CN116948801A - 用于集成生物芯片的***和方法 - Google Patents

用于集成生物芯片的***和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116948801A
CN116948801A CN202310671714.4A CN202310671714A CN116948801A CN 116948801 A CN116948801 A CN 116948801A CN 202310671714 A CN202310671714 A CN 202310671714A CN 116948801 A CN116948801 A CN 116948801A
Authority
CN
China
Prior art keywords
biochip
layer
pcb
filler
substrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310671714.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王亮
龚剑
林彦佑
李世峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MGI Tech Co Ltd
Original Assignee
MGI Tech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MGI Tech Co Ltd filed Critical MGI Tech Co Ltd
Publication of CN116948801A publication Critical patent/CN116948801A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502707—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the manufacture of the container or its components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6869—Methods for sequencing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L24/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
    • H01L24/31—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process
    • H01L24/32—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process of an individual layer connector
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L24/83—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/93—Batch processes
    • H01L24/95—Batch processes at chip-level, i.e. with connecting carried out on a plurality of singulated devices, i.e. on diced chips
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/18—Printed circuits structurally associated with non-printed electric components
    • H05K1/181—Printed circuits structurally associated with non-printed electric components associated with surface mounted components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B01J2219/00529—DNA chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • B01J2219/00662—Two-dimensional arrays within two-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0819—Microarrays; Biochips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0877—Flow chambers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
    • B01L3/502784—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for droplet or plug flow, e.g. digital microfluidics
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/31—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process
    • H01L2224/32—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process of an individual layer connector
    • H01L2224/3205—Shape
    • H01L2224/32057—Shape in side view
    • H01L2224/32059—Shape in side view comprising protrusions or indentations
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/31—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process
    • H01L2224/32—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process of an individual layer connector
    • H01L2224/321—Disposition
    • H01L2224/32135—Disposition the layer connector connecting between different semiconductor or solid-state bodies, i.e. chip-to-chip
    • H01L2224/32137—Disposition the layer connector connecting between different semiconductor or solid-state bodies, i.e. chip-to-chip the bodies being arranged next to each other, e.g. on a common substrate
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/31—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process
    • H01L2224/32—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process of an individual layer connector
    • H01L2224/321—Disposition
    • H01L2224/32151—Disposition the layer connector connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive
    • H01L2224/32153—Disposition the layer connector connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being arranged next to each other, e.g. on a common substrate
    • H01L2224/32155—Disposition the layer connector connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being arranged next to each other, e.g. on a common substrate the item being non-metallic, e.g. being an insulating substrate with or without metallisation
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/31—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process
    • H01L2224/32—Structure, shape, material or disposition of the layer connectors after the connecting process of an individual layer connector
    • H01L2224/321—Disposition
    • H01L2224/32151—Disposition the layer connector connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive
    • H01L2224/32221—Disposition the layer connector connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked
    • H01L2224/32225—Disposition the layer connector connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being non-metallic, e.g. insulating substrate with or without metallisation
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/73—Means for bonding being of different types provided for in two or more of groups H01L2224/10, H01L2224/18, H01L2224/26, H01L2224/34, H01L2224/42, H01L2224/50, H01L2224/63, H01L2224/71
    • H01L2224/732—Location after the connecting process
    • H01L2224/73201—Location after the connecting process on the same surface
    • H01L2224/73203—Bump and layer connectors
    • H01L2224/73204—Bump and layer connectors the bump connector being embedded into the layer connector
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/73—Means for bonding being of different types provided for in two or more of groups H01L2224/10, H01L2224/18, H01L2224/26, H01L2224/34, H01L2224/42, H01L2224/50, H01L2224/63, H01L2224/71
    • H01L2224/732—Location after the connecting process
    • H01L2224/73201—Location after the connecting process on the same surface
    • H01L2224/73215—Layer and wire connectors
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/73—Means for bonding being of different types provided for in two or more of groups H01L2224/10, H01L2224/18, H01L2224/26, H01L2224/34, H01L2224/42, H01L2224/50, H01L2224/63, H01L2224/71
    • H01L2224/732—Location after the connecting process
    • H01L2224/73251—Location after the connecting process on different surfaces
    • H01L2224/73265—Layer and wire connectors
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L2224/83—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector
    • H01L2224/83001—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector involving a temporary auxiliary member not forming part of the bonding apparatus
    • H01L2224/83005—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector involving a temporary auxiliary member not forming part of the bonding apparatus being a temporary or sacrificial substrate
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L2224/83—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector
    • H01L2224/8312—Aligning
    • H01L2224/83136—Aligning involving guiding structures, e.g. spacers or supporting members
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L2224/83—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector
    • H01L2224/8319—Arrangement of the layer connectors prior to mounting
    • H01L2224/83191—Arrangement of the layer connectors prior to mounting wherein the layer connectors are disposed only on the semiconductor or solid-state body
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L2224/83—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector
    • H01L2224/8319—Arrangement of the layer connectors prior to mounting
    • H01L2224/83192—Arrangement of the layer connectors prior to mounting wherein the layer connectors are disposed only on another item or body to be connected to the semiconductor or solid-state body
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L2224/83—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected using a layer connector
    • H01L2224/83909—Post-treatment of the layer connector or bonding area
    • H01L2224/83951—Forming additional members, e.g. for reinforcing, fillet sealant
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/73—Means for bonding being of different types provided for in two or more of groups H01L24/10, H01L24/18, H01L24/26, H01L24/34, H01L24/42, H01L24/50, H01L24/63, H01L24/71

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

一种具有多个生物芯片(110，120)的装置(100)包括：基板(101)；设置在所述基板(101)上的第一粘合剂层(134)；第一生物芯片(110)和第二生物芯片(120)，其设置在所述第一粘合剂层(134)上并通过所述第一粘合剂层(134)附接于基板(101)。所述装置(100)还包括设置在所述第一生物芯片(110)和所述第二生物芯片之间的填料(130)。所述填料(130)包括第二粘合剂层(135)，其在所述第一生物芯片(110)的侧表面和所述第二生物芯片(120)的侧表面之间延伸，所述第二粘合剂层(135)将所述第一生物芯片(110)附接于所述第二生物芯片(120)。所述填料(130)还包括设置在所述第二粘合剂层(135)上的表面层(132)。所述表面层(132)具有与所述第一生物芯片(110)的顶表面(111)和所述第二生物芯片(120)的顶表面(121)共面的疏水表面。

