的方法，其中口服施用该索托拉西布。

14.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是实体瘤。

15.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。

16.如实施例15所述的方法，其中该癌症是转移性非小细胞肺癌。

17.如实施例16所述的方法，其中该癌症是局部晚期和不可切除的。

18.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。

19.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。

20.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是小肠癌、阑尾癌、子宫内膜癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞瘤、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

21.如实施例1-20中任一项所述的方法，其中该患者在开始索托拉西布疗法之前已经经历了至少一种其他全身性癌症疗法。

22.如实施例21所述的方法，其中该患者已经经历了至少两种其他全身性癌症疗法。

23.如实施例21或22所述的方法，其中至少一种全身性癌症疗法选自抗PD1免疫疗法、抗PDL1免疫疗法和基于铂的化学疗法。

24.如实施例23所述的方法，其中该患者先前已经经历了(i)抗PD1疗法或抗PDL1疗法，除非有禁忌，或(ii)基于铂的化学疗法，和(iii)EGFR、ALK或ROS1靶向疗法，如果该癌症还表现出EGFR、ALK或ROS1的突变。

25.如实施例23所述的方法，其中该患者先前已经经历了(i)抗PD1疗法或抗PDL1疗法，除非有禁忌，和(ii)基于铂的化学疗法，以及(iii)EGFR、ALK或ROS1靶向疗法，如果该癌症还表现出EGFR、ALK或ROS1的突变。

26.如实施例1-25中任一项所述的方法，其中该患者在开始索托拉西布疗法的四周内没有脑转移瘤。

27.如实施例1-26中任一项所述的方法，其中该患者表现出0、1或2的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态。

28.如实施例1-27中任一项所述的方法，其中给该患者施用索托拉西布至少一个月。

29.如实施例1-27中任一项所述的方法，其中给该患者施用索托拉西布至少三个月。

30.如实施例1-27中任一项所述的方法，其中给该患者施用索托拉西布至少六个月。

31.如实施例28-30中任一项所述的方法，其中如通过RECIST 1.1方案所测量，在1、3或6个月的索托拉西布疗法后，该患者表现出至少疾病稳定(SD)。

32.如实施例31所述的方法，其中该疾病稳定既未足够缩减以符合部分响应(PR)，也未足够增加以符合疾病进展(PD)。

33.如实施例28-31中任一项所述的方法，其中如通过RECIST 1.1方案所测量，在1、3或6个月的索托拉西布疗法后，该患者表现出至少部分响应(PR)。

34.如实施例33所述的方法，其中该部分响应是靶病变直径总和至少减少30％。

35.如实施例1-34中任一项所述的方法，其中该患者表现出至少3个月的无进展生存期(PFS)。

36.如实施例35所述的方法，其中该患者表现出至少6个月的PFS。

37.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该癌症表现出1％-49％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。

38.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该癌症表现出小于1％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。

39.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该癌症表现出50％-100％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。

40.如实施例1-39中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含STK11突变。

41.如实施例1-40中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含KEAP1突变。

42.如实施例1-39和41中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含STK11野生型。

43.如实施例1-40和42中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含KEAP1野生型。

44.如实施例1-43中任一项所述的方法，其中该患者表现出肝毒性，并且该方法进一步包括向该患者施用类固醇。

45.如实施例44所述的方法，其中该类固醇是剂量为0.25至1.0mg/kg/天的***。

46.如实施例1-45中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用酸还原剂进行治疗。

47.如实施例46所述的方法，其中该酸还原剂是质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)或局部作用的抗酸剂。

48.如实施例46或实施例47所述的方法，假如该患者进一步需要用酸还原剂进行治疗，则在该局部作用的抗酸剂之前约4小时或之后约10小时施用索托拉西布。

49.如实施例46-48中任一项所述的方法，其中该局部作用的抗酸剂是碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝或氢氧化镁。

50.如实施例1-45中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂(H2RA)进行治疗。

51.如实施例47所述的方法，其中该患者未被施用PPI或H2RA与索托拉西布的组合。

52.如实施例47或50-51中任一项所述的方法，其中PPI是奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或右兰索拉唑。

53.如实施例47或50-51中任一项所述的方法，其中该H2RA是法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、罗沙替丁或拉呋替丁。

54.如实施例1-53中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用CYP3A4诱导剂进行治疗。

55.如实施例54所述的方法，其中该患者未被施用CYP3A4诱导剂与索托拉西布的组合。

56.如实施例54或55所述的方法，其中该CYP3A4诱导剂是巴比妥类、布加替尼、卡马西平、氯巴占、达拉非尼、依法韦仑、恶拉戈利、恩杂鲁胺、艾司利卡西平、糖皮质激素类、莱特莫韦、劳拉替尼、***、奈韦拉平、奥利万星、奥卡西平、吡仑帕奈、***、苯妥英、吡格列酮、利福布丁、利福平、特曲司他和曲格列酮。

57.如实施例54所述的方法，其中该患者未被施用强CYP3A4诱导剂与索托拉西布的组合。

58.如实施例57所述的方法，其中该强CYP3A4诱导剂是苯妥英或利福平。

59.如实施例1-58中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用CYP3A4底物进行治疗。

60.如实施例59所述的方法，其中该患者未被施用CYP3A4底物与索托拉西布的组合。

61.如实施例59或60所述的方法，其中该CYP3A4底物是阿贝西利、阿比特龙、阿卡替尼、阿来替尼、阿芬太尼、阿普***、阿米替林、氨氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韦、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺环酮、加非葛、咖啡因、卡马西平、卡利拉嗪、色瑞替尼、西立伐他汀、氯苯那敏、西洛他唑、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、***、可待因、秋水仙碱、库潘尼西、克唑替尼、环孢菌素、达拉非尼、达卡他韦、氨苯砜、地夫可特、***、右美沙芬、***、地尔硫卓、多西他赛、多替拉韦、多潘立酮、多塞平、恶拉戈利、艾尔巴韦/格佐匹韦、依鲁司他、恩杂鲁胺、依普利酮、红霉素、艾司西酞普兰、埃索美拉唑、***、非洛地平、芬太尼、非那雄胺、氟班色林、格列卫、氟哌啶醇、氢化可的松、依鲁替尼、艾代拉里斯、茚达特罗、茚地那韦、伊立替康、艾沙康唑、伊伐布雷定、依伐卡托、兰索拉唑、乐伐替尼、乐卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、马西替坦、***、咪达***、纳地美定、纳洛昔醇、那格列奈、奈非那韦、来那替尼、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、奈韦拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奥拉帕尼、奥美拉唑、昂丹司琼、奥希替尼、奥培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡仑帕奈、哌马色林、派迷清、泊马度胺、普纳替尼、***、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎宁、瑞戈非尼、瑞博西尼、利匹韦林、利培酮、利托那韦、利伐沙班、罗氟司特、罗拉吡坦、罗米地辛、鲁索替尼、沙美特罗、沙奎那韦、赛乐西帕、西地那非、司美匹韦、辛伐他汀、西罗莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、苏沃雷生、他克莫司(fk506)、他莫西芬、他司美琼、泰素、特拉匹韦、泰利霉素、特非那定、睾酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞赛尔、曲马多、曲唑酮、缬苯那嗪、凡德他尼、维帕他韦、维莫非尼、维奈托克、文拉法辛、维拉帕米、维拉佐酮、长春新碱、沃拉帕沙、伏立康唑、扎来普隆和齐拉西酮。

