CN116947891A - 一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的盐型、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的盐型、晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种作为免疫调节剂的联苯类化合物(I)的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备免疫调节剂的相关药物中的应用。

Description

一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的盐型、晶型及其制备 方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备用于治疗免疫调节相关疾病药物中的应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗是一种通过激发人体的免疫***，增强自身的抗肿瘤免疫力，从而抑制或杀死肿瘤细胞的新治疗方法。该方法经过百余年的努力取得了突破性进展。2013年，《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首(Couzin-Frankel J.,2013,Science,342:1432-1433)，已成为最具前景的抗肿瘤治疗领域之一。
肿瘤细胞相比正常细胞，具有多种遗传学和表观遗传学的改变，免疫***可利用肿瘤细胞产生的表面抗原将二者区分，进而引发抗肿瘤免疫反应。在T细胞抗肿瘤免疫过程中，其被T细胞受体(T cell receptor，TCR)介导的抗原识别信号激活后，通过共刺激和共抑制信号综合调节T细胞效应，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)、程序性死亡受体1(Programmed deathprotein 1,PD-1)、T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域(V-domain immunoglobulinsuppressor of T-cell activation,VISTA)、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域的分子3(Tcell immunoglobulin and mucin domain–containing-3,TIM3)、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte activation gene 3,LAG3)等抑制信号的抑制性受体，及CD28、CD134(OX40)、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein,GITR)、CD137、CD27、HVEM等刺激信号的活化性受体(Mellman I.,Coukos G.,Dranoff G.,2011,Nature,480:480-489)。在正常生理条件下，免疫检查点一方面参与维持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病；另一方面避免免疫反应过度激活导致组织损伤。然而，在肿瘤细胞中，其可通过免疫检查点抑制T细胞激活而逃避免疫杀伤。因此，需要通过激活共刺激信号(踩“油门”)并抑制共抑制信号(松“刹车”)而重新激活T细胞攻击肿瘤细胞，进而实现肿瘤免疫治疗。
PD-1表达于激活的T细胞、B细胞及骨髓细胞中，属于CD28家族，是T细胞上的一种type1跨膜糖蛋白，由288个氨基酸组成。PD-1的分子结构由具有免疫球蛋白IgV样(氨基酸35-145)的胞外区、跨膜区、具有连接信号肽功能的胞质尾区构成，其上的胞外区与配体结合发挥重要功能(Cheng X.,Veverka V.,Radhakrishnan A.,et al.2013,J.Biol.Chem.,288:11771-11785)。程序性死亡配体1(Programmed death protein ligand 1,PD-L1)是PD-1的配体之一，属于B7家族，可持续性表达于多种肿瘤细胞、T细胞、抗原呈递细胞(APC)及多种非造血细胞中，也为type1跨膜糖蛋白，它由290个氨基酸组成。PD-1与PD-L1相互作用会抑制T细胞激活，这对于维持正常机体的免疫耐受至关重要，而在肿瘤细胞中和病毒感染时，T细胞上的PD-1被诱导性高表达，PD-L1的表达上调，导致PD-1信号通路持续激活而抑制T细胞增殖，造成肿瘤细胞和病原体的免疫逃逸(Fuller M.J.,Callendret B.,Zhu B.,et al.2013,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,110:15001-15006；Dolan D.E.,Gupta S.,2014,Cancer Control,21:231-237；Chen L.,Han X.,2015,J.Clin.Invest.,125:3384-3391；Postow M.A.,Callahan M.K.,Wolchok J.D.,2015,J.Clin.Oncol.,33:1974-1982)。近年上市的PD-1和PD-L1的多个抗体药物充分证明了阻断PD-1/PD-L1相互作用在肿瘤的免疫治疗和免疫相关的其他多种疾病中是一种非常有效的治疗手段。
研究发现，PD-L1能够与CD80发生相互作用并抑制PD-L1和PD-1结合，以及抑制T细胞激活的能力。因此，阻断CD80/PD-L1相互作用引起的免疫激活，也可能促进T细胞活性增强，进而为免疫相关的疾病提供了新的治疗机会(Sugiura D.,Maruhashi T.,Okazaki ll-mi,et al.2019,Science,364:558-566)。
至目前，靶向PD-1/PD-L1抗体药物取得了重要进展。然而，抗体药物由于分子量大，组织渗透性相对弱，潜在影响实体瘤治疗中的有效性；其次，抗体药物免疫原性强，可能造成免疫***相关的严重副作用；另外，抗体药物须注射给药，带来用药顺从性等问题。与抗体药物相比，小分子的免疫调节剂具有一定优势，包括分子机制的差异性、更具组织渗透性、可口服、可通过药理学特性调整最大限度降低副作用等。另外，小分子抑制剂将具有更低的价格优势。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物。
式(I)所示化合物记载于专利CN202180004723.7中，其全部内容被引入本发明。
本发明所述的式(I)所示化合物的可药用盐通过式(I)所示化合物与碱性化合物制备而成，所述的碱性化合物包括无机碱或有机碱。
在本发明的一些方案中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠。
在本发明的一些方案中，所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾。
在本发明的一些方案中，所述无机碱最优选氢氧化钠。
在本发明的一些方案中，所述有机碱选自葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、碱性氨基酸、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、苄胺、二苄胺、N-甲基苄胺。
在本发明的一些方案中，所述有机碱优选葡甲胺。
在本发明的一些方案中，式(I)所示化合物与碱性化合物的成盐比例为1：2-2：1，优选1：1。
本发明所述的式(I)所示化合物的可药用盐还通过式(I)所示化合物与酸性化合物制备而成，所述的酸性化合物为无机酸或有机酸。
在本发明的一些方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸。
在本发明的一些方案中，所述无机酸优选盐酸、硫酸、磷酸。
在本发明的一些方案中，所述无机酸优选盐酸、硫酸。
在本发明的一些方案中，所述无机酸最优选盐酸。
在本发明的一些方案中，所述有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、L-樟脑磺酸、草酸、马来酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、酸性氨基酸、苯磺酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸。
在本发明的一些方案中，所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、L-樟脑磺酸、草酸、马来酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸。
在本发明的一些方案中，所述有机酸更优选甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸。
在本发明的一些方案中，所述有机酸最优选马来酸。
在本发明的一些方案中，式(I)所示化合物与酸性化合物的成盐比例为1：2-2：1，优选1：2。
本发明进一步提供了式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.88±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.78±0.2°、8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.30±0.2°、11.88±0.2°、12.43±0.2°、13.35±0.2°、16.31±0.2°、18.36±0.2°、18.85±0.2°、20.33±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.78±0.2°、8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.30±0.2°、11.88±0.2°、12.43±0.2°、13.01±0.2°、13.35±0.2°、15.29±0.2°、16.31±0.2°、16.66±0.2°、18.07±0.2°、18.36±0.2°、18.85±0.2°、20.33±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.78±0.2°、8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.30±0.2°、11.88±0.2°、12.43±0.2°、13.01±0.2°、13.35±0.2°、15.29±0.2°、16.31±0.2°、16.66±0.2°、17.23±0.2°、18.07±0.2°、18.36±0.2°、18.85±0.2°、20.33±0.2°、21.36±0.2°、22.70±0.2°、23.65±0.2°、24.56±0.2°、24.78±0.2°、25.83±0.2°、26.62±0.2°、27.29±0.2°、27.65±0.2°、28.34±0.2°、29.41±0.2°、32.32±0.2°、33.13±0.2°、34.60±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表1所示。
表1式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在25℃-130℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在187±3℃和283±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型，其DSC谱图如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有9.6％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型，其TGA谱图如图3所示。
本发明进一步提供了式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.08±0.2°、9.42±0.2°、11.94±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.08±0.2°、9.42±0.2°、11.94±0.2°、16.27±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.81±0.2°、8.08±0.2°、8.53±0.2°、9.42±0.2°、11.15±0.2°、11.94±0.2°、12.34±0.2°、13.08±0.2°、16.27±0.2°、18.26±0.2°、18.78±0.2°、20.08±0.2°、24.94±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.81±0.2°、8.08±0.2°、8.53±0.2°、9.42±0.2°、11.15±0.2°、11.94±0.2°、12.34±0.2°、13.08±0.2°、15.18±0.2°、15.45±0.2°、16.27±0.2°、16.66±0.2°、17.21±0.2°、17.47±0.2°、17.93±0.2°、18.26±0.2°、18.78±0.2°、20.08±0.2°、21.22±0.2°、22.38±0.2°、23.58±0.2°、24.24±0.2°、24.51±0.2°、24.94±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.57±0.2°、29.71±0.2°、30.91±0.2°、32.23±0.2°、32.94±0.2°、34.21±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图4所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表2所示。
表2式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在25℃-115℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在191±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型，其DSC谱图如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有11.1％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型，其TGA谱图如图6所示。
本发明进一步提供了式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.98±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.43±0.2°、4.98±0.2°、6.43±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.43±0.2°、4.98±0.2°、6.43±0.2°、8.41±0.2°、8.91±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.43±0.2°、4.98±0.2°、6.43±0.2°、8.41±0.2°、8.91±0.2°、12.82±0.2°、16.72±0.2°、19.81±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图7所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表3所示。
表3式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在60℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在170±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型，其DSC谱图如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至180℃过程中有8.0％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型，其TGA谱图如图9所示。
本发明进一步提供了式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.31±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.31±0.2°、15.83±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.31±0.2°、7.94±0.2°、15.83±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.31±0.2°、7.94±0.2°、10.65±0.2°、15.83±0.2°、17.26±0.2°、17.44±0.2°、18.45±0.2°、20.59±0.2°、21.88±0.2°、23.88±0.2°、26.75±0.2°、29.21±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图10所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表4所示。
表4式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在62℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在240℃之后可能具有吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图11所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至200℃过程中有4.8％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图12所示。
本发明进一步提供了式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.01±0.2°、17.48±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.14±0.2°、9.01±0.2°、15.71±0.2°、16.72±0.2°、17.48±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.14±0.2°、9.01±0.2°、13.15±0.2°、15.71±0.2°、16.72±0.2°、17.48±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.14±0.2°、9.01±0.2°、13.15±0.2°、14.07±0.2°、14.70±0.2°、15.08±0.2°、15.71±0.2°、16.72±0.2°、17.48±0.2°、22.67±0.2°、24.45±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图13所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表5所示。