Description

用于集成生物芯片的***和方法
本申请是国际申请日为2019年11月27日，PCT申请号为PCT/CN2019/121226，申请人为″深圳华大智造科技股份有限公司″的PCT申请的进入中国国家阶段的发明专利申请(国家申请号为201980078541.7，发明名称为″用于集成生物芯片的***和方法″)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年11月28日提交的名称为″System And Method ForIntegration Of Biological Chips″的美国临时专利申请No.62/772,477的优先权，该临时专利申请被共同转让并通过引用整体并入本文以用于所有目的。
技术领域
本发明总体上涉及用于在基板上集成多个生物芯片以形成微流体装置的***和方法。
背景技术
化学物质和/或生物物种的高通量分析是诊断和治疗领域中的重要工具。可以将附接的一系列化学物质和/或生物物质设计为定义特定的靶序列，分析基因表达模式，识别特定的等位基因变异，确定DNA序列的拷贝数以及在全基因组范围内识别蛋白质的结合位点(例如转录因子和其他调节分子)。在一个具体的示例中，人类基因组计划的到来要求开发改进的核酸测序方法，例如DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)测序方法。单倍体人类基因组的整个3,000,000,000碱基序列的确定为鉴定多种疾病的遗传基础提供了基础。
高通量分析，例如大规模平行的DNA测序，经常利用流通池，该流通池包含可用于分析的一系列化学物质和/或生物物质。流通池通常由与生物芯片(例如硅基传感器芯片)集成在一起的微流体壳体制成，以形成微流体装置。集成的芯片上实验室可以包括传感和微滴处理功能。许多当前的微流体装置的制造和使用是复杂且昂贵的，并且通常是不可靠的。
发明内容
本发明的实施方案提供了用于在微流体装置中将多个生物芯片集成在基板上的方法和装置。使用多个芯片可以组合具有不同功能的芯片，或者组合多个相似的芯片以提高产量。现有的微流体装置倾向于使用单个大型集成芯片，以执行多种功能或提供更高的容量。然而，大管芯区域的单个芯片往往具有不良的成品率，从而增加了***的成本。在本发明的实施方案中，多个已知良好管芯(KGD)芯片在基板上组合以形成微流体装置。用于在基板上集成多个生物芯片的方法和结构可以导致成本有效的微流体装置。而且，这样的低成本装置可以用作一次性装置。
在本发明的一些实施方案中，相邻芯片之间的填充材料可包括用于给微流体操作提供相容性的疏水性表面层和用于粘结相邻芯片的下伏的粘合剂层，并为该填充材料提供机械强度。
根据本发明的一些实施方案，一种具有多个生物芯片的装置包括：基板；设置在所述基板上的第一粘合剂层；第一生物芯片和第二生物芯片，其设置在所述第一粘合剂层上并通过所述第一粘合剂层附接于基板。所述装置还包括设置在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的填料。所述填料包括第二粘合剂层，其在所述第一生物芯片的侧表面和所述第二生物芯片的侧表面之间延伸，所述第二粘合剂层将所述第一生物芯片附接于所述第二生物芯片。所述填料还包括设置在所述第二粘合剂层上的表面层。所述表面层具有与所述第一生物芯片的顶表面和所述第二生物芯片的顶表面共面的疏水表面。
在上述装置的一些实施方案中，所述填料中的所述表面层可以包含脱模材料。在替代的实施方案中，所述填料中的所述表面层可以包括钛材料。在其他的实施方案中，所述填料中的所述表面层可以包含聚对苯撑二甲基聚合物(poly(p-xylylene)polymer)。
在一些实施方案中，所述第一粘合剂层可以包含环氧粘合剂。在一些实施方案中，所述第一粘合剂层可以包含管芯附接粘合剂。在一些实施方案中，所述第二粘合剂层包含环氧粘合剂。在一些实施方案中，所述第二粘合剂层包括所述第一粘合剂层的在所述第一生物芯片的侧表面与所述第二生物芯片的侧表面之间延伸的部分。
在一些实施方案中，所述装置还可以包括在所述第二粘合剂层和所述表面层之间的中间层。例如，所述中间层包括密封剂。
在一些实施方案中，所述第一生物芯片可以是生物传感器芯片，并且所述第二生物芯片是流体液滴操纵芯片。在一些实施方案中，所述第一生物芯片和第二生物芯片都可以是生物传感器芯片。在一些实施方案中，所述基板是印刷电路板(PCB)。
根据本发明的一些实施方案，一种装置包括：具有腔的印刷电路板(PCB)，并且所述PCB具有顶表面和底表面。生物芯片设置在所述腔中。所述生物芯片具有顶表面和底表面，并且所述生物芯片的所述顶表面与所述PCB的所述顶表面共面。所述装置具有设置在所述生物芯片与所述PCB之间的填料。所述填料包括：设置在所述生物芯片的侧表面和所述PCB的侧表面之间的粘合剂层，并且所述粘合剂层将所述生物芯片附接于所述PCB。所述填料还包括表面层，所述表面层设置在所述粘合剂层上，并且与所述生物芯片的顶表面和所述PCB的顶表面共面，所述表面层具有疏水表面。
根据具体实施方案，所述填料中的所述表面层可以包括脱模材料、钛材料或者聚对苯撑二甲基聚合物等。所述粘合剂层可以包含环氧粘合剂。
在一些实施方案中，所述PCB中的所述腔部分地延伸穿过所述PCB，并且在所述腔的底部处暴露所述PCB的表面。在这些实施方案中，所述第一生物芯片的底表面通过焊球被电耦合到所述PCB的在所述腔的底部处的表面。
在一些实施方案中，所述PCB中的腔是从所述PCB的所述顶表面延伸至所述PCB的所述底表面的通孔。在这种情况下，所述第一生物芯片的底表面通过引线接合而电耦合至所述PCB的底表面。
根据一些实施方案，提供一种用于形成具有多个生物芯片的装置的方法，所述方法包括：提供基板；在所述基板上设置粘合剂层；并且将第一生物芯片和第二生物芯片设置在所述基板上的所述粘合剂层上，其中所述第一生物芯片和所述第二生物芯片通过间隙间隔开。所述方法还包括：在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的间隙中形成填料。所述填料包括：所述粘合剂层的在所述第一生物芯片的侧表面和所述第二生物芯片的侧表面之间延伸的部分。所述粘合剂层将所述第一生物芯片附接于所述第二生物芯片。所述填料还包括：设置在所述粘合剂层上的表面层。所述表面层具有与所述第一生物芯片的顶表面和所述第二生物芯片的顶表面共面的疏水表面。
根据上述方法的实施方案，所述填料中的所述表面层可以包含脱模材料、钛材料或者聚对苯撑二甲基聚合物等。所述粘合剂层可以包含环氧粘合剂。在一些实施方案中，所述基板是印刷电路板(PCB)。
在上述方法的一些实施方案中，形成所述填料的过程可以包括：使用所述粘合剂层将所述第一生物芯片和所述第二生物芯片附接于所述基板，其中所述第一生物芯片和所述第二生物芯片通过间隙间隔开，并且所述粘合剂层的一部分填充在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的所述间隙的下部。所述过程还可以包括：在所述间隙中形成疏水表面层，使得所述疏水表面层的顶表面与所述第一生物芯片的顶表面以及所述第二生物芯片的顶表面共面。
在上述方法的一些实施方案中，所述填料还可以包括在所述表面层和所述粘合剂层之间的中间层。在一些实施方案中，所述中间层包含密封剂。
根据替代的实施方案，一种用于形成具有多个生物芯片的装置的方法可以包括：提供第一基板；提供具有正表面和背表面的第一生物芯片；并且提供具有正表面和背表面的第二生物芯片。所述方法可以包括：将所述第一生物芯片和所述第二生物芯片面朝下放置在所述第一基板上，其中所述第一生物芯片和所述第二生物芯片的所述正表面面向所述第一基板，并且所述第一生物芯片和所述第二生物芯片通过间隙间隔开，所述间隙使所述第一基板的表面暴露。所述方法还可以包括：在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的所述间隙中形成填料。所述填料包括表面层和粘合剂层。所述表面层设置在所述第一生物芯片的所述正表面和所述第二生物芯片的所述正表面之间。所述粘合剂层设置在所述表面层上方且在所述第一生物芯片的侧表面和所述第二生物芯片的侧表面之间。此外，所述粘合剂层延伸到所述第一生物芯片的所述背表面和所述第二生物芯片的所述背侧。所述方法还包括：将第二基板附接于所述第一生物芯片和所述第二生物芯片的所述背表面上的所述粘合剂层；以及去除所述第一基板以形成多芯片结构。所述多芯片结构包括附接于所述第二基板的所述第一生物芯片和所述第二生物芯片，其中所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的所述间隙被所述填料中的所述表面层覆盖。所述表面层具有与所述第一生物芯片的顶表面和所述第二生物芯片的顶表面共面的疏水表面。
在上述方法的一些实施方案中，在所述间隙中形成所述填料包括：形成覆盖所述第一基板的所述表面和所述间隙的在所述第一生物芯片与所述第二生物芯片之间的所述间隙的底部处的侧壁的所述表面层。其还包括：在所述表面层上方形成所述粘合剂层，并且覆盖所述第一生物芯片的所述底表面和所述第二生物芯片的所述背表面。
在一些实施方案中，所述填料中的所述表面层包含脱模材料，并且所述方法包括通过模版将脱模剂喷涂到所述第一生物芯片与所述第二生物芯片之间的所述间隙中以形成所述表面层。
在一些实施方案中，所述填料中的所述表面层包含钛材料，并且所述方法包括通过模版将所述钛材料溅射到所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的间隙中以形成所述表面层。
在一些实施方案中，所述填料中的所述表面层包括聚对苯撑二甲基聚合物，并且所述方法包括通过模版将所述聚对苯撑二甲基聚合物喷涂到所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的间隙中以形成所述表面层。
在一些实施方案中，所述粘合剂层包含环氧粘合剂。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述粘合剂层上方形成中间层并填充所述间隙的中间部分。
在一些实施方案中，所述第一基板为真空台；并且所述第二基板是印刷电路板(PCB)。
通过参考说明书的其余部分和附图，可以实现对本发明的本质和优点的进一步理解。
附图说明
图1是示出根据本发明的一些实施方案的包括多个生物芯片的装置的简化截面图；
图2是示出根据本发明的一些实施方案的图1的多生物芯片装置的俯视图；
图3是示出根据本发明一些实施方案的用于形成多生物芯片装置的方法的流程图；
图4A-4G是示出根据本发明的一些实施方案的在图2的流程图中概括的方法的截面图；
图4A是示出可以在图2的方法中使用的印刷电路板(PCB)的截面图；
图4B是示出可用于图2的方法的布置在印刷电路板(PCB)上方的粘合剂和模版的截面图；
图4C是示出了可以在图2的方法中使用的附接到印刷电路板(PCB)的生物芯片的截面图；
图4D是示出图4C的结构在模版去除后的截面图；
图4E是示出在生物芯片之间的间隙中形成的中间层的截面图。
图4F是示出在生物芯片之间的间隙中形成的顶表面层的截面图；
图4G是示出两个生物芯片和在生物芯片之间的间隙中形成的顶表面层的俯视图；
图5是示出根据本发明的一些实施方案的另一种形成生物芯片装置的方法的流程图；
