CN116940361A - 美托哌丙嗪及其盐的代谢方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了通过使美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与人微粒体肝酰胺酶反应来制备美托哌丙嗪酸的方法。本文还提供了用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与不被人微粒体肝酰胺酶和/或人肝胞质醛氧化酶代谢的另外的治疗剂组合治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法。
Description
相关申请
本申请要求2020年12月29日提交的美国临时专利申请号63/131,419和2021年7月7日提交的美国临时专利申请号63/219,047的优先权权益,将所述申请通过引用以其整体特此并入。
背景技术
肠神经***(ENS)包括约一亿个嵌入胃肠道***内层的神经元。ENS支配胃肠道***,包括食道、胃(例如胃区域)和肠道。ENS的运动神经元控制胃肌肉收缩、蠕动和肠内容物的搅动。据估计,人体约50%的多巴胺存在于ENS中。
胃肠(GI)道障碍影响许多人。肠易激综合征(IBS)是一种由于胃肠道肌肉或神经功能异常而导致肠道功能异常的障碍,其影响10%至15%的成年人群体。IBS的症状包括便秘、腹泻和腹痛。功能性消化不良(由与上胃肠道相关的肌肉或神经的功能异常引起的消化不良)影响10%至20%的成年人群体。胃轻瘫是一种导致胃对食物磨碎不足和胃排空延迟的障碍,其影响高达10%的普通群体。胃食管反流障碍(GERD)是一种当胃酸和/或胆汁回流到食管中时发生的慢性消化***疾病,在美国据估计多达35%的婴儿在出生的前几个月内受影响并且多于一半的普通群体受影响。
此外,胃肠道障碍可能与许多其他疾病相关。例如,帕金森病(一种特征在于多巴胺神经元的神经变性的障碍)的一些早期症状包括,例如便秘和其他胃肠道症状,其可能是由于ENS多巴胺神经元的变性或功能异常所致。另一个例子是糖尿病,它是胃轻瘫最常见的原因之一,因为长期高血糖会损害调节肠道神经***的迷走神经。多发性硬化是另一种与ENS障碍(例如像胃轻瘫)相关的疾病。偏头痛通常与胃潴留相关。据估计,化学疗法诱导的恶心和/或呕吐会影响85%的经历化学疗法的癌症患者,并且可能导致治疗中断。如果化学疗法诱导的恶心和/或呕吐处理不当,可能会导致脱水和生活质量下降,并且可能导致化学疗法中断。
ENS功能异常与上述几种障碍有关。例如,受损或功能异常的ENS神经元信号传导被强烈认为是胃轻瘫的致病因素。
目前没有足够的治疗方法来治疗这些障碍。例如,IBS治疗方法芦比前列酮用于模拟感染性腹泻以便治疗便秘;然而,此药剂并不能纠正潜在的ENS功能异常并且不普遍有效。多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮和甲氧氯普胺先前已经被指示用于治疗恶心和呕吐,然而,由于严重的安全性问题而不鼓励使用,特别是不鼓励长时间使用。两个重要的安全性问题涉及:(1)药剂与参与心脏动作电位的离子通道的相互作用引起的不希望的心脏副作用,以及(2)穿过血脑屏障进入脑的多巴胺拮抗剂的作用引起的运动功能异常。例如,已经证实,许多多巴胺受体拮抗剂抑制hERG通道(一类钾通道),导致药物诱导的长QT综合征,这是一种特征在于心脏动作电位节律异常的心脏病。长QT综合征会增加心律失常的风险,这可能导致心源性猝死。确实,多巴胺D2拮抗剂多潘立酮已经被证明能抑制hERG活性,增加长QT综合征的风险,从而增加心源性猝死的风险。这导致美国FDA禁止使用多潘立酮,并且欧洲药品管理局(European Medicines Agency)开始对多潘立酮的安全性进行审查。甲氧氯普胺的服用时间不能多于12周,并且对于CNS相关的副作用(如迟发性运动障碍,这是一种特征在于不自主、重复的身体运动的难以治疗且通常无法治愈的障碍)有黑盒警告。
美托哌丙嗪(MPZ)是法国批准的药物,商标名称为(美托哌丙嗪,游离碱),已用于恶心和呕吐的短期治疗超过四十年。在美国,一种新的MPZ盐配制品正在临床开发中,用于治疗胃轻瘫,胃轻瘫是一种慢性胃障碍,特征是胃排空延迟,没有机械阻塞的证据(Camilleri等人(2013)“Clinical Guideline:Management of Gastroparesis”Am.J.Gastroenterol,108:18-38;Stein等人(2015)“Gastroparesis A Review ofCurrent Diagnosis and Treatment Options”J.Clin.Gastroenterol.49:550-558;NCT04303195)。MPZ是吩噻嗪(1),其在人中经受高首过代谢(Herrstedt等人,(1990)“Theeffect of food on serumconcentrations of metopimazine”Br.J.Clin.Pharmacol.30:237-43;Mallet等人,(2015)“Pharmacokinetic study of metopimainze by oral routein children”Pharma.Res.Per.,3(3):1-7)。MPZ是一种有效的D2/D3选择性多巴胺受体拮抗剂,不会穿透血脑屏障(De Colle等人,(2016)“A Potent and Selective Dopamine D2Receptor Antagonist as a Potential Alternative to Metoclopramide andDomperidone for the Treatment of Gastroparesis”AGA Abstracts第150卷,第4期,增刊1,S214)。尽管对MPZ的了解很多,但这种药物的代谢尚未完全阐明。MPZ脱氨基形成美托哌丙嗪酸(MPZA)(2),为主要的循环代谢物,以比母体物高得多的血浆浓度存在(Herrstedt等人,1990)。与母体物相比,MPZA保留了一些药理活性,但对人D2受体的效力降低了约200倍(De Colle等人,2016)。鉴于人们对探索MPZ用于新的临床适应证的潜力重新有了兴趣,因此鉴定负责将此药物生物转化为其主要代谢物的一种或多种酶对于了解代谢可变性对功效和安全性风险的任何潜在影响以及评估药物-药物相互作用的潜力非常重要。
发明内容
本申请提供了制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪/>或其药学上可接受的盐与人微粒体肝酰胺酶接触。本申请进一步提供了制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与人肝胞质醛氧化酶接触。在前述方法的某些实施方案中,所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪/>
本申请提供了治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在前述方法的某些实施方案中,所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在前述方法的某些其他实施方案中,所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在某些实施方案中,所述胃轻瘫包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,胃轻瘫包括所述恶心症状。在其他此类实施方案中,胃轻瘫包括所述呕吐症状。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,肠神经***障碍是慢性障碍。在其他实施方案中,肠神经***障碍是急性障碍。在某些实施方案中,肠神经***障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流病(GERD)和肠神经发育不良。在某些实施方案中,肠神经***障碍包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,肠神经***障碍包括恶心症状。在其他此类实施方案中,肠神经***障碍包括呕吐症状。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐长期施用至受试者。在任一种前述方法的某些其他实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐急性施用至受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐向受试者施用至少6天、至少7天、至少四周或至少12周。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用至受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中,每天向受试者施用约5mg与约160mg之间的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中,每天向受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以单独的组合物同时施用。在任一种前述方法的某些其他实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以单独的组合物在不同的时间施用。在任一种前述方法的某些其他实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以两种药剂均存在的组合物施用。
在任一种前述方法的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、透皮、眼部、鼻内、局部、非口服、通过喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、动脉内、鞘内、通过输注、通过吸入或直肠施用,如口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。在某些此类实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于口服施用。在某些其他实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于舌下施用。
在任一种前述方法的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为片剂、胶囊油、胶囊剂、凝胶、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂、溶液、延长释放配制品或者调节释放配制品,如配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或者调节释放配制品。在某些此类实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为延长释放配制品。在某些其他实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为胶囊剂。
在任一种前述方法的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
本申请进一步提供了药物组合物,所述药物组合物包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了药物组合物,所述药物组合物包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在前述药物组合物的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是美托哌丙嗪的药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在其他实施方案中,胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在前述的某些实施方案中,胃轻瘫包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,胃轻瘫包括所述恶心症状。在其他此类实施方案中,胃轻瘫包括所述呕吐症状。
一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,肠神经***障碍是慢性障碍。在其他实施方案中,肠神经***障碍是急性障碍。在前述的某些实施方案中,肠神经***障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流病(GERD)和肠神经发育不良。在某些实施方案中,肠神经***障碍包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,肠神经***障碍包括恶心症状。在其他此类实施方案中,肠神经***障碍包括呕吐症状。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将药物组合物长期施用至受试者。在任一种前述方法的某些其他实施方案中,将药物组合物急性施用至受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将药物组合物向受试者施用至少6天、至少7天、至少四周或至少12周。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将药物组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用至受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中,每天向受试者施用约5mg与约160mg之间的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中,每天向受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。
在任一种前述方法的某些实施方案中,药物组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、透皮、眼部、鼻内、局部、非口服、通过喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、动脉内、鞘内、通过输注、通过吸入或直肠施用,如口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。在某些此类实施方案中,药物组合物适于口服施用。在某些其他实施方案中,药物组合物适于舌下施用。
在任一种前述方法的某些实施方案中,药物组合物被配制为片剂、胶囊油、胶囊剂、凝胶、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂、溶液、延长释放配制品或者调节释放配制品,如配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或者调节释放配制品。在某些此类实施方案中,药物组合物被配制为延长释放配制品。在某些其他实施方案中,药物组合物被配制为胶囊剂。
附图说明
图1描绘了在10μM美托哌丙嗪与具有NADPH并且无抑制剂、在1-ABT(泛细胞色素P450抑制剂)的存在下具有NADPH、和在孵育中不具有NADPH或抑制剂的合并人肝微粒体孵育后,MPZ、MPZA和MPZS的平均(±SD)浓度。MPZA不受ABT或不存在NADPH的影响,而MPZS被ABT强烈抑制,并且在不存在NADPH时不会形成。
图2描绘了来自相同样品的MPZ、MPZA、MPZS和MPZH的峰面积比。MPZA不受CYP抑制或缺乏NADPH的影响,而MPZH和MPZS在ABT的存在下受到抑制,并且在不存在NADPH时不会产生。
图3描绘了在1μM MPZ与分别在七种常见细胞色素P450酶的特异性抑制剂的存在下的HLM孵育60分钟后,MPZ、MPZA和MPZS的平均(±SD)浓度。CYP3A4/5抑制剂伊曲康唑的存在抑制MPZS形成。
图4描绘了在1μM美托哌丙嗪与特异性重组CYP酶的孵育中美托哌丙嗪及其代谢物的PAR。H表示通过CYP2D6产生的MPZH,而S示出通过CYP3A4产生的MPZS。
图5描绘了1μM美托哌丙嗪与特异性重组CYP亚型孵育60分钟后,美托哌丙嗪、MPZA和MPZS的平均(±SD)浓度。MPZS主要通过CYP3A4而不是CYP3A5产生。
图6描绘了在pH 8.4下在NADPH的存在下,一式三份将1μM美托哌丙嗪在混合合并的HKM中孵育后,美托哌丙嗪、MPZA和MPZS的平均(±SD)浓度。对热失活(50℃持续5min)以及FMO抑制剂甲巯咪唑的存在和不存在均进行测试。在任何条件下均不产生代谢物。
图7描绘了在1μM MPZ与重组FMO酶孵育后,MPZ、MPZA和MPZS的平均(±SD)浓度。
图8描绘了在pH 7.4、8.4和9.4下,在不存在和存在2μM和16μM BNPP(已知的酰胺酶抑制剂)时,10μM美托哌丙嗪在HLM中孵育60min后,以nM(平均值±SD)计的MPZA的形成。MPZA在所有pH下均产生,并且在高于生理pH的pH(包括pH 9.4)下增加。酰胺酶抑制剂BNPP在所有条件下均有效抑制MPZA的形成。
图9描绘了美托哌丙嗪在人中的代谢,示出主要体内代谢物MPZA主要通过肝酰胺酶并且在较小程度上通过胞质醛氧化酶而形成。人样品中也存在痕量的CYP介导的代谢物MPZS。
图10描绘了监测462.3→98.1m/z跃迁以定量MPZS的代表性总离子色谱图。在一些样品中观察到一个未标识的同量异位峰(用箭头标记)。
具体实施方式
本申请提供了制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪/>或其药学上可接受的盐与人微粒体肝酰胺酶接触。本申请进一步提供了制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与人肝胞质醛氧化酶接触。在前述方法的某些实施方案中,所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪/>本申请提供了制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪的药学上可接受的盐与人微粒体肝酰胺酶接触。本申请进一步提供了制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪的药学上可接受的盐与人肝胞质醛氧化酶接触。在前述方法的某些实施方案中,所述美托哌丙嗪的药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,所述另外的治疗剂既不被人微粒体肝酰胺酶代谢,也不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在治疗胃轻瘫的前述方法的某些实施方案中,所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在治疗胃轻瘫的前述方法的某些其他实施方案中,所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在某些实施方案中,所述胃轻瘫包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,胃轻瘫包括所述恶心症状。在其他此类实施方案中,胃轻瘫包括所述呕吐症状。在治疗胃轻瘫的前述方法的某些实施方案中,所述另外的治疗剂是可用于治疗胃轻瘫的另外的药剂,如胃动素激动剂、胃促生长素激动剂、5HT3拮抗剂、D2拮抗剂或5HT4激动剂。在治疗胃轻瘫的前述方法的其他实施方案中,所述另外的治疗剂是可用于治疗合并症的药剂,如可用于治疗GERD、IBS、IBD、便秘、腹泻或疼痛的药剂。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗与有需要的人受试者的胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