表5式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在60℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在190±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至220℃过程有6.4％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图15所示。
本发明进一步提供了式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.52±0.2°、14.12±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.52±0.2°、6.20±0.2°、14.12±0.2°、18.01±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.52±0.2°、6.20±0.2°、9.42±0.2°、11.14±0.2°、11.55±0.2°、12.45±0.2°、12.93±0.2°、14.12±0.2°、15.99±0.2°、17.17±0.2°、18.01±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.52±0.2°、6.20±0.2°、9.42±0.2°、11.14±0.2°、11.55±0.2°、12.45±0.2°、12.93±0.2°、14.12±0.2°、15.99±0.2°、17.17±0.2°、18.01±0.2°、20.56±0.2°、22.62±0.2°、25.37±0.2°、25.98±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图16所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表6所示。
表6式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在48℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在218±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图17所示。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至160℃过程中有2.4％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图18所示。
本发明进一步提供了式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.39±0.2°、12.61±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.39±0.2°、12.61±0.2°、13.18±0.2°、13.82±0.2°、14.46±0.2°、16.21±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.39±0.2°、9.05±0.2°、11.39±0.2°、12.61±0.2°、13.18±0.2°、13.82±0.2°、14.46±0.2°、15.67±0.2°、16.21±0.2°、16.72±0.2°、17.51±0.2°、17.97±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.39±0.2°、9.05±0.2°、11.39±0.2°、12.61±0.2°、13.18±0.2°、13.82±0.2°、14.46±0.2°、15.67±0.2°、16.21±0.2°、16.72±0.2°、17.51±0.2°、17.97±0.2°、19.36±0.2°、20.29±0.2°、23.05±0.2°、23.84±0.2°、24.53±0.2°、25.35±0.2°、26.40±0.2°、27.54±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图19所示。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表7所示。
表7式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在56℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在238±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图20所示。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有2.4％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图21所示。
本发明还进一步提供了上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.52±0.2°、13.73±0.2°、16.09±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.44±0.2°、12.52±0.2°、13.73±0.2°、16.09±0.2°、16.79±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.44±0.2°、8.38±0.2°、12.52±0.2°、13.73±0.2°、15.67±0.2°、16.09±0.2°、16.79±0.2°、17.98±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.44±0.2°、8.38±0.2°、9.45±0.2°、11.22±0.2°、12.52±0.2°、13.73±0.2°、15.67±0.2°、16.09±0.2°、16.79±0.2°、17.98±0.2°、18.49±0.2°、19.53±0.2°、20.15±0.2°、20.94±0.2°、22.75±0.2°、24.40±0.2°、24.93±0.2°、26.27±0.2°、27.45±0.2°、29.01±0.2°、31.90±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型，其XPRD谱图如图22所示。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析数据如表8所示。
表8式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在65℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在215±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型，其DSC谱图如图23所示。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的热重分析曲线在加热至180℃过程中有5.3％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型，其TGA谱图如图24所示。
本发明进一步提供了式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.59±0.2°、15.49±0.2°，
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.73±0.2°、9.59±0.2°、10.20±0.2°、14.06±0.2°、15.49±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.09±0.2°、7.73±0.2°、9.59±0.2°、10.20±0.2°、11.65±0.2°、14.06±0.2°、15.49±0.2°、16.45±0.2°、16.93±0.2°、17.50±0.2°、20.31±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.09±0.2°、7.73±0.2°、9.59±0.2°、10.20±0.2°、11.65±0.2°、14.06±0.2°、15.49±0.2°、15.91±0.2°、16.45±0.2°、16.93±0.2°、17.50±0.2°、18.36±0.2°、19.31±0.2°、19.78±0.2°、20.31±0.2°、21.08±0.2°、22.18±0.2°、22.93±0.2°、23.97±0.2°、24.86±0.2°、25.86±0.2°、26.71±0.2°、28.29±0.2°、31.53±0.2°、32.64±0.2°、33.44±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图25所示。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表9所示。
表9式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在41℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在195±3℃和222±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图26所示。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至140℃过程中有3.7％的失重，在140℃-270℃过程有16.2％的失重，对应的可能是脱去草酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图27所示。
本发明还进一步提供了上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.44±0.2°、11.31±0.2°、15.26±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.44±0.2°、11.31±0.2°、13.70±0.2°、15.26±0.2°、16.98±0.2°、17.85±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.44±0.2°、11.31±0.2°、13.70±0.2°、15.26±0.2°、16.98±0.2°、17.85±0.2°、19.98±0.2°、21.24±0.2°、22.16±0.2°、24.23±0.2°、28.34±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型，其XPRD谱图如图28所示。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析数据如表10所示。
表10式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在214±3℃和221±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型，其DSC谱图如图29所示。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有1.6％的失重，在100℃-260℃过程有19.6％的失重，对应的可能是脱去草酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型，其TGA谱图如图30所示。
本发明进一步提供了式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.59±0.2°、5.90±0.2°，
本发明进一步提供了式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.59±0.2°、5.90±0.2°、11.27±0.2°、16.50±0.2°。
本发明进一步提供了式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.59±0.2°、5.90±0.2°、8.42±0.2°、8.90±0.2°、9.97±0.2°、11.27±0.2°、11.80±0.2°、13.08±0.2°、14.08±0.2°、14.90±0.2°、15.30±0.2°、16.25±0.2°、16.50±0.2°、16.94±0.2°、17.31±0.2°、17.85±0.2°、18.70±0.2°、19.24±0.2°、19.85±0.2°、21.47±0.2°、21.92±0.2°、22.31±0.2°、22.98±0.2°、24.51±0.2°、25.23±0.2°、25.69±0.2°、26.33±0.2°、27.02±0.2°、28.55±0.2°、30.49±0.2°、31.47±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图31所示。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表11所示。
表11式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在71℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在197±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图32所示。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有4.0％的失重，在100℃-270℃过程有8.1％的失重，对应的可能是脱去富马酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图33所示。
本发明还进一步提供了上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.51±0.2°、11.18±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.51±0.2°、11.18±0.2°、14.17±0.2°、15.84±0.2°、16.66±0.2°、17.64±0.2°、19.70±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.51±0.2°、11.18±0.2°、14.17±0.2°、15.84±0.2°、16.66±0.2°、17.64±0.2°、19.01±0.2°、19.70±0.2°、22.29±0.2°、24.30±0.2°、26.31±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型，其XPRD谱图如图34所示。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析数据如表12所示。
表12式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在53℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在193±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型，其DSC谱图如图35所示。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的热重分析曲线在加热至120℃过程中有4.2％的失重，在120℃-270℃过程有11.7％的失重，对应的可能是脱去富马酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型，其TGA谱图如图36所示。
本发明进一步提供了式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.51±0.2°、8.42±0.2°、11.10±0.2°、14.38±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.51±0.2°、8.42±0.2°、10.31±0.2°、11.10±0.2°、13.37±0.2°、14.38±0.2°、16.80±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.51±0.2°、8.42±0.2°、10.31±0.2°、11.10±0.2°、13.37±0.2°、14.38±0.2°、16.33±0.2°、16.80±0.2°、17.44±0.2°、19.33±0.2°、22.17±0.2°、24.47±0.2°、26.87±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图37所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表13所示。
表13式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
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在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在56℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在194±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图38所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至120℃过程中有3.4％的失重，在120℃-260℃过程有12.1％的失重，对应的可能是脱去L-酒石酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图39所示。