图6A-6H是示出根据本发明的一些实施方案的在图5的流程图中概括的方法的截面图；
图6A是示出可以在图5的方法中使用的第一基板的截面图。
图6B是示出在图5的方法中的附接到第一基板的第一生物芯片和第二生物芯片的截面图。
图6C是示出在图5的方法中在生物芯片之间的间隙中形成的表面层的截面图。
图6D是示出生物芯片之间并且在生物芯片的背侧的间隙中的中间层的截面图。
图6E是示出生物芯片之间并且在生物芯片的背侧的间隙中的粘合剂层的截面图；
图6F是示出利用粘合剂层附接于生物芯片的背侧的第二基板的截面图。
图6G是示出从图6E的结构中的生物芯片去除的第一基板的截面图；
图6H是示出了在图5的方法500中利用生物芯片之间的填料布置在第二基板上的两个生物芯片的俯视图；
图7是示出根据本发明的一些实施方案的具有附接到PCB的多个生物芯片的微流体设备的简化图；
图8是示出根据本发明一些实施方案的包括多个生物芯片的另一装置的简化截面图；
图9是示出根据本发明的一些实施方案的另一装置的简化截面图，该装置包括与印刷电路板(PCB)集成的生物芯片；以及
图10是示出根据本发明的一些实施方案的另一装置的简化截面图，该装置包括与印刷电路板(PCB)集成的生物芯片。
具体实施方式
在微流体装置中，期望在同一包装中具有多个芯片。例如，生物芯片中的一个可以是用于检测来自生物模式的信号的传感器，而另一个生物芯片可以是控制流体液滴的产生和操纵的设备。提供不同功能的多个生物芯片的集成可以使得能实现小型化的生物检测平台。微流体装置还可包括多个传感器或液滴操纵装置以增加通量。为此，由于大芯片的产率下降，因此与制造具有更高容量的单个大芯片相比，多芯片包装是更合乎期望的。
在本发明的一些实施方案中，相邻芯片之间的填充材料可包括疏水层(更靠近多个芯片的表面)和下伏层。在一些实施方案中，可以通过各种方法来沉积疏水层，所述方法如PVD(物理气相沉积)、CVD(化学气相沉积)、ALD(原子层沉积)、喷涂或印刷工艺等。下伏层可以包括环氧粘合剂。用于多个生物芯片的基板可以基于硅、玻璃、陶瓷、印刷电路板(PCB)等。
本发明的实施方案提供了填充工艺和在操作循环中为固体的材料，对芯片(例如，硅基芯片)提供良好粘附力，并形成与多个芯片共面的填料结构。例如，共面性可以在小于设备结构的XY平面中的几何尺寸的最小值的10％以内。此外，填料结构对微流体装置中使用的水性流体具有抗性。在一些实施方案中，在微流体装置的操作期间，填料结构可以维持至少5PSI的流体压力。在一些实施方案中，填料结构具有疏水性表面以在微流体装置的操作期间促进水性流体流动。这样的结构可以促进数字流体设备和传感器之间的平稳流体控制。
如本文所用，术语″生物相容性材料″或″相容性材料″是指具有适合用于如上所述的生物设备的性质的材料。例如，期望相容性材料在操作循环期间为固体，可以提供对芯片的良好粘附性，耐水性流体，可以使水性流体平稳流动，并且可以在生物设备的操作期间维持流体压力。在一些实施方案中，疏水材料被用作填料材料以促进流体流动。
设备的各种组合可以与填料结构组合。例如，可以将多个传感器、单个传感器的单个数字流体设备、多个传感器的单个数字流体设备、单个传感器的多个数字流体设备、多个传感器的多个数字流体设备等都集成到具有多个已知良好管芯(KGD)传感器的生物设备中，而不是使用大面积但产率低的单个管芯。本发明的实施方案提供了可用作一次性装置的经济有效的包装方法和结构。
在一些实施方案中，相邻芯片之间的间隙或间隔的宽度可以小于5mm。在一些实施方案中，间隔可以小于1mm。在一些实施方案中，间隔可以小于200μm。在一些实施方案中，间隔可以小于50μm。在一些实施方案中，多个芯片或设备可以通过填料结构在侧壁上接合。在一些实施方案中，可以将小型设备放置在较大设备的腔中。较大的设备可以具有多个腔。此外，多个设备可以在侧壁上和在腔中接合。腔可以是长方体形、梯形或阶梯形。在一些设备中，可以用承载信号或功率的电极对设备的底表面进行图案化。在其他设备中，在所述设备的底表面上可以不存在电极。替代地，可以用承载信号或功率的电极对所述设备的顶表面进行图案化。在其他实施方案中，在所述设备的顶侧上可以不存在电极。
图1是示出根据本发明的一些实施方案的包括多个生物芯片的装置的简化截面图。如图1所示，装置100包括基板101。第一生物芯片110和第二生物芯片120通过第一粘合剂层134附接到该基板，其中第一生物芯片和第二生物芯片通过间隙140间隔开。第一生物芯片110具有正表面(也称为顶表面)111和背(或底)表面112。第二生物芯片120具有正表面(也称为顶表面)121和背(或底)表面122。设备100还包括设置在第一生物芯片110和第二生物芯片120之间的间隙140中的填料130。填料可以具有第一层132和第二层135。第一层132设置在第一生物芯片110的顶表面111和第二生物芯片120的顶表面121之间。第一层132被配置为与设置在第一生物芯片110和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，第一层132是疏水的。第二层135设置在第一层132下方。第二层135设置在第一生物芯片110的侧壁114与第二生物芯片120的侧壁124之间。第二层135被配置为提供在第一生物芯片110和第二生物芯片120之间的粘附力，并且为装置提供机械强度。在第一层132和第二层135之间也可以存在中间层136。
在一些实施方案中，第二粘合剂层135可以是第一粘合剂层134的延伸到间隙140中的部分。在这种情况下，第一粘合剂层134和第二粘合剂层135可以以相同的工艺步骤形成，如下所述。在一些实施方案中，第二粘合剂层135可以与第一粘合剂层134分开形成。第一生物芯片和第二生物芯片的侧壁之间的间隙的宽度可以根据应用来选择。例如，间隙可以小于500微米。
在一些实施方案中，可以使用引线接合方法将生物芯片连接至基板101。如图1所示，生物芯片110通过接合引线117电连接到基板101，接合引线117将基板101上的接合焊盘102连接到生物芯片110上的接合焊盘115。类似地，生物芯片120通过接合引线127电连接到基板101，接合引线127将PCB 101上的接合焊盘103连接到生物芯片120上的接合焊盘125。在一些实施方案中，基板101可以是印刷电路板(PCB)。
生物芯片110和120可以包括处理或分析生物或化学样品的设备。如本文所使用的″生物芯片″是指缔合、固定或捕获生物分子以进行分析的结构。通常，生物芯片由诸如硅之类的半导体制成，并且具有基本平坦的表面和该表面上的多个特征。示例性特征包括孔、由化学或生物惰性表面隔开的衍生的离散间隔区域等。可以以规则的图案布置特征，诸如仅出于说明的目的，以行和/或列布置特征。通常，生物芯片包括一系列结合位点，其中每个结合位点可以独立地被诸如蛋白、核酸、抗体、多糖等生物分子占据。通常，可以检测到在一个或多个结合位点产生的可检测信号。例如，在一个结合位点的酶促、结合或化学反应可以产生可检测的信号，例如荧光或化学发光发射，该信号被检测并识别该位点处的生物分子的特征或特性。如下文所述，生物芯片可用于核酸测序。在某些情况下，生物芯片可以包括传感器(即，生物传感器)。如本文所用，术语″生物传感器″或″生物学传感器″可用于表示用于确定生物分子内或附接于生物分子(特别是由DNA例示的核酸大分子以及分支或以其他方式衍生的核酸)的发光物质的装置。在一示例中，生物芯片可以从生物样本中检测信号，例如荧光或化学发光信号，并且处理器可以处理检测到的信号并通过触发致动器来响应该信号。生物芯片的示例可以包括2018年9月11日提交的美国专利申请No.16/128,120中的CMOS生物传感器，其全部内容通过引用并入本文。例如，生物传感器可包括覆盖互补金属-氧化物-半导体(CMOS)层的流通池。CMOS层可以包括：具有多个光电二极管的光感测层；以及耦合到光感测层以处理感测到的信号的电子电路层。生物芯片的其他示例还可以包括微滴处理芯片，例如在2007年11月1日提交的美国专利申请No.12/513,157，在2010年4月22日公布的美国专利公布No.20100096266中描述的集成的芯片上实验室盒，其全部内容通过引用并入本文。应当理解，本文所述的微流体装置可以用于检测与生物反应无关的信号产生事件(例如，由不涉及生物分子的化学转化产生的信号)。即，术语″生物芯片″、″生物传感器″和″生物学传感器″是指装置用于生物分子分析(例如，核酸分析或测序)的一般用途，但并不意指是限制性的。
在一些实施方案中，第一生物芯片可以是生物传感器芯片，并且第二生物芯片可以是流体液滴操纵芯片。在其他实施方案中，第一和第二生物芯片都可以是生物传感器芯片。
图2是示出根据本发明的一些实施方案的图1的多生物芯片装置的俯视图。图2示出了第一生物芯片110的顶表面111和第二生物芯片120的顶表面121。图2还示出了填料130的第一层132的顶表面。在一些实施方案中，在第一层132的边缘138处去除了第一层材料。如上所述，在一些实施方案中，第一层132是疏水的，并且用作第一生物芯片110和第二生物芯片120之间的界面。然而，疏水表面可能与微流体壳体结合以形成流通池不相容。因此，在边缘的疏水材料被去除以容纳粘合线。
在一些实施方案中，第一生物芯片可以是检测芯片，而第二生物芯片可以是控制芯片。在一些实施方案中，第一生物芯片可以是生物传感器芯片，而第二生物芯片可以是液滴操纵芯片。在一些实施方案中，第一生物芯片和第二生物芯片都可以是生物传感器芯片。
如上所述，第一层132被配置为与设置在第一生物芯片和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，第一层132具有疏水表面。
图3是示出根据本发明的一些实施方案的用于形成多芯片装置的方法的流程图。图4A-4G是示出根据本发明的一些实施方案的在图3的流程图中概括的方法的截面图。形成诸如图1的多生物芯片装置100之类的多芯片装置的方法现在参考图3的流程图和图4A-4G的截面图描述。
如图3所示，用于形成多生物芯片装置的方法300可以概括如下。
在310-提供基板；
在320-在基板上设置粘合剂层，并在粘合剂层上方设置模版；
在330-通过模版将第一生物芯片和第二生物芯片附接到基板；
在340-去除模版，以留下第一生物芯片和第二生物芯片附接到基板；
在350-在生物芯片之间的间隙中形成中间层(可选)；以及
在360-在第一生物芯片和第二生物芯片之间的间隙中形成顶层。
这些过程将在下面更详细地描述。
在过程310中，方法300从提供基板开始。在一些实施方案中，基板可以是印刷电路板(PCB)。例如，图4A示出了印刷电路板(PCB)101，其是可以在图3的方法300中使用的基板的示例。PCB可以包括用于与电路板上的电子部件进行电连接以及与外部部件进行电连接的接合焊盘。例如，图4A示出了接合焊盘102。其他基板也可以用于多种生物，例如，硅、其他半导体、玻璃、陶瓷等。
在过程320中，方法300包括将粘合剂设置在基板上并将模版设置在基板上方。例如，在图4B中，在作为基板的示例的PCB 101上设置粘合剂层134。在一些实施方案中，粘合剂层134可以是环氧粘合剂。环氧粘合剂由环氧树脂制成，环氧树脂也称为聚环氧化物，其是一类含有环氧基的反应性预聚物和聚合物。