本申请提供了治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,肠神经***障碍是慢性障碍。在其他实施方案中,肠神经***障碍是急性障碍。在某些实施方案中,肠神经***障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流病(GERD)和肠神经发育不良。在某些实施方案中,肠神经***障碍包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,肠神经***障碍包括恶心症状。在其他此类实施方案中,肠神经***障碍包括呕吐症状。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)长期施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些其他实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)急性施用至受试者。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)向受试者施用至少6天。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)向受试者施用至少7天。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)向受试者施用至少四周。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)向受试者施用至少12周。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天一次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天两次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天三次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天四次施用至受试者。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用约5mg与约160mg之间的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用多于30mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用约5mg与约240mg之间的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪),如每天向受试者施用约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约5mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天一次、两次、三次或四次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天一次、两次、三次或四次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约40mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天四次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约60mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天四次施用至受试者。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)和另外的治疗剂以单独的组合物同时施用。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)和另外的治疗剂以单独的组合物在不同的时间施用。在任一种本文公开的方法的某些其他实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)和另外的治疗剂以两种药剂均存在的组合物施用。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、透皮、眼部、鼻内、局部、非口服、通过喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、动脉内、鞘内、通过输注、通过吸入或直肠施用,如口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。在某些此类实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)适于口服施用。在某些其他实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)适于舌下施用。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)被配制为片剂、胶囊油、胶囊剂、凝胶、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂、溶液、延长释放配制品或者调节释放配制品,如配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或者调节释放配制品。在某些此类实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)被配制为延长释放配制品。在某些其他实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)被配制为胶囊剂。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
本申请进一步提供了药物组合物,所述药物组合物包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。本申请进一步提供了药物组合物,所述药物组合物包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,所述另外的治疗剂既不被人微粒体肝酰胺酶代谢,也不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在前述药物组合物的某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是美托哌丙嗪的药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
本申请进一步提供了治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。在其他实施方案中,胃轻瘫是特发性胃轻瘫。在前述的某些实施方案中,胃轻瘫包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,胃轻瘫包括所述恶心症状。在其他此类实施方案中,胃轻瘫包括所述呕吐症状。
一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
一种治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与另外的治疗剂的组合的药物组合物,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢和/或不被人肝胞质醛氧化酶代谢。在某些实施方案中,肠神经***障碍是慢性障碍。在其他实施方案中,肠神经***障碍是急性障碍。在前述的某些实施方案中,肠神经***障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流病(GERD)和肠神经发育不良。在某些实施方案中,肠神经***障碍包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。在某些此类实施方案中,肠神经***障碍包括恶心症状。在其他此类实施方案中,肠神经***障碍包括呕吐症状。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将药物组合物长期施用至受试者。在任一种前述方法的某些其他实施方案中,将药物组合物急性施用至受试者。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物向受试者施用至少6天。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物向受试者施用至少7天。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物向受试者施用至少四周。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物向受试者施用至少12周。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物每天一次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物每天两次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物每天三次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将药物组合物每天四次施用至受试者。
在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用约5mg与约160mg之间的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用多于30mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,每天向受试者施用约5mg与约240mg之间的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪),如每天向受试者施用约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约5mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天一次、两次、三次或四次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天一次、两次、三次或四次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约40mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天四次施用至受试者。在任一种本文公开的方法的某些实施方案中,将约60mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)每天四次施用至受试者。
在任一种前述方法的某些实施方案中,药物组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、透皮、眼部、鼻内、局部、非口服、通过喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、动脉内、鞘内、通过输注、通过吸入或直肠施用,如口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。在某些此类实施方案中,药物组合物适于口服施用。在某些其他实施方案中,药物组合物适于舌下施用。
在任一种前述方法的某些实施方案中,药物组合物被配制为片剂、胶囊油、胶囊剂、凝胶、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂、溶液、延长释放配制品或者调节释放配制品,如配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或者调节释放配制品。在某些此类实施方案中,药物组合物被配制为延长释放配制品。在某些其他实施方案中,药物组合物被配制为胶囊剂。
在任一种前述方法的某些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)作为包含有效量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物施用。在某些此类实施方案中,组合物进一步包含另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。在其他此类实施方案中,组合物进一步包含另外的治疗剂,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
定义
除非上下文另有明确指示,如说明书和权利要求中所用,单数形式“一个/一种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指示物。例如,术语“细胞”包括多个细胞,包括其混合物。
如本文所用的术语“激动剂”总体上是指与特定受体结合并且在细胞中触发应答的分子,如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂通常模拟与相同受体结合的内源性配体(例如像多巴胺)的作用。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指一种减弱、抑制或阻止细胞对被激动剂激活的受体的应答的分子,如化合物。拮抗剂可以包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。竞争性拮抗剂可以与内源性配体或激动剂相同的结合位点(活性位点)可逆地结合受体,而不必激活所述受体。非竞争性拮抗剂(也称为变构拮抗剂)可以与激动剂结合明显不同的结合位点,从而经由另一个结合位点对该受体发挥作用。非竞争性拮抗剂通常不与激动剂竞争结合。非竞争性拮抗剂与受体的结合可以导致激动剂对该受体的亲和力降低。可替代地,非竞争性拮抗剂与受体的结合可以防止对于激动剂介导的受体激活所需的受体构象变化。无竞争性拮抗剂可能需要激动剂激活受体才能与单独的变构结合位点结合。部分激动剂可以指在给定的受体上在最大受体占有率后引发的功能应答的强度可能不同的分子。尽管它们是激动剂,但是如果与完全激动剂共同施用,部分激动剂可以作为竞争性拮抗剂,因为它与完全激动剂竞争受体占有率,并且产生在单独的完全激动剂的情况下观察到的受体激活的净减少。反向激动剂可能具有与拮抗剂类似的作用,但是会引起一系列不同的下游生物学应答。展现出内在或基础活性的组成性活性受体可以具有反向激动剂,所述反向激动剂不仅像经典拮抗剂一样阻断结合激动剂的作用,而且还抑制受体的基础活性。
如本文所用,“胃肠(GI)道”是指消化道中观察到大量吸收的部分。如本领域技术人员将容易理解的,通常在口腔、小肠(例如十二指肠、空肠和回肠)和大肠(例如结肠)中观察到大量吸收。
如本文所用,“甲磺酸美托哌丙嗪”是指1-(3-(2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌啶-4-甲酰胺甲磺酸。
如本文所用,“口腔”通常指口,并且包括嘴唇、脸颊和嘴唇内部的内层、舌头、上下牙龈、舌头下方的口腔底部、舌下黏膜、口腔顶部和智齿后面的区域。
如本文所用,“外周限制性”化合物通常是指基本上不穿过受试者完整血脑屏障的化合物。该术语还涵盖可以穿过完整血脑屏障,但在施用至受试者后迅速代谢为基本上不穿过受试者的完整血脑屏障的形式的化合物。如果施用至受试者后,小于50%、小于45%、小于40%、小于35%、小于30%、小于25%、小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.1%的化合物穿过受试者的完整血脑屏障,则所述化合物可以被认为是“外周限制性”的。
术语“溶剂化物”是指在晶体结构中含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的晶体固体加合物。因此,本文中的术语“非溶剂化物”形式是指在本发明的晶体结构中不含或基本上不含溶剂分子的盐晶体。类似地,本文中的术语“非水合物”形式是指在本发明的晶体结构中不含或基本上不含水分子的盐晶体。
如本文所用,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果的方法,所述结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可以意指根除或改善所治疗的潜在障碍。另外,可以通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处,使得在受试者中观察到改善,尽管受试者可能仍患有潜在障碍。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现,延迟或消除疾病或病症的症状的发作,减缓、停止或逆转疾病或病症的进展,或其任何组合。为了预防益处,可以将组合物施用至具有发展特定疾病风险的受试者,或者施用至报告疾病的一种或多种生理学症状的受试者,即使可能尚未对此疾病作出诊断。
药剂的“亚治疗量”是指小于该药剂有效量的量。当与有效量或亚治疗量的一种或多种另外的药剂组合时,亚治疗量可以产生医生所期望的结果,这是由于例如所产生的有效效果的协同作用或减少的副作用。
“协同有效”治疗量或“协同有效”量的药剂或疗法是指当与有效量或亚治疗量的一种或多种另外的药剂组合时,产生比单独使用任一药剂时更大的效果的量。在一些实施方案中,协同有效治疗量的药剂或疗法当组合使用时产生比任何单独药剂单独使用时的加性效应更大的效果。术语“更大的效果”不仅涵盖待治疗的障碍症状的减轻,还包括副作用特征的改善、耐受性的改善、患者依从性的改善、功效的改善或任何其他临床结局的改善。