本发明还进一步提供了式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.26±0.2°、15.41±0.2°、16.01±0.2°、16.68±0.2°、18.14±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.09±0.2°、4.55±0.2°、5.26±0.2°、12.30±0.2°、15.41±0.2°、16.01±0.2°、16.68±0.2°、18.14±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.09±0.2°、4.55±0.2°、5.26±0.2°、6.62±0.2°、9.08±0.2°、12.30±0.2°、13.35±0.2°、14.36±0.2°、15.41±0.2°、16.01±0.2°、16.68±0.2°、18.14±0.2°、22.79±0.2°、24.05±0.2°、25.37±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型，其XPRD谱图如图40所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析数据如表14所示。
表14式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在63℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在116±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型，其DSC谱图如图41所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有2.8％的失重，在100℃-170℃过程有16.1％的失重，在170℃-260℃过程有18.3％的失重，对应的可能是脱去L-酒石酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型，其TGA谱图如图42所示。
本发明进一步提供了式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.72±0.2°、11.56±0.2°、14.40±0.2°、17.40±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.72±0.2°、8.61±0.2°、11.56±0.2°、13.03±0.2°、14.40±0.2°、15.63±0.2°、16.83±0.2°、17.40±0.2°、19.18±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.72±0.2°、8.61±0.2°、10.35±0.2°、11.56±0.2°、12.20±0.2°、13.03±0.2°、13.29±0.2°、14.40±0.2°、15.08±0.2°、15.63±0.2°、16.34±0.2°、16.83±0.2°、17.40±0.2°、18.31±0.2°、19.18±0.2°、20.29±0.2°、21.13±0.2°、22.09±0.2°、22.88±0.2°、23.94±0.2°、24.56±0.2°、25.78±0.2°、26.99±0.2°、27.67±0.2°、28.70±0.2°、29.41±0.2°、30.35±0.2°、32.31±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图43所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表15所示。
表15式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在46℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在192±3℃和208±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图44所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有2.8％的失重，在100℃-260℃过程有11.0％的失重，对应的可能是脱去L-苹果酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图45所示。
本发明还进一步提供了式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.06±0.2°、5.47±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.06±0.2°、5.47±0.2°、10.26±0.2°、11.44±0.2°、12.74±0.2°、13.29±0.2°、14.36±0.2°、15.53±0.2°、16.33±0.2°、16.81±0.2°、17.33±0.2°、18.17±0.2°、18.99±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.06±0.2°、5.47±0.2°、7.48±0.2°、8.59±0.2°、10.26±0.2°、11.44±0.2°、12.74±0.2°、13.29±0.2°、14.36±0.2°、15.53±0.2°、16.33±0.2°、16.81±0.2°、17.33±0.2°、18.17±0.2°、18.99±0.2°、21.07±0.2°、22.08±0.2°、22.68±0.2°、24.32±0.2°、26.04±0.2°、26.90±0.2°、29.51±0.2°、30.35±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型，其XPRD谱图如图46所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析数据如表16所示。
表16式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在60℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在183±3℃和201±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型，其DSC谱图如图47所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有2.8％的失重，在100℃-270℃过程有17.4％的失重，对应的可能是脱去L-苹果酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型，其TGA谱图如图48所示。
本发明进一步提供了式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.35±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°、20.63±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°、20.63±0.2°、22.75±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°、20.63±0.2°、22.75±0.2°、26.08±0.2°、33.04±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图49所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表17所示。
表17式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在54℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在240℃之后可能有吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图50所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有2.9％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图51所示。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.40±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.40±0.2°、12.85±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.40±0.2°、12.85±0.2°、16.26±0.2°、19.09±0.2°、26.09±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型，其XPRD谱图如图52所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析数据如表18所示。
表18(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在71℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的差示扫描量热曲线在280℃之后可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型，其DSC谱图如图53所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有3.6％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型，其TGA谱图如图54所示。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.64±0.2°、23.66±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.68±0.2°、16.64±0.2°、23.66±0.2°、27.98±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.52±0.2°、12.64±0.2°、14.68±0.2°、16.33±0.2°、16.64±0.2°、17.19±0.2°、18.08±0.2°、18.41±0.2°、19.79±0.2°、22.30±0.2°、23.66±0.2°、24.59±0.2°、26.81±0.2°、27.98±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.52±0.2°、8.31±0.2°、9.53±0.2°、10.46±0.2°、11.07±0.2°、11.65±0.2°、12.23±0.2°、12.64±0.2°、13.24±0.2°、14.04±0.2°、14.68±0.2°、15.38±0.2°、16.33±0.2°、16.64±0.2°、17.19±0.2°、18.08±0.2°、18.41±0.2°、19.00±0.2°、19.79±0.2°、20.40±0.2°、21.39±0.2°、22.30±0.2°、22.82±0.2°、23.66±0.2°、24.59±0.2°、26.81±0.2°、27.98±0.2°、30.75±0.2°、32.11±0.2°、33.16±0.2°、34.08±0.2°、35.26±0.2°、36.62±0.2°、39.19±0.2°、42.30±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其XPRD谱图如图55所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的XPRD图谱解析数据如表19所示。
表19式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的差示扫描量热曲线在61℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的差示扫描量热曲线在234±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其DSC谱图如图56所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的热重分析曲线在加热至240℃过程中有7.9％的失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型，其TGA谱图如图57所示。
本发明进一步提供了式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.65±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.65±0.2°、10.33±0.2°、14.38±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.65±0.2°、8.53±0.2°、10.33±0.2°、13.07±0.2°、13.41±0.2°、14.38±0.2°、14.75±0.2°、16.75±0.2°。
本发明还进一步提供了式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.65±0.2°、8.53±0.2°、8.92±0.2°、10.33±0.2°、10.84±0.2°、11.39±0.2°、11.59±0.2°、12.20±0.2°、13.07±0.2°、13.41±0.2°、14.38±0.2°、14.75±0.2°、15.13±0.2°、15.74±0.2°、16.30±0.2°、16.75±0.2°、17.14±0.2°、17.40±0.2°、18.18±0.2°、19.08±0.2°、20.10±0.2°、20.41±0.2°、20.70±0.2°、21.59±0.2°、22.42±0.2°、23.76±0.2°、24.11±0.2°、24.77±0.2°、26.00±0.2°、26.41±0.2°、27.02±0.2°、27.72±0.2°、29.48±0.2°、30.32±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其XPRD谱图如图58所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析数据如表20所示。
表20式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在38℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的差示扫描量热曲线在203±3℃具有吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其DSC谱图如图59所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有1.5％的失重，在100℃-260℃过程有10.2％的失重，对应的可能是脱去马来酸的过程。
在本发明的一些方案中，上述式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型，其TGA谱图如图60所示。
本发明进一步提供了式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.53±0.2°，
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.53±0.2°、13.59±0.2°、24.42±0.2°、26.50±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.53±0.2°、8.64±0.2°、11.09±0.2°、12.80±0.2°、13.59±0.2°、15.01±0.2°、16.10±0.2°、16.66±0.2°、16.97±0.2°、17.40±0.2°、17.77±0.2°、19.31±0.2°、20.28±0.2°、21.91±0.2°、22.55±0.2°、23.62±0.2°、23.89±0.2°、24.42±0.2°、26.50±0.2°、27.68±0.2°、29.59±0.2°、32.89±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型，其XPRD谱图如图61所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的XPRD图谱解析数据如表21所示。
表21式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的XPRD图谱解析
/>
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的差示扫描量热曲线在50℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的差示扫描量热曲线在184℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型，其DSC谱图如图62所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有3.5％的失重，在170℃以上可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型，其TGA谱图如图63所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.20±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.20±0.2°、10.29±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.20±0.2°、10.29±0.2°、15.44±0.2°、16.24±0.2°、17.62±0.2°、20.65±0.2°、22.30±0.2°、25.86±0.2°、31.14±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型，其XPRD谱图如图64所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的XPRD图谱解析数据如表22所示。