替代地，粘合剂层134可以是用于将半导体管芯附接至基板的管芯附接膜(DAF)。管芯附接膜可以包括诸如环氧树脂、酚醛树脂、丙烯酸橡胶、二氧化硅填料或其组合的材料，并且可以使用层合技术来施加。管芯附接粘合剂的一个示例是由Henkel ChemicalsCompany(Düsseldorf,德国)制造的789-3TM。但是，可以替代地使用任何其他合适的替代材料和形成技术。
过程320还包括在基板上设置模版。例如，图4B示出了设置在PCB 101和粘合剂134上方的模版150。如本文所使用的，模版是指材料薄片，例如塑料或金属薄片，其切有图案，以用于引导芯片在基板(例如PCB上)上的放置，或使得材料能在基板的选定区域上形成。模版可以设置在基板上或通过支撑结构支撑在基板上方。如图4B所示，开口152标记用于将生物芯片布置在PCB 10 1上的粘合剂层134上的位置，该粘合剂层可以是管芯附接膜。
在过程330中，方法300包括将第一生物芯片和第二生物芯片附接到基板。如图4C所示，使用基板上的粘合剂层134将第一生物芯片110和第二生物芯片120附接到PCB 101。使用模版150执行该附接过程，以引导生物芯片的定位，并且将生物芯片***穿过模版150的开口152。可以看出，第一生物芯片110和第二生物芯片120通过间隙140间隔开。间隙140的尺寸由模版150中的图案确定。还可以看出，在图4C中，粘合剂134的一部分135被向上推，并且现在位于间隙140的下部。替代地，在去除模版之后，可以在粘合剂层134上方的间隙中形成单独的第二粘合剂。
在方法300的过程340中，将模版去除。如图4D所示，去除模版150，使用粘合剂层134将第一生物芯片110和第二生物芯片120附接到PCB 101。图4D还示出了由间隙140间隔开的第一生物芯片110和第二生物芯片120。从图4中还可以看出，粘合剂134的一部分被向上推，并且现在位于间隙140的下部135中。
在一些实施方案中，粘合剂层134然后可以经历固化过程以硬化。可以使用各种不同的固化过程，例如加热固化、湿气固化或紫外线照射固化。
在过程350中，方法300包括在生物芯片之间的间隙140中形成中间层。在一些实施方案中，如图4E所示，在粘合剂层134上方的间隙140中形成中间层136。中间层136可以在粘合剂134和中间层136上方的顶表面层之间提供粘合力。过程350可以是可选步骤。在一些实施方案中，不需要中间层。顶表面层的更多细节在下面结合过程360和图4F和4G进行描述。在一些实施方案中，中间层可以是密封剂。密封剂是用于阻止流体通过表面或材料中的接缝或开口的物质。密封剂可由丙烯酸聚合物、丁基聚合物和硅酮聚合物或基于合成聚合物的密封剂制成。可以通过具有开口的模版将密封剂注入印刷到中间层136上，该开口使得用于中间层的材料能沉积在粘合剂层134上方的间隙中。
在过程360中，过程300包括在生物芯片之间的间隙中形成表面层。如图4F所示，在中间层136上方的间隙中形成表面层132。图4F中的表面层132类似于图1中的第一层或表面层132。表面层132被配置为与设置在第一生物芯片和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，表面层132是疏水的。
在一些实施方案中，填料中的表面层可包括脱模材料。例如，脱模剂是用于防止其他材料粘合到表面的化学物质。它可以在涉及脱模、压铸脱模、塑料脱模、粘合剂脱模以及轮胎和幅材脱模的过程中提供解决方案。有几种不同的脱模剂类别：牺牲型、PVA(聚乙烯醇)、PTFE(聚四氟乙烯)和反应性聚硅氧烷。也有基于硅氧烷的脱模剂。可以通过模版将脱模材料喷射到第一生物芯片和第二生物芯片之间的间隙中以形成表面层。
在一些实施方案中，填料中的表面层可包括钛材料。可以通过模版将钛材料溅射到第一生物芯片和第二生物芯片之间的间隙中以形成表面层。
在一些实施方案中，填料中的表面层可包括聚对苯撑二甲基聚合物。聚对苯撑二甲基聚合物，例如商标为Parylene的聚对苯撑二甲基聚合物，是疏水的，耐化学腐蚀的涂料，对无机和有机介质、强酸、苛性容液，气体和水蒸气具有良好的阻隔性能。疏水表面层可以使用具有开口的掩模层以暴露生物芯片之间的间隙通过化学气相沉积来形成。
方法300还可以包括从表面层去除边缘以促进与微流体壳体的结合。图4G是示出两个生物芯片和在生物芯片之间的间隙中形成的顶表面层的俯视图。图4G示出了第一生物芯片110的顶表面111和第二生物芯片120的顶表面121。图4还示出了填料130的表面层132的顶表面。在一些实施方案中，在表面层132的边缘138处去除了表面层132。如上所述，在一些实施方案中，表面层132是疏水的，并且用作第一生物芯片110和第二生物芯片120之间的界面。然而，疏水表面可能与用以形成流通池的微流体壳体不相容。因此，如图4G所示，疏水材料在边缘被去除。可以例如通过激光研磨以在粘合线处暴露表面层132下方的层的方式进行去除，在该粘合线处，包装将与微流体壳体接合。
图5是示出根据本发明的一些实施方案的用于形成多生物芯片装置的另一方法的流程图。图6A-6H是示出根据本发明的一些实施方案的在图5的流程图中概括的方法的截面图。形成诸如图1的多生物芯片装置100之类的多生物芯片装置的该替代方法现在参考图5的流程图和图6A-6H的截面图描述。
如图5所示，用于形成多生物芯片装置的方法500可以概括如下。
在510-提供第一基板；
在520-将第一生物芯片和第二生物芯片面朝下附接到第一基板；
在530-在生物芯片之间的间隙中形成表面层；
在540-在生物芯片之间的间隙中的表面层上形成中间层；
在550-在生物芯片之间的间隙中以及生物芯片的背侧上形成粘合剂层；
在560-使用粘合剂层将第二基板附接到生物芯片的背侧；以及
在570-去除第一基板。
这些过程将在下面更详细地描述。
图6A是示出可以在图5的方法中使用的第一基板的截面图。在过程510中，方法500开始于提供第一基板。在一些实施方案中，第一基板可以是用于保持生物芯片以进行处理的真空台。例如，图6A示出了可以在图5的方法500中使用的真空台160。真空台可以包括用于将生物芯片保持在适当位置的开口162。可以关闭真空以释放生物芯片。
图6B是示出在图5的方法中的第一生物芯片和第二生物芯片附接到第一基板的截面图。在过程520，方法300包括将第一生物芯片和第二生物芯片附接到基板。如图6B所示，使用通过真空台160中的开口162提供的真空将第一生物芯片110和第二生物芯片120附接到真空台160。替代地，可以在基板上使用粘合剂层将第一生物芯片110和第二生物芯片120附接到基板。该附接过程可以使用模版来进行，以引导生物芯片的定位，其中生物芯片通过模版的开口***，类似于以上结合图4A-4C描述的过程。可以看出，第一生物芯片110和第二生物芯片120被间隙140间隔开。间隙140的尺寸由模版150中的图案确定。在图4C中，粘合剂134的一部分被向上推，并且现在位于间隙140的下部135中。
在过程530，该方法包括在生物芯片之间的间隙中形成表面层。图6C是示出在图5的方法中在生物芯片之间的间隙中形成的表面层的截面图。如图6C所示，在生物芯片之间的间隙140中形成表面层132。图6C中的表面层132类似于图4F的第一层或表面层132。表面层132被配置为与设置在第一生物芯片和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，表面层132是疏水的。
在一些实施方案中，填料中的表面层可包括脱模材料。脱模剂是用于防止其他材料粘合到表面的化学物质。它可以在涉及脱模、压铸脱模、塑料脱模、粘合剂脱模以及轮胎和幅材脱模的过程中提供解决方案。有几种不同的脱模剂类别：牺牲型、PVA(聚乙烯醇)、PTFE(聚四氟乙烯)和反应性聚硅氧烷。也有基于硅氧烷的脱模剂。可以通过模版将脱模材料喷射到第一生物芯片和第二生物芯片之间的间隙中以形成表面层。
在一些实施方案中，填料中的表面层可包括钛材料。可以通过模版将钛材料溅射到第一生物芯片和第二生物芯片之间的间隙中以形成表面层。
在一些实施方案中，填料中的表面层可包括聚对苯撑二甲基聚合物。聚对苯撑二甲基聚合物，例如商标为Parylene的聚对苯撑二甲基聚合物，是疏水的，耐化学腐蚀的涂料，对无机和有机介质、强酸、苛性容液，气体和水蒸气具有良好的阻隔性能。疏水表面层可以使用具有开口的掩模层以暴露生物芯片之间的间隙通过化学气相沉积来形成。
在过程540中，方法500包括在生物芯片之间的间隙中的表面层上形成中间层。图6D是示出在生物芯片之间的间隙中形成的中间层的截面图。如图6D所示，在表面层132上方的间隙140中形成中间层136。在一些实施方案中，中间层136在表面层132和形成在中间层136上方的粘合剂134之间提供粘附力。下面结合过程550和图6E描述粘附层134的更多细节。在一些实施方案中，中间层可以是密封剂。密封剂是用于阻止流体通过表面或材料中的接缝或开口的物质。密封剂可由丙烯酸聚合物、丁基聚合物和硅酮聚合物或基于合成聚合物的密封剂制成。可以通过具有开口的模版将密封剂注入印刷到中间层136上，该开口使得用于中间层的材料能沉积在表面层132上方的间隙中。
在过程550中，方法500包括在生物芯片之间的间隙中以及在生物芯片的背侧上形成粘合剂层。图6E是示出生物芯片之间的间隙中以及在生物芯片的背侧上的粘合剂层的截面图。如图6E所示，粘合剂层134设置在生物芯片之间的间隙中以及生物芯片的背侧上。图6E中的粘合剂层134类似于图4B中的粘合剂层134。在一些实施方案中，粘合剂层134可以是环氧粘合剂。环氧粘合剂可以由环氧树脂制成，环氧树脂也称为聚环氧化物，其是一类含有环氧基的反应性预聚物和聚合物。
替代地，粘合剂层134是用于将半导体管芯附接至基板的管芯附接膜(DAF)。管芯附接膜可以包括诸如环氧树脂、酚醛树脂、丙烯酸橡胶、二氧化硅填料或其组合的材料，并且可以使用层合技术来施加。管芯附接粘合剂的一个示例是由Henkel Chemicals Company(Düüsseldorf,德国)制造的789-3TM。但是，可以替代地使用任何其他合适的替代材料和形成技术。
在方法500的过程560中，使用粘合剂层将第二基板附接到生物芯片的背侧。图6F是示出使用粘合剂层附接到生物芯片的背侧的第二基板的截面图。图6F示出了使用粘合剂层134附接到生物芯片的印刷电路板(PCB)101。图6F的PCB101可包括用于与电路板上的电子部件进行电连接以及与外部部件进行电连接的接合焊盘。
在过程570中，方法500包括去除第一基板。图6G是示出第一基板160从图6E的结构中的生物芯片去除的截面图，从而得到多芯片结构601。图6E的多芯片结构601上下颠倒放置。图6E中的多芯片结构601可以旋转到直立位置，如图6H所示。
图6H是示出在500的方法中布置在第二基板上的两个生物芯片的在生物芯片之间具有填料的截面图。如图6H所示，示出了与图1中的装置100相似的多芯片结构600。多芯片结构600包括分别附接到PCB 101的第一和第二生物芯片110和120，第一和第二生物芯片之间的间隙140被填料中的表面层132覆盖。表面层132设置在粘合剂层134上。表面层132具有与第一生物芯片110的顶表面和第二生物芯片120的顶表面共平面的疏水表面。
图7是示出根据本发明的一些实施方案的具有附接到PCB的多个生物芯片的微流体设备的简化图。如图7所示，微流体装置700包括PCB(印刷电路板)710，覆盖在PCB上的第一生物芯片720和第二生物芯片725以及覆盖在生物芯片和PCB上的微流体壳体780。使用第一粘合剂层741将微流体壳体780附接到生物芯片720和725以形成流通池，并且使用第二粘合剂层742将微流体壳体780附接到PCB 710以提供机械支撑。例如，可以使用将生物芯片附接到PCB的管芯附接粘合剂层712，将生物芯片720和725附接到PCB 710。此外，可以形成填充区段727以填充生物芯片720和725之间的空间。