62.如实施例1-61中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用P-糖蛋白(P-gp)底物进行治疗。

63.如实施例62所述的方法，其中该患者未被施用P-gp底物与索托拉西布的组合。

64.如实施例57或实施例58所述的方法，其中该P-gp底物是达比加群酯、地高辛和非索非那定。

实例实例1-960mg、360mg、180mg和240mg索托拉西布的药代动力学分析

具有特定KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤受试者的初步药代动力学(PK)数据是可用的，其中剂量范围为180至960mg PO QD。观察到第1天的暴露从180至960mg PO QD剂量相关增加。在第1天，暴露的增加小于剂量比例。8天内多次PO QD给药没有积累。在第8天，从180至960mg PO QD的暴露变化小于剂量比例。在PO施用后1至2小时，观察到tmax的快速吸收。图1示出了在第1天口服施用180、360、720或960mg索托拉西布后的平均血浆浓度时间曲线。图2示出了8天内(第8天)每日给药一次后的浓度。下表提供了药代动力学参数，其中AUC_0-24h是从给药后0至24小时的浓度-时间曲线下面积；C_max是给药间隔期间观察到的最大药物浓度；t_1/2,z是终末消除半衰期；t_max是达到C_max的时间。报告的数据表示为几何平均值(算术CV％)，t_max和t_1/2除外，它们分别报告为中位数(范围)和算术平均值(SD)。数值报告为三位有效数字，CV％和t_max除外，它们分别报告为0位小数和2位有效数字。

表6.

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^aN＝5；^bN＝6；^cN＝17；^dN＝19；^eN＝8；^fN＝9；^gN＝18；^hN＝24；ⁱN＝16；

实例2-180mg、360mg和720mg QD在非小细胞肺癌中的疗效

给被诊断患有非小细胞肺癌或其他实体瘤并确定具有KRAS^G12C突变的患者口服施用180mg、360mg、720mg和960mg QD索托拉西布。在所研究的所有剂量水平上均观察到响应(Hong等人,2020年)。给予180mg QD、360mg QD、720mg QD和960mg QD的NSCLC患者的最佳肿瘤缩小的箱线图在图3中示出。

在24名可评估并以剂量180mg、360mg或720mg治疗的NSCLC患者中，在8名患者中观察到响应(ORR为33.3％)。在34名用960mg治疗的NSCLC患者中，在12名受试者中观察到响应(ORR为35.5％)。在索托拉西布960mg QD的2期研究中，NSCLC(N＝124)的ORR为37.1％。

NSCLC患者的客观响应在下表7中示出：

表7.

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月份以天数x(12/365.25)表示。

^a使用Clopper Pearson方法计算精确的95％置信区间。

^b在确认的响应者N1中计算响应出现时间和响应持续时间。

实例3-960mg QD和240mg QD的剂量对比研究

在研究20170543(CodeBreak100)的研究条件下，960mg QD的索托拉西布被证明是安全和有效的。然而，索托拉西布在人体内展现出非线性药代动力学特征，其中在范围为180mg至960mg的所有剂量水平下均观察到响应。根据实例1中讨论的观察到的药代动力学特征，预计240mg QD剂量接近在180mg或360mg QD的较低剂量下的暴露。预计在240mg QD剂量下的药物暴露与960mg QD剂量相似，并且预计240mg QD剂量高于体外2小时细胞pERK测定中90％抑制相关的浓度(参见例如，Hong等人,2020，补充附录，图S3)。

建立了一项多中心、随机、开放标签研究，以评估索托拉西布在先前治疗局部晚期和不可切除或转移性KRAS G12C突变晚期NSCLC的受试者中作为单一疗法的安全性和疗效。大约200名受试者被招募，并以1:1随机接受960mg QD或240mg QD的索托拉西布。基于对比增强CT/MRI，采用RECIST 1.1评估肿瘤响应，其中由独立的放射中心实验室进行评估。受试者继续治疗，直到疾病进展、治疗不耐受导致治疗停止、开始另一种抗癌疗法或撤回同意书。受试者的扫描在首次疾病进展(PD)时经历独立的进展中央确认(COP)。在集中确认进展后，如果可耐受，并且研究者认为没有合理的替代治疗选择可用，则两组受试者都可以选择以其当前剂量继续索托拉西布疗法。经历进展后治疗的受试者在确认首次PD后继续接受扫描。

受试者纳入标准包括以下：

受试者在任何研究特定的活动/程序开始之前，已经提供了知情同意书

至少18岁的男性或女性。

病理学证明的、局部晚期或转移性恶性肿瘤，其具有通过分子测试鉴定的KRASG12C突变。

对于NSCLC：如果鉴定出可作用的致癌驱动突变(即EGFR、ALK和ROS1)，则受试者在接受抗PD1或抗PDL1免疫疗法(除非禁忌)和/或基于铂的组合化学疗法和靶向疗法之后必须已经进展。

对于所有NSCLC受试者，应当使用以下指南：(1)如果该受试者在辅助疗法施用的6个月时或之内有进展，则将辅助疗法计为1个疗法线。(2)在局部晚期和不可切除的NSCLC中，将先前治愈目的的多模式疗法结束的6个月时或之内的疾病进展计为1个疗法线。如果化放疗之后进行计划的全身性疗法，化放疗和全身性疗法之间无记录进展，则将整个治疗过程计为1个疗法线。(3)基于铂双联化学疗法后的维持疗法未被认为是单独的疗法线。

对于CRC：受试者必须在接受氟嘧啶和奥沙利铂和伊立替康后取得进展。对于那些患有MSI-H肿瘤的CRC受试者，如果他们在临床上能够接受抑制剂，并且这些药剂中的1种在该地区或国家被批准用于该适应症，则先前的全身性方案中的至少1个必须包括抗PD1疗法。

对于除了NSCLC或CRC之外的晚期实体瘤类型，受试者必须已经接受过至少1个不能耐受的或不符合已知提供临床益处的可用疗法的先前全身性疗法。患有除了NSCLC或CRC之外的晚期实体瘤类型的受试者可以在1期或2期招募和治疗，而无需中央确认KRASp.G12C突变。

受试者愿意提供存档的肿瘤组织样品(5年内收集的***固定的、石蜡包埋的[FFPE]样品)或愿意经历预处理肿瘤活检。如果肿瘤活检不可行，则在与研究者和医疗监督员达成一致后，可以允许没有可用存档组织的患有除了NSCLC或CRC之外的肿瘤类型且具有先前分子确认的KRAS p.G12C突变的受试者被招募，而无需经历肿瘤活检。