如本文所用,术语“共同施用”、“与……组合施用”及其语法等效语涵盖向动物施用两种或更多种药剂,以使两种药剂和/或其代谢物同时存在于受试者体内。共同施用包括以单独的组合物同时施用、以单独的组合物在不同时间施用或以两种药剂均存在的组合物施用。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中可互换使用以指代任何形式的测量,并且包括确定要素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定。评估可以是相对的或绝对的。“评估存在”包括确定存在的事物的数量,以及确定它是否存在。
示例性受试者
如本文公开的药物组合物和/或组合可用于治疗有需要的受试者的障碍。受试者可能患有所述障碍、可能被诊断为患有所述障碍、可能展现出所述障碍的症状或可能被怀疑患有所述障碍。所述障碍可以是胃肠道障碍、肠神经***障碍或其他障碍。所述障碍的特征可能在于至少一部分胃肠道的运动减弱。例如,所述障碍的特征可能在于胃和/或肠的运动减弱。运动减弱可能是由异常的ENS神经元信号传导引起的,例如,由异常的多巴胺信号传导活性引起的。
在一些实施方案中,所述肠神经***障碍是胃轻瘫。术语“胃轻瘫”和“胃排空延迟”在本文中可互换使用,是指一种例如减慢或停止食物从胃到小肠的运动的障碍。正常情况下,胃的肌肉由迷走神经控制,收缩以分解食物并且使食物通过胃肠(GI)道。例如,当迷走神经因疾病或损伤而受损,导致胃肌肉停止正常工作时,可能会发生胃轻瘫。在患有胃轻瘫的受试者中,食物可能缓慢地从胃移动到小肠,或可能完全停止移动。因此,所述受试者可能患有胃轻瘫、可能被诊断为患有胃轻瘫、可能展现出胃轻瘫的症状或可能被怀疑患有胃轻瘫。
如果受试者展现出或已经展现出胃轻瘫的症状,则受试者可能被怀疑患有胃轻瘫。胃轻瘫的症状可以包括胃食管反流(GER),也称为酸反流或反酸。胃食管反流通常指胃内容物回流至食管的病症。与胃轻瘫相关的其他症状包括但不限于早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、腹痛和/或胃部烧灼感、腹胀、食欲不振、厌食症、营养不良、恶心和呕吐。胃轻瘫的症状可以是轻度、中度或重度,也可以是频繁或罕见的。在同一受试者中,胃轻瘫症状的严重程度会随时间变化。因此,受试者可能展现出或已经展现出GER、早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、腹痛和/或胃部烧灼感、腹胀、食欲不振、厌食症、营养不良、恶心和/或呕吐。
所述受试者可能被诊断为胃轻瘫。可以通过本领域技术人员已知或本文其他地方所述的任何方式诊断胃轻瘫。例如,可以通过体检、病史、血液测试、排除胃肠道阻塞或结构问题的测试、胃排空测定和胃肠收缩活性测定来诊断胃轻瘫。测试还可以鉴定营养障碍或潜在的疾病。有助于诊断胃轻瘫的测试包括但不限于上胃肠道(GI)内窥镜检查、上胃肠道系列、超声测试、胃排空闪烁扫描法、胃排空呼吸测试、胃窦测压法、胃电描记术和/或电胃肠造影术。
上胃肠道内窥镜检查可用于排除可能导致胃排空延迟的其他病症(例如像物理阻塞)。上胃肠道内窥镜典型地涉及使用内窥镜(例如,带灯的小柔性管)来观察上胃肠道,包括例如食道、胃和十二指肠(小肠的第一部分)。内窥镜通常用于对胃和/或十二指肠成像。安装在内窥镜上的小型摄像机可以将视频图像传输到监视器,从而可以对肠道内层进行近距离检查。上胃肠道内窥镜可能显示上胃肠道的物理阻塞,例如,大胃石(例如,食物、粘液、植物纤维、毛发或其他物质的固体集合)。在一些实施方案中,如果受试者展现出胃轻瘫的症状,并且上胃肠道内窥镜未显示导致胃排空延迟的物理阻塞,则所述受试者被诊断为胃轻瘫。
可以进行上胃肠道序列以观察小肠。测试可以由x射线技师在医院或门诊中心进行,图像可以由放射科医生解释。在手术过程中,受试者可以站在或坐在x光机前并且饮钡(一种粉状液体)。钡可能会覆盖小肠,使胃轻瘫的体征在x光片上更清晰地显示出来。在其中x射线显示禁食后胃中有食物的情况下,可以指示胃瘫。在一些实施方案中,如果上胃肠道序列显示禁食后胃中有食物,则所述受试者被诊断为胃轻瘫。
超声可用于排除可能与胃轻瘫有共同症状的其他综合征。此类其他综合征包括胆囊疾病和胰腺炎。超声波通常使用一种称为换能器(transducer)的装置,它能从器官上反射安全、无痛的声波,以创建器官结构的图像。可以由经过专门培训的技术人员在医疗保健提供者的办公室、门诊中心或医院进行所述程序。超声图像可以由放射科医生解释。如果受试者展现出胃轻瘫的症状并且其他综合征(例如像胆囊疾病、胰腺炎)被例如超声排除,则所述受试者可被诊断为胃轻瘫。
胃排空闪烁扫描法可用于诊断受试者的胃轻瘫。胃排空闪烁扫描法可以包括摄入含有少量放射性物质的清淡的餐食,如鸡蛋或鸡蛋替代品。放射性材料可以是99-M锝(TC)硫胶体或其他放射性配体。可以在放射中心或医院进行测试。外部摄像机可用于检测和/或测量腹部区域的放射性。放射性可以定时间隔(例如在餐后1、2、3和4小时)测量。在4小时内时,胃内展现出多于10%的食物的受试者可能会被阳性地鉴定为胃轻瘫。胃排空的其他量度包括但不限于,50%的食物从胃中排空的时间。参见例如,Thomforde,G.M.等人,Evaluation of an inexpensive screening scintigraphic test of gastricemptying,36J.Nucl.Med.93(1995),将其通过引用特此并入。在一些实施方案中,受试者经由胃排空闪烁扫描法被诊断为胃轻瘫。
用于评估胃排空的呼吸测试可以使用放射性标记的食物(例如,用C13辛酸标记)。当食物到达小肠时,食物中的C13可能会被吸收。然后,吸收的C13可以在肝脏中快速代谢,产生13CO2。然后可以在受试者的呼吸中检测产生的13CO2。可以以规定的间隔收集和采样受试者的呼吸。可以通过本领域已知的任何方式分析样品的13CO2。呼吸中13CO2的出现率可用于指示胃排空的速率。进行C13辛酸呼吸测试的示例性方法描述于Ghoos,Y.S.,等人,104Gastroenterology 1640-1647(1993)中,将其通过引用特此并入。在一些实施方案中,受试者经由呼吸测试被诊断为胃轻瘫。
测压法(manometry)通常是指评估管腔内的压力变化。胃窦测压法也称为胃窦-十二指肠测压法,通常是指评价远端胃和十二指肠收缩活动的技术。可以通过经由导管引入内腔的压力传感器测量胃和/或十二指肠的腔内压力。可随时间记录测量值,以评估腔内压力变化。记录可以持续任意时间。腔内压力变化可用于指示胃和/或十二指肠的收缩模式。可在禁食状态和/或进食后(餐后)测量管腔内压力变化。餐后收缩性运动减弱可以指示受试者胃轻瘫。因此,受试者可能展现出餐后胃运动减弱,如测压法所确定的。
胃电描记术通常是指记录胃电活动的技术和方法。同样,电胃肠造影术是指记录胃和小肠电活动的技术和方法。可以从胃肠道粘膜、绒毛膜或外皮肤表面(皮肤)记录这种电活动。胃肠粘膜可以指胃肠道的粘膜层。胃肠道绒毛膜可以包括分泌浆液的薄层细胞和薄上皮层。可以在禁食期间和进食后(通常为60分钟)进行记录。与正常电活动频率的偏差可以包括胃动过缓和/或胃动过速。对照受试者典型地在进食后展现出电活动增加,这指示胃肠道动力增加。胃肠道运动异常的受试者可以展现出异常的活动节律和/或餐后增加的损害。胃肠道电活动的正常频率可以是例如每分钟3个周期。胃动过缓,其特征在于胃肠道电活动的频率从正常值(例如,即每分钟少于2个周期)降低持续至少一分钟,可以指示胃轻瘫。在一些实施方案中,受试者可能展现出胃动过缓。胃电描记术(EGG)也可用于诊断胃轻瘫,它用类似于心电图中使用的皮肤电极测量电活动。(Stern,R.N.等人EGG:Commonissues in validation and methodology,24Psychophysiology 55-64(1987)),将其通过引用特此并入。因此,受试者可能被诊断为胃轻瘫,如通过胃电描记术所确定的。
所述受试者可能患有胃食管反流病(GERD)、可能被诊断为患有胃食管反流病、可能展现出胃食管反流病的症状或可能被怀疑患有胃食管反流病。GERD可能是一种导致胃食管反流的慢性病症。GERD的症状包括例如,胃灼热、干燥、长期咳嗽、喘息、哮喘、复发性肺炎、恶心、呕吐、咽喉痛、吞咽困难、胸部或上腹部疼痛、牙侵蚀症、口臭、反流。可以用测试辅助诊断GERD。可用于诊断GERD的测试包括,例如本文所述的上胃肠道系列、上内窥镜、食管pH监测和食管测压法。
受试者可能患有肠神经***障碍、可能被诊断为患有肠神经***障碍、可能展现出肠神经***障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经***障碍,所述肠神经***障碍与耳朵的前庭障碍相关。耳朵的前庭障碍可能是Menetrier病。Ménétrier病的特征可能在于沿胃壁内侧***(本文也称为皱褶),在胃壁内层形成巨大的折叠。Ménétrier病也可能导致由产酸的壁细胞减少引起的胃酸减少。仅举例来说,Ménétrier病的症状包括严重的胃痛、恶心、频繁呕吐等。
受试者可能患有周期性呕吐综合征(CVS)、可能被诊断为患有周期性呕吐综合征、可能展现出周期性呕吐综合征的症状或可能被怀疑患有周期性呕吐综合征。周期性呕吐综合征的特征可能在于与无症状的间歇期交替出现的严重的恶心和呕吐的发作或周期。此类发作可能持续数小时,或甚至数天。发作可以在一天的同一时间开始,可以持续相同的时间长度,并且可以以相同的症状和强度水平发生。发作可能非常严重,以至人不得不在床上躺几天,无法上学或工作。周期性呕吐综合征的其他症状包括,例如,呕吐发作期间腹痛、腹泻、发烧、头晕和对光敏感。持续性呕吐可能导致可能危及生命的严重脱水。脱水的症状包括口渴、减少。周期性呕吐综合征可以在经历以下症状至少3个月的受试者中被诊断出来:以每小时几次严重呕吐开始并且持续少于1周的呕吐发作、过去一年中出现三次或更多次单独呕吐发作、发作之间无恶心或呕吐。
受试者可能患有肠易激综合征(IBS)、可能被诊断为患有肠易激综合征、可能展现出肠易激综合征的症状或可能被怀疑患有肠易激综合征。IBS通常是指受试者经历复发性或长期胃肠道症状的具有多种子类型的综合征。IBS的症状可以包括,例如,腹痛、腹部不适、便秘、腹泻、大便中的粘液、腹胀或以上任何的组合。如果人在过去3个月内每月至少有三次腹痛或不适,且没有其他可以解释疼痛的疾病或损伤,则可以被诊断为IBS。IBS的疼痛或不适可以随着排便频率或稠度的变化而发生,或者通过排便而缓解。根据受试者通常的大便稠度,IBS可以分为四种子类型。IBS的四种子类型是:便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS、混合型IBS和未定型IBS-U。患有IBS-C的受试者可能有至少25%的时间出现硬便或块状大便,可能有少于25%的时间出现稀便或水样大便,或两者兼有。患有IBS-D的受试者可能有至少25%的时间出现稀便或水样大便,少于25%的时间出现硬便或块状大便,或两者兼有。患有IBS-M的受试者可能有至少25%的时间出现硬便或块状大便,至少25%的时间出现稀便或水样大便。患有IBS-U的受试者可能会有少于25%的时间出现硬便或块状大便,少于25%的时间出现稀便或水样大便,或两者兼有。与IBS相关的便秘可能是由于胃运动缓慢或延迟。在一些实施方案中,患有IBS的受试者经历便秘。可以通过本领域已知或本文其他地方所述的任何方式在受试者中诊断IBS。例如,IBS可能由医疗保健供应商诊断。医疗保健供应商可以进行身体检查,并且可以记录受试者的病史。如果受试者在至少3、4、5或6个月内展现出一种或多种IBS症状,并且在前3个月内每月至少出现三次一种或多种症状,则可以诊断为IBS。可用于诊断IBS的另外的测试包括但不限于:大便检查、下胃肠道系列检查、可屈性乙状结肠镜检查或结肠镜。
受试者可能患有功能性消化不良(例如,消化受损)、可能被诊断为患有功能性消化不良、可能展现出功能性消化不良的症状或可能被怀疑患有功能性消化不良。消化不良的症状包括但不限于,例如,上腹部长期或复发性疼痛、上腹部饱胀感、餐后饱胀感、早饱、腹胀、打嗝、恶心、呕吐、胃灼热、口酸。功能性消化不良(例如,非溃疡性消化不良)通常是指没有可能解释消化不良症状的器质性疾病证据的消化不良。功能性消化不良的例子是不存在溃疡的情况下的消化不良。据估计,功能性消化不良影响了西方国家约15%的普通群体。其他示例性ENS障碍包括但不限于,例如,肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变和肠神经发育不良。
受试者可能患有肠神经***障碍、可能被诊断为患有肠神经***障碍、可能展现出肠神经***障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经***障碍,所述肠神经***障碍是由另一种潜在疾病引起的。例如肠神经***障碍可以是帕金森病诱导的ENS障碍。帕金森病诱导的ENS障碍可能与多巴胺ENS神经元的退化有关。帕金森病诱导的ENS障碍的症状包括,例如,便秘、恶心、呕吐等。在一些实施方案中,根据本申请的方法待治疗的受试者被诊断为患有帕金森病、具有帕金森病的症状、被怀疑患有帕金森病,并且进一步展现出如本文所述的ENS障碍的症状。
受试者可能患有肠神经***障碍、可能被诊断为患有肠神经***障碍、可能展现出肠神经***障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经***障碍,所述肠神经***障碍可以与硬皮病相关。硬皮病的特征可以在于皮肤与******和变紧。在一些实施方案中,受试者可能患有胃轻瘫、可能被诊断为患有胃轻瘫、可能展现出胃轻瘫的症状或可能被怀疑患有胃轻瘫,所述胃轻瘫与硬皮病相关。
受试者可能患有障碍糖尿病相关的肠神经***障碍、可能被诊断为患有糖尿病相关的肠神经***障碍、可能展现出糖尿病相关的肠神经***障碍的症状或可能被怀疑患有糖尿病相关的肠神经***障碍。糖尿病相关的肠神经***障碍可以是糖尿病相关的胃轻瘫。受试者可能患有肠神经***障碍、可能被诊断为患有肠神经***障碍、可能展现出肠神经***障碍的症状或可能被怀疑患有肠神经***障碍,所述肠神经***障碍与多发性硬化相关。
可以引起肠神经***障碍(如胃轻瘫)的其他疾病和临床病症包括例如癌症、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、肾上腺功能不全(艾迪生病)、胃溃疡、胃炎、胃手术后(例如像迷走神经切断术(迷走神经切除)、胃窦切除术(切除胃窦远端的一部分胃)、胃大部切除术(切除胃肿瘤)、胃空肠吻合术(连接胃肠道两个管腔(如胃近端段和小肠段)、胃底折叠术(将胃上部包裹在食管下端的外科手术)后)、多肌炎(可能导致肌肉无力的持续性炎性肌肉疾病)、肌营养不良(可能导致进行性肌肉无力的疾病)、淀粉样变性(特征在于淀粉样蛋白在受试者的组织或器官(如胃肠道)中积聚)、假性肠梗阻(引起与肠梗阻相关的症状但是其中未发现肠梗阻的疾病)、皮肌炎(特征在于肌肉炎症的疾病)、***性红斑狼疮(可能影响机体的各个组织(包括神经***)的***性自身免疫性疾病)、进食障碍(例如像厌食症和暴食症)、抑郁症、副肿瘤综合征和高位颈髓病变(例如,脊髓C4或更高位的病变)。
所述受试者可能具有肠神经***障碍的症状。本文描述了示例性症状。在一些实施方案中,所述症状是恶心和/或呕吐。在一些实施方案中,所述症状的原因未知(例如,无法解释的恶心)。在一些实施方案中,所述症状是长期或复发性症状。所述受试者可以例如经历症状至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月(1年)、至少1.5年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年或至少10年。所述受试者可以一个月经历症状1、2、3、4、5、6、7、8、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或多于31次。
所述受试者可以是例如小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、狗、猫、灵长类动物(例如像猴或人)。在一些实施方案中,所述受试者是人。所述受试者可以是成人、儿童或婴儿。所述受试者可以是任何年龄。
药物组合物和/或组合的用途
可以将如本文所述的药物组合物和/或组合安全地施用至受试者。可以施用本文所述的药物组合物和/或组合,而不必然增加产生有害心脏副作用的风险。例如,本文所述的药物组合物和/或组合可能不会增加调节心脏动作电位的风险、和/或可能不会增加诱导长QT综合征的风险、和/或可能不会增加心脏骤停的风险、和/或可能不会增加因心脏骤停而猝死的风险。
可以向受试者安全地施用有效量的如本文所述的药物组合物和/或组合持续无限的时间。可以向受试者急性或长期安全地施用有效量的药物组合物和/或组合。例如,可以向受试者安全地施用有效量的所述药物组合物和/或组合一天一次,持续至少2天、至少3天、至少四天、五天、至少五天、至少六天、至少七天(1周)、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月(1年)、至少2年、至少5年或至少十年。
如本文所述的药物组合物和/或组合的施用可以赋予受试者产生不希望的心脏副作用的可接受风险。药物组合物和/或组合施用对于产生这种不希望的心脏副作用的风险可以通过本领域已知或如本文所述的任何方式来确定。例如,可以通过将被施用药物组合物和/或组合的受试者群体中的猝死发生率与未被施用所述药物组合物和/或组合的对照受试者群体中的猝死发生率进行比较来确定风险。可以通过追踪被施用所述药物组合物和/或组合且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量与被施用所述药物组合物和/或组合且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量来确定风险。例如,如果a=被施用所述药物组合物和/或组合和/或组合且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,以及b=被施用所述药物组合物和/或组合且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,则经历通过施用所述药物组合物和/或组合产生的不希望的心脏副作用的风险可以被计算为a/(a+b)。相对风险(RR)可用于将出现通过施用所述药物组合物和/或组合产生的不希望的心脏副作用的风险与未被施用所述药物组合物和/或组合的受试者群体中出现不希望的心脏副作用的风险进行比较。例如,如果a=被施用所述药物组合物和/或组合且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,b=被施用所述药物组合物和/或组合且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,c=未被施用所述药物组合物和/或组合且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,以及d=未被施用所述药物组合物和/或组合且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,通过施用所述药物组合物产生的RR可以被计算为a/(a+b)/(c/(c+d)。对于其他例子,可以通过计算比值比来确定风险。
施用如本文所述的药物组合物和/或组合与心源性猝死的RR可以小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