在一些实施方案中，填充区段727可以类似于以上结合图1-6G描述的填料130。填料区段727可以包括在第一生物芯片的侧表面和第二生物芯片的侧表面之间延伸的粘合剂层，第二粘合剂层将第一生物芯片附接到第二生物芯片。填料区段还包括设置在第二粘合剂层上方的表面层。表面层具有与第一生物芯片的顶表面和第二生物芯片的顶表面共面的疏水表面。
在图7中，微流体壳体780具有入口731、出口732和第一腔733。微流体壳体780可具有与腔733相邻的内侧壁735，并且使用第一粘合剂层741将内侧壁附接到生物芯片720和725，以形成具有气密密封的流通池740。流通池740包括由微流体壳体780、微流体壳体的内侧壁735与生物芯片720和725之间的腔733形成的通道。可通过入口731将生物样品737引入腔733中，在腔733中，芯片720和725可以确定生物样品737的特性。此后，可以通过出口732从腔733中移出生物样品737。
如图7所示，微流体壳体780还可以具有使用第二粘合剂层742附接到PCB 710的外侧壁736，以提供机械支撑。在一些实施方案中，类似于图1中所描述的，生物芯片720和725使用接合引线电耦合至PCB 710。就这一点而言，微流体壳体780还可以包括用于容纳接合引线的第二腔。
第一粘合剂层741在微流体壳体780与生物芯片720和725之间形成气密和液密的气密密封。此外，第一粘合剂层741与流通池及其操作中使用的材料相容。另一方面，第二粘合剂层742被配置为在微流体壳体780和PCB 710之间的接合处提供机械强度。
在上述微流体装置的一些实施方案中，第一粘合剂材料在固化之前是固体，并且在固化之后基本上保持其厚度以提供微流体装置的高度的精确性和均匀性。第二粘合剂材料在固化之前是液体，以根据外侧壁的底表面与PCB之间的距离的变化进行调节。在一些实施方案中，第二粘合剂材料具有比第一粘合剂材料高的固化收缩率。在一些实施方案中，第一粘合剂材料包括管芯附接膜(DAF)，而第二粘合剂材料包括液态环氧树脂。
在上述微流体装置的一些实施方案中，第一粘合剂材料固化后是柔性粘合剂，以通过操作期间的热循环来适应生物芯片与微流体壳体之间的不匹配的热膨胀。第二粘合剂材料在固化前为液体形式。在一些实施方案中，第一粘合剂材料包括柔性聚氨酯粘合剂材料，而第二粘合剂材料包括液态环氧树脂。在可替代的实施方案中，第一粘合剂材料包括压敏粘合剂(PSA)，而第二粘合剂材料包括液态环氧树脂。
图8是示出根据本发明的一些实施方案的包括多个生物芯片的另一集成装置的简化截面图。如图8所示，装置800包括设置在基板801上的第一生物芯片810和第二生物芯片820，第一生物芯片和第二生物芯片通过间隙840间隔开，类似于以上结合图1所述的装置100。装置800还包括设置在第一生物芯片810和第二生物芯片820之间的间隙840中的填料830。类似于图1中的填料130，图8中的填料830具有第一层(表面层)832和第二层(粘合剂层)834。第一层832设置在第一生物芯片810的顶表面和第二生物芯片820的顶表面之间。第一层832与第一生物芯片810的顶表面和第二生物芯片820的顶表面共面。第一层832被配置为与设置在第一生物芯片和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，第一层832具有疏水表面。第二层834是设置在第一层832下方的粘合剂层。第二层834的至少一部分设置在第一生物芯片810的侧壁与第二生物芯片820的侧壁之间。第二层834配置为提供生物芯片810和820之间的粘附力，并提供对基板801的粘附力。第二层834也被配置为提供集成装置的机械强度。在一些实施方案中，填料830还可包括类似于图1中的中间层136的中间层。
在以上装置的一些实施方案中，填料中的第一层832可以包括脱模材料。在替代实施方案中，填料中的第一层832可以包括钛材料。在其他实施方案中，填料中的第一层832可以包含聚对苯撑二甲基聚合物。在一些实施方案中，第二层834可以包含环氧粘合剂。在一些实施方案中，第二层可包括管芯附接粘合剂。
在图1的装置100中，生物芯片通过引线接合而电连接至基板101，例如，PCB。相比而言，在图8中的装置800中，通过设置在生物芯片的背表面与PCB之间的焊球860将生物芯片电连接至PCB 801。焊球可以通过硅通孔(TSV)870连接到生物芯片前部的设备，例如生物传感器。在封装技术中，硅通孔(TSV)或芯片通孔是完全穿过硅晶片或管芯的竖直电连接(通孔)。与替代技术相比，TSV可以提高设备密度并缩短连接长度。
在一些实施方案中，第一生物芯片810可以是生物传感器。生物传感器可以包括覆盖互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器层871的流通池。CMOS传感器层871可以通过TSV870和焊球860耦合到基板801，例如PCB。连接到PCB的处理器等其他设备可以处理由CMOS传感器层871提供的信号。
在集成电路封装中，焊球(也称为焊锡凸块)是在芯片封装和印刷电路板之间提供接触的焊料球。焊料是一种易熔的金属合金，其用于在金属工件之间建立永久的结合。过去通常使用铅和锡的合金，但是无铅焊料的使用却在增加。软焊料的熔点范围通常为90℃到450℃。例如，无铅焊球的熔化温度为240℃-250℃。共晶焊球的熔化温度约为183℃。特殊的焊球可以具有低的熔化温度。例如，含铋(bismus)的焊球的熔化温度较低，约为138-140℃。锡基焊料，例如锡-铅-铋焊料Sn43PB43Bi14的熔化温度可低至96℃。
焊球可以通过自动化设备放置。在图8中，制造装置800的方法可以包括例如通过自动化设备将焊球860放置在基板801上。然后，可以在焊球上设置粘合剂层834或NCF(非导电膜)。接下来，可以使用以上结合图3和4A-4G描述的方法将第一生物芯片810和第二生物芯片820放置在焊球和粘合剂层或NCF上。焊球可以穿过粘合剂层或NCF伸出以与生物芯片的底表面接触。可以在粘合剂层834上形成第一层832。可以在形成第一层832之前在粘合剂层834上形成可选的中间层。
在制造装置800的替代方法中，使用以上结合图3和4A-4G描述的方法，将焊球放置在PCB上，并将生物芯片放置在焊球上。此时，焊球与生物芯片以及PCB形成电接触。接下来，可以使用底部填充工艺，将粘合剂层834设置在生物芯片之间的间隙中，并填充位于生物芯片和PCB之间的焊球之间的空间。可以在粘合剂层834上形成第一层832。可以在形成第一层832之前在粘合剂层834上形成可选的中间层。
在一些实施方案中，装置800还可包括覆盖生物芯片和PCB的微流体壳体，以形成微流体装置。类似于图7中的微流体壳体780，使用第一粘合剂层将微流体壳体附接到生物芯片以形成流通池，并且使用第二粘合剂层将微流体壳体附接到PCB以提供机械支撑。第一粘合剂层和第二粘合剂层的性质和材料与以上关于图7中的微流体壳体780描述的那些相似。
图9是示出根据本发明一些实施方案的另一装置的简化截面图，该装置包括与印刷电路板(PCB)集成的生物芯片。如图9所示，装置900包括设置在印刷电路板(PCB)901的腔903中的生物芯片910。在其他实施方案中，可以在腔中设置一个以上的生物芯片。在图9中，腔903是从PCB的正表面延伸到背表面的通孔。装置900还包括设置在生物芯片910和PCB901之间的间隙中的填料930。类似于图1中的填料930，图9中的填料930可以包括第一层(表面层)932和第二层(粘附层)934。第一层932设置在生物芯片910的顶表面和PCB 901的顶表面之间。在一些情况下，第一层923与PCB 901的顶表面共面，以使得生物样品或试剂能移动。第一层932被配置为与设置在第一生物芯片和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，第一层932是疏水的。第二层934设置在第一层932下方。第二层934的至少一部分设置在生物芯片910的主体部分与PCB 901的主体部分之间。第二层934被配置为在生物芯片910与基板901之间提供粘附力。第二层934还被配置为给集成装置提供机械强度。在一些实施方案中，填料930还可包括类似于图1中的中间层136的中间层。
在以上装置的一些实施方案中，填料中的第一层932可以包括脱模材料。在替代实施方案中，填料中的第一层932可以包括钛材料。在其他实施方案中，填料中的第一层932可以包括聚对苯撑二甲基聚合物。在一些实施方案中，第二层934可以包括环氧粘合剂。在一些实施方案中，第二层可包括管芯附接粘合剂。
在图9的装置900中，生物芯片910通过设置在生物芯片910的背表面上的接合引线917而电连接至PCB901。接合引线917可以将PCB 901的背表面处的接合焊盘902连接至设置在生物芯片背表面的硅通孔(TSV)970。
在一些实施方案中，装置900还可以包括覆盖生物芯片和PCB以形成微流体装置的微流体壳体。类似于图7中的微流体壳体780，使用第一粘合剂层将微流体壳体附接到生物芯片以形成流通池，并且使用第二粘合剂层将微流体壳体附接到PCB以提供机械支撑。第一粘合剂层和第二粘合剂层的性质和材料与以上参照图7中的微流体壳体780描述的那些相似。
用于制造装置的方法900可以包括以上结合图5和6A-6H所描述的方法中的过程。首先，将PCB和生物芯片面朝下放置在基板或胶带上。使第一层932形成在生物芯片和PCB之间的间隙中，类似于图6A-6C中描绘的过程。可选的中间层可以设置在第一层上，类似于图6D中所示的过程。接下来，可以在生物芯片和PCB之间形成接合引线917。然后，类似于图6E中所描绘的过程，可以将粘合剂层934设置在结构上。然后将该结构翻转为装置900。
图10是示出根据本发明一些实施方案的另一装置的简化截面图，该装置包括与印刷电路板(PCB)集成的生物芯片。如图10所示，装置1000包括设置在印刷电路板(PCB)1001的腔1003中的生物芯片1010。在其他实施方案中，可以在腔中设置一个以上的生物芯片。在图10中，腔1003称为从PCB 1001部分延伸的半腔。装置1000还包括设置在生物芯片1010和PCB 1001之间的间隙中的填料1030。类似于图1中的填料1030，图10中的填料1030可以包括第一层1032和第二层1034。第一层和第二层也分别称为表面层和粘合剂层。第一层1032设置在生物芯片1010的顶表面和PCB 1001的顶表面之间。第一层1032被配置为与设置在第一生物芯片和第二生物芯片上的生物样品和试剂相容。在一些实施方案中，第一层1032是疏水的。第二层1034设置在第一层1032下方。第二层1034的至少一部分设置在生物芯片1010的主体部分与PCB 1001的主体部分之间。第二层1034被配置为在生物芯片1010与基板2001之间提供粘附力。第二层1034还被配置为给集成装置提供机械强度。在一些实施方案中，填料1030还可包括类似于图1中的中间层136的中间层。