将要求具有可进行活检的病变的受试者在肿瘤进展时经历任选的活检。

根据RECIST 1.1标准可测量的疾病。

美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤2。

充分的肾脏实验室评估，如下：基于MDRD(肾病饮食调整)计算，估计的肾小球滤过率≥45ml/min/1.73m²。

排除标准包括以下：

来自非脑肿瘤的活动性脑转移瘤。如果受试者满足所有以下标准，在研究第1天前已经切除脑转移瘤或已接受结束至少4周的辐射疗法的受试者则有资格：a)残余神经症状等级≤2；b)正在接受***的稳定剂量(如果适用)；并且c)在30天内进行的随访MRI显示出没有新病变出现。

血液恶性肿瘤史或存在血液恶性肿瘤，除非没有疾病证据的情况下，治愈性治疗≥2年。

心肌梗塞(研究第1天起的6个月内)、症状性充血性心力衰竭(纽约心脏协会>II级)、不稳定型心绞痛、或需要接受药物治疗的心律失常。

导致不能口服给药的胃肠(GI)道疾病、吸收不良综合征、需要静脉内高能营养、不受控的炎症GI疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。

研究招募1周内(第1天)，活动性感染需要IV抗生素。

基于以下结果和/或标准排除肝炎病毒感染：乙型肝炎表面抗原(HepBsAg)阳性(指示慢性乙型肝炎或近期急性乙型肝炎)；对于乙型肝炎核心抗体呈阳性的阴性HepBsAg(对于筛选不需要进行乙型肝炎核心抗体测试，然而如果进行了该测试并呈阳性，则需要进行乙型肝炎表面抗体[抗HB]测试)。在这种情况下检测不到抗HB，将表明感染不明确且可能感染，并需要排除；丙型肝炎病毒抗体阳性：丙型肝炎病毒RNA的PCR是必要的。可检测到的丙型肝炎病毒RNA表明慢性丙型肝炎。

已知的HIV阳性测试。

先前抗肿瘤疗法的未消退的毒性，其定义为尚未消退至不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版中的0级或1级，或尚未消退至在合格标准中规定的水平(除脱发外)(如果排除标准未对毒性进行另外描述，并且研究者和申办方均同意允许，则可以允许先前抗肿瘤疗法中被认为不可逆[其定义为已存在且稳定>6个月]的2级或3级毒性(如异环磷酰胺相关的蛋白尿))。

研究第1天起的28天内的抗肿瘤疗法(化学疗法、抗体疗法、分子靶向疗法、类视黄醇疗法、激素疗法[患有乳腺癌的受试者除外]或研究型药剂)；允许同时使用激素剥夺疗法用于激素难治性***癌或乳腺癌。

研究第1天起的2周内的治疗性或姑息性辐射疗法。受试者必须从所有放射疗法相关的毒性中恢复。

目前已参加另一项研究设备或药物研究，或自结束另一项研究设备或药物研究或接收其他一项或多项研究药物后不到28天。以下情况除外：已参加另一项研究设备或药物研究的长期随访部分，但未采用相应研究药物或设备的受试者。

排除其他研究程序。

研究第1天起的28天内的大型手术。

使用AMG 510的单一疗法：在治疗期间以及接受最后一剂AMG 510后至少7天(女性)或7天(男性)，不愿实行可接受的节育方法的男性和具有生育能力的女性(WOCBP)。对于女性，可接受的有效节育方法包括性禁欲(避免异性***)；输精管切除术(具有单一男性***的女性)，测试表明***中没有***；双侧输卵管结扎或闭塞；或宫内节育器。对于男性，可接受的节育方法包括性禁欲(避免异性***)；输精管切除术，测试显示***中没有***；伴侣双侧输卵管结扎或闭塞；或避孕套(女***也应当考虑的节育方式)。注：女性被认为具有生育能力(WOCBP)，即在***后直到成为绝经后能生育，除非永久不育。永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为12个月没有月经，没有替代的医学原因。绝经后范围内的高***水平可以用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。然而，在没有12个月闭经的情况下，单次***测量是不够的。

在研究期间直至接受最后一剂研究药物后7天，泌乳/哺乳或计划哺乳的女性。

妊娠测试呈阳性的女性。

在研究期间直至接受最后一剂研究药物后7天，计划怀孕的女性。

受试者已经知道在给药期间对任何待施用的产品的敏感性。

根据受试者和研究者的最佳了解，受试者将不可用于方案要求的研究访视或程序。

在研究者看来，受试者患有可能已经损害受试者书面知情同意的能力和/或遵守所有要求的研究程序的任何类型的障碍。

在研究者或公司医生看来将会对受试者安全性构成风险或干扰研究评价、程序或完成的任何其他临床上显著的障碍、病症或疾病(但上面概述的那些除外)的病史或证据。

在研究第1天前，药物或其主要活性代谢物的14天或5个半衰期内(以较长者为准)，未经主要研究者审查和批准，使用已知的P-gp敏感的底物(具有治疗窗口)。

在研究第1天前，药物或其主要活性代谢物的14天或5个半衰期内(以较长者为准)，未经主要研究者审查和批准，使用H2受体拮抗剂的质子泵抑制剂(PPI)。

在研究第1天前，药物或其主要活性代谢物的14天或5个半衰期内(以较长者为准)，未经主要研究者和公司医疗监督员审查和批准，使用已知的细胞色素P450(CYP)3A4敏感的底物(具有窄的治疗窗口)。

在研究第1天前14天或5个半衰期内(以较长者为准)，未经主要研究者和公司医疗监督员审查和批准，使用CYP3A4的强诱导剂(包括如圣约翰草的草药补充剂)。

过去2年内其他恶性肿瘤的病史，但有以下例外：以治愈目的治疗的并且在招募前≥2年没有已知的活性疾病存在的恶性肿瘤，并且治疗医生认为复发的风险低；没有疾病证据、充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性小痣性痣；没有疾病证据、充分治疗的宫颈原位癌；没有疾病证据、充分治疗的乳腺导管原位癌；没有***癌证据的***上皮内瘤；充分治疗的尿路上皮***状非浸润性癌或原位癌。

先前使用直接KRAS^G12C抑制剂治疗。

受试者的随机化

在满足所有招募要求后，以开放标签的方式将受试者以1:1的分配比随机分配至索托拉西布960mg QD或240mg QD。随机化通过转移性疾病的先前疗法线数量(1至2或>2)、CNS转移病史(是或否)、表现状态(<2或2)和种族(亚洲人相比于非亚洲人)进行分层。

剂量和施用

每日一次口服施用索托拉西布。不允许有药物假期。受试者应当在每天大约相同的时间在有或没有食物的情况下服用索托拉西布剂量(所有片剂同时服用)。该剂量应当在预定时间的2小时窗口内服用。如果呕吐发生在给药的15分钟内，施用的所有片剂均已清点(例如，如果施用了4片片剂，则必须收集4片片剂)，并且通过目测检查是完整的(未破裂、部分溶解、咀嚼或压碎)，则可以在出现呕吐的情况下更换一剂索托拉西布。如果从预定给药时间起已经过了6小时，则受试者应当跳过该索托拉西布剂量。

剂量中断

被随机分配至960mg QD组的受试者允许达到2次剂量中断，随后将剂量降至480mgQD(低1个剂量)或240mg QD(低2个剂量)，如下表8所概述。需要将剂量降至低于240mg的受试者应当永久停止治疗，因为240mg QD剂量最容易接近具有观察到的临床响应当的较低剂量下的暴露情况。被随机分配至240mg QD组的受试者允许达到2次剂量中断，但如果根据研究者的意见认为在医学上是安全和适当的，则在重新使用索托拉西布时不会减少剂量。960mg QD组中由于与索托拉西布相关的毒性管理而需要减少多于2次剂量的受试者，以及240mg QD组中由于与索托拉西布相关的毒性管理而需要中断多于2次剂量的受试者，应当永久停止治疗。

表8.

