CN116897042A - 用于预防或治疗与***中乳酸杆菌数量减少相关的病症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的药物组合物，其中，该组合物包含1.3‑1.7w/v％的糖原和小于0.1w/v％的乳酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含糖原的药物组合物，其用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症，例如***感染或***炎症，如细菌性***病、***炎、外阴***念珠菌病或B族链球菌感染，或涉及一种用该组合物预防或治疗此类病症或由此产生的后遗症的方法。
背景技术
细菌性***病(BV)是全世界育龄妇女中最常见的***感染，会导致严重的不良后果，包括晚期流产或早产的风险增加(1、2)、产后子***(3)，以及性传播疾病(例如HIV)的感染可能性增大(4)。所报导的患病率在任何时候都在10％至40％之间，具体取决于所研究的人群。然而，诊断方法未达到最佳标准以及无症状患者比例高表明，BV的真实患病率可能要高得多(5)。BV常会导致伴有恶臭、异味的***分泌物量增加。
在绝大多数情况下，BV的确切病因仍然是未知的，但局部宿主免疫和生殖道微生物群的改变似乎是BV的发病机制之一(6)。在正常情况下，乳酸杆菌在***中占主导地位，并被认为通过由***糖原产生过氧化氢和乳酸来控制其它微生物的生长，以将***酸度保持在pH 4至5之间。乳酸杆菌是一种革兰氏阳性、兼性厌氧或微需氧的杆形无芽孢形成菌。
然而，在患有BV的女性中，正常的***乳酸杆菌被其它厌氧菌的过度生长所取代，同时乳酸杆菌的数量也随之减少。最近的数据表明，***加德纳氏菌作为BV的一种特异性且可能是性传播的病原体，起着主要作用(7-9)，正如最初Gardner和Dukes在1955年假设的那样(10)。因此，尽管在患有BV的女性体内可以发现产生乳酸杆菌的酸(11)，但它们的数量可能不足以战胜***加德纳氏菌，随着***pH值增加至约7.8-8.2，***加德纳氏菌反过来会取代乳酸杆菌成为主要的微生物群(12)。相反，许多研究表明，即使乳酸杆菌数量没有显著减少，微小的减少也足以使酵母(例如念珠菌属)过度生长，从而导致pH下降至4以下，这与外阴***念珠菌病的症状一致((27)-(32))。
出现BV症状的女性经常抱怨有臭味、腥味，以及***分泌物过多，这让她们非常不愉快，因此她们会寻求治疗。传统的治疗方法通常集中在仅处方类抗生素甲硝唑和克林霉素上。甲硝唑(7天口服治疗方法)1个月后的治愈率为80％至90％。副作用包括恶心、腹部痉挛和金属异味。患者必须避免饮酒，因为这可能会引起安塔布司效应(antabuse effect)。怀孕的前三个月不建议使用。甲硝唑也可用于***凝胶，例如METROGEL尽管很常见，但***凝胶并不是理想的。为了发挥疗效，凝胶必须每天涂抹一到两次，持续五天，通常在晚上施用。克林霉素作为一种7天口服治疗手段，其效果与甲硝唑相同，副作用较小，但可能出现腹泻，并且因担忧其引发艰难梭菌结肠炎而未广泛使用(13、14)。尽管BV的治愈率很高，但仍有相当一部分女性会复发，无论是进行了口服还是***内治疗(15、16)。例如，一项双盲、安慰剂对照的交叉试验表明，0.75％(w/v)甲硝唑凝胶***内治疗后一个月的复发率约为15％(17)。
抗生素是BV的一种临时性治疗方法。抗生素可以消灭BV致病菌，但同时也会破坏***内菌群的自然平衡，从长远来看，这可能会破坏***，导致包括念珠菌感染在内的其它感染。
和Balance/>是声称可以减轻BV症状的商业产品。这些制剂由乳酸和糖原制成。因为这些制剂是酸性的，因此它们会引起刺激，甚至出血。这些制剂的酸度会影响***pH值的快速下降，减少致病菌的过度生长，并促进耐酸乳酸杆菌的再生。因此，这些制剂并不是一种治愈方法，充其量只能为一些女性提供一些暂时的缓解。再生的只会是最耐酸和生长最快的乳酸杆菌血清型(可能由单一或仅少数血清型主导)，可能不会持续时间过长，而导致致病菌过度生长、症状复发。