在以上装置的一些实施方案中，填料中的第一层1032可以包括脱模材料。在替代实施方案中，填料中的第一层1032可以包括钛材料。在其他实施方案中，填料中的第一层1032可以包括聚对苯撑二甲基聚合物。在一些实施方案中，第二层1034可以包括环氧粘合剂。在一些实施方案中，第二层可包括管芯附接粘合剂。
在图10的装置1000中，参照图10，生物芯片1010通过设置在生物芯片1010的背表面的在半腔1003的底表面上的焊球1060电连接至PCB 1001。焊球1060可以例如通过硅通孔(TSV)1070在生物芯片的前部连接至器件，例如生物传感器。焊球1060可以通过半腔1003底表面的接合焊盘连接到PCB，以到达PCB 1001的背表面的接合焊盘，从而连接到外部设备。下填充层1039可以设置在生物芯片1010的底表面与PCB 1001中的半腔1003的底表面之间。该下层可以分布来自焊球的热机械应力以提高焊球的可靠性。
在一些实施方案中，装置1000还可以包括覆盖生物芯片和PCB以形成微流体装置的微流体壳体。类似于图7中的微流体壳体780，使用第一粘合剂层将微流体壳体附接到生物芯片以形成流通池，并且使用第二粘合剂层将微流体壳体附接到PCB以提供机械支撑。第一粘合剂层和第二粘合剂层的性质和材料与以上参照图7中的微流体壳体780描述的那些相似。
在制造装置1000的方法中，将焊球放置在PCB 1001中的半腔的底表面上，并且使用以上结合图3和4A-4G描述的方法将生物芯片放置在焊球上。此时，焊球与生物芯片以及PCB形成电接触。接下来，使用底部填充工艺，可以将粘合剂层1034设置在生物芯片之间的间隙中，并填充位于生物芯片和PCB之间的焊球之间的空间。可以在粘合剂层1034上形成第一层1032。可以在形成第一层1032之前在粘合剂层1034上形成可选的中间层1036。可以将中间层1036配置为用作第一层1032和粘合剂层1034之间的胶。
本发明的一些实施方案可以用于生物或化学样品的分析。生物或化学样品可包括许多组分中的任何一种。例如，样品可含有核酸大分子(例如模板、DNA、RNA等)、蛋白质等。可以分析样品以确定基因序列、DNA-DNA杂交、单核苷酸多态性、蛋白质相互作用、肽相互作用、抗原-抗体相互作用、葡萄糖监测、胆固醇监测等。
在一些实施方案中，生物样品可以是核酸，例如DNA。参见美国专利No.8,778,849；No.8,445，194；No.9,671,344；No.7,910，354；No.9,222,132；No.6,210,891；No.6,828，100；No.6,833,246；No.6,911,345和专利申请公布No.2016/0237488，其全部内容通过引用并入本文。DNA生物分子可以是但不限于DNA纳米球(单链多联体)，该DNA纳米球(单链多联体)与标记探针杂交(例如，通过附接或cPAL方法在DNB测序中)或与互补生长链杂交(例如，在通过合成方法的DNB测序中)或与两者杂交；或与单个DNA分子杂交(例如，在单分子测序中)；或者与克隆的DNA分子群杂交，例如在基于桥式PCR的测序中产生的。因此，提及的″生物分子″、″DNA大分子″或″核酸大分子″可以包括多于一个分子(例如，与多个生长的互补链相关的DNB或包含数百或数千个DNA分子的克隆群的DNA簇)。用于制造DNB(例如，DNB库)和用于制造由区域间区域隔开的离散间隔区域的阵列的示例性方法在本领域中是众所周知的。参见，例如，美国专利No.8,133,719；No.8,445,196；No.8,445,197；和No.9,650,673，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，DNB或其他大分子通过有吸引力的非共价相互作用(例如，范德华力、氢键和离子相互作用)固定在离散的间隔开的区域或斑点上。在一些实施方案中，离散的间隔开的区域包含功能性部分(例如，胺)。在一些实施方案中，离散的间隔开的区域包含附接于其上的寡核苷酸，以结合模板DNA(例如，DNB)。通常，离散的间隔开的区域以直线图案布置；然而，可以使用具有其他布置的规则阵列(例如，区域的同心圆、螺旋形图案、六边形图案等)。
在一些实施方案中，核酸大分子可以是基因组DNA片段或cDNA文库的扩增子。如本文所使用的，″扩增子″可以是核酸分子扩增的产物，通常是基因组DNA片段或cDNA文库的片段。扩增的方法包括但不限于滚环扩增，如例如美国专利No.8,445,194(其全部内容通过引用并入本文)中所述，或桥式聚合酶链式反应(PCR)，如例如在美国专利No.7,972,820(其全部内容通过引用并入本文)中所述。扩增可以在核酸与生物传感器接触之前进行，或者原位进行，例如，如美国专利No.7,910,354中所述，该专利其全部内容通过引用并入本文。
例如，可以将与荧光或化学发光染料缔合的生物样品(诸如DNA大分子、寡核苷酸或核苷酸)置于光电二极管上方。在荧光的情况下，可以通过来自激发光源的激发光照射染料。激发光可以对应于任何合适类型或强度的光，所述光包括例如可见光、红外光(IR)、紫外光(UV)等。激发光还可以来自任何合适的光源，例如发光二极管(LED)、灯、激光器、它们的组合等。当用特定波长的激发光照射染料时，生物样品可以吸收光，然后发射不同波长的光。例如，生物样品可以吸收具有450nm波长的激发光，但是发射具有550nm波长的光。换句话说，当染料被具有不同特征波长的光(即激发光源)照射时，可以发射具有特征波长的荧光。然而，因为激发光用于照射染料，从而产生荧光，所以必须将其滤除以便在光电二极管处对荧光进行精确测量。
在化学发光的情况下，光电二极管检测发射的光不需要激发光源。相反，生物样品可能由于以下原因而发光：生物样品和化学发光染料(或其他溶液)之间可能发生化学或酶促反应，导致由于破坏或形成化学键(例如，萤光素酶蛋白对萤光素底物的作用)而发光。
对于荧光和化学发光两者，光电二极管可以检测发射光的强度并将其转换成可以经由金属布线提供给外部装置的基于该光的强度的电子信号。外部装置可以基于电子信号将电子信号与特定波长和亮度相关联。
在一些实施方案中，生物传感器的表面上的有效斑点或孔和核酸大分子可以相互配置，使得每个斑点仅结合一个核酸大分子。例如，这可以通过使表面与尺寸对应于有效斑点的扩增子(例如，直径有效地与有效斑点的直径一样大或大于有效斑点的直径的扩增子)接触来实现。参见美国专利No.8,445,194，其全部内容通过引用并入本文。替代地，有效斑点可以在化学上适合于结合单个DNA片段，然后可以扩增该片段以填充原始结合位点处和周围的较大区域。
本发明的一些实施方案可用于确定对应于不同波长的光的不同标记。标记可以是例如荧光标记、化学发光标记或生物发光标记。例如，在基因测序(或DNA测序)中，本发明的实施方案可用于确定核酸大分子(例如DNA链)内核苷酸碱基的精确顺序。可以用特定荧光标记物标记核苷酸碱基(例如腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)或胸腺嘧啶(T))。替代地，可以使用例如一种颜色、两种颜色或三种颜色的测序方法。
关于荧光，可以通过用激发光连续激发核酸大分子来依次确定每个核苷酸碱基。核酸大分子可以吸收激发光并将不同波长的发射光传输到生物传感器上，如本文所述。生物传感器可以测量由光电二极管接收的发射光的波长和强度。每个核苷酸(例如，荧光标记的核苷酸)当被特定波长和/或强度的激发光激发时可以向光电二极管发射特定波长和/或强度的光，从而使得能够识别在核酸大分子的特定位置存在特定的核苷酸碱基。一旦确定了特定的核苷酸碱基，就可以将其从核酸大分子中除去，从而可以根据类似的方法确定下一个连续的核苷酸碱基。
为了任何目的，核酸大分子在附接于生物传感器之前或之后，可以用一种或多种不同的荧光标记物、化学发光标记物或生物发光标记物标记。例如，核酸大分子可以与标记的寡核苷酸探针或扩增引物杂交。替代地，核酸大分子可以与未标记的寡核苷酸杂交，未标记的寡核苷酸然后可以附接到标记的探针上，或者使用标记的核苷酸类似物扩增。举例来说，可以进行标记以用于表征核酸大分子(例如，存在与疾病相关的单核苷酸多态性(SNP))，或者用于核酸大分子的全部或部分的核酸测序，如上文所述。通过探针杂交进行的DNA测序描述于例如美国专利No.8,105,771中，其全部内容通过引用并入本文。通过锚定探针附接的测序描述于例如美国专利No.8,592,150中，其全部内容通过引用并入本文。通过合成测序描述于例如美国专利No.7,883,869中，其全部内容通过引用并入本文。通常，通过合成测序是一种方法，其中将核苷酸连续地添加到与模板序列杂交的测序引物所提供的游离3′羟基上，从而导致在5′至3′方向上的核酸链的合成。在一种方法中，可以使用另一种示例性类型的SBS，焦磷酸测序技术(Ronaghi等人，1998，Science 281：363)。
在一些实施方案中，生物传感器可以可逆地耦合到流通池(未示出)。通过使生物传感器与流通池中的液体样品接触，可以将核酸大分子附接到生物传感器。流通池可包括一个或多个与反应位点流体连通的流动通道。在一个示例中，生物传感器可以流体地和电气地耦合到生物测定***。生物测定***可根据预定方案将试剂递送至反应位点并执行成像事件。例如，生物测定***可以引导溶液沿着反应位点流动。该溶液可包括具有相同或不同荧光标记的四种类型的核苷酸。在一些实施方案中，然后，生物测定***可以使用激发光源照射反应位点。激发光可以具有预定的一种或多种波长。激发的荧光标记可以提供可以由光电二极管检测到的发射信号。
用户可以通过将根据所述实施方案的生物传感器与核酸扩增子或随后扩增的核酸接触来准备测序，使得核酸大分子结合有效斑点或孔并被有效斑点或孔保留，并且可以洗去过量的核酸大分子。核酸大分子可以与标记试剂预先或原位接触。然后可以如本文所述操作生物传感器以确定在阵列上的核酸大分子上或周围发射的光。可以量化光，或者可以足以以二元方式确定表面上的哪些核酸大分子已经用在特定波长下发光的标记物标记。可以同时使用具有在不同波长下发射光的标记物的不同探针或不同核酸类似物，例如，以确定序列中特定位置的不同碱基，或对多个位置进行测序。
尽管本文关于背侧照射CMOS传感器进行了描述，但是可以预期本发明的实施方案可以类似地应用于正侧照射CMOS传感器。此外，预期本发明的实施方案可以类似地应用于任何合适的生物传感器，例如2017年11月3日提交的美国专利申请No.15/803,077中描述的那些生物传感器，其全部内容通过引用并入本文。
上面的描述包括在当前描述的技术的示例方面中的方法、***和/或结构及其应用。尽管上文已经以某种程度的特殊性或参考一个或多个单独方面描述了该技术的各个方面，但是本领域技术人员可以在不脱离本技术的精神或范围的情况下对所公开的方面进行多种改变。由于许多方面可以在不背离目前描述的技术的精神和范围的情况下进行，因此适当的范围位于本文所附的权利要求中。因此，可以预期其他方面。此外，应该理解的是，可以以任何顺序执行任何操作，除非另外明确声明，或者主张语言固有地要求的特定顺序。本意为，上文描述中包含的以及附图中示出的所有内容应被解释为仅是特定方面的示例，并且不受限于所示出的实施方案。除非上下文另有清楚说明或明确指出，否则本文提供的任何浓度值通常以混合物值或百分比形式给出，而不考虑在添加混合物的特定成分时或之后发生的任何转化。就尚未明确地表示并入本文的程度而言，本公开中涉及的所有公布的参考文献和专利文件通过引用以其全文并入本文，以用于所有目的。在不脱离如所附权利要求所限定的本技术的基本要素的情况下，可以进行细节或结构上的改变。