^*对于240mg QD组中的受试者，允许受试者在没有针对毒性的剂量水平降低的情况下恢复给药

^a对于具有肝毒性的受试者，参见下文

索托拉西布的肝毒性指南：AST、ALT或碱性磷酸酶(ALP)增加的受试者的管理和监测指南在下表9中呈现。

表9.

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ALP＝碱性磷酸酶；ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；CTCAE＝不良事件通用术语标准；INR＝国际标准化比率；LFT＝肝功能测试；TBL＝总胆红素；ULN＝正常值上限^a如果AST/ALT的增加可能与替代药物有关，则停止致病药物，并等待恢复至基线或1级后，重新使用索托拉西布。

^b例如：***0.25至1.0mg/kg/天或等效剂量，随后逐渐减量。

^c重新开始时的密切监测(例如，每日LFT x 2，然后每周x 4)。在与医疗监督员讨论后，可以增加索托拉西布剂量。

^d对于恢复至基线或1级的单独的碱性磷酸酶升高，对索托拉西布再激发的次数没有限制。

^e不允许剂量减少低于240mg。受试者可以在没有剂量减少的情况下以相同剂量重新开始。

肝毒性响应：具有异常肝脏实验室值(即，碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBL))和/或国际标准化比率(INR)和/或肝炎体征/症状(如下所述)的受试者可能符合暂停或永久停止索托拉西布的标准。

以下停用和/或暂停规则适用于肝脏生物标志物(TBL、INR和转氨酶)变化的其他原因尚未鉴定的受试者。AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因包括但不限于：肝胆道疾病；病毒性肝炎(例如，甲型/乙型/丙型/丁型/戊型肝炎、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘、弓形虫病和细小病毒)；右侧心力衰竭、低血压或导致肝脏缺血的任何缺氧原因；暴露于肝毒剂/药物或肝毒素，包括草药和膳食补充剂、植物和蘑菇；导致葡萄糖醛酸化受损的遗传性障碍(例如，吉尔伯特综合征、克里格勒-纳贾尔综合征)和抑制胆红素葡萄糖醛酸化的药物(例如，茚地那韦、阿扎那韦)；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝炎；自身免疫性肝炎；威尔逊氏病和血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝病，包括脂肪性肝炎；和/或非肝脏原因(例如，横纹肌溶解、溶血)。

如下表10所述，如果发现受损肝脏测试(ALT、AST、ALP)和/或TBL升高的替代原因和/或实验室异常恢复至正常或基线，可以考虑再激发。

表10.

ALP＝碱性磷酸酶；ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；INR＝国际标准化比率；TBL＝总胆红素；ULN＝正常值上限

放射学成像评估

根据RECIST 1.1，通过对比增强MRI/CT评估疾病的程度，如下所述。为了减少受试者的辐射暴露，应当尽可能使用低剂量CT。

筛查扫描必须在招募前28天内进行，并用作基线。所有随后的扫描以与筛查时相同的方式进行，具有相同的对比度，优选在同一扫描仪上进行。放射学评估必须包括胸部、腹部和骨盆的MRI/CT，以及所有其他已知疾病部位的评估。如果出现提示中枢神经***转移的体征或症状，应当进行脑部的磁共振成像(MRI)。

应当在筛查时使用的相同成像方式、MRI场强以及静脉和口服造影剂应当用于所有后续评估。不应当使用肝脏特异性MRI造影剂。为了减少潜在的安全性问题，根据美国国家卫生研究院指南，建议使用大环钆造影剂，或者在更严格的情况下遵循当地标准。

在治疗和随访期间，对于前8次响应评估，独立于治疗周期，每6±1周进行胸部、腹部、骨盆以及所有其他已知疾病部位的放射学成像，其中第一次基线后扫描发生在C1D1后6±1周。在八次6周响应评估后，每12±1周进行放射学成像和肿瘤评估。进行放射成像和肿瘤评估，直到疾病进展或研究产品结束，以较晚者为准。如果临床需要，经主治医生决定，也可以更频繁地进行成像。放射照相响应(完全响应、部分响应)要求在首次记录响应后至少4周通过重复扫描进行确认，并且可能会延迟直到下一次预定扫描，以避免不必要的程序。确定疾病稳定的最小时间间隔≥5周。

患有脑转移瘤的所有受试者必须在第一剂AMG 510前28天内进行脑部MRI。随后，如果主治医生判断有临床指征，则可以在任何时候进行脑部扫描。方案中的所有脑部扫描都要求做MRI，除非MRI有禁忌，然后CT加对比是可接受的。

根据RECIST 1.1指南，EOT访视期间的放射学成像评估仅适用于因疾病进展之外的原因而停止治疗的受试者。

根据RECIST 1.1，在临床中心评估受试者临床管理的疾病响应测定。

独立的进展中央确认(COP)

当研究者根据RECIST v1.1鉴定放射照相进展时，必须立即将当前成像加上迄今为止的所有图像发送给中央成像供应商。一旦任何关键问题得到解决，则中央成像供应商将执行独立的COP，并将根据RECIST v1.1，向研究中心和申办方提供关于参与者是否已经达到疾病进展的第二份独立意见。这是由独立于读取图像以了解疗效的中央放射科医生组的单个放射科医生执行的。独立的COP的结果不与中央疗效审查员讨论，因此将不影响中央疗效审查员对响应或进展的确定。独立的COP仅用于根据RECIST v1.1在当前时间点向现场PI提供关于是否存在疾病进展的第二意见，并且无需讨论临床受试者数据。

如果经由中央成像供应商对放射学疾病进展的评估在该时间点没有确认疾病进展，则中央成像供应商可以组织在单个放射科医生和现场放射科医生之间举行的会议，以审查参与者的图像，用于确定对放射学疾病进展的确认。现场PI做出最终治疗和受试者管理决定。

在停止使用研究药物、进行局部干预、开始新的抗癌疗法或进展后治疗之前，应当集中验证放射学疾病的进展。如果不存在安全性问题，且研究参与者是临床稳定的，则参与者应继续服用研究药物，同时继续进展正在进行中的中央确认，直到完成放射学疾病进展的确认。