表22(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的差示扫描量热曲线在134℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的差示扫描量热曲线在178℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型，其DSC谱图如图65所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有6.1％的失重，分解温度前持续失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型，其TGA谱图如图66所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.57±0.2°、25.14±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.57±0.2°、13.26±0.2°、16.59±0.2°、19.36±0.2°、20.26±0.2°、25.14±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.57±0.2°、8.71±0.2°、10.09±0.2°、11.16±0.2°、11.94±0.2°、13.26±0.2°、13.61±0.2°、14.20±0.2°、15.34±0.2°、16.02±0.2°、16.59±0.2°、17.34±0.2°、17.64±0.2°、18.24±0.2°、19.09±0.2°、19.36±0.2°、20.26±0.2°、21.68±0.2°、22.30±0.2°、23.17±0.2°、23.82±0.2°、25.14±0.2°、26.36±0.2°、28.38±0.2°、29.80±0.2°、31.77±0.2°、33.09±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型，其XPRD谱图如图67所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的XPRD图谱解析数据如表23所示。
表23式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的XPRD图谱解析
/>
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的差示扫描量热曲线在48℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的差示扫描量热曲线在177℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型，其DSC谱图如图68所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有7.2％的失重，在170℃以上可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型，其TGA谱图如图69所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.49±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.49±0.2°、16.39±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.49±0.2°、8.89±0.2°、10.91±0.2°、13.24±0.2°、15.15±0.2°、16.39±0.2°、17.71±0.2°、18.92±0.2°、19.75±0.2°、21.09±0.2°、21.85±0.2°、23.43±0.2°、25.02±0.2°、27.41±0.2°、29.80±0.2°、32.97±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型，其XPRD谱图如图70所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的XPRD图谱解析数据如表24所示。
表24式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的差示扫描量热曲线在105℃左右有较宽对应TGA失重的吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的差示扫描量热曲线在180℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型，其DSC谱图如图71所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有8.4％的失重，在175℃以上可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型，其TGA谱图如图72所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.74±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.74±0.2°、11.42±0.2°、14.25±0.2°、19.99±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°、5.74±0.2°、8.58±0.2°、11.42±0.2°、14.25±0.2°、16.80±0.2°、17.11±0.2°、18.12±0.2°、19.99±0.2°、22.84±0.2°、25.76±0.2°、31.57±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型，其XPRD谱图如图73所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型的XPRD图谱解析数据如表25所示。
表25式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型的XPRD图谱解析
XRPD结果显示Form E为结晶性差的固体，在室温真空干燥后有转晶为Form A的趋势。综上所述，Form E为一个亚稳晶型。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.85±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.24±0.2°、4.85±0.2°、5.45±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.24±0.2°、4.85±0.2°、5.45±0.2°、5.88±0.2°、9.69±0.2°、10.91±0.2°、11.82±0.2°、12.66±0.2°、15.09±0.2°、16.88±0.2°、17.83±0.2°、19.42±0.2°、24.24±0.2°、25.49±0.2°、26.81±0.2°、29.12±0.2°、29.78±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型，其XPRD谱图如图74所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的XPRD图谱解析数据如表26所示。
表26式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的XPRD图谱解析
/>
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的差示扫描量热曲线在64℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的差示扫描量热曲线在187℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型，其DSC谱图如图75所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有4.7％的失重，在180℃后可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型，其TGA谱图如图76所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.69±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.69±0.2°、16.49±0.2°、18.88±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.69±0.2°、9.39±0.2°、9.72±0.2°、13.81±0.2°、14.14±0.2°、16.16±0.2°、16.49±0.2°、17.17±0.2°、17.40±0.2°、17.75±0.2°、18.88±0.2°、19.66±0.2°、19.89±0.2°、20.57±0.2°、21.74±0.2°、22.26±0.2°、23.08±0.2°、23.93±0.2°、25.00±0.2°、26.79±0.2°、28.46±0.2°、29.22±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型，其XPRD谱图如图77所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型的XPRD图谱解析数据如表27所示。
表27式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型的XPRD图谱解析
/>
XRPD结果显示Form G为结晶性差的固体，Form G样品中因含有不容易干燥除去的二甲基亚砜的溶剂残留，在进一步40℃真空干燥后转晶为Form H。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.02±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.02±0.2°、9.90±0.2°、19.85±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.02±0.2°、9.90±0.2°、14.93±0.2°、17.25±0.2°、19.85±0.2°、24.05±0.2°、25.06±0.2°、27.04±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型，其XPRD谱图如图78所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的XPRD图谱解析数据如表28所示。
表28式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的差示扫描量热曲线在132℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的差示扫描量热曲线在184℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型，其DSC谱图如图79所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有10.4％的失重，在分解温度前持续失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型，其TGA谱图如图80所示。
在线变温XRPD测试结果显示，Form H加热至150℃有转晶为Form A的趋势。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.95±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.95±0.2°、11.88±0.2°、17.85±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.07±0.2°、5.95±0.2°、9.22±0.2°、11.88±0.2°、15.05±0.2°、16.70±0.2°、17.85±0.2°、19.42±0.2°、23.89±0.2°、25.70±0.2°、26.89±0.2°、29.94±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型，其XPRD谱图如图81所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的XPRD图谱解析数据如表29所示。
表29式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的差示扫描量热曲线在190℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型，其DSC谱图如图82所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有2.3％的失重，在170℃后可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型，其TGA谱图如图83所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.59±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.59±0.2°、18.12±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.59±0.2°、9.08±0.2°、13.59±0.2°、18.12±0.2°、23.91±0.2°、25.00±0.2°、27.33±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型，其XPRD谱图如图84所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型的XPRD图谱解析数据如表30所示。
表30式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型的XPRD图谱解析
XRPD结果显示Form J为结晶性差的固体。Form J在干燥后转晶为Form A和Form B的混晶。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.75±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.75±0.2°、19.27±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.75±0.2°、5.31±0.2°、9.57±0.2°、14.41±0.2°、16.95±0.2°、19.27±0.2°、24.20±0.2°、29.08±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型，其XPRD谱图如图85所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的XPRD图谱解析数据如表31所示。
表31式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的差示扫描量热曲线在122℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的差示扫描量热曲线在178℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型，其DSC谱图如图86所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有10.6％的失重，在分解温度前持续失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型，其TGA谱图如图87所示。
热转晶结果显示，Form K加热至150℃冷却至室温后转变为Form I。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.10±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.21±0.2°、5.10±0.2°、17.07±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.21±0.2°、5.10±0.2°、8.50±0.2°、9.03±0.2°、10.25±0.2°、10.91±0.2°、12.45±0.2°、13.53±0.2°、14.88±0.2°、15.52±0.2°、17.07±0.2°、17.97±0.2°、18.55±0.2°、20.76±0.2°、21.78±0.2°、23.31±0.2°、26.56±0.2°、29.65±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型，其XPRD谱图如图88所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的XPRD图谱解析数据如表32所示。
表32式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的差示扫描量热曲线在120℃左右有较宽对应TGA失重的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的差示扫描量热曲线在169℃左右有分解的吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型，其DSC谱图如图89所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有7.1％的失重，在分解温度前持续失重。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型，其TGA谱图如图90所示。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.38±0.2°、17.50±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰10.97±0.2°、13.38±0.2°、17.50±0.2°、18.59±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.62±0.2°、10.97±0.2°、13.38±0.2°、13.79±0.2°、17.23±0.2°、17.50±0.2°、17.91±0.2°、18.59±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.96±0.2°、8.62±0.2°、9.30±0.2°、10.35±0.2°、10.97±0.2°、12.10±0.2°、13.38±0.2°、13.79±0.2°、14.88±0.2°、15.75±0.2°、16.24±0.2°、16.59±0.2°、17.23±0.2°、17.50±0.2°、17.91±0.2°、18.59±0.2°、18.94±0.2°、20.24±0.2°、20.67±0.2°、22.01±0.2°、22.40±0.2°、24.20±0.2°、24.87±0.2°、25.97±0.2°、26.69±0.2°、27.68±0.2°、30.27±0.2°、32.06±0.2°、34.27±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其XPRD谱图如图91所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的XPRD图谱解析数据如表33所示。