Claims (18)

1.一种包括多个生物芯片的装置，其包括：
基板；
第一生物芯片和第二生物芯片，其通过第一粘合剂层附接于所述基板；和
填料，其设置在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间；
其中所述填料包括：
表面层，其中所述表面层具有与所述第一生物芯片的顶表面和所述第二生物芯片的顶表面共面的疏水表面。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述填料中的所述表面层包括脱模材料。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述填料中的所述表面层包括钛材料。
4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述填料中的所述表面层包括聚对苯撑二甲基聚合物。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一生物芯片是生物传感器芯片，并且所述第二生物芯片是流体液滴操纵芯片。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一生物芯片和所述第二生物芯片是生物传感器芯片。
7.根据权利要求1所述的装置，其还包括附接到所述第一生物芯片、所述第二生物芯片和所述基板的微流体壳体。
8.一种包括多个生物芯片的装置，其包括：
基板；
第一生物芯片和第二生物芯片，其附接于所述基板；
填料，其设置在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的间隙之间，其中所述填料与所述微流体壳体中的生物样品和试剂相容；和
微流体壳体，其附接于所述第一生物芯片、所述第二生物芯片和所述基板。
9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述填料包括Norland 123T或由EMI制成的胶。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的装置，其中，第一生物芯片和第二生物芯片的侧壁之间的所述间隙小于500微米。
11.一种包括多个生物芯片的装置，其包括：
具有腔的印刷电路板(PCB)，所述PCB具有顶表面和底表面；
第一生物芯片，其设置在所述腔中，所述第一生物芯片具有顶表面和底表面，所述生物芯片的所述顶表面与所述PCB的所述顶表面共面；和
第一填料，其设置在所述生物芯片与所述PCB之间；
其中所述第一填料包括：
表面层，其中所述表面层具有与所述第一生物芯片的顶表面和所述PCB的顶表面共面的疏水表面。
12.根据权利要求11所述的装置，其中，所述第一填料中的所述表面层包括脱模材料。
13.根据权利要求11所述的装置，其中，所述第一填料中的所述表面层包括钛材料。
14.根据权利要求11所述的装置，其中，所述第一填料中的所述表面层包括聚对苯撑二甲基聚合物。
15.根据权利要求11所述的装置，其中，所述PCB中的所述腔部分地延伸穿过所述PCB，并且在所述腔的底部处暴露所述PCB的表面。
16.根据权利要求11所述的装置，其还包括附接于所述第一生物芯片和所述PCB以形成微流体装置的微流体壳体。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的装置，其还包括设置在所述腔中的第二生物芯片，所述第二生物芯片具有顶表面和底表面，所述生物芯片的所述顶表面与所述PCB的所述顶表面共面；和
第二填料，其设置在所述第二生物芯片与所述PCB之间；
其中所述第二填料包括：
表面层，其中所述表面层具有与所述第二生物芯片的顶表面和所述PCB的顶表面共面的疏水表面。
18.根据权利要求17所述的装置，其还包括设置在所述第一生物芯片和所述第二生物芯片之间的第三填料；
其中所述第三填料包括：
表面层，其中所述表面层具有与所述第一生物芯片的顶表面和所述第二生物芯片的顶表面共面的疏水表面。
CN202310671714.4A 2018-11-28 2019-11-27 用于集成生物芯片的***和方法 Pending CN116948801A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862772477P 2018-11-28 2018-11-28
US62/772,477 2018-11-28
CN201980078541.7A CN114041054B (zh) 2018-11-28 2019-11-27 用于集成生物芯片的***和方法
PCT/CN2019/121226 WO2020108519A1 (en) 2018-11-28 2019-11-27 System and method for integration of biological chips