施用本文所述的药物组合物和/或组合与心源性猝死的比值比可以是可接受的比值比。术语比值比(OR)通常是指暴露(例如,暴露于药物)与结局(例如,心源性猝死)之间的相关性的量度。OR可以表示与在不存在特定暴露条件的情况下出现结局的概率相比,在该暴露条件下将发生所述结局的概率。比值比可用于病例对照研究以及横断面和群组研究设计研究。例如,如果a=被施用所述药物组合物和/或组合且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,b=被施用所述药物组合物和/或组合且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,c=未被施用所述药物组合物和/或组合且经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,以及d=未被施用所述药物组合物和/或组合且未经历不希望的心脏副作用的受试者的数量,通过施用所述药物组合物产生的OR可以被计算为ad/bc。
施用如本文所述的药物组合物和/或组合与心源性猝死的OR可以小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
与先前指示用于治疗ENS的其他多巴胺调节药物不同,本文所述的用于治疗ENS的药物组合物和/或组合是外周限制性的。因此,可以将此类药物组合物和/或组合安全地施用至受试者,而不会增加受试者出现由脑多巴胺能信号传导介导的运动相关功能异常的风险。例如,可以将此类药物组合物和/或组合安全地施用至受试者,而不会增加受试者出现锥体外系副作用的风险。示例性锥体外系副作用包括,例如,迟发性运动障碍(肌肉的不自主不对称运动)、肌张力障碍(特征在于持续性肌肉收缩)、运动不能(缺乏运动)、静坐不能(运动不安感)、动作迟缓(运动减慢)、僵硬和震颤、扭转和/或重复运动、姿势异常、肌肉痉挛(例如,颈部肌肉痉挛(斜颈)、眼睛肌肉痉挛(眼动危象)、舌头痉挛、下巴痉挛等)。可以通过本领域已知的或本文其他地方所述的任何方式来评估锥体外系症状。例如,可以使用Simpson-Angus量表(SAS)和/或Barnes Akathisia评分量表(BARS)评估锥体外系症状。在一些实施方案中,施用用于治疗肠神经***障碍的本文所述的药物组合物和/或组合与锥体外系副作用的发生率的比值比小于4、小于3.9、小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
本申请的药物组合物和/或组合在施用至受试者后可以促进胃运动。此类药物组合物和/或组合可以通过例如减少受试者肠道神经元中多巴胺D2受体介导的信号传导来促进胃运动。例如,所述药物组合物和/或组合可以拮抗受试者肠道神经元中的多巴胺D2受体。对于其他例子,所述药物组合物和/或组合可以减少肠道神经元的多巴胺能神经传递。
可以通过本领域技术人员已知或本文其他地方所述的任何方式评估胃运动。例如,可以通过胃窦测压法或通过用于诊断胃轻瘫的方法来评估胃运动。本文描述了可用于诊断胃轻瘫的示例性方法。
与对照受试者和/或对照群体相比,施用如本文所述的药物组合物和/或组合可以改善胃运动。对照受试者可以是未被施用本文所述的药物组合物和/或组合的个体。对照群体可以是未被施用本文所述的药物组合物和/或组合的多个个体。对照受试者可以是患有ENS障碍、已经被诊断患有ENS障碍、被怀疑患有ENS障碍或展现出ENS障碍的症状且未被施用如本文所述的药物组合物和/或组合的受试者。对照受试者不一定是不同的个体,但是可以是在接受如本文所述的药物组合物和/或组合的剂量之前某个时间点的相同受试者。对照受试者可以是在接受如本文所述的药物组合物和/或组合的剂量之后(在经过足够的时间使得所述药物组合物和/或组合不再对受试者起作用之后)某一时间点的相同受试者。对照受试者可以是不同的受试者。在一些实施方案中,与对照受试者相比,施用所述药物组合物和/或组合使胃运动增加至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%或超过100%。
在一些实施方案中,施用本文所述的药物组合物和/或组合对治疗受试者的肠神经***障碍的症状有效。本文描述了示例性症状。所述症状可以选自恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退、体重减轻和便秘。在特定的情况下,施用本文所述的药物组合物和/或组合减少了受试者的恶心。施用如本文所述的药物组合物和/或组合可以降低本文所述的任何症状的严重程度。在一些情况下,施用如本文所述的药物组合物和/或组合使症状严重程度降低1%-5%、2%-10%、5%-20%、10%-30%、20%-50%、40%-70%、50%-80%、70%-90%、80%-95%、90%-100%。在一些情况下,施用如本文所述的药物组合物和/或组合使症状严重程度降低至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或多于90%。
施用如本文所述的药物组合物和/或组合可以减少症状的发作频率。在一些情况下,施用如本文所述的药物组合物和/或组合使症状的发作频率减少1%-5%、2%-10%、5%-20%、10%-30%、20%-50%、40%-70%、50%-80%、70%-90%、80%-95%、90%-100%。在一些情况下,施用如本文所述的药物组合物和/或组合使症状的发作频率减少至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或多于90%。在一些情况下,施用如本文所述的药物组合物和/或组合使症状发作频率减少至少于每天1次发作、少于每周1次发作、少于每月2次发作、少于每月1次发作、少于每2个月1次发作、少于每3个月1次发作、少于每4个月1次发作、少于每5个月1次发作、少于每6个月1次发作、少于每7个月1次发作、少于每8个月1次发作、少于每9个月1次发作、少于每10个月1次发作、少于每11个月1次发作、或少于每12个月(1年)1次发作。
可以通过本领域已知或本文其他地方所述的任何方式来确定hERG通道抑制。可以在体外,例如,通过利用表达hERG的培养细胞评估hERG通道抑制。用于评估hERG通道抑制的表达hERG的培养细胞可以从许多商业供应商(例如像Life Technologies、Cyprotex等)获得。可以通过本领域已知的多种方式(包括例如电压钳位研究、hERG结合测定等)评估hERG通道抑制。电压钳位研究可以使用可商购获得的高通量***。示例性高通量***描述于例如美国专利号8,329,009和美国专利申请公开号20020164777中,将其通过引用特此并入。hERG结合测定可以包括使用3H多非利特的竞争和/或饱和结合测定。此类测定描述于JPharmacol Toxicol Methods.2004年11月-12月;50(3):187-99中,将其通过引用特此并入。可以通过体内研究例如通过评估大型动物模型(例如犬类)中的心脏动作电位来确定hERG通道抑制。
最小hERG抑制可以通过以下的IC50来证明:高于0.1μM、高于0.2μM、高于0.3μM、高于0.4μM、高于0.5μM、高于0.6μM、高于0.7μM、高于0.8μM、高于0.9μM、高于1μM、高于2μM、高于3μM、高于4μM、高于5μM、高于6μM、高于7μM、高于8μM、高于9μM、高于10μM、高于15μM、高于20μM、高于30μM、高于40μM、高于50μM、高于60μM、高于70μM、高于80μM、高于90μM或高于100μM。
最小hERG抑制也可以通过在任何给定剂量的药物下测量hERG介导的尾电流的抑制%来证明。可以通过电压钳位研究(例如通过膜片钳研究)来测量hERG介导的尾电流。例如,可以在将细胞与测试药剂接触之前,在表达hERG的细胞中测量hERG介导的尾电流。然后可以在与一定剂量的测试药剂接触之后,在表达hERG的细胞中测量hERG介导的尾电流。施用测试药剂之前与之后的hERG介导的尾流之间的差异可用于确定测药剂抑制hERG介导的尾电流的程度。用于所公开的方法中的合适的药剂可以以1μM的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于50%、小于45%、小于40%、小于35%、小于30%、小于25%、小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.25%、小于0.2%、小于0.15%或小于0.1%。用于所公开的方法中的合适的药剂可以以100nM的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.25%、小于0.2%、小于0.15%或小于0.1%。在一些实施方案中,美托哌丙嗪可以以3μM的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于50%、小于45%、小于40%、小于35%、小于30%、小于25%、小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.25%、小于0.2%、小于0.15%或小于0.1%。在一些实施方案中,美托哌丙嗪酸可以以10μM或更高的剂量将hERG介导的尾电流抑制小于50%、小于45%、小于40%、小于35%、小于30%、小于25%、小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.25%、小于0.2%、小于0.15%或小于0.1%。
示例性化合物
应当理解,对美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的引用包括其溶剂加成形式或晶体形式,特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂,并且可以在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物,或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物可以在本文描述方法的过程中方便地制备或形成。另外,本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常,出于本文提供的化合物和方法的目的,溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电特性、稳定性和溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可能引起单晶形式占主导地位。
在某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是无水甲磺酸美托哌丙嗪。在某些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪水合物。在某些此类实施方案中,甲磺酸美托哌丙嗪水合物是甲磺酸美托哌丙嗪一水合物。在某些实施方案中,如本文所述的甲磺酸美托哌丙嗪包括无水甲磺酸美托哌丙嗪和甲磺酸美托哌丙嗪水合物的混合物。在某些此类实施方案中,混合物包含在约10%甲磺酸美托哌丙嗪水合物与约100%甲磺酸美托哌丙嗪水合物之间。例如,混合物包含约10%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约20%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约30%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约40%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约50%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约60%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约70%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约80%甲磺酸美托哌丙嗪水合物、约90%甲磺酸美托哌丙嗪水合物或约95%甲磺酸甲哌嗪水合物。
如本文所述的甲磺酸美托哌丙嗪可以是各种形式,包括但不限于无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。此外,如本文所述的甲磺酸美托哌丙嗪包括结晶形式,也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电特性、稳定性和溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可能引起单晶形式占主导地位。
示例性药物组合物
用于本申请的方法的药物组合物可以包括药学上可接受的载体。用于本发明组合物的药学上可接受的载体可以包括但不限于氨基酸、肽、生物聚合物、非生物聚合物、单糖或淀粉、无机盐和树胶,它们可以单独存在或以其组合存在。可接受的载体中使用的肽可以包括例如明胶和/或白蛋白。纤维素或其衍生物可用于药学上可接受的载体中。可接受的载体中使用的糖可以是乳糖和/或葡萄糖。可用于药物组合物中的其它有用的糖包括但不限于果糖、半乳糖、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、松三糖、肌醇、帕拉金糖(palatinate)、棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇、其水合物及其组合。粘合剂可以包括在药学上可接受的载体中。粘合剂的例子包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶;天然或合成树胶,如***胶、海藻酸钠、粉状黄芪胶、瓜耳胶,纤维素或纤维素衍生物(例如,甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素);微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。可接受的载体中使用的无机盐可以是镁盐,例如氯化镁或硫酸镁。可以使用其他无机盐,例如钙盐。钙盐的例子包括但不限于氯化钙、硫酸钙。可以在药学上可接受的载体中使用的物质的其他例子包括但不限于植物油,如花生油、棉籽油、橄榄油、玉米油;多元醇,如甘油、丙二醇、聚乙二醇;无热原水、等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液;乳化剂,如润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、防腐剂。
术语“润湿剂”可以与“表面活性剂”互换使用,并且是指降低液体表面张力,从而使液体更容易扩散的物质。可用于形成本申请的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说,可以采用亲水性表面活性剂的混合物,可以采用亲脂性表面活性剂的混合物,或者可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值,而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有等于或小于约10的HLB值。可用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的有用的参数是亲水-亲油平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更疏水,且在油中具有更大溶解度,而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水,且在水溶液中具有更大溶解度。亲水性表面活性剂一般被认为是HLB值大于约10的那些化合物,以及HLB量度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地,亲脂性(即疏水性)表面活性剂通常被认为是HLB值等于或小于约10的化合物。然而,表面活性剂的HLB值仅提供了通常可用于实现工业、医药和化妆品乳液的配制的粗略的指。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐、氨基酸的脂肪酸衍生物、氨基酸的甘油酯衍生物、夫西地酸盐、寡肽和多肽、寡肽和多肽、卵磷脂和氢化卵磷脂、溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂、磷脂及其衍生物、脂肪酸盐、溶血磷脂及其衍生物、肉毒碱脂肪酸酯盐、烷基硫酸盐、多库酯钠、酰基乳酸酯、单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯、琥珀酰化单和二甘油酯、单和二甘油酯的柠檬酸酯及其混合物。
在上述组中,离子表面活性剂包括但不限于卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物、肉毒碱脂肪酸酯盐、脂肪酸盐、烷基硫酸盐、多库酯钠、酰基乳酸酯、单和双甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯、琥珀酰化单和二甘油酯、单和二甘油酯的柠檬酸酯及其混合物。
离子表面活性剂可以是以下的离子形式:脂肪酸的乳酸酯、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、PEG磷脂酰乙醇酰胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、蓖麻酸酯、月桂烷基硫酸酯、硫酸四乙酰酯、多库酯、十二烷基肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、豆蔻酰肉毒碱及其盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基葡萄糖苷、烷硫基葡萄糖苷、烷基麦芽糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚氧亚烷基醚(如聚乙二醇烷基醚)、聚氧亚烷基酚(如聚乙二醇烷基酚)、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧亚烷基烷基酚脂肪酸酯(如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物、聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂酸酯、多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯基转移产物、聚氧乙烯甾醇及其衍生物或类似物、聚氧乙基化维生素及其衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一种的亲水性酯基转移产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括而不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-20三油酸酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40棕榈仁油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6甘油癸酸酯/甘油辛酸酯、PEG-8甘油癸酸酯/甘油辛酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-40脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10-油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单硬月桂酸酯、蔗糖单硬棕榈酸酯、PEG 10-100壬基苯酚系列、PEG 15-100壬基苯酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙酰化甘油脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖醚、糖酯、多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的疏水性酯基转移产物、油溶性维生素/维生素衍生物、单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物及其混合物。在此组中,优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物,或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一种的疏水性酯基转移产物。