表33式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的差示扫描量热曲线在131℃-176℃左右有吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其DSC谱图如图92所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有5.6％的失重，在170℃后可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型，其TGA谱图如图93所示。
热转晶结果显示，Form M加热至150℃冷却至室温后转变为Form I。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.04±0.2°、10.00±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰5.04±0.2°、10.00±0.2°、14.91±0.2°、17.40±0.2°、19.95±0.2°。
本发明还进一步提供了上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.04±0.2°、10.00±0.2°、13.22±0.2°、14.91±0.2°、16.90±0.2°、17.40±0.2°、19.95±0.2°、23.85±0.2°、25.00±0.2°、26.94±0.2°、30.04±0.2°。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型，其XPRD谱图如图94所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的XPRD图谱解析数据如表34所示。
表34式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的XPRD图谱解析
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的差示扫描量热曲线在116℃-182℃左右有吸热信号。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型，其DSC谱图如图95所示。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有8.3％的失重，在170℃后可能发生分解。
在本发明的一些方案中，上述式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型，其TGA谱图如图96所示。
XRPD结果显示Form N为结晶性差的固体，Form N和Form H的XRPD较为相似，为异质同晶。
本发明进一步提供了上述式(I)所示化合物与碱性化合物制备成盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量化合物和碱性化合物加入至一定量溶剂中；
2)在一定温度下避光混悬；
3)将悬浮液离心分离出固体或者在一定温度下(任选室温-回流温度范围)避光敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体；
4)将固体在一定温度下真空干燥得到盐型；
其中，
所述步骤1)中碱性化合物用量优选1当量；
所述步骤1)中溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、水、异丙醇、三氟乙醇，或者选自这些溶剂中的2种或者多种的混合溶剂；优选甲醇，四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、异丙醇和四氢呋喃、异丙醇和丙酮、异丙醇和甲基叔丁基醚、异丙醇和二氯甲烷、三氟乙醇和四氢呋喃、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和异丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；更优选甲醇，四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和异丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；最优选四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和乙酸乙酯、三氟乙醇和甲基叔丁基醚。
所述步骤2)中温度优选室温；
所述步骤2)中混悬时间优选3天；
所述步骤3)中温度优选室温；
所述步骤4)中温度优选室温。
本发明进一步提供了上述式(I)所示化合物与酸性化合物制备成盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量化合物和酸性化合物加入至一定量溶剂中；
2)在一定温度下避光混悬；
3)将悬浮液离心分离出固体或者在一定温度下(任选室温-回流温度范围)避光敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体；
4)将固体在一定温度下真空干燥得到盐型；
其中，
所述步骤1)中酸性化合物用量选自1～2当量；优选2当量；
所述步骤1)中溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、环己烷、二氧六环、***、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、N,N′-二甲基甲酰胺、氯仿、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、水、异丙醇、三氟乙醇，或者选自这些溶剂中的2种或者多种的混合溶剂；优选甲醇，四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、异丙醇和四氢呋喃、异丙醇和丙酮、异丙醇和甲基叔丁基醚、异丙醇和二氯甲烷、三氟乙醇和四氢呋喃、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和异丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；更优选甲醇，四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和异丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，最优选四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和乙酸乙酯、三氟乙醇和甲基叔丁基醚。
所述步骤2)中温度优选室温；
所述步骤2)中混悬时间优选3天；
所述步骤3)中温度优选室温；
所述步骤4)中温度优选室温。
将上述式(I)所示化合物与不同的酸或碱成盐后，本发明还提供了通过溶剂挥发法、悬浮法、溶析结晶法、降温法、气相扩散法、热转晶法制备相应盐型的不同晶型，进一步描述如下：
溶剂挥发法：称取适量样品，溶于所选的单一溶剂或二元溶剂中，将所得澄清溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体；
悬浮法：1)室温悬浮，即称取适量样品，在所选单一溶剂或二元溶剂中加入一定量样品，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌一定时间后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥。2)50℃悬浮，即称取适量样品，在所选溶剂中加入一定量样品，直至形成悬浮液，在50℃悬浮搅拌24h后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
溶析结晶法：1)二元溶剂正滴法，即称取一定量样品，室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解；分别取一定量溶液，将溶液滴加至10倍或20倍体积的不良溶剂中。搅拌1h后将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥；澄清溶液则继续搅拌24h，仍无固体析出的体系放置于-15℃冰箱，将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥。若仍无固体析出将溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体。2)二元溶剂反滴法，即称取一定量样品，室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解；分别取一定量溶液，滴加不良溶剂至有固体析出。室温搅拌1h后将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥；澄清溶液则继续搅拌24h，仍无固体析出的体系放置于-15℃冰箱，将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥。若仍无固体析出将溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体；
降温法：1)单一溶剂降温法，即称取适量样品，在50℃滴加已预热的所选溶剂，直至固体刚好完全溶解。将溶液迅速转移至室温冷却。室温静置2h以上，如无足量固体析出，则将溶液置于4℃进一步冷却，如仍无足量固体析出，将溶液置于-15℃进一步冷却。对于足量固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥。2)二元溶剂降温法，即称取适量左右样品，在50℃与一定量的不良溶剂混合，形成悬浊液。逐渐滴加已经预热的良溶剂，直至固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却。室温静置2h以上，如无足量固体析出，则将溶液置于4℃进一步冷却。如仍无足量固体析出，将溶液置于-15℃进一步冷却。对于足量固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥；
气相扩散法：称取一定量样品，室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解；分别取一定量溶液，将澄清溶液置于不良溶剂气氛中室温静置，直至有固体析出。用注射器将有固体析出的体系中的溶液移除，对湿样进行XRPD测试；
热转晶法：采用Instec HCS424GXY热台(Instec Inc.，US)进行，将6-8mg样品置于玻璃片放在热台上，以10℃/min的速率加热至目标温度，并恒温1min，然后自然降温冷却至室温得固体；
所述前述方法的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、环己烷、1,4-二氧六环、***、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、三氟乙醇，或者为所述这些溶剂的二种或者多种溶剂的混合溶剂。优选包括但不限于甲醇，乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚、四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、异丙醇和四氢呋喃、异丙醇和丙酮、异丙醇和甲基叔丁基醚、异丙醇和二氯甲烷、三氟乙醇和四氢呋喃、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和异丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂；更优选乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯甲基叔丁基醚、四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和丙酮、三氟乙醇和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和异丙醇以及三氟乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，最优选异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯甲基叔丁基醚、四氢呋喃和丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚、三氟乙醇和乙酸乙酯、三氟乙醇和甲基叔丁基醚。
本发明还提供上述化合物或晶型或根据上述方法制备得到的晶型在制备小分子免疫调节剂相关药物中的应用。
技术效果
本发明的化合物晶型在高温、高湿、光照和加速条件下具有优异的稳定性，这表明本发明的化合物具有优异的成药特征；
本发明的化合物具有优异的可口服吸收的药代动力学特征，其具有理想的体内暴露量和持续暴露时间，同时对肿瘤组织具有靶向性，可以在肿瘤组织富集并形成更高的肿瘤组织暴露浓度，有助于治疗中更好的发挥抗肿瘤活性，从而达到更优疗效。
定义和说明
除非另有说明，本发明所有的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或者术语没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或者不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的方案包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂需适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应过程进行修改或选择。
本发明所述的“药学可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。
本发明的所述药物组合物含有上述的所有化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物作为活性成分。
本发明所述的化合物任选地可与其它一种或多种活性成分联合使用，其各自用量和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体情况以及临床需要等而进行调整。
本发明所述的所有化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物都能够被本领域的技术人员(经验或参考文献)制备得到。
当本发明所述化合物的结构式与中文名称不符时，以化学结构式为准。
当XPRD谱图中的峰形不是很尖锐的衍射峰时，因不同软件计算得到的峰值可能会有差异，均在本发明范围内。
本发明中，所述温度均允许有一定的误差，若无特殊说明，优选±5℃，更优选±3℃，还要优选±2℃，最优选±1℃。例如，“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示扫描量热曲线在184℃左右有分解的吸热信号”，表示优选“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示扫描量热曲线在184±5℃有分解的吸热信号”，更优选“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示扫描量热曲线在184±3℃有分解的吸热信号”，还要优选“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示扫描量热曲线在184±2℃有分解的吸热信号”，最优选“式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示扫描量热曲线在184±1℃有分解的吸热信号”。
附图说明
图1为式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图2为式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的DSC谱图。
图3为式(II)所示化合物(钠盐)Type A晶型的TGA谱图。
图4为式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图5为式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的DSC谱图。
图6为式(Ⅲ)所示化合物(钾盐)Type A晶型的TGA谱图。
图7为式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图8为式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的DSC谱图。
图9为式(Ⅳ)所示化合物(葡甲胺盐)Type A晶型的TGA谱图。
图10为式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图11为式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图12为式(Ⅴ)所示化合物(硫酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图13为式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图14为式(Ⅵ)所示化合物(甲磺酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图15为式(Ⅵ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图16为式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图17为式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图18为式(Ⅶ)所示化合物(对甲苯磺酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图19为式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图20为式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图21为式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图22为式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的XPRD谱图。
图23为式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的DSC谱图。
图24为式(VIII)所示化合物(L-樟脑磺酸盐)Type B晶型的TGA谱图。