测试KRAS G12C、PD1和各种突变

来自QIAGEN的KRAS RGQ PCR试剂盒是在转子基因(Rotor-Gene)QMDx仪器上进行的实时定量PCR测定，用于使用FFPE组织提取的DNA检测人KRAS癌基因中的7种体细胞突变。检测的突变有：G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V、G13D。/>KRASRGQ PCR试剂盒是一种研究性体外诊断设备，可用于测试患有NSCLC和CRC的受试者的KRASp.G12C突变。Qiagen/>KRAS RGQ PCR试剂盒可以在某些地区获得批准。

根据使用说明书，在中央实验室使用达科公司PharmDx 22C3免疫组织化学FDA批准的试剂盒进行PDL1测试。

实体瘤响应评估标准1.1版(RECIST 1.1)

定义

可测量的病变

可测量的肿瘤病变-边界清晰的非结节病变，其可以在CT/MRI扫描中在至少1个维度上精确测量，最长直径≥10mm，同时切片厚度不大于5mm。当切片厚度大于5mm时，可测量病变的最小尺寸应当为切片厚度的两倍。

结节病变-***被认为是病理性增大且可测量的，当通过CT/MRI评估时，***的短轴必须≥15mm(建议扫描切片厚度不大于5mm)。在基线时和随访时，仅测量和跟踪短轴。结节尺寸通常被报告为轴向平面中的两个维度。这些度量中较小的是短轴(垂直于最长轴)。

辐照病变-除非在招募前已经证明病变中的进展，否则位于先前辐照区域或经受其他局部疗法的区域中的肿瘤病变是不可测量的。

不可测量的病变：所有其他病变，包括小病变(最长直径<10mm或具有≥10mm但<15mm短轴的病理性***，同时CT扫描切片厚度不大于5mm)被认为是不可测量的并且表征为非靶病变。

不可测量的病变的其他实例包括：采用先前局部治疗的病变：除非已经证明病变中的进展，否则位于先前辐照区域或经受其他局部疗法的区域中的肿瘤病变可能不被认为是可测量的；活检病变；从分类上来说，成簇的小病变、骨病变、炎性乳腺疾病和软脑膜疾病是不可测量的。

测量方法

病变的测量-所选病变的最大直径应当在获取图像的平面(轴向平面)上测量。所有测量都应当以公制记数法进行并记录。所有基线评估应当尽可能接近治疗开始时进行，并且不超过研究第1天前4周。

评估方法-在整个试验过程中，应当使用相同的评估方法和相同的技术来表征每个经鉴定和报告的病变。

CT/MRI-应该使用对比增强CT或MRI来评定所有病变。实体瘤转移的最佳可视化和测量需要一致的IV造影剂施用(剂量和速率)以及扫描时间。CT和MRI应当用≤5mm厚的连续切片进行。

“靶”和“非靶”病变的基线记录

靶病变-应当将所有可测量的病变(每个器官最多两(2)个病变，并且总计五(5)个病变，代表所有受累器官)鉴定为靶病变，并且在基线时记录并测量。

应当基于其尺寸(具有最长直径的病变)和精确重复测量的适合性来选择靶病变。

病理性***(短轴≥15mm)可以被鉴定为靶病变。所有其他病理性结节(其短轴≥10mm但<15mm)应当被认为是非靶病变。

计算所有靶病变的直径总和(非结节病变的最长直径、结节病变的短轴)，并且报告为直径的基线总和。将直径的基线总和用作表征客观肿瘤响应的参考。

非靶病变-所有其他病变(或疾病部位)，包括病理性***，应当被鉴定为非靶病变，并且也应当在基线时记录。不需要测量这些病变，并且在整个研究过程中，应当按照“存在”、“不存在”或“明确进展”跟踪这些病变。另外，可以将涉及同一器官的多个非靶病变记录为病例报告表上的单个项目(例如，“多个增大的盆腔***”或“多发性肝转移”)。

响应标准

表11.靶病变的评估

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表12.非靶病变的评估

¹为了在非靶疾病的基础上实现“明确的进展”，非靶疾病中必须存在实质性恶化的总体水平，这样使得，即使靶疾病中存在SD或PR，总体肿瘤负荷也已经增加到足以值得停止疗法。1个或多个非靶病变尺寸的适度“增加”通常不足以符合明确的进展状态。

总体响应的评估

最佳总体响应是从研究治疗开始直到治疗结束或疾病进展/复发期间记录的最佳响应(将自治疗开始以来记录的最小测量值作为PD的参考)。

一般而言，受试者的最佳响应分配取决于靶疾病和非靶疾病二者的发现，并且还考虑了新病变的出现。

表13a.时间点响应：患有靶(+/-非靶)疾病的受试者

NE＝无法评估

表13b.时间点响应：仅患有非靶疾病的受试者

¹对于非靶疾病，“非CR/非PD”比“SD”更优选，因为在一些试验中，SD越来越多地用作疗效评估的终点，因此不建议在无法测量病变时分配此类别。

表14.总体响应：需要确认完全响应(CR)和部分响应(PR)

¹如果在第一时间点确实满足CR，则在随后的时间点的任何疾病，即使疾病相对于基线满足PR标准，也使该疾病在该点成为PD(因为疾病必定是在CR后再出现)。最佳响应将取决于是否满足SD的最短持续时间。然而，当随后的扫描显示小的病变可能仍然存在，并且事实上受试者在第一时间点具有PR而非CR时，有时可能声称“CR”。在这些情况下，原来的CR应当改为PR，并且最佳响应当是PR。

关于响应评估的特别说明

结节病变-即使结节在研究中消退至低于10mm，鉴定为靶病变的***也应该始终记录实际的短轴测量值。为了符合CR，每个结节必须实现短轴<10mm，而不是完全消失。将结节靶病变短轴测量值与靶病变最长直径测量值相加，以得到特定评估(时间点)的靶病变直径总和。

靶病变变得“太小而无法测量”-在研究中，基线时记录的所有病变(结节和非结节)应该在每次后续评价时记录其测量值。如果病变变得小于5mm，则测量的准确性降低。因此，小于5mm的病变被认为是“太小而无法测量”，并且不进行测量。有了这个指称，为它们分配5mm的默认测量值。不应当记录小于5mm的病变测量值，除非病变完全消失，并且测量值可记录为“0”。

新病变-术语“新病变”总是指出现确实为肿瘤的新发现。可能仅是肿瘤，但也可能是良性的(感染、炎症等)的新发现不被选为新病变，直到审查确定它们代表肿瘤。

如果一个新病变是可疑的，例如因为它的尺寸小，则继续疗法和随访评估将澄清它是否代表真正的新疾病。如果重复扫描证实确实存在新病变，则应当使用最初扫描的日期来宣布进展。

在随访研究中鉴定的解剖位置的病变(在基线时未扫描)被认为是新病变，并且将指示疾病进展，而不管从基线时存在的靶或非靶病变中可能看到的任何响应。

健康状况整体恶化、需要停止治疗且当时没有疾病进展客观证据的受试者应当归类为“症状恶化”。即使在停止治疗后，也应当尽一切努力通过另外的成像评估来记录客观进展。

在一些情况下，可能难以区分残留疾病与疤痕或正常组织。当完全响应(CR)的评估取决于这一确定时，建议通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)或PET/计算机断层扫描(PET/CT)或可能的细针抽吸/活检进一步调查残余病变，以确认CR状态。

确认测量/响应持续时间

响应确认-在以响应为主要终点的非随机试验中，需要确认PR和CR，以确保鉴定的响应不是测量误差的结果。

总体响应的持续时间-总体响应的持续时间从首次满足CR/PR的测量标准(以首次记录的为准)开始测量，直到客观记录复发或疾病进展或死亡的第一天(以较早者为准)为止。

疾病稳定的持续时间-SD是从治疗开始测量直到满足疾病进展的标准为止，以自治疗开始以来或死亡(以较早者为准)记录的最小测量值作为参考。

初步数据(2022年2月21日)：

以下提供的表格总结了在第1天和第8天施用索托拉西布(240mg或960mg)后的药代动力学(PK)数据。

表15.