可用于药物组合物的润滑剂包括但不限于琼脂、硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如,花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯或其混合物。举例来说,另外的润滑剂包括硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶或其混合物。可以任选地以小于药物组合物的约1重量百分比的量添加润滑剂。
所述组合物可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂,所述添加剂可以包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂、聚合物、防腐剂、螯合剂、添味剂、遮光剂、助悬剂、填充剂、增塑剂及其混合物。
在一些实施方案中,药学上可接受的载体按w/w、w/v或v/v计构成药物组合物的多于90%、多于80%、多于70%、多于60%、多于50%、多于40%、多于30%、多于20%、多于10%、多于9%、多于8%、多于6%、多于5%、多于4%、多于3%、多于2%、多于1%、多于0.5%、多于0.4%、多于0.3%、多于0.2%、多于0.1%、多于0.09%、多于0.08%、多于0.07%、多于0.06%、多于0.05%、多于0.04%、多于0.03%、多于0.02%、多于0.01%、多于0.009%、多于0.008%、多于0.007%、多于0.006%、多于0.005%、多于0.004%、多于0.003%、多于0.002%、多于0.001%、多于0.0009%、多于0.0008%、多于0.0007%、多于0.0006%、多于0.0005%、多于0.0004%、多于0.0003%、多于0.0002%或多于0.0001%。
在一些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)在组合物中的浓度按w/w、w/v或v/v计构成药物组合物的小于100%、小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于9%、小于8%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、小于0.1%、小于0.09%、小于0.08%、小于0.07%、小于0.06%、小于0.05%、小于0.04%、小于0.03%、小于0.02%、小于0.01%、小于0.009%、小于0.008%、小于0.007%、小于0.006%、小于0.005%、小于0.004%、小于0.003%、小于0.002%、小于0.001%、小于0.0009%、小于0.0008%、小于0.0007%、小于0.0006%、小于0.0005%、小于0.0004%、小于0.0003%、小于0.0002%或小于0.0001%。
在一些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的浓度范围按w/w、w/v或v/v计是药物组合物的约0.0001%至约50%、约0.001%至约40%、约0.01%至约20%、约0.02%至约29%、约0.03%至约28%、约0.04%至约27%、约0.05%至约26%、约0.06%至约25%、约0.07%至约24%、约0.08%至约23%、约0.09%至约22%、约0.1%至约21%、约0.2%至约20%、约0.3%至约19%、约0.4%至约18%、约0.5%至约17%、约0.6%至约16%、约0.7%至约15%、约0.8%至约14%、约0.9%至约12%、约1%至约10%。
在一些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的浓度范围按w/w、w/v或v/v计是药物组合物的约0.0001%至约5%、约0.001%至约4%、约0.01%至约2%、约0.02%至约1%或约0.05%至约0.5%。
下面描述了药物组合物的一些非限制性例子。
口服施用的药物组合物
包含有效量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的药物组合物可以被配制用于口服施用。在一些实施方案中,用于口服施用的包含有效量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的药物组合物是固体药物组合物。在一些实施方案中,固体药物组合物可以以离散(例如单位)口服剂型提供。离散口服剂型的非限制性例子包括片剂、胶囊剂、囊片剂、明胶胶囊剂、缓释配制品、锭剂、薄膜剂、棒糖剂、口香糖剂。在一些实施方案中,离散口服剂型是口腔崩解口服剂型,例如像口腔崩解片。
离散口服剂型(如片剂)可以通过已知技术进行包衣以延迟或延长胃肠道吸收,从而提供更长时间的持续作用。在一些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与一种或多种惰性固体稀释剂(如碳酸钙或磷酸钙)混合。在一些实施方案中,美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)呈现为软明胶胶囊,其中将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与水或油性介质(如花生油或橄榄油)混合。
在一些实施方案中,用于口服施用的包含有效量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的药物组合物是液体药物组合物。用于口服施用的液体组合物的非限制性例子包括亲水性混悬剂、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆体、溶液、酏剂、软凝胶、酊剂和水凝胶。在一些实施方案中,用于口服施用的包含有效量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的固体或液体组合物包含各种甜味剂或调味剂或着色剂。着色剂的例子包括适用于食物的染料,如那些被称为F.D.&C.染料和天然着色剂的染料,如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β胡萝卜素、胭脂树橙、洋红、姜黄、辣椒粉等。也可以使用任何上述有色化合物的衍生物、类似物和异构体。
此类剂型可以通过本领域技术人员熟知的方法例如在药房中制备。此类方法包括使所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与所述药学上可接受的载体结合。
本申请进一步涵盖无水药物组合物和剂型,所述无水药物组合物和剂型包含有效量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪),因为水可以促进美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的降解。在一些实施方案中,使用无水或低水分成分制备本申请的无水药物组合物和剂型。在一些实施方案中,在低湿度或低水分条件下制备本申请的无水药物组合物和剂型。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度实质性接触,则本发明申请的含有乳糖的药物组合物可以制成无水的。可以制备和储存包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐的无水药物组合物,以保持其无水性质。例如,可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物,使得它们可以包括在合适的规定的包中,所述规定的包的例子包括但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包和条状包。
注射或肠胃外施用的药物组合物
在一些实施方案中,药物组合物被配制用于肠胃外施用。“肠胃外”通常指胃肠道以外的施用途径。肠胃外施用的例子包括但不限于静脉内注射、动脉内注射、鞘内注射(进入脊髓)、扁桃体内注射、皮下注射、肌内注射、输注或植入。输注可以是皮内或皮下的或通过经皮植入。用于肠胃外施用的示例性药物组合物在通过引用特此并入的以下参考文献中公开:美国专利申请公开号2006/0287221、美国专利号5244925、4309421、4158707和5164405,将所有这些文献通过引用特此并入。
被配制用于肠胃外施用的药物组合物可以包括通常用于注射和/或输注的水溶液和/或缓冲液。常用的水性缓冲液和/或溶液可以包括但不限于约0.9%的氯化钠溶液、磷酸盐缓冲液、乳酸盐林格氏溶液、乙酸盐林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、组氨酸缓冲液、HEPES缓冲液、甘氨酸缓冲液、N-甘氨酰甘氨酸缓冲液等。用于肠胃外施用的其他药学上可接受的载体可以包括乙醇、甘油、丙二醇、环糊精和环糊精衍生物、植物油等。
在一些实施方案中,用于注射和/或输注的药物组合物含有以有效防止或减少微生物污染或降解的量存在的防腐剂。可以使用各种药剂,例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、甲氨蝶呤、山梨酸、硫柳汞、羟基苯甲酸乙酯、三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、米托蒽醌、利福霉素、氯甲酚、苯扎氯铵来防止或减少污染。
在一些实施方案中,通过以下方式制备无菌溶液:将所需量的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)与如本文所述的各种其他成分根据需要掺入到适当溶剂中,然后过滤灭菌。通常,通过以下方式制备分散液:将各种无菌活性成分掺入无菌媒介物中,所述媒介物含有基础分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,某些制备方法包括但不限于真空干燥和冷冻干燥技术,所述真空干燥和冷冻干燥技术由先前无菌过滤的溶液产生活性成分和任何另外的所需成分的粉末。
在一些实施方案中,药物组合物被配制用于外用和/或透皮递送。本申请的组合物可以被配制到呈适于局部或外用施用的液体、半固体或固体形式的制剂中。适于外用或局部施用的形式的例子包括但不限于凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、散剂、浆体、软膏剂、油剂、糊剂、栓剂、溶液剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、二甲基亚砜(DMSO)基溶液。通常,具有较高密度的载体能够提供长期暴露于活性成分的区域。相比之下,溶液配制品可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物可以包含合适的固相载体或凝胶相载体,其是允许增加治疗分子对皮肤角质层屏障的渗透或帮助递送所述治疗分子穿过皮肤角质层屏障的化合物。存在许多外用配制品领域的技术人员已知的这些渗透增强分子。此类载体和赋形剂的例子包括但不限于醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、润湿剂(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、单月桂酸甘油酯、亚砜、吡咯烷酮、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
用于本发明申请方法中的另一种示例性配制品采用透皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类透皮贴剂以提供以控制量的如本文所述的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)在用或不用另外的药剂的情况下的连续或不连续输注。用于递送药用药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域熟知的。参见例如,美国专利号5,023,252;4,992,445;和5,001,139;将其通过引用并入本文。
在一些实施方案中,本申请提供了药物组合物,所述药物组合物包含有效量的用于透皮递送的如本文所述的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪),以及适于通过吸入递送的药物赋形剂。用于吸入的组合物包括在药学上可接受的、水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液,以及粉末。液体或固体组合物可以含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。可以通过口腔或鼻呼吸途径施用所述组合物以获得全身效果。在一些实施方案中,在优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体被雾化。在一些实施方案中,可以直接从雾化装置吸入雾化溶液。在其他实施方案中,雾化装置可以附接到面罩帐或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以以适当的方式从递送配制品的装置中施用,优选口服或经鼻施用。
其他药物组合物
本申请中采用的药物组合物和/或组合可以被配制用于眼内(眼科)、直肠、舌下、口腔或鼻内(例如肺内)施用。适合用于眼内施用的配制品包括滴眼剂,其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中,尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选地以0.5%至20%(有利地0.5%至10%,特别是约1.5%w/w)的浓度存在于此类配制品中。适于舌下施用的配制品通常被配制成在放入口腔后迅速溶解,允许活性成分经由舌下血管吸收。示例性舌下配制品包括,例如,在调味基质(通常是蔗糖和***胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂;在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中包含活性成分的糖果锭剂;在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂;口腔崩解片,其例如可以在放入口腔后不到90秒内崩解;和薄膜剂。可以通过体外溶出试验来测量这种崩解。用于口腔施用的配制品可以包括,例如,口腔片剂、生物粘附颗粒、糯米纸囊剂、锭剂、含药口香糖、粘性凝胶剂(adhesivegel)、贴剂、薄膜剂(其可以作为水溶液递送)、糊剂、软膏剂或气雾剂,仅举几例。用于直肠施用的配制品可以作为栓剂与包含例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质一起提供。适合用于肺内或经鼻施用的配制品可以具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1与500微米之间的范围内的以微米如0.5微米、1微米、30微米、35微米等为增量的粒度),其通过鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入以到达肺泡小囊来施用。合适的配制品包括活性成分的水性或油性溶液。适合用于气溶胶或干粉施用的配制品可以根据常规方法来制备,并且可以与其他治疗剂(例如迄今为止用于治疗或预防如下所述的癌症感染的化合物)一起递送。可以将本发明申请的药物配制品以含有任何相容载体(如各种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂)的可注射配制品的形式施用至患者;或者可以将本发明申请中使用的甲磺酸美托哌丙嗪以缓释皮下植入物或靶向递送***(如单克隆抗体、载体递送、离子电渗、聚合物基质、脂质体和微球)的形式肠胃外施用至患者。可用于本发明申请的递送***的例子包括:5,225,182;5,169,383;5,167,616;4,959,217;4,925,678;4,487,603;4,486,194;4,447,233;4,447,224;4,439,196;和4,475,196。许多其他此类植入物、递送***和模块是本领域技术人员熟知的。
用于此类药物组合物的制备方法描述于例如Anderson,Philip O.;Knoben,JamesE.;Troutman,William G,编辑,Handbook of Clinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002;Pratt和Taylor,编辑,Principles of Drug Action,第三版,ChurchillLivingston,New York,1990;Katzung,编辑,Basic and Clinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg;Goodman和Gilman,编辑,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第十版,McGraw Hill,2001;Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000;Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)中;将所有这些文献通过引用以其整体并入本文。
示例性施用方式