图25为式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图26为式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图27为式(IX)所示化合物(草酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图28为式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的XPRD谱图。
图29为式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的DSC谱图。
图30为式(IX)所示化合物(草酸盐)Type B晶型的TGA谱图。
图31为式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图32为式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图33为式(X)所示化合物(富马酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图34为式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的XPRD谱图。
图35为式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的DSC谱图。
图36为式(X)所示化合物(富马酸盐)Type B晶型的TGA谱图。
图37为式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图38为式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图39为式(XI)所示化合物(L-酒石酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图40为式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的XPRD谱图。
图41为式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的DSC谱图。
图42为式(XII)所示化合物(L-酒石酸盐)Type B晶型的TGA谱图。
图43为式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图44为式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图45为式(XIII)所示化合物(L-苹果酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图46为式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的XPRD谱图。
图47为式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的DSC谱图。
图48为式(XIV)所示化合物(L-苹果酸盐)Type B晶型的TGA谱图。
图49为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图50为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图51为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图52为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的XPRD谱图。
图53为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的DSC谱图。
图54为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type B晶型的TGA谱图。
图55为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的XPRD谱图。
图56为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的DSC谱图。
图57为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的TGA谱图。
图58为式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的XPRD谱图。
图59为式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的DSC谱图。
图60为式(XVI)所示化合物(马来酸盐)Type A晶型的TGA谱图。
图61为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的XPRD谱图。
图62为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的DSC谱图。
图63为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的TGA谱图。
图64为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的XPRD谱图。
图65为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的DSC谱图。
图66为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form B晶型的TGA谱图。
图67为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的XPRD谱图。
图68为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的DSC谱图。
图69为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form C晶型的TGA谱图。
图70为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的XPRD谱图。
图71为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的DSC谱图。
图72为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form D晶型的TGA谱图。
图73为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form E晶型的XPRD谱图。
图74为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的XPRD谱图。
图75为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的DSC谱图。
图76为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type F晶型的TGA谱图。
图77为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form G晶型的XPRD谱图。
图78为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的XPRD谱图。
图79为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的DSC谱图。
图80为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form H晶型的TGA谱图。
图81为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的XPRD谱图。
图82为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的DSC谱图。
图83为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form I晶型的TGA谱图。
图84为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form J晶型的XPRD谱图。
图85为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的XPRD谱图。
图86为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的DSC谱图。
图87为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form K晶型的TGA谱图。
图88为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的XPRD谱图。
图89为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的DSC谱图。
图90为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Type L晶型的TGA谱图。
图91为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的XPRD谱图。
图92为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的DSC谱图。
图93为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form M晶型的TGA谱图。
图94为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的XPRD谱图。
图95为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的DSC谱图。
图96为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form N晶型的TGA谱图。
图97为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的DVS谱图。
图98为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的DVS测试前后XPRD数据叠合谱图。
图99为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的DVS谱图。
图100为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type C晶型的DVS测试前后XPRD数据叠合谱图。
图101为式(XV)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的DVS谱图。
图102为式(XV)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的DVS测试前后XPRD数据叠合谱图。
图103为式(XV)所示化合物(盐酸盐)Type A晶型的稳定性研究的XRPD数据叠合谱图。
图104为式(XVII)所示化合物(马来酸盐)Form A晶型的稳定性研究的XRPD数据叠合谱图。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然可以得到预期的结果。
本发明涉及的所有化合物和所有中间体均可通过常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶及硅胶柱层析、制备TLC分离等。所用200-300目的硅胶和薄层层析硅胶板均由青岛海洋化工厂生产。所用溶剂和化学试剂为一般试剂的分析纯或化学纯市售商品，使用时未经进一步纯化。
本发明X射线粉末衍射(XRPD)分析方法：
实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical，NL)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，测试总时间为4分钟。测试样品时，光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
本发明差式扫描量热分析(DSC)方法：
差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 250(TA，US)。1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
本发明热重分析(TGA)方法：
热重分析仪的型号为TA Discovery 550(TA，US)。将2-5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
本发明动态水蒸汽吸脱附分析(DVS)方法：
动态水蒸汽吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
吸湿性分类评价如下：
吸湿性分类 ΔW％
潮解 吸收足量水分形成液体
极具吸湿性 ΔW％≥15％
有吸湿性 15％>ΔW％≥2％
略有吸湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无吸湿性 ΔW％<0.2％
附：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重
本发明核磁(1H-NMR)分析方法：
1H-NMR在室温下采用BRUKER AVANCE-400MHz型核磁共振波谱仪在氘代二甲亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)等中以四甲基硅烷(TMS)为内标物测定，信号峰表示为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。
实施例1式(I)化合物的制备
第一步
将1a(530.00mg,1.13mmol,1.0eq,合成参考文献CN202111092852.4)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在环境温度下搅拌1h。浓缩反应液，将残余物溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，加入1b(583.08mg,1.13mmol,1.0eq,合成参考文献CN202111092852.4)，1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯(83.05mg,0.11mmol,0.1eq)，无水碳酸钠(359.34mg,3.39mmol,3.0eq)和水(5mL)，所得混合液用微波加热到110℃并反应1h，冷却至环境温度。浓缩反应液，粗品经硅胶柱柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1～20/1)分离后，得到固体1c。(363.00mg，收率47.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)679.6[M+H]+。
第二步
将中间体1c(363.00mg,0.53mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(1mL)和1d(143.78mg,0.79mmol,1.5eq，合成参考文献CN202111092852.4)，所得混合液在环境温度下搅拌1h后，加入醋酸硼氢化钠(674.16mg,3.18mmol,6.0eq)并继续搅拌16h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷/甲醇(10/1,100mL)萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经制备TLC(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)分离后，得到固体1e。(363.00mg，收率47.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)845.9[M+H]+。
第三步
将中间体1e(338.00mg,0.40mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，所得溶液在环境温度下搅拌1h。浓缩反应液，将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，再次浓缩，得到的三氟乙酸盐固体直接用于下一阶段。将上述的三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(1mL)和市售的1f(117.6mg,0.60mmol,1.5eq)。所得混合液在环境温度下搅拌1h后，加入醋酸硼氢化钠(508.80mg,2.40mmol,6.0eq)，继续搅拌16h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷/甲醇(10/1,100mL)萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经制备TLC(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)分离后，得到1g。(307.00mg，收率82.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)926.0[M+H]+。
第四步
将中间体1g(307.00mg,0.33mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入水(10mL)和氢氧化锂一水合物(277.20mg,6.60mmol,20.0eq)，所得溶液在环境温度下搅拌16h。浓缩除去四氢呋喃，用1M盐酸调pH至5-6。过滤收集固体，干燥得到类白色固体I。(84.00mg，收率27.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)912.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(s,2H),8.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),3.90(s,6H),3.48-3.41(m,4H),3.33(s,2H),3.24(s,3H),2.78-2.70(m,4H),2.69-2.62(m,4H),2.56-2.51(m,4H),1.89-1.83(m,2H),1.75-1.69(m,4H),1.58-1.22(m,16H),1.12(s,2H).