^aN＝33；^bN＝19；^cN＝27；^dN＝18；^eN＝36；^fN＝15；^gN＝29；^hN＝16；

除了表示为中值(范围)的t_max之外，所有PK参数的数据均以几何平均值(GeoMean)(平均值，CV％)表示。除了分别表示为两位有效数字和最接近整数的t_max和CV％之外，数值报告为3位有效数字。

t_max＝达到C_max的时间；C_max＝观察到的最大药物浓度；AUC_0-24h＝从给药后0至24小时的浓度-时间曲线下面积；t_1/2,z＝半衰期

简而言之，与240mg相比，在960mg后的第1天和第8天观察到数值更高的平均暴露(C_max和AUC_0-24h)。960mg PK与预期的暴露范围和消除半衰期一致。对于240mg和960剂量二者，第8天的暴露量比第1天低30％-40％，这与预期的稳态分布一致。

此外，还回顾了两名用每日一次240mg索托拉西布治疗的NSCLC腺癌(IV期)患者的初步数据。一名患者在用240mg索托拉西布治疗9个周期后，在第3和5个周期后表现出疾病稳定(SD)，并且在第7和9个周期后表现出部分响应(PR)。一名患者在治疗9个周期后，在第3、5和7个周期后表现出部分响应(PR)，并且在第9个周期后表现出疾病进展(PD)，出现新病变。

实例4-索托拉西布剂量减少方案

在2期研究期间，索托拉西布治疗最常见的不良事件包括实验室异常(≥10％)、淋巴细胞减少、血红蛋白减少、腹泻、肌肉骨骼疼痛、天冬氨酸氨基转移酶增加、丙氨酸氨基转移酶增加、钙减少、碱性磷酸酶增加、尿蛋白增加、钠减少、恶心、疲劳、白蛋白减少、活化部分凝血活酶时间增加、咳嗽、呕吐、便秘、呼吸困难和腹痛。

表16.2期研究期间的常见不良事件

*由NCI CTCAE v.5.0定义的分级；腹痛包括上腹痛和下腹痛；肝毒性包括：丙氨酸氨基转移酶增加、天冬氨酸氨基转移酶增加、血胆红素增加、药物诱导肝损伤、肝炎、氨基转移酶异常和氨基转移酶增加

当观察到某些不良事件(例如，肝毒性、恶心/呕吐、腹泻、其他不良反应)时，允许剂量减少(从每日总剂量960mg减少至480mg，或从480mg减少至240mg)。下表17总结了剂量减少水平。

表17.

剂量减少水平	剂量
		首次剂量减少	每日480mg
第二次剂量减少	每日240mg

表18.不良反应和相关的建议措施

在接受任何肿瘤类型和任何剂量的索托拉西布单一疗法的427名受试者中，56名受试者(13.1％)的剂量减少，其中大多数主要原因是由于不良事件(AE)(46名受试者，10.8％)。参见下表19。

表19.索托拉西布剂量减少总结(安全性分析集)

在剂量减少的56名受试者中，39名受试者(69.6％)停止了用索托拉西布治疗(表20)，并且其余17名受试者截至数据截止日仍在继续治疗。

表20.任何剂量减少的受试者的处置和停止原因。

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在39名停止索托拉西布治疗的受试者中，仅有12名受试者(21.4％)的停止原因是由于AE，这证实了大多数接受修改剂量的索托拉西布的受试者不需要因为AE而永久停止索托拉西布治疗。在39名受试者中，大部分受试者在剂量减少后停止索托拉西布是因为疾病的进展(25名受试者，44.6％)。数据表明，出乎意料地考虑到如本文所示的索托拉西布的非线性药代动力学特性，剂量减少改善了个体安全性，并可能继续保持较低的因AE而停止索托拉西布的比率。

实例5-在禁食条件下索托拉西布与酸还原剂同时施用的禁忌症

这项1期、开放标签、固定序列研究招募了14名健康受试者。受试者在第1天接受960mg索托拉西布，在第4至8天每日一次接受40mg奥美拉唑，并且在第9天接受40mg奥美拉唑随后是960mg索托拉西布。所有剂量均在禁食条件下施用。在索托拉西布给药前和给药后直到48小时收集了索托拉西布PK的血液样品。使用非房室方法估计索托拉西布血浆PK参数。

索托拉西布与奥美拉唑同时施用将索托拉西布达到最大血浆浓度(t_max)的时间延迟了0.75小时。与单独施用索托拉西布相比，索托拉西布的平均终末半衰期(t_1/2)与和奥美拉唑同时施用后的相似。与单独施用索托拉西布(分别为29300h*ng/mL和7200ng/mL)相比，索托拉西布与奥美拉唑(分别为17000h*ng/mL和3100ng/mL)同时施用后的几何平均索托拉西布AUC_inf(从时间0至无穷大的曲线下面积)和C_max(最大血浆浓度)较低。当向健康受试者与40mg奥美拉唑同时施用或单独施用时，索托拉西布是安全且良好耐受的。

结果表明，与单独施用索托拉西布相比，在禁食状态下，索托拉西布与奥美拉唑同时施用使索托拉西布AUC_inf降低了42％，且C_max降低了57％。

实例6-在进食条件下索托拉西布与酸还原剂同时施用的禁忌症

这是一项1期、开放标签、固定序列、交叉、单中心研究，用于探索缓解策略，以限制酸还原剂对索托拉西布暴露的影响。本研究评估了在进食条件下，健康男性和女性(总共14名受试者)单独施用索托拉西布以及与法莫替丁或奥美拉唑组合施用时的PK。受试者在第1天接受单剂量的索托拉西布，在第3天(索托拉西布施用前10小时)接受晚间剂量的法莫替丁，在第4天接受单剂量的索托拉西布，随后在2小时后接受另一剂量的法莫替丁，在第6天至第10天接受每日剂量的奥美拉唑，并且在第11天接受单剂量的奥美拉唑和索托拉西布二者。所有索托拉西布的施用都发生在摄入标准热量的中等脂肪餐之后。在预定的时间点收集血液以表征索托拉西布的血浆浓度。在整个研究过程中进行安全性和耐受性监测。