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980078541.7A Division CN114041054B (zh) 2018-11-28 2019-11-27 用于集成生物芯片的***和方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116948801A true CN116948801A (zh) 2023-10-27

Family

ID=70854093

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980078541.7A Active CN114041054B (zh) 2018-11-28 2019-11-27 用于集成生物芯片的***和方法
CN202310671714.4A Pending CN116948801A (zh) 2018-11-28 2019-11-27 用于集成生物芯片的***和方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980078541.7A Active CN114041054B (zh) 2018-11-28 2019-11-27 用于集成生物芯片的***和方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20220040662A1 (zh)
CN (2) CN114041054B (zh)
WO (1) WO2020108519A1 (zh)

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6281745A (ja) * 1985-10-05 1987-04-15 Fujitsu Ltd ウエハ−規模のｌｓｉ半導体装置とその製造方法
US6352881B1 (en) * 1999-07-22 2002-03-05 National Semiconductor Corporation Method and apparatus for forming an underfill adhesive layer
CN1343790A (zh) * 2000-09-19 2002-04-10 河南省生物技术开发中心 生物芯片及集成生物芯片
US6548895B1 (en) * 2001-02-21 2003-04-15 Sandia Corporation Packaging of electro-microfluidic devices
US20030138819A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-24 Haiqing Gong Method for detecting disease
EP1519191A4 (en) * 2002-06-12 2008-07-02 Chengdu Kuachang Science & Tec BIOCHIP WITH MAXIMIZATION OF THE REACTOR NUMBER
DE10336513A1 (de) * 2003-08-08 2005-03-03 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Mikroinjektionseinrichtung und zugehöriges Herstellungsverfahren
CN101086009B (zh) * 2006-06-06 2010-05-12 北京大学 一种带温控矩阵的生物芯片及其加工方法
DE102007020475A1 (de) * 2007-04-27 2008-11-06 Häusermann GmbH Verfahren zur Herstellung einer Leiterplatte mit einer Kavität für die Integration von Bauteilen und Leiterplatte und Anwendung
TWI367857B (en) * 2007-05-09 2012-07-11 Nat Univ Tsing Hua Fluidic nano/micro array chip and chipset thereof
JP5743553B2 (ja) * 2008-03-05 2015-07-01 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ 伸張可能及び折畳み可能な電子デバイス
US8264085B2 (en) * 2008-05-05 2012-09-11 Infineon Technologies Ag Semiconductor device package interconnections
DE102009043228A1 (de) * 2009-02-04 2010-09-02 Siemens Aktiengesellschaft Anordnung und Verfahren zum elektrochemischen Messen von biochemischen Reaktionen sowie Herstellungsverfahren der Anordnung
DE102010042567B3 (de) * 2010-10-18 2012-03-29 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zum Herstellen eines Chip-Package und Chip-Package
CN109863396B (zh) * 2016-10-05 2021-11-05 雅培实验室 用于样品分析的装置和方法
CN107369656B (zh) * 2017-07-17 2018-05-22 睿力集成电路有限公司 一种窗口型球栅阵列封装组件

Also Published As

Publication number Publication date
TW202032110A (zh) 2020-09-01
CN114041054A (zh) 2022-02-11
CN114041054B (zh) 2023-06-27
WO2020108519A1 (en) 2020-06-04
US20220040662A1 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11387096B2 (en) Wafer level sequencing flow cell fabrication
CN113039263B (zh) 用于集成的传感器盒的***与方法
TW202331230A (zh) 用於生物或化學分析的生物感測器以及其製造方法
US11747263B2 (en) Flow cells and methods related to same
CN212111105U (zh) 流动池***及生物和/或化学检测***
CN114041054B (zh) 用于集成生物芯片的***和方法
TWI841638B (zh) 用於整合生物晶片的系統和方法
RU2800624C2 (ru) Проточная ячейка и относящийся к ней способ (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40102399

Country of ref document: HK