实施例2式(I)化合物与不同碱性化合物成盐的制备
分别称取27.5mg(0.03mmol)左右的式(I)化合物和1当量的碱性化合物，加入四氢呋喃/丙酮(v/v，3:7)或四氢呋喃/甲基叔丁基醚(v/v，1:1)中，室温条件下避光搅拌3天，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥。实验结果如表35所示。
表35式(I)化合物与不同碱性化合物成盐的制备
注：“*”代表用水稀释的无机碱溶液。
实施例3式(I)化合物与不同酸性化合物成盐的制备
分别称取27.5mg(0.03mmol)左右的式(I)化合物和2当量的酸性化合物，加入甲醇、四氢呋喃/丙酮(v/v，3:7)或四氢呋喃/甲基叔丁基醚(v/v，1:1)中，室温条件下避光搅拌3天，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；若为澄清溶液，则将澄清溶液在室温避光敞口静置，直至溶剂挥发完全。实验结果如表36所示。
表36式(I)化合物与不同酸性化合物成盐的制备
/>
注：“*”代表用水稀释的无机酸溶液；“**”代表用乙醇稀释的无机酸溶液。
实施例4式(I)化合物的盐酸盐和马来酸盐的制备
制备式(XV)和式(XVII)用于进一步开展本发明所述的盐酸盐和马来酸盐的其他晶型筛选，制备过程如表37所示。
表37式(XV)和式(XVII)的制备
实施例5式(XV)的不同晶型的制备方法
5.1悬浮法
称取一定量式(XV)样品，分别通过室温悬浮在所选溶剂中室温避光悬浮7天，和50℃悬浮的方法在所选溶剂中于50℃悬浮24h，制备式(XV)的不同晶型，结果见表38所示。
表38式(XV)不同晶型的制备
/>
/>
*悬浮实验后只有少量固体，将溶液置于-15℃降温未析出足量固体，然后将溶液进行室温敞口挥发得到固体。
5.2溶析结晶法
二元溶剂反滴法，即分别选用乙二醇甲醚、N,N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为良溶剂，与多种不良溶剂组合，用反滴法进行二元溶剂的溶析结晶实验；二元溶剂正滴法，即分别选用乙二醇甲醚、N,N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为良溶剂，与多种不良溶剂组合，用正滴法进行二元溶剂的溶析结晶实验，结果如表39所示。
表39式(XV)不同晶型的制备
/>
*-15℃降温未析出足量固体，将溶液进行室温敞口挥发
5.3降温法
1)单溶剂降温法，即采用不同溶剂进行单一溶剂降温结晶实验，结果如表40所示。
表40式(XV)不同晶型的制备
*室温挥发结果
2)多元溶剂降温法，即分别采用乙二醇甲醚、二甲基亚砜、水、甲醇或三氟乙醇作为良溶剂与多种不良溶剂组合，在不同温度下进行二元溶剂的降温结晶实验，结果如表41所示。
表41式(XV)不同晶型的制备
5.4气相扩散法
1)溶液气相扩散法，即将一定量式(XV)样品溶解在良溶剂中，将所得溶液置于易挥发的不良溶剂气氛中，在室温中避光静置，进行溶液气相扩散实验，结果如表42所示。
表42式(XV)不同晶型的制备
2)固体气相扩散法，即将一定量样品置于易挥发的溶剂气氛中，在室温避光静置，进行固体气相扩散实验，结果如表43所示。
表43式(XV)不同晶型的制备
/>
实施例6式(XVII)的不同晶型的制备方法
6.1挥发法
称取一定量式(XVII)样品，分别溶于所选的单溶剂或二元溶剂中，将澄清溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体，结果如表44所示。
表44式(XVII)不同晶型的制备
6.2悬浮法
称取一定量式(XVII)样品，分别通过室温悬浮在所选溶剂中室温避光悬浮7天，和50℃悬浮的方法在所选溶剂中于50℃悬浮24h，制备式(XVII)的不同晶型，结果见表45所示。
表45式(XVII)不同晶型的制备
/>
6.3溶析结晶法
二元溶剂反滴法，即分别选用乙二醇甲醚、N,N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为良溶剂，与多种不良溶剂组合，用反滴法进行二元溶剂的溶析结晶实验；二元溶剂正滴法，即分别选用乙二醇甲醚、N,N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为良溶剂，与多种不良溶剂组合，用正滴法进行二元溶剂的溶析结晶实验，结果如表46所示。
表46式(XVII)不同晶型的制备
6.4降温法
1)单溶剂降温法，即采用不同溶剂进行单一溶剂降温结晶实验，结果如表47所示。
表47式(XVII)不同晶型的制备
2)多元溶剂降温法，即分别采用乙二醇甲醚、N,N′-二甲基甲酰胺、乙醇/二氧六环(v/v，1:1)或乙醇/乙腈(v/v，1:1)作为良溶剂与多种不良溶剂组合，在50℃下进行降温结晶实验，结果如表48所示。
表48式(XVII)不同晶型的制备
6.5气相扩散法
将一定量式(XVII)样品溶解在良溶剂中，将所得溶液置于易挥发的不良溶剂气氛中，在室温中静置，进行气相扩散实验，结果如表49所示。
表49式(XVII)不同晶型的制备
6.6热转晶法
以不同晶型为原料，用热台加热至目标温度，并恒温1min，冷却至室温得固体进行XRPD测试，结果如表50所示。
表50式(XVII)不同晶型的制备
/>
实施例7不同化合物的吸湿性研究
本发明根据前述的动态水蒸汽吸脱附分析(DVS)方法，评价目标化合物的吸湿性，测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化，结果见表51所示。
表51不同化合物的吸湿性研究结果
附：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重；
aDVS数据见图97；bDVS测试前后XPRD数据叠合比较见图98；cDVS数据见图99；dDVS测试前后XPRD数据叠合比较见图100；eDVS数据见图101；fDVS测试前后XPRD数据叠合比较见图102。
实验结论：本发明的式(XV)所示化合物的Type A和Type C晶型具有吸湿性或略有吸湿性，DVS测试前后的晶型保持一致；式(XVII)所示化合物的Form A晶型略有吸湿性，DVS测试前后的晶型保持一致。
实施例8不同化合物的固体稳定性研究
8.1称取30mg左右的样品，对式(XV)的Type A晶型进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性研究，分别于5天和10天取样进行XRPD表征，结果见表52所示。
表52不同化合物的稳定性研究结果a
aXPRD数据叠合比较见图103
8.2称取25mg左右的样品，对式(XVII)的Form A晶型进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性研究，分别于7天和15天取样进行XRPD表征，结果见表53所示。
表53不同化合物的稳定性研究结果a
aXPRD数据叠合比较见图104
实验结论：本发明的式(XV)所示化合物的Type A晶型和式(XVII)所示化合物的Form A晶型在高温、高湿、光照和加速条件下具有优异的稳定性特征。
实施例9药代动力学试验
取12只雄性比格犬，体重8-9kg(购于南京柴门生物科技有限公司)，将受试化合物式(I)、式(XV)的Type A晶型和式(XVII)的Form A晶型配制于含20％PEG400的纯化水中，单次口服给予化合物10mg/kg。给药前动物禁食过夜，给药后通过上肢静脉采血，取血时间点为30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，24h，32h和48h。收集约0.2mL血液于肝素钠抗凝管中，5000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冻存待测。血浆样品处理后，利用液质联用仪(LC-MS/MS)测定血浆中化合物浓度。运用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数。数据总结见表54所示。
表54单次给予化合物10mg/kg后在比格犬体内的平均药代参数特征
实验结论：相比式(I)化合物，本发明所述的代表性的两种盐型化合物式(XV)和式(XVII)，在比格犬单次口服10mg/kg后，体内血浆暴露量(AUC(0-t))和峰浓度(Cmax)均高于式(I)化合物，同时其具有更高的相对口服生物利用度，表明式(XV)和式(XVII)具有更优异的口服吸收特征。

Claims (18)

1.式(I)所示化合物的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物，其特征在于，所述可药用盐通过式(I)所示化合物与碱性化合物成盐，其中所述碱性化合物包括无机碱或有机碱；
优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠、氢氧化钾，最优选氢氧化钠；
优选地，所述有机碱选自葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、碱性氨基酸、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、苄胺、二苄胺、N-甲基苄胺，优选葡甲胺。
3.根据权利要求2所述的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物，其特征在于，式(I)所示化合物与碱性化合物的成盐比例为1：2-2：1，优选1：1。
4.根据权利要求1所述的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物，其特征在于，所述可药用盐通过式(I)所示化合物与酸性化合物成盐，其中所述酸性化合物包括无机酸或有机酸；
优选地，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸，优选盐酸、硫酸、磷酸，更优选盐酸、硫酸，最优选盐酸；
优选地，所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、L-樟脑磺酸、草酸、马来酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、酸性氨基酸、苯磺酸、苯甲酸、丁二酸、乙醇酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、L-樟脑磺酸、草酸、马来酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸，更优选甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸，最优选马来酸。
5.根据权利要求4所述的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物，其特征在于，式(I)所示化合物与酸性化合物的成盐比例为1：2-2：1，优选1：2。
6.式(II)所示化合物的Type A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.88±0.2°，