可以通过能够将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)递送至作用位点的任何方法进行如本文所述的药物组合物和/或组合的施用。可以将组合物和/或组合口服、肠胃外、肠内、腹膜内、局部、经皮、经眼、鼻内、局部、非口服、经由喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、直肠、动脉内、通过输注或鞘内施用。在一些实施方案中,将组合物和/或组合口服施用。在一些情况下,口服施用可以包括施用如本文所述的任何口服剂型。施用的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的有效量将取决于所治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、施用速率、美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的处置以及处方医师的决定。
可以向受试者施用每日剂量的如本文所述的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪),用于治疗肠神经***障碍。每日剂量可以是从每天约0.01mg/kg至约500mg/kg体重。
在一些实施方案中,施用可以包括输注。在一些情况下,输注可能涉及长期稳定的给药。用于长期稳定的给药的装置(例如通过受控的泵)是本领域已知的(例子可以描述于US 7341577、US 7351239、US 8058251中,将其通过引用并入本文)。
美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的施用可以持续必要长的时间。在一些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)施用多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在特定实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)施用多于5天。在一些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)施用多于12周。在一些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)施用多于1个月、多于2个月、多于4个月、多于6个月、多于1年、多于2年或多于5年。在一些实施方案中,将美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)施用少于五天。
示例性组合疗法
在本文公开的包括共同施用另外的药剂的方法中,所述另外的药剂可以是:小分子、营养物质、维生素(例如维生素D)、药物、前药、生物制剂、肽、肽模拟物、抗体、抗体片段、细胞或组织移植物、疫苗、多核苷酸、DNA分子、RNA分子(即siRNA、miRNA)、与药物缀合的抗体、毒素、融合蛋白。药剂可以通过载体递送,所述载体包括但不限于:质粒载体、病毒载体、非病毒载体、脂质体配制品、纳米颗粒配制品、毒素、治疗性放射性同位素等。
在一些实施方案中,本申请的方法包括共同施用外周限制性多巴胺脱羧酶抑制剂和如本文所述的药物组合物。例如,应用方法可以包括共同施用卡比多巴和如本文所述的药物组合物。
另外的药剂可以是用于治疗肠神经***障碍的药剂。在一些实施方案中,所述另外的药剂是另外的止吐剂(例如,用于治疗恶心和/或呕吐)。仅通过非限制性例子的方式,所述另外的止吐剂可以是5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、抗组胺药、***素、苯并二氮杂卓、抗胆碱能药、类固醇、吩噻嗪或其他止吐药。示例性5-HT3受体拮抗剂包括但不限于昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼。示例性多巴胺受体拮抗剂包括,例如,甲氧氯普胺(灭吐灵)、多潘立酮(吗丁啉)、奥氮平(再普乐)、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、普鲁米近、普鲁氯嗪、阿立必利、普鲁氯嗪、舒必利。示例性NK1受体拮抗剂包括,例如,阿瑞匹坦、曲地匹坦或卡索吡坦。示例性抗组胺药包括,例如,赛克利嗪、苯海拉明(苯那君)、乘晕宁(茶苯海明、晕海宁)、多西拉敏、美克洛嗪(博宁、Antivert)、普鲁米近(Pentazine、非那根、Promacot)和羟嗪(安泰乐)、西咪替丁、法莫替丁、拉夫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、罗沙替丁、噻替丁。示例性***素包括,例如,印度***、Sativex、四氢***酚、屈***酚和合成***素如***隆。示例性苯并二氮杂卓包括,例如,咪达***或氯羟去甲安定。示例性抗胆碱能药物包括,例如,东莨菪碱。其他示例性止吐药包括,例如,曲美苄胺、生姜、愈吐宁、丙泊酚、薄荷、红霉素、蝇蕈醇、肉毒杆菌毒素A(例如,注射到胃中以放松幽门肌)和Ajwain。示例性吩噻嗪包括,例如,硫乙拉嗪(吐来抗)、普鲁氯嗪(Compro,丙氯拉嗪)、普鲁米近(非那根)、硫乙拉嗪(吐来抗)。其他示例性药剂是促动力剂,如乌拉胆碱(脲胆碱)、西沙必利(Propulsid)、多潘立酮(吗丁啉)、红霉素(Emycin)、甲氧氯普胺(灭吐灵,Metozolv)、溴吡斯的明(美定隆)。所述另外的药剂可以是用于治疗与胃轻瘫相关的另一种疾病或临床综合征的药剂。本文描述了示例性其他疾病和临床综合征。
所述另外的药剂可以是促动力剂,如胃促生长素激动剂或胃动素激动剂。示例性的胃促生长素激动剂包括例如瑞莫瑞林和乌莫瑞林。示例性的胃动素激动剂包括例如红霉素、阿奇霉素或克拉霉素。
所述另外的药剂可以是用于治疗糖尿病的药剂。用于治疗糖尿病的示例性药剂包括例如胰岛素。用于治疗糖尿病的其他药剂描述于例如美国专利号6274549、8349818、6184209、美国专利申请公开号US20070129307和PCT申请公开号WO/2004/082667A1中,将所有这些文献通过引用特此并入。
所述另外的药剂可用于治疗与帕金森病相关的上下运动障碍。所述另外的药剂可用于治疗帕金森病。用于治疗帕金森病的示例性药剂包括,例如,多巴胺能药剂、MAO-A或B抑制剂,例如司立吉林、COMT抑制剂如恩托卡朋、金刚烷胺、干细胞移植和神经保护剂。示例性多巴胺能药剂包括但不限于左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴***或其组合。
所述另外的药剂可以用于治疗疼痛,如镇痛药。示例性镇痛药包括,例如,阿米替林(埃拉维)、加巴喷丁(诺立汀)、普瑞巴林(乐瑞卡)、氢***酮(地劳迪德)、布洛芬(艾德维尔,美林)、对乙酰氨基酚(泰诺)、酮咯酸氨丁三醇(痛力克)、米氮平(瑞美隆)、***(美施康定)、萘普生(Aleve)、去甲替林(Pamelor)、羟考酮(奥施康定)、羟考酮和醋氨酚(扑热息痛)、他喷他多(Nucynta)、曲马多(Ultram,及通安)。
所述另外的药剂可用于治疗甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进。用于治疗此类疾病的示例性药剂包括,例如,β-肾上腺素能阻断剂(“β阻断剂”)、左旋甲状腺素拟钙剂、***、孕酮、二膦酸盐。
所述另外的药剂可用于治疗肾上腺功能不全。用于治疗肾上腺功能不全的示例性药剂包括,例如,皮质类固醇激素(例如,醛固酮、氟氢可的松和皮质醇)。
所述另外的药剂可用于治疗胃食管反流。用于治疗胃食管反流的示例性药剂包括例如抗酸剂(如碳酸钙或氢氧化镁),例如质子泵抑制剂(如奥美拉唑)、H2受体拮抗剂(如雷尼替丁、法莫替丁、抗酸剂、莫沙必利、硫糖铝和巴氯芬)、钾离子竞争性酸阻断剂(P-CAB)(如沃诺拉赞、非苏拉赞或特戈拉赞)。
所述另外的药剂可用于治疗硬皮病。例如,所述另外的药剂可以是D-青霉胺、秋水仙碱、PUVA、松弛肽、环孢素和EPA(ω-3油衍生物)、免疫抑制剂(例如,甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和麦考酚酯)。所述另外的药剂可用于治疗多肌炎。例如,所述另外的药剂可以是皮质类固醇(例如***),或者可以是免疫抑制剂。
所述另外的药剂可用于治疗肌营养不良。例如,所述另外的药剂可以是例如糖皮质激素受体拮抗剂。示例性糖皮质激素受体拮抗剂包括但不限于米非司酮、11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9雌甾二烯-3-酮、17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮、4α(S)-苄基-2(R)-丙-1-炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二酮和4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二酮和(11β,17β)-11-(1,3-苯并二氧代-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。
所述另外的药剂可用于治疗淀粉样变性。例如,所述另外的药剂可以是淀粉样β-片层模拟物、抗氧化剂、分子伴侣或其他药剂。用于治疗淀粉样变性的示例性药剂描述于例如WO/2008/141074中。示例性分子伴侣包括,例如,HSP60、HSP70、HSP90、HSP100、BiP、GRP94、GRP170、钙联蛋白和钙网蛋白、蛋白质二硫键异构酶(PDI)、肽基脯氨酰基顺反异构酶(PPI)、三甲胺N-氧化物(TMAO)、甜菜碱、甘氨酸甜菜碱、甘油磷酸胆碱、碳水化合物(例如像甘油、山梨糖醇、***糖醇、肌醇和海藻糖)、胆碱、4-苯基丁酸和牛磺酸缀合的熊去氧胆酸。
所述另外的药剂可用于治疗慢性特发性假性梗阻。例如,所述另外的药剂可以是普卢卡必利、吡啶斯的明、甲氧氯普胺、西沙必利、利那洛肽、奥曲肽、***素和红霉素。
所述另外的药剂可用于治疗皮肌炎。例如,所述另外的药剂可以是***龙、甲氨蝶呤、麦考酚酯(CellCept/Myfortic)、静脉免疫球蛋白、硫唑嘌呤(Imuran)、环磷酰胺、利妥昔单抗和Acthar Gel。
所述另外的药剂可用于治疗***性红斑狼疮。例如,所述另外的药剂可以是肾移植、皮质类固醇、免疫抑制剂、羟氯喹、环磷酰胺、霉酚酸、免疫抑制剂、镇痛药、静脉免疫球蛋白等。
所述另外的药剂可用于治疗厌食症和/或暴食症。例如,所述另外的药剂可以是奥氮平、三环抗抑郁药、MAO抑制剂、米安色林、选择性血清素再摄取抑制剂(例如氟西汀、碳酸锂、曲唑酮和安非他酮)、苯妥英、卡马西平和丙戊酸、阿片类拮抗剂(例如纳洛酮和纳曲酮)和托吡酯。
所述另外的药剂可用于治疗抑郁症。例如,所述另外的药剂可以是选择性血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、安非他酮、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等。所述另外的药剂可用于治疗副肿瘤综合征。所述另外的药剂可用于治疗高位颈髓病变。例如,所述另外的药剂可以是皮质类固醇或其他抗炎药物。所述另外的药剂可用于治疗多发性硬化。例如,所述另外的药剂可以是干扰素β-1b、干扰素β-1a乙酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺或克拉屈滨。
所述另外的治疗剂可以选自血清素激动剂、血清素拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、抗惊厥药、阿片受体激动剂、缓激肽受体拮抗剂、NK受体拮抗剂、肾上腺素能受体激动剂、苯并二氮杂卓、***释放激素类似物、钙通道阻断剂和生长激素抑制素类似物。
用于治疗肠神经***障碍的所述另外的药剂和所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)的剂量可以根据采用的另外的治疗剂的类型、待治疗的疾病或病症等而变化。可以使用亚治疗量的所述另外的药剂和所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)中的一者或两者。所述另外的药剂和所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐中的一者或两者的亚治疗量可以是协同有效量。可以使用治疗有效量的所述另外的药剂和所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)中的一者或两者。可以同时或依序施用如本文所述的药物组合物和另外的药剂。如果依序施用,主治医师或看护人可以决定施用所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐(例如,美托哌丙嗪的药学上可接受的盐,如甲磺酸美托哌丙嗪)和所述另外的治疗剂的适当顺序。
在一些实施方案中,包括施用本文所述的任一种药物组合物和/或组合的方法进一步包括与另外的治疗方案的组合疗法。另外的治疗方案可以包括植入医疗装置。所述医疗装置可以被植入胃和/或腹部,例如十二指肠中。所述医疗装置可以是电气装置。所述医疗装置可以是起搏器。这种起搏器可以利用电流来诱导胃和/或十二指肠收缩,从而促进胃肠运动。这种医疗装置及其使用方法公开于美国专利号8,095,218中,将其通过引用特此并入。
通过参考以下实施例进一步详细描述本申请的实施方案。除非另有规定,否则这些实施例仅用于说明目的,而不旨在是限制性的。因此,本申请决不应被解释为局限于以下实施例,而是应被理解为涵盖由于本文提供的传授而变得明显的任何和所有变化。
实施例
提供以下实施例来说明而不是用于限制本申请。
实施例1:体外研究
测试物、代谢物和试剂
美托哌丙嗪(MPZ)、美托哌丙嗪酸(MPZA)和硫酸美托哌丙嗪(MPZS)由PacificPharmaceutical Services(内华达州里诺)提供。安非他酮、右美沙芬、双氯酚酸、咪达***、紫杉醇、非那西丁、睾酮、伊曲康唑、孟鲁司特、奎尼丁、磺胺苯吡唑、苄达明、双(4-硝基苯基)磷酸酯(BNPP)、7-乙氧基香豆素(7-EC)、甲萘醌、甲巯咪唑、酞嗪和β烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,四钠盐)购自Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)。氯唑沙宗和1氨基苯并***(ABT)购自Tokyo Chemical Industry(俄勒冈州波特兰)。香豆素购自AcrosOrganics(马萨诸塞州沃尔瑟姆)。(S)美芬妥英、(+)-苄基尼凡诺和反苯环丙胺购自Toronto Research Chemicals(加拿大安大略省北约克)。呋拉茶碱购自Cayman Chemical(密歇根州安娜堡)。合并的人肝微粒体(HLM)和人肾微粒体(HKM)购自BioIVT(纽约州韦斯特伯里)。合并的人肝S9和人肠S9级分以及合并的人肝胞浆(HLC)购自Xenotech(堪萨斯州莱尼克萨)。SupersomesTM CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、FMO1、FMO3和FMO5购自康宁公司(纽约州康宁)。CTL P450(仅含有P450还原酶和细胞色素b5的SupersomesTMTM)也购自康宁公司,并且用于使CYP反应中的蛋白质含量正常化。收到后,所有测试***均在≤70℃下储存,直至使用。
试剂的制备
将磷酸二氢钾(1M)和磷酸氢二钾(1M)储备溶液用水(Millipore)稀释至100mM。通过将磷酸二氢钾溶液(100mM)添加至磷酸氢二钾溶液(100mM)中直到pH值调节到7.4、8.4或9.4来制备100mM的磷酸钾缓冲液。将得到的100mM磷酸钾缓冲液(KPi)冷藏(4℃)储存。NADPH溶液(四钠盐)在使用前在KPi缓冲液中新鲜制备,并且以1mM的最终浓度用于反应。
储备溶液的制备
在DMSO中制备20mM的MPZ(批号AP237759063 076-01)的储备溶液,并且在-20℃下储存直至使用。在孵育之前,制备1μM或10μM的MPZ(孵育混合物中的最终浓度)。在乙醇中制备阳性对照探针(7-EC)的初级储备溶液(储备A),并且在-20℃下储存直至使用。储备A的浓度是100mM。在实验当天,使用适当的缓冲液(储备B)以孵育浓度的100x制备(从储备A)阳性对照的后续工作溶液。
在DMSO中制备阳性对照探针(苄达明和酞嗪)的初级储备溶液(储备A),并且在-20℃下储存直至使用。储备A的浓度分别是100mM(对于苄达明)和1mM(对于酞嗪)。在实验当天,在KPi缓冲液(储备B)中制备(从储备A)阳性对照的后续工作溶液。
MPZ在人肝S9中的孵育
最初的实验用来自肝和肠的S9级分进行,以评估肝和肠酶在MPZ代谢中的作用。反应混合物含有2.5μM MPZ、合并的人肝或肠S9级分(1mg/mL S9蛋白)、100mM KPi缓冲液(pH7.4)。将反应混合物在充有5% CO2的加湿孵育器中在37℃下预孵育3min-5min,然后添加NADPH(1mM)以引发反应。将反应孵育0min和60min。孵育混合物中有机溶剂的总百分比是≤0.1%。通过添加乙腈和乙醇的样品混合物(90:10,v/v)终止反应。以与针对S9级分的MPZ相同的方式将阳性对照底物7-EC一式三份孵育。
与HLM孵育
为了优化蛋白质浓度,将1μM的MPZ与不同浓度的HLM蛋白(0.1、0.25、0.5和1.0mg/mL微粒体蛋白)、100mM KPi缓冲液(pH 7.4)孵育。在37℃下预孵育3-5分钟后,通过添加NADPH(1mM)(一式三份)保持60分钟引发反应。
为了优化孵育时间,将1μM的MPZ与合并的HLM(0.5mg/mL微粒体蛋白)和100mM KPi缓冲液(pH 7.4)孵育。在37℃下预孵育3-5分钟后,通过添加NADPH(1mM)孵育0、10、20、40、60和90分钟来引发反应,以确定最佳孵育时间(线性范围)。除非另有指示,否则本研究中的所有代谢反应均通过添加含有内标的冷冻有机溶剂(乙腈:乙醇90:10,v/v)终止。
HLM与CYP抑制剂的孵育
为了确定微粒体CYP酶在MPZ代谢中的作用,将MPZ与1μM和10μM的合并HLM一式三份孵育,并且评估MPZ的消失和已知代谢物(MPZA、MPZS和MPZH)的形成。最初,用HLM(0.5mg/mL微粒体蛋白)、1μM和10μM MPZ、100mM KPi缓冲液(pH 7.4)进行两组孵育,其中一组中存在1mM ABT(非特异性CYP抑制剂),另一组中不存在1mM ABT(非特异性CYP抑制剂),持续60分钟。这允许评估CYP对MPZ代谢的总贡献。然后,使用CYP特异性化学抑制剂评估单独的主要CYP亚型的贡献,其中将HLM与1μM或10μM MPZ在存在和不存在每种CYP特异性抑制剂的情况下在37℃下孵育60分钟。使用以下CYP亚型特异性化学抑制剂;针对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5的呋拉茶碱(10μM)、反苯环丙胺(10μM)、孟鲁司特(0.5μM)、磺胺苯吡唑(5μM)、(+)苄基尼凡诺(5μM)、奎尼丁(1μM)和伊曲康唑(2.5μM)。包括与七种CYP特异性探针底物的平行孵育作为阳性对照。对于阴性对照反应,将MPZ在37℃下在没有NADPH的反应混合物中一式两份孵育。所有其他程序与先前描述的相同。