许多健康的女性认为BV的症状表明缺乏适当的卫生措施，而不是一种医疗问题，因此她们经常使用未经处方购买的冲洗液，而不是寻求医疗建议。用酸性冲洗液冲洗恶臭分泌物的想法可能因操作简单而具有吸引力。然而，在医学上，不鼓励冲洗，因为研究表明冲洗可能导致***(PID)、异位妊娠、输卵管性***症和生育能力下降(18-21)。也有人建议采取不同的替代措施，包括活性乳酸菌制剂或嗜酸乳杆菌制剂，但迄今为止的研究尚未证明使用益生菌的益处(15)。在美国专利No.6,440,949中，建议在酸性益生元制剂中使用一种或多种糖类(但不是糖原)作为降低***pH的方法。在丹麦的一项临床试验中，该专利测试了不同浓度的糖类，但没有一种浓度的糖类显示出pH值显著降低，此外，也没有任何一种浓度能消除引起异味的细菌。
EP1072269B1公开了在乳酸凝胶中使用糖原(单独以2.5w/v％至17w/v％的浓度，以及与其它多糖一起)作为BV的治疗方法；但据报道临床效果不佳。
因此，鉴于BV是目前育龄女性最常见的***感染形式，因此迫切需要新的组合物来解决目前可用的BV治疗方法的缺点。例如，希望有一种***内治疗方法，在治疗疗程成功之后，还能够降低BV的复发率；同时还具有减少妇科并发症(例如早产)的额外收益。还需要为其它***感染和炎症提供新的治疗方法。
发明内容
在本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的药物组合物，其中，该组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原和小于0.1w/v％的乳酸。
本发明人惊奇地发现，本发明的组合物可导致接受治疗的受试者***中乳酸杆菌数量显著增加，从而可以有效治疗许多***感染和炎症，例如细菌性***病、***炎、外阴***念珠菌病或B族链球菌感染。
在特别优选的实施方案中，该组合物不含乳酸，即该组合物含有0w/v％的乳酸。
在优选实施方案中，该药物组合物还包含水和纤维素衍生物，任选地，包含94-97w/v％的水和2-5w/v％的纤维素衍生物。通常，该药物组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原(任选地1.4-1.6w/v％的糖原)、水和纤维素衍生物。通常，该药物组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原(任选地1.4-1.6w/v％的糖原)，以及含纤维素衍生物的水凝胶。
在特别优选的实施方案中，该药物组合物包含约1.5w/v％的糖原。
在该药物组合物中提供正确量的糖原对于实现治疗效果非常重要。
在不受理论约束的情况下，应当理解，包含1.3-1.7w/v％，优选1.4-1.6w/v％，最优选约1.5w/v％糖原的药物组合物提供了糖原的最佳浓度，使得其可充当乳酸杆菌的碳源，有助于乳酸杆菌的生长。在较低的浓度下，例如1w/v％糖原，碳的浓度不足以支持乳酸杆菌良好生长。较高的浓度，例如2w/v％糖原，或如EP1072269B1中所公开的2.5-17w/v％糖原，可以真正抑制细菌生长。在高糖浓度下抑制细菌生长是众所周知的，糖类可以用作防腐剂，例如在果酱中。
通常，糖原可从动物来源获得，任选地，其中，该糖原是牡蛎糖原、贻贝糖原或牛糖原。
该纤维素衍生物通常是纤维素醚。该纤维素醚可以是甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)或其组合。优选地，该纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
该药物组合物的pH可以是5.7至6.7。优选地，该药物组合物的pH为6.0至6.2。
通常，该药物产品是水凝胶形式。
该药物组合物可以是***子宫托。
该药物组合物可以是粘膜粘合剂，例如它可包含粘膜粘合剂膜或凝胶或粘膜粘合剂原位胶凝液晶前体***。
该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