优选地，式(II)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.78±0.2°、8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.30±0.2°、11.88±0.2°、12.43±0.2°、13.35±0.2°、16.31±0.2°、18.36±0.2°、18.85±0.2°、20.33±0.2°；
更优选地，式(II)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.78±0.2°、8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.30±0.2°、11.88±0.2°、12.43±0.2°、13.01±0.2°、13.35±0.2°、15.29±0.2°、16.31±0.2°、16.66±0.2°、18.07±0.2°、18.36±0.2°、18.85±0.2°、20.33±0.2°；
还要优选地，式(II)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.78±0.2°、8.11±0.2°、9.39±0.2°、11.30±0.2°、11.88±0.2°、12.43±0.2°、13.01±0.2°、13.35±0.2°、15.29±0.2°、16.31±0.2°、16.66±0.2°、17.23±0.2°、18.07±0.2°、18.36±0.2°、18.85±0.2°、20.33±0.2°、21.36±0.2°、22.70±0.2°、23.65±0.2°、24.56±0.2°、24.78±0.2°、25.83±0.2°、26.62±0.2°、27.29±0.2°、27.65±0.2°、28.34±0.2°、29.41±0.2°、32.32±0.2°、33.13±0.2°、34.60±0.2°；
最优选地，式(II)所示化合物的Type A晶型的XPRD谱图如图1所示。
7.根据权利要求6所述的式(II)所示化合物的Type A晶型，其特征在于，其具有以下一项或两项特征：
(1)式(II)所示化合物的Type A晶型的差示扫描量热曲线在187±3℃和283±3℃具有吸热峰；优选其DSC谱图如图2所示；
(2)式(II)所示化合物的Type A晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有9.6％的失重；优选其TGA谱图如图3所示。
8.式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.98±0.2°，
优选地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.43±0.2°、4.98±0.2°、6.43±0.2°；
更优选地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.43±0.2°、4.98±0.2°、6.43±0.2°、8.41±0.2°、8.91±0.2°；还要优选地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.43±0.2°、4.98±0.2°、6.43±0.2°、8.41±0.2°、8.91±0.2°、12.82±0.2°、16.72±0.2°、19.81±0.2°；
最优选地，式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的XPRD谱图如图7所示。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型，其特征在于，其具有如下一项或两项特征：
(1)式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的差示扫描量热曲线在170±3℃具有吸热峰；优选其DSC谱图如图8所示；
(2)式(Ⅳ)所示化合物的Type A晶型的热重分析曲线在加热至180℃过程中有8.0％的失重；优选其TGA谱图如图9所示。
10.式(XV)所示化合物的Type A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.35±0.2°，
优选地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°；
更优选地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°、20.63±0.2°；
还要优选地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.48±0.2°、16.35±0.2°、20.63±0.2°、22.75±0.2°；最优选地，式(XV)所示化合物的Type A晶型的XPRD谱图如图49所示。
11.根据权利要求10所述的式(XV)所示化合物的Type A晶型，其特征在于，其具有如下一项或两项特征：
(1)式(XV)所示化合物的Type A晶型的差示扫描量热曲线在240℃之后有吸热信号；优选其DSC谱图如图50所示；
(2)式(XV)所示化合物的Type A晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有2.9％的失重；优选其TGA谱图如图51所示。
12.式(XV)所示化合物Type B晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.40±0.2°；
优选地，式(XV)所示化合物的Type B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.40±0.2°、12.85±0.2°；
更优选地，式(XV)所示化合物的Type B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.40±0.2°、12.85±0.2°、16.26±0.2°、19.09±0.2°、26.09±0.2°；
还要优选地，式(XV)所示化合物的Type B晶型的XPRD谱图如图52所示。
13.根据权利要求12所述的式(XV)所示化合物的Type B晶型，其特征在于，其具有如下一项或两项特征：
(1)式(XV)所示化合物的Type B晶型的差示扫描量热曲线在280℃之后发生分解；优选其DSC谱图如图53所示；
(2)式(XV)所示化合物的Type B晶型的热重分析曲线在加热至100℃过程中有3.6％的失重；优选其TGA谱图如图54所示。
14.式(XV)所示化合物的Type C晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.64±0.2°、23.66±0.2°；
优选地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.68±0.2°、16.64±0.2°、23.66±0.2°、27.98±0.2°；
更优选地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.52±0.2°、12.64±0.2°、14.68±0.2°、16.33±0.2°、16.64±0.2°、17.19±0.2°、18.08±0.2°、18.41±0.2°、19.79±0.2°、22.30±0.2°、23.66±0.2°、24.59±0.2°、26.81±0.2°、27.98±0.2°；
还要优选地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.52±0.2°、8.31±0.2°、9.53±0.2°、10.46±0.2°、11.07±0.2°、11.65±0.2°、12.23±0.2°、12.64±0.2°、13.24±0.2°、14.04±0.2°、14.68±0.2°、15.38±0.2°、16.33±0.2°、16.64±0.2°、17.19±0.2°、18.08±0.2°、18.41±0.2°、19.00±0.2°、19.79±0.2°、20.40±0.2°、21.39±0.2°、22.30±0.2°、22.82±0.2°、23.66±0.2°、24.59±0.2°、26.81±0.2°、27.98±0.2°、30.75±0.2°、32.11±0.2°、33.16±0.2°、34.08±0.2°、35.26±0.2°、36.62±0.2°、39.19±0.2°、42.30±0.2°；
最优选地，式(XV)所示化合物的Type C晶型的XPRD谱图如图55所示。
15.根据权利要求14所述的式(XV)所示化合物的Type C晶型，其特征在于，其具有如下一项或两项特征：
(1)式(XV)所示化合物的Type C晶型的差示扫描量热曲线在234±3℃具有吸热峰；优选其DSC谱图如图56所示；
(2)式(XV)所示化合物的Type C晶型的热重分析曲线在加热至240℃过程中有7.9％的失重；优选其TGA谱图如图57所示。
16.式(XVII)所示化合物的Form A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.53±0.2°，
优选地，式(XVII)所示化合物的Form A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.53±0.2°、13.59±0.2°、24.42±0.2°、26.50±0.2°；更优选地，式(XVII)所示化合物的Form A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.53±0.2°、8.64±0.2°、11.09±0.2°、12.80±0.2°、13.59±0.2°、15.01±0.2°、16.10±0.2°、16.66±0.2°、16.97±0.2°、17.40±0.2°、17.77±0.2°、19.31±0.2°、20.28±0.2°、21.91±0.2°、22.55±0.2°、23.62±0.2°、23.89±0.2°、24.42±0.2°、26.50±0.2°、27.68±0.2°、29.59±0.2°、32.89±0.2°；
还要优选地，式(XVII)所示化合物的Form A晶型的XPRD谱图如图61所示。
17.根据权利要求16所述的式(XVII)所示化合物的Form A晶型，其特征在于，其具有如下一项或两项特征：
(1)式(XVII)所示化合物的Form A晶型的差示扫描量热曲线在184℃左右有分解的吸热信号；优选其DSC谱图如图62所示；
(2)式(XVII)所示化合物的Form A晶型的热重分析曲线在加热至150℃过程中有3.5％的失重，在170℃以上发生分解；优选其TGA谱图如图63所示。
18.根据权利要求1-5任一项所述的式(I)所示化合物的可药用盐或所述可药用盐的溶剂化物或权利要求6-17任一项所述的晶型在制备用于治疗免疫调节相关疾病药物中的应用。
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