与重组CYP亚型孵育
重组CYP亚型(SupersomesTM)用于确定CYP亚型在MPZ代谢中的贡献。将1.0μM的MPZ与单独的CYPSupersomesTM(CYP 1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5)一式三份孵育。孵育混合物中的最终P450含量是50pmol/mL。将所有CYP亚型的蛋白质浓度相对于含有最高蛋白质浓度的重组CYP进行归一化。将含有MPZ或CYP底物、KPi缓冲液(pH 7.4)和CYP酶的反应混合物在37℃下预孵育3-5分钟。所有其他程序与先前描述的相同。将标记底物(针对CYP2A6的香豆素、针对CYP2E1的氯唑沙宗、针对CYP3A4和CYP3A5的咪达***以及针对与第7.2.8节中所示的相同的其他CYP亚型的探针底物)以1.0μM平行孵育。阴性对照为在不存在NADPH的情况下在相同条件下孵育的孵育反应。
针对FMO,与HLM和HKM孵育
将1.0μM和10.0μM的MPZ与HLM或HKM孵育,以确定微粒体FMO对MPZ代谢的贡献。
将含有KPi缓冲液(pH 8.4)、HLM或HKM(0.5mg/mL蛋白质)和MPZ(1.0μM和10.0μM)的反应混合物在37℃下预孵育3-5分钟。通过将NADPH添加至反应混合物中引发反应。反应进行0min和60min。将阳性对照(苄达明,100μM)一式两份孵育0分钟和20分钟。通过在相同条件下添加1mM非特异性FMO抑制剂甲巯咪唑进行平行孵育。在相同条件下孵育热失活的微粒体(50℃持续至少5分钟),为阴性对照。所有其他程序与先前描述的相同。
与重组FMO孵育
将1.0μM的MPZ与单独的重组FMO(针对FMO 1、FMO3和FMO5的SupersomesTM)一式三份孵育。所有rFMO亚型的蛋白质浓度是0.05mg/mL。将阳性对照(苄达明,100μM)孵育20分钟。将含有MPZ或FMO底物、KPi缓冲液(pH 8.4)和FMO SupersomesTM的反应混合物在37℃下预孵育3-5分钟。所有其他程序与先前描述的相同。将阴性对照反应在不存在NADPH的情况下孵育。
与HLM孵育以获得微粒体水解酶/酰胺酶活性
在关于酰胺酶活性的反应之前,将含有KPi缓冲液(pH 7.4、8.4或9.4)和HLM的反应混合物在50℃下预孵育5分钟,以使HLM中的CYP和FMO活性失活。将混合物放在冰上冷却。取出等分试样,将其视为t=0min孵育。然后将10μM MPZ添加至剩余的混合物中,并且在37℃下在定轨摇床上孵育60分钟。在2μM和16μM的BNPP(已知的酰胺酶抑制剂)的存在下,用10μM MPZ进行一组平行孵育。所有反应一式三份。孵育混合物中有机溶剂的总百分比是≤0.1%。通过添加冷冻的乙腈:甲醇90:10(v/v)终止反应。将样品涡旋混合并且在≤-70℃下储存,并且通过LC MS/MS分析。
针对AO活性,与HLC级分孵育
在人肝胞质孵育中评价MPZ代谢。用HLC(1mg/mL蛋白质)和10μM MPZ在37℃下在定轨摇床上进行代谢孵育60min。还在100μM甲萘醌(已知的人醛氧化酶抑制剂)的存在下用10μM MPZ进行平行孵育。在相同条件下,还用1μM酞嗪(已知的醛氧化酶底物作为阳性对照)进行了另一组孵育。
LC/MS/MS方法
为MPZ及其代谢物(MPZA和MPZS)、7羟基香豆素、CYP探针底物的每种代谢物、苄达明N氧化物和酞嗪开发了LC分离条件。LC MS/MS***由Shimadzu Nexera X2 LC-30 UPLC***(日本京都Shimadzu公司)组成,并且将API 4000三重四极杆质谱仪(马萨诸塞州弗雷明汉SCIEX)用于分析。除7-EC使用阴离子模式外,对所有分析物均使用电喷雾电离(ESI)以阳离子模式分析。LC-MS/MS***由Analyst软件(版本1.6.1,马萨诸塞州弗雷明汉SCIEX)控制。
对于每种分析方法,都会生成用于MPZ及其两种代谢物(MPZA和MPZS)的定量的校准曲线。由于缺乏参考标准,根据推测的羟基化分析物与IS的峰面积比(PAR)定性地测定羟基化的美托哌丙嗪(MPZH)。PAR也用于所有阳性对照化合物。
数据分析
通过比较在不同采样时间点分析物与IS的PAR或浓度与时间零(t=0,100%)的PAR来评价每种分析物的消失程度。根据以下方程计算母体物剩余值的百分比:
母体物剩余%=(在每个采样时间点的平均浓度或PAR/时间零的平均浓度或PAR)×100
在数据表中呈现的所有统计数据(例如,平均值,SD)基于“显示的精度”数字(MSExcel,版本2010)。GraphPad Prism(版本8,加利福尼亚州圣地亚哥)用于图形生成。
结果
肝和肠S9级分和微粒体的代谢
在MPZ与HLM孵育后,在全扫描LC-MS分析中发现了三种主要代谢物。基于峰面积,在m/z 447.14处发现最大信号,这对应于人体内主要代谢物MPZA。在m/z 462.15处发现两个其他的同量异位峰,与MPZH和MPZS代谢物一致(表1)。
表1:在人肝微粒体中孵育美托哌丙嗪后发现的体外代谢物。
在人肝S9级分中,大约30%的MPZ消失,并且在60分钟孵育后形成所有三种代谢物(MPZA、MPZH和MPZS)。相比之下,人肠S9级分几乎没有显示MPZ的代谢,表明肠代谢不可能。根据MPZ的消失对HLM孵育进行了蛋白质浓度和时间的优化,并且根据PAR进行测定。将MPZ(1μM)与指示的HLM孵育60min。选择0.5mg/mL的HLM蛋白质浓度用于时间优化孵育。将MPZ在0.5mg/mL蛋白质浓度的HLM中孵育超过90min。MPZ消失在孵育期内基本上是线性的,并且在60min的孵育时间处剩下37.2%,这被认为对于未来的孵育是最佳的。MPZ、MPZA和MPZS的真实标准品可用于定量,而由于缺乏合成标准品,MPZH只能使用峰面积比半定量。
细胞色素P450参与
为了确定细胞色素P450酶的参与,在存在和不存在1-ABT(已知的非特异性CYP抑制剂)和在向孵育混合物中添加和不添加NADPH辅因子的情况下,将1μM和10μM的MPZ在HLM中孵育。如图1所示,孵育中1-ABT的存在抑制了MPZS的形成,但对MPZA没有影响。此外,NADPH的不存在也没有减少MPZA的形成,而是完全阻止了MPZS的形成。定性地看图2中的峰面积比(PAR),像MPZS一样,MPZH的形成也被泛CYP抑制剂1-ABT抑制,并且在不存在NADPH的情况下,MPZH的形成也被完全阻止。这表明NADPH依赖性细胞色素P450酶参与了MPZS和MPZH代谢物的产生;但是,MPZA不是通过细胞色素P450酶或任何NADPH依赖性代谢方法形成的。为了确定哪些CYP亚型参与MPZ代谢,将HLM与针对七种细胞色素P450酶中的每一种的特异性抑制剂进行单独的孵育,并且通过质谱分析对MPZ、MPZA和MPZS的量定量。CYP3A4特异性抑制剂伊曲康唑的存在明显抑制了MPZS的形成(图3)。CYP3A4特异性抑制剂伊曲康唑的存在明显抑制了MPZS的形成,而CYP2D6特异性抑制剂奎尼丁抑制了MPZH的形成。这些抑制剂均未影响MPZA的形成。此外,将重组CYP与MPZ孵育60min,以确认任何如图4和图5所示的代谢物的产生。在重组CYP实验中,MPZS主要由CYP3A4产生,但另外由CYP2D6产生的程度较小。与抑制实验一致,MPZH仅由重组CYP2D6产生。其他CYP酶显现均未对MPZ代谢具有显著贡献。
参与MPZA形成的酶
由于MPZA的形成不是由细胞色素P450介导的,因此研究了其他酶FMO和羟化酶。为了确定微粒体FMO对MPZ代谢的贡献,在具有和不具有FMO抑制剂(甲巯咪唑)的情况下,在NADPH的存在下,将1μM和10μM的MPZ在pH 8.4(应使CYP参与最小化的pH)的混合的合并HLM或HKM中进行一式三份孵育。包括HLM对照,其中HLM在50℃下预孵育5分钟以使CYP和FMO活性失活。在pH 8.4下,在HLM中,在所有条件下观察到MPZA的大量形成,并且随着MPZ浓度的渐增而增加。
MPZ在pH 8.4下与HKM孵育不产生任何代谢物(图6)。总之,这些结果表明肝代谢不受pH、FMO抑制和甚至高温孵育的影响,而没有由HKM代谢的证据。在pH 8.4下在HKM孵育中缺乏任何代谢物的形成表明MPZA的形成不是仅由pH催化的。此外,已知的FMO抑制剂甲巯咪唑或热(FMO失活)不抑制MPZA的形成,从而排除了FMO酶在MPZA代谢物的形成中的参与。与此一致,重组黄素单加氧酶(rhFMO1、rhFMO3和rhFMO5)在孵育后不代谢MPZ(图7)。
为了追踪哪种水解酶活性负责MPZ向MPZA的代谢,在先前的条件下(除了在渐增的pH值7.4、8.4和9.4下)进行HLM孵育。实际上,pH越高,MPZA的形成越快,包括在pH9.4下非常强的形成,这与酰胺酶活性一致(图8)。此外,还将酰胺酶抑制剂双-对硝基苯基磷酸酯(BNPP)添加至一些孵育中。当存在此酰胺酶抑制剂时,在2μM下,即使在最高和最活跃的pH条件下,所有活性的至少97%被抑制。当此抑制剂浓度增加至16μM时,在所有三个pH值下均抑制>99%的MPZA形成。综合而言,这些结果与人微粒体肝酰胺酶形成MPZA一致。
在人肝胞质胞浆(HLC)中孵育10μM MPZ时也观察到MPZA的形成。HLC在孵育的60min内催化一些MPZA的形成,这在孵育中包括100μM甲萘醌(已知的人AO的抑制剂)时被抑制(48%)(表2)。此发现表明,人肝胞质醛氧化酶是MPZA途径的潜在贡献者。表2:美托哌丙嗪酸在具有和不具有甲萘醌(AO抑制剂)情况下的合并人胞质孵育中的浓度
BQL:低于可定量限度
这些结果清楚地证明了一种合理的MPZ代谢方案,其中主要的体内代谢物MPZA被肝酰胺酶催化,而醛氧化酶则有一些潜在的贡献。次要代谢物由CYP3A4和CYP2D6催化;然而,在MPZ体外代谢中,CYP酶的参与远少于微粒体水解酶/酰胺酶(图9)。
MPZ显示在人肝微粒体中经历水解以形成MPZA。MPZ向MPZA的这种转化不受任何单独CYP抑制剂(包括ABT(CYP的非特异性抑制剂))的抑制。此活性不依赖于NADPH,并且在高于生理pH的条件下增强。已知酰胺酶/水解酶(如脂肪酸酰胺水解酶(FAAH))在8.5-10的pH范围内具有最佳活性(Ueda,N、Yamanaka,K和Yamamoto,S(2001)Purification andCharacterization of an Acid Amidase Selective for N-Palmitoylethanolamine,aPutative Endogenous Anti-inflammatory Substance J.Biol.Chem.276:35552-35557;Bisogno,T、Maurelli,S、Melck,D、De Petrocellis,L和Di Marzo,V(1997)Biosynthesis,Uptake,and Degradation of Anandamide and Palmitoyl ethanolamide in LeukocytesJ.Biol.Chem.272:3315-3323;Asano,Y、Achibana,MT和Ani,YT、Yamada,H(1982)Purification and Characterization of Amidase which Participates in NitrileDegradation.Agric.Biol.Chem.,46(5):1175-1181)。在HLM中,MPZ至MPZA的微粒体转化在所测试的最高pH(pH 9.4)下最多。这些特征清楚地表明,肝酰胺酶是负责MPZA形成的酶。与这些发现一致,添加BNPP(已知的酰胺酶抑制剂)(Shih,T、Pai,C、Yang,P、Chang,W、Wang,N和Hu,OY(2013)A Novel Mechanism Underlies the Hepatotoxicity ofPyrazinamide.Antimicrob.Agents Chemother.57:1685-1690;Sarich T.C.、Adams,S.P.、Petricca,G.和Wright,J.M.(1999)Inhibition of Isoniazid-Induced Hepatotoxicityin Rabbits by Pretreatment with an Amidase Inhibitor.J.Pharmacol.Exp.Ther.289:695-702)显著抑制HLM中MPZA的形成。
虽然肝酰胺酶转化显现为参与MPZ代谢的主要生物转化酶,但可能促成MPZA形成的另一种酶是胞质酶AO。我们在HLC中观察到MPZ向MPZA的转化,但程度远低于HLM。这种活性被甲萘醌(已知的AO抑制剂)适度抑制,表明AO可能对MPZ代谢有贡献。AO是含有钼辅因子并且通常显示出羟化酶活性的金属酶(Mendel RR(2009)Cell biology ofmolybdenum.Biofactors 35:429-434)。它在肝中最广泛表达,但也在胃肠道以及肾、肺和皮肤中表达(Abbasi A、Paragas EM、Joswig-Jones CA、Rodgers JT、Jones JP(2019)TimeCourse of Aldehyde Oxidase and Why It Is Nonlinear.Drug Metab Dispos 47:473-483)。AO催化广泛的醛向其相应的羧酸氧化。AO参与几种具有临床意义的药物(如泛昔洛韦、扎来普隆、唑尼沙胺和齐拉西酮)的代谢。已表明AO与许多临床障碍(如肌萎缩侧索硬化和酒精诱导的肝损伤)的病理生理学相关(Kitamura,S、Sugihara,K和Ohta,S(2006)DrugMetabolizing Ability of Molybdenum Hydrolases.Drug Metab.Pharmacokinet.21(2):83-98)。
实施例2:体内研究
测试物、代谢物和试剂:试剂和储备溶液的制备
测试物、试剂和溶液的供应和制备如以上在实施例1中所述。
临床研究
根据赫尔辛基宣言,在Biotrial Rennes(法国雷恩)进行临床研究。此研究(NG100-101)是一项双盲、安慰剂对照、递增的单剂量和多剂量研究,是对给健康成人受试者口服施用的美托哌丙嗪的安全性、耐受性和药代动力学的研究。研究方案、知情同意书和适当的相关文件获得了机构审查委员会的批准,并且所有受试者在参与研究之前均提供了书面知情同意书。
在此项研究中,向4个具有8名参与者的群组(在群组1、2和3中6:2随机化后,每个群组6名接受活性物质和2名接受安慰剂,并且在群组4中,对于两名前哨参与者1:1随机化)施用顺序递增单剂量。早上,在至少10小时的禁食过夜后,八名健康的成年受试者(年龄在18至45岁之间的男性或女性)口服施用美托哌丙嗪(或匹配的安慰剂)。群组1-4分别接受了15mg、30mg、45mg或60mg剂量的匹配的安慰剂或递增剂量的Vogalene(美托哌丙嗪)胶囊。在以下时间点收集血液样品:给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12、18和24小时;通过所述血液样品的离心获得血浆样品。针对研究的SAD和MAD部分对每个群组进行了全面的安全性和药代动力学分析,并且将在其他地方呈现。使用符合目标的发现方法来分析来自最高单剂量群组的4名受试者中代谢物的存在。使用LC-MS/MS方法定量美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸和美托哌丙嗪亚砜的血浆浓度。
大鼠PK研究
在单次口服45mg/kg剂量的美托哌丙嗪(游离碱)后,评价在雄性和雌性SpragueDawley大鼠中美托哌丙嗪(母体物)和美托哌丙嗪酸(代谢物)的药代动力学。在施用后的每个时间点(0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时)对每个剂量组中每种性别的三只动物进行采样。大鼠(褐家鼠)获自Envigo RMS,Inc.(印第安纳州印第安纳波利斯)并且是2个月大。为了计算剂量,在每次剂量施用之前对动物称重。从动物的外周静脉收集大约0.5mL的全静脉血液样品,用于测定对美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸的暴露。在每个时间点对每种性别的三只动物采样。将样品收集在具有蛋白酶抑制剂混合物(Sigma,#P8340,比率为1:100)的含有K2EDTA的试管中,并且放置在冰上,直到通过在3000rpm下在冷冻下离心至少十分钟来处理以获得血浆。离心后,取出上清液并将其冷冻储存在-70℃的冰箱中,直到通过LC-MS/MS分析。
狗PK研究
在单次口服10mg/kg剂量的美托哌丙嗪(游离碱)后,评价在三只雄性比格犬中美托哌丙嗪(母体物)和美托哌丙嗪酸(代谢物)的药代动力学。这些狗获自MarshallBioResources(纽约州North Rose)。为了计算剂量,在每次剂量施用之前对动物称重。将美托哌丙嗪以13号明胶胶囊施用。从所有动物的外周静脉收集大约1.0mL的全静脉血液样品,用于测定美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸。在以下时间点收集样品:测试物施用后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时。在每个时间点对所有动物采样。将样品收集在含有K2EDTA的试管中,并且放置在冰上,直到通过在3000rpm下在冷冻下离心至少十分钟来处理以获得血浆。离心后,取出上清液并将其冷冻储存在-70℃的冰箱中,直到通过LC-MS/MS分析。
人血浆样品的制备
通过直接静脉穿刺或通过静脉导管将用于测定血浆中MPZ和代谢物(MPZA和MPZS)浓度的静脉血液样品(6mL)抽到K2EDTA 管中。在血液收集过程中避免溶血很重要。收集后,在60分钟内,将血液样品在5℃下以每分钟3000转离心10分钟。将所得血浆分离成1000μL的2个同等的等分试样(等分试样A&B)并转移至聚丙烯管中,将其标记,在血液收集的120分钟内冷冻并在-70℃下储存直到生物分析需要。紧接在生物分析之前,将样品解冻并取出200μL等分试样,并且使用乙腈蛋白沉淀法提取分析物。对提取的样品分析两次,一次用于MPZ和MPZA的定量,并且另一次用于MPZS的定量,如下所述。
用于大鼠、狗和人血浆样品中美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸的LC/MS/MS方法
开发了用于大鼠、狗和人血浆中MPZ和美托哌丙嗪酸(MPZA)的MRM LC-MS/MS方法。此方法以阳离子模式反相运行。使用由Shimadzu Nexera X2 LC-30 UPLC***(日本京都Shimadzu公司)和运行Analyst软件1.4的API 4000三重四极杆质谱仪(马萨诸塞州弗雷明汉SCIEX)组成的LC-MS/MS***。使用Supelco Discovery HS F5 50x4.0mm 3μm柱(密苏里州圣路易斯Sigma-Aldrich)获得MPZ和MPZA的LC分离条件。将D6同位素标记的内标用于每种分析物。监测以下m/z转化:美托哌丙嗪446.3→141.1和美托哌丙嗪酸447.2→142.1。生成用于定量MPZ和MPZA的校准曲线。
用于人血浆中美托哌丙嗪亚砜的LC/MS/MS方法