共有15名健康受试者(1名女性和13名男性)参加了该研究。14名受试者中的13名接受了所有治疗并完成了该研究。

当在进食条件下比较索托拉西布与法莫替丁同时施用和单独的索托拉西布时，索托拉西布AUC_inf和C_max的几何最小二乘平均比率分别为0.622和0.654。当比较索托拉西布与奥美拉唑同时施用和单独的索托拉西布时，索托拉西布AUC_inf和C_max的几何最小二乘平均比率分别为0.430和0.349。对于健康受试者，在进食条件下与单剂量40mg法莫替丁同时施用并且在多次每日给药40mg奥美拉唑后，960mg索托拉西布的剂量是安全且良好耐受的。

总之，在进食条件下，在单剂量索托拉西布之前10小时和之后2小时给予同时施用的单剂量法莫替丁(H2受体拮抗剂)使索托拉西布的C_max降低了35％，且AUC降低了38％。另外，在进食条件下，重复剂量的奥美拉唑(PPI)与单剂量的索托拉西布同时施用使索托拉西布C_max降低65％，且AUC降低57％。

实例7-索托拉西布与强CYP34A4诱导剂同时施用的禁忌症

这项1期、开放标签、固定序列研究招募了14名健康受试者。每名受试者在第1、3和18天接受960mg索托拉西布，并且在第3天和第5至19天接受600mg利福平。在索托拉西布给药前和给药后直到48小时收集了索托拉西布PK的血液样品。使用非房室方法估计索托拉西布血浆PK参数。

结果：

单剂量的利福平与索托拉西布(分别为19600h*ng/mL和5340ng/mL)同时施用后的几何平均索托拉西布AUC_inf(从时间0至无穷大的曲线下面积)和C_max(最大血浆浓度)与单独的索托拉西布(分别为25600h*ng/mL和6350ng/mL)相似。与单独的索托拉西布(分别为25600h*ng/mL和6350ng/mL)相比，多剂量的利福平与索托拉西布(分别为12400h*ng/mL和4110ng/mL)同时施用后的几何平均索托拉西布AUC_inf和C_max较低。

当向健康受试者与600mg利福平同时施用或单独施用时，索托拉西布是安全且良好耐受的。单剂量利福平对索托拉西布PK没有临床上有意义的影响，表明索托拉西布不是OATP1B1的底物。多剂量的利福平使索托拉西布AUC_inf降低了51％，且C_max降低了35％，表明索托拉西布是CYP3A4底物，与体外数据一致。

实例8-索托拉西布与CYP34A底物同时施用的禁忌症

这项1期、开放标签、固定序列研究招募了5名先前未治疗NSCLC的受试者，他们在第-1天接受单次、口服剂量为2mg的单独的咪达***，在第1天至第14天口服960mg索托拉西布，并且在第15天大约在接受口服剂量为960mg索托拉西布的同时接受单次口服剂量为2mg的咪达***。在索托拉西布给药前和给药后直到48小时收集了索托拉西布PK的血液样品。使用非房室方法估计索托拉西布血浆PK参数。

单剂量血浆咪达***PK数据获自5名受试者，这些受试者在14天的多次每日给药索托拉西布后，接受单独的咪达***和与索托拉西布同时施用的咪达***。结果表明，在多次每日给药索托拉西布后，与索托拉西布同时施用时，咪达***的暴露减少。索托拉西布与咪达***(一种敏感的CYP3A4底物)同时施用使咪达***C_max降低了48％，且AUV降低了53％。

实例9-索托拉西布和P-gp底物同时施用的禁忌症

这项1期、开放标签、固定序列研究招募了14名健康受试者。每名受试者在第1天接受0.5mg地高辛，并且在第7天接受960mg索托拉西布随后是0.5mg地高辛。在地高辛给药前和给药后直到144小时收集了地高辛PK的血液样品。使用经验证的高效液相色谱串联质谱方法测量样品。使用非房室方法估计PK参数。在整个研究过程中监测安全性和耐受性。

与单独的地高辛相比，地高辛与索托拉西布同时施用后，地高辛达到最大血浆浓度的中位时间(t_max)和平均终末半衰期(t_1/2)相似。地高辛与索托拉西布(40.3h*ng/mL)同时施用后的几何平均地高辛AUC_inf(从时间0至无穷大的曲线下面积)与单独的地高辛(33.2h*ng/mL)相似。与单独的地高辛(1.90ng/mL)相比，地高辛与索托拉西布(3.64ng/mL)同时施用后的几何平均地高辛C_max(最大血浆浓度)更高。单剂量0.5mg地高辛在单独施用或与960mg索托拉西布同时施用时是安全且良好耐受的。

结果表明，与单独的地高辛相比，地高辛与单剂量索托拉西布同时施用使地高辛AUC_inf和C_max分别增加了大约21％和91％。

参考文献

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Claims (64)

1.一种治疗患者癌症的方法，该方法包括向该患者施用总日剂量为240mg的索托拉西布，其中该癌症是KRAS G12C突变型癌症。

2.一种治疗患者的方法，该方法包括向该患者施用初始总日剂量为960mg的索托拉西布，当该患者经历该初始总日剂量的不良事件时，施用480mg的减少的总日剂量的索托拉西布，其中该癌症是KRAS G12C突变型癌症。

3.如权利要求2所述的方法，其进一步包括当该患者经历该减少的总日剂量的不良事件时，施用240mg的第二次减少的总日剂量的索托拉西布。

4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中该不良事件是该患者中一种或多种肝酶升高，其中该肝酶是丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)。

5.如权利要求4所述的方法，其中ALT和/或AST的升高水平在基线正常的情况下，>3xULN，在基线异常的情况下，>3.0x基线。

6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其进一步包括在施用该减少的总日剂量的索托拉西布或该第二次减少的总日剂量的索托拉西布之前，暂停对该患者的索托拉西布治疗，直到该患者的ALT和/或AST水平改善至1级或基线。

7.如权利要求2-6中任一项所述的方法，其包括在不存在替代原因的情况下，当AST或ALT水平>3x ULN且总胆红素>2x ULN时，停止索托拉西布治疗。

8.如权利要求2-7中任一项所述的方法，其中该不良事件是腹泻。

9.如权利要求8所述的方法，其进一步包括在施用该减少的总日剂量的索托拉西布或该第二次减少的总日剂量的索托拉西布之前，暂停对该患者的索托拉西布治疗，直到该患者的腹泻改善至1级或基线。

10.如权利要求2-9中任一项所述的方法，其中该不良事件是恶心/呕吐。

11.如权利要求10所述的方法，其进一步包括在施用该减少的总日剂量的索托拉西布或该第二次减少的总日剂量的索托拉西布之前，暂停对该患者的索托拉西布治疗，直到该患者的恶心/呕吐改善至1级或基线。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每天一次施用该索托拉西布。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中口服施用该索托拉西布。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是实体瘤。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。

16.如权利要求15所述的方法，其中该癌症是转移性非小细胞肺癌。

17.如权利要求16所述的方法，其中该癌症是局部晚期和不可切除的。

18.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。

19.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。

20.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该癌症是小肠癌、阑尾癌、子宫内膜癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、***、生殖细胞瘤、卵巢癌、胃肠神经内分泌瘤、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。