该药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。该一种或多种其它治疗剂可选自抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、防腐剂和抗炎剂。
在另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用上述药物组合物的步骤。
在用于本发明的用途或方法的药物组合物的实施方案中，该用途或方法包括相对于未经治疗的患有该病症的受试者，增加患有该病症的受试者***内的乳酸杆菌数量。在用于本发明的用途或方法的药物组合物的实施方案中，该用途或方法包括将***中乳酸杆菌的数量恢复到正常水平，即，***微生物组的个性化本质使得对药物组合物的反应具有受试者特异性，从而为每个患者提供他们自己的“个性化微生物组治疗”。乳酸杆菌可能是内源性乳酸杆菌，即，通常存在于健康受试者的***中的乳酸杆菌。乳酸杆菌可包括格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)或其组合。糖原发酵作为乳酸杆菌唯一的碳源，不仅提供营养，使乳酸杆菌恢复到正常水平，而且发酵的最终产物(乳酸、过氧化氢)会使pH值恢复。在细菌性***病的情况下，pH值从碱性下降到微酸性。乳酸已被广泛证明可以抑制导致外阴***念珠菌病的念珠菌属的生长。因此，乳酸杆菌数量的恢复提高***中乳酸的浓度，从而抑制致病性念珠菌属的生长(33)。
待预防或治疗的病症通常是***感染、***炎症或由此引发的并发症，任选地是复发性***感染或***炎症。并发症可能是早产、死产、产后***感染或***炎症。
在本发明的优选实施方案中，待预防或治疗的病症是细菌性***病、***炎、外阴***念珠菌病或B族链球菌感染。
在一个实施方案中，该待治疗的受试者是怀孕的。
在优选实施方案中，待预防或治疗的病症是B族链球菌感染，并且该受试者是怀孕的。
在用于本发明的用途或方法的组合物的实施方案中，待预防或治疗的病症与受试者***中致病菌或酵母的数量相较于健康受试者增加有关，该致病菌或酵母任选地为***加德纳氏菌或B族链球菌或假丝酵母菌属(Candida yeast)，任选地为白色念珠菌。
通常，该药物组合物适合于***内施用。
附图说明
图1示出了来自患者1的一定范围糖原浓度的平均菌落数。来自该患者的8个菌落分别在含有0％w/v糖原的培养基中生长72小时。然后将10微升的该溶液在每种糖原浓度下孵育96小时，随后将其一式三份(n＝24)铺板到乳酸杆菌选择性琼脂上。误差条显示与真实值(平均值)的偏差，其中显示显著性的样本用星号(*)标记。
图2示出了来自患者2的一定范围糖原浓度的平均菌落数。来自该患者的3个菌落分别在含有0％w/v糖原的培养基中生长72小时。然后将10微升的该溶液在每种糖原浓度下孵育72小时，随后将其一式三份(n＝9)铺板到乳酸杆菌选择性琼脂上。
图3示出了来自患者3的一定范围糖原浓度的平均菌落数。来自该患者的3个菌落分别在含有0％w/v糖原的培养基中生长72小时。然后将10微升的该溶液在每种糖原浓度下孵育72小时，随后将其一式三份(n＝9)铺板到乳酸杆菌选择性琼脂上。
图4示出了通过16S rRNA扩增子测序确定的，(A)在用本发明的组合物治疗之前和(B)在用本发明的组合物治疗之后，患者***中细菌物种的相对比例的饼状图。
具体实施方式
在本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的药物组合物，其中，该组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原和小于0.1w/v％的乳酸。
本领域技术人员应了解与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的多种病症，例如***感染或***炎症，特别是细菌性***病、***炎或B族链球菌感染。
技术人员还应知道如何测量受试者***中乳酸杆菌的数量。例如，可以从受试者的***中进行拭子取样，并用于接种适合乳酸杆