开发了MRM LC-MS/MS方法来寻找人血浆中的美托哌丙嗪亚砜(MPZS)。此方法以阳离子模式反相运行。除了使用稍长的柱(Supelco Discovery HS F5 100x4.0mm(3μm)柱(密苏里州圣路易斯Sigma-Aldrich)),此***与以上所述相同。将D6同位素标记的内标用于MPS,并且所监测的m/z转变是462.3→98.1。生成用于定量人血浆中MPZS的校准曲线。
数据分析
通过比较在不同采样时间点分析物与IS的PAR或浓度与时间零(t=0,100%)的PAR来评价每种分析物的消失程度。根据以下方程计算母体物剩余值的百分比:
母体物剩余%=(在每个采样时间点的平均浓度或PAR/时间零的平均浓度或PAR)×100
在数据表中呈现的所有统计数据(例如,平均值,SD)基于“显示的精度”数字(MSExcel,版本2010)。GraphPad Prism(版本8,加利福尼亚州圣地亚哥)用于图形生成。
在Phoenix 64 Winnonlin 8.1版中进行非房室药代动力学分析。
结果
临床药代动力学
体外代谢实验已鉴定出三种潜在的代谢物,即MPZA、MPZS和MPZH。开发了生物分析方法来定量人血浆中的MPZ、MPZA和MPZS。MPZH代谢物与MPZS是同量异位的,并且与MPZS足够分离,因此在体外实验中以相同的方法可见(仅定性)。为了寻找这些体内代谢物的存在,经24小时从最高SAD群组的4名受试者中对血浆采样。在单次口服60mg剂量的美托哌丙嗪后,平均临床暴露参数在表3中提供。
表3:在单次60mg临床剂量后美托哌丙嗪和其人代谢物的平均药代动力学暴露参数
如预期的,主要循环代谢物是MPZA,Tmax的范围是1.25-3hr,并且此分析物存在于所有时间点。在所有4名受试者中也发现了MPZS,但其浓度要低得多。它出现在30-45min,并且到12小时时是不可定量的。代表性色谱图示于图10中。在一些样品中存在一个就在2min后洗脱的非常小的同量异位峰(参见图10中的箭头)。虽然是推测性的,但这可能是MPZH代谢物,尽管仅以痕量存在,并且即使可以制得标准品,也不可能定量。表4示出了基于AUClast对已验证的体内代谢物中循环药物相关材料百分比的粗略估计。
表4:单次60mg临床剂量后基于AUClast的药物相关材料百分比
基于此,MPZA占循环材料的大约90%,而母体物小于10%。而且,MPZS是以占总循环药物相关材料的小于1%存在的次要代谢物。
非临床药代动力学
鉴于MPZA是人主要的循环代谢物,因此开发了生物分析方法来定量母体物和主要人代谢物二者。为了测定美托哌丙嗪及其酸代谢物在大鼠和狗中的药代动力学特性,给每种物种口服施用单剂量的美托哌丙嗪(游离碱),并且随时间采集血浆样品并分析。进行生物分析数据的非房室分析,并确定药代动力学参数。表5示出了大鼠和狗中的平均PK暴露参数。
表5:在单剂量美托哌丙嗪后的非临床药代动力学暴露参数
有趣的是,MPZA代谢物与母体物的比率在狗中要低得多,并且特别地在大鼠中比在人中更低,这表明MPZA在人中的产生不成比例。
尽管已经在本文中显示和描述了本申请的优选实施方案,但是本领域技术人员清楚此类实施方案仅以举例的方式提供。在不背离本申请的情况下,本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解,本文所述的本申请实施方案的各种替代方案可以用于实践本申请。预期以下权利要求限定本申请的范围,并且由此覆盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
通过引用并入
将本申请中引用的所有参考文献及其参考文献在适当的情况下通过引用以其整体并入本文,以用于传授另外的或可替代的细节、特征和/或技术背景。
Claims (91)
1.一种制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与人微粒体肝酰胺酶接触。
2.一种制备美托哌丙嗪酸的方法,所述方法包括使美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与人肝胞质醛氧化酶接触。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪
4.一种治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
5.一种治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其中胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
7.根据权利要求4或5所述的方法,其中所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法,其中所述胃轻瘫包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述胃轻瘫包括所述恶心症状。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述胃轻瘫包括所述呕吐症状。
11.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
12.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
13.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
14.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
15.一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
16.一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
17.一种治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
18.一种治疗有需要的人受试者的胃肠道的功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
19.一种治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
20.一种治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
21.根据权利要求19或20所述的方法,其中所述肠神经***障碍是慢性障碍。
22.根据权利要求19或20所述的方法,其中所述肠神经***障碍是急性障碍。
23.根据权利要求19或20所述的方法,其中所述肠神经***障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流病(GERD)和肠神经发育不良。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法,其中所述肠神经***障碍包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述肠神经***障碍包括所述恶心症状。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述肠神经***障碍包括所述呕吐症状。
27.根据权利要求4-26中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐长期施用至所述受试者。
28.根据权利要求4-26中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐急性施用至所述受试者。
29.根据权利要求4-26中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐向所述受试者施用至少6天。
30.根据权利要求29所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐向所述受试者施用至少7天。
31.根据权利要求29所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐向所述受试者施用至少四周。
32.根据权利要求29所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐向所述受试者施用至少12周。
33.根据权利要求4-32中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐每天一次施用至所述受试者。
34.根据权利要求4-32中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐每天两次施用至所述受试者。
35.根据权利要求4-32中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐每天三次施用至所述受试者。
36.根据权利要求4-32中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐每天四次施用至所述受试者。
37.根据权利要求4-36中任一项所述的方法,其中每天向所述受试者施用约5mg与约160mg之间的所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求4-36中任一项所述的方法,其中每天向所述受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求4-38中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂以单独的组合物同时施用。
40.根据权利要求4-38中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂以单独的组合物在不同的时间施用。
41.根据权利要求4-38中任一项所述的方法,其中将所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂以两种药剂均存在的组合物施用。
42.根据权利要求4-41中任一项所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、透皮、眼部、鼻内、局部、非口服、通过喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、动脉内、鞘内、通过输注、通过吸入或直肠施用。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于口服施用。
45.根据权利要求43所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐适于舌下施用。
46.根据权利要求4-41中任一项所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为片剂、胶囊油、胶囊剂、凝胶、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂、溶液、延长释放配制品或者调节释放配制品。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或者调节释放配制品。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为延长释放配制品。
49.根据权利要求47所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐被配制为胶囊剂。
50.根据权利要求4-49中任一项所述的方法,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
51.一种药物组合物,所述药物组合物包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人微粒体肝酰胺酶代谢。
52.一种药物组合物,所述药物组合物包含美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合,其中所述另外的治疗剂不被人肝胞质醛氧化酶代谢。
53.根据权利要求51或52所述的药物组合物,其中所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐是美托哌丙嗪的药学上可接受的盐。
54.根据权利要求53所述的药物组合物,其中所述美托哌丙嗪的药学上可接受的盐是甲磺酸美托哌丙嗪。
55.一种治疗有需要的人受试者的胃轻瘫的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求51-54中任一项所述的药物组合物。
56.根据权利要求55所述的方法,其中胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫。
57.根据权利要求55所述的方法,其中所述胃轻瘫是特发性胃轻瘫。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的方法,其中所述胃轻瘫包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述胃轻瘫包括所述恶心症状。
60.根据权利要求58所述的方法,其中所述胃轻瘫包括所述呕吐症状。
61.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的恶心的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求51-54中任一项所述的药物组合物。
62.一种治疗有需要的人受试者的与胃轻瘫相关的呕吐的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求51-54中任一项所述的药物组合物。
63.一种改善有需要的人受试者的胃排空的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求50-53中任一项所述的药物组合物。
64.一种治疗有需要的人受试者的胃肠道功能和运动障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求51-54中任一项所述的药物组合物。
65.一种治疗有需要的人受试者的肠神经***障碍的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求51-54中任一项所述的药物组合物。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述肠神经***障碍是慢性障碍。
67.根据权利要求65所述的方法,其中所述肠神经***障碍是急性障碍。
68.根据权利要求65所述的方法,其中所述肠神经***障碍选自胃轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积障碍、肠动力功能紊乱、节细胞神经瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、胃肠道神经病变、功能性消化不良、胃食管反流病(GERD)和肠神经发育不良。
69.根据权利要求65-68中任一项所述的方法,其中所述肠神经***障碍包括选自以下的症状:早饱、餐后饱胀感、腹部饱胀感、恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、胀气、腹胀、胃食管反流、食欲减退和便秘。
70.根据权利要求69所述的方法,其中所述肠神经***障碍包括所述恶心症状。
71.根据权利要求69所述的方法,其中所述肠神经***障碍包括所述呕吐症状。
72.根据权利要求55-71中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物长期施用至所述受试者。
73.根据权利要求55-71中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物急性施用至所述受试者。
74.根据权利要求55-71中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物向所述受试者施用至少6天。
75.根据权利要求74所述的方法,其中将所述药物组合物向所述受试者施用至少7天。
76.根据权利要求74所述的方法,其中将所述药物组合物向所述受试者施用至少四周。
77.根据权利要求74所述的方法,其中将所述药物组合物向所述受试者施用至少12周。
78.根据权利要求55-77中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物每天一次施用至所述受试者。
79.根据权利要求55-77中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物每天两次施用至所述受试者。
80.根据权利要求55-77中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物每天三次施用至所述受试者。
81.根据权利要求55-77中任一项所述的方法,其中将所述药物组合物每天四次施用至所述受试者。
82.根据权利要求55-81中任一项所述的方法,其中每天向所述受试者施用约5mg与约160mg之间的所述美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。
83.根据权利要求55-81中任一项所述的方法,其中每天向所述受试者施用多于20mg的美托哌丙嗪或其药学上可接受的盐。
84.根据权利要求55-83中任一项所述的方法,其中所述药物组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠胃外、肠内、腹膜内、外用、透皮、眼部、鼻内、局部、非口服、通过喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、动脉内、鞘内、通过输注、通过吸入或直肠施用。
85.根据权利要求84所述的方法,其中所述药物组合物适于口服、十二指肠内、结肠内、肠内、外用、鼻内、非口服、经颊、舌下、通过吸入或直肠施用。
86.根据权利要求84所述的方法,其中所述药物组合物适于口服施用。
87.根据权利要求84所述的方法,其中所述药物组合物适于舌下施用。
88.根据权利要求55-81中任一项所述的方法,其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊油、胶囊剂、凝胶、糊剂、散剂、混悬剂、糖浆剂、灌肠剂、栓剂、乳剂、溶液、延长释放配制品或者调节释放配制品。
89.根据权利要求88所述的方法,其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、糊剂、散剂、混悬剂、栓剂、延长释放配制品或修饰释放配制品。
90.根据权利要求88所述的方法,其中所述药物组合物被配制为延长释放配制品。
91.根据权利要求88所述的方法,其中所述药物组合物被配制为胶囊剂。
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