21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该患者在开始索托拉西布疗法之前已经经历了至少一种其他全身性癌症疗法。

22.如权利要求21所述的方法，其中该患者已经经历了至少两种其他全身性癌症疗法。

23.如权利要求21或22所述的方法，其中至少一种全身性癌症疗法选自抗PD1免疫疗法、抗PDL1免疫疗法和基于铂的化学疗法。

24.如权利要求23所述的方法，其中该患者先前已经经历了(i)抗PD1疗法或抗PDL1疗法，除非有禁忌，或(ii)基于铂的化学疗法，和(iii)EGFR、ALK或ROS1靶向疗法，如果该癌症还表现出EGFR、ALK或ROS1的突变。

25.如权利要求23所述的方法，其中该患者先前已经经历了(i)抗PD1疗法或抗PDL1疗法，除非有禁忌，和(ii)基于铂的化学疗法，以及(iii)EGFR、ALK或ROS1靶向疗法，如果该癌症还表现出EGFR、ALK或ROS1的突变。

26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该患者在开始索托拉西布疗法的四周内没有脑转移。

27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该患者表现出0、1或2的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态。

28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中给该患者施用索托拉西布至少一个月。

29.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中给该患者施用索托拉西布至少三个月。

30.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中给该患者施用索托拉西布至少六个月。

31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中如通过RECIST 1.1方案所测量，在1、3或6个月的索托拉西布疗法后，该患者表现出至少疾病稳定(SD)。

32.如权利要求31所述的方法，其中该疾病稳定既未足够缩减以符合部分响应(PR)，也未足够增加以符合疾病进展(PD)。

33.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中如通过RECIST 1.1方案所测量，在1、3或6个月的索托拉西布疗法后，该患者表现出至少部分响应(PR)。

34.如权利要求33所述的方法，其中该部分响应是靶病变直径总和至少减少30％。

35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该患者表现出至少3个月的无进展生存期(PFS)。

36.如权利要求35所述的方法，其中该患者表现出至少6个月的PFS。

37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该癌症表现出1％-49％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。

38.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该癌症表现出小于1％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。

39.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该癌症表现出50％-100％的PDL1肿瘤比例得分(TPS)。

40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含STK11突变。

41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含KEAP1突变。

42.如权利要求1-39和41中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含STK11野生型。

43.如权利要求1-40和42中任一项所述的方法，其中该癌症进一步包含KEAP1野生型。

44.如实施例1-43中任一项所述的方法，其中该患者表现出肝毒性，并且该方法进一步包括向该患者施用类固醇。

45.如实施例44所述的方法，其中该类固醇是剂量为0.25至1.0mg/kg/天的***。

46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用酸还原剂进行治疗。

47.如权利要求46所述的方法，其中该酸还原剂是质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)或局部作用的抗酸剂。

48.如权利要求46或权利要求47所述的方法，假如该患者进一步需要用酸还原剂进行治疗，则在局部作用的抗酸剂之前约4小时或之后约10小时施用索托拉西布。

49.如权利要求46-48中任一项所述的方法，其中该局部作用的抗酸剂是碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝或氢氧化镁。

50.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂(H2RA)进行治疗。

51.如权利要求47所述的方法，其中该患者未被施用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂与索托拉西布的组合。

52.如权利要求47或50-51中任一项所述的方法，其中该质子泵抑制剂是奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或右兰索拉唑。

53.如权利要求47或50-51中任一项所述的方法，其中该H2RA是法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、罗沙替丁或拉呋替丁。

54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用CYP3A4诱导剂进行治疗。

55.如权利要求54所述的方法，其中该患者未被施用CYP3A4诱导剂与索托拉西布的组合。

56.如权利要求54或55所述的方法，其中该CYP3A4诱导剂是巴比妥类、布加替尼、卡马西平、氯巴占、达拉非尼、依法韦仑、恶拉戈利、恩杂鲁胺、艾司利卡西平、糖皮质激素类、莱特莫韦、劳拉替尼、***、奈韦拉平、奥利万星、奥卡西平、吡仑帕奈、***、苯妥英、吡格列酮、利福布丁、利福平、特曲司他和曲格列酮。

57.如权利要求54所述的方法，其中该患者未被施用强CYP3A4诱导剂与索托拉西布的组合。

58.如权利要求57所述的方法，其中该强CYP3A4诱导剂是苯妥英或利福平。

59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用CYP3A4底物进行治疗。

60.如权利要求59所述的方法，其中该患者未被施用CYP3A4底物与索托拉西布的组合。

61.如权利要求59或60所述的方法，其中该CYP3A4底物是阿贝西利、阿比特龙、阿卡替尼、阿来替尼、阿芬太尼、阿普***、阿米替林、氨氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韦、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺环酮、加非葛、咖啡因、卡马西平、卡利拉嗪、色瑞替尼、西立伐他汀、氯苯那敏、西洛他唑、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、***、可待因、秋水仙碱、库潘尼西、克唑替尼、环孢菌素、达拉非尼、达卡他韦、氨苯砜、地夫可特、***、右美沙芬、***、地尔硫卓、多西他赛、多替拉韦、多潘立酮、多塞平、恶拉戈利、艾尔巴韦/格佐匹韦、依鲁司他、恩杂鲁胺、依普利酮、红霉素、艾司西酞普兰、埃索美拉唑、***、非洛地平、芬太尼、非那雄胺、氟班色林、格列卫、氟哌啶醇、氢化可的松、依鲁替尼、艾代拉里斯、茚达特罗、茚地那韦、伊立替康、艾沙康唑、伊伐布雷定、依伐卡托、兰索拉唑、乐伐替尼、乐卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、马西替坦、***、咪达***、纳地美定、纳洛昔醇、那格列奈、奈非那韦、来那替尼、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、奈韦拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奥拉帕尼、奥美拉唑、昂丹司琼、奥希替尼、奥培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡仑帕奈、哌马色林、派迷清、泊马度胺、普纳替尼、***、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎宁、瑞戈非尼、瑞博西尼、利匹韦林、利培酮、利托那韦、利伐沙班、罗氟司特、罗拉吡坦、罗米地辛、鲁索替尼、沙美特罗、沙奎那韦、赛乐西帕、西地那非、司美匹韦、辛伐他汀、西罗莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、苏沃雷生、他克莫司(fk506)、他莫西芬、他司美琼、泰素、特拉匹韦、泰利霉素、特非那定、睾酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞赛尔、曲马多、曲唑酮、缬苯那嗪、凡德他尼、维帕他韦、维莫非尼、维奈托克、文拉法辛、维拉帕米、维拉佐酮、长春新碱、沃拉帕沙、伏立康唑、扎来普隆和齐拉西酮。

62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中该患者进一步需要用P-糖蛋白(P-gp)底物进行治疗。

63.如权利要求62所述的方法，其中该患者未被施用P-gp底物与索托拉西布的组合。

64.如权利要求57或权利要求58所述的方法，其中该P-gp底物是达比加群酯、地高辛和非索非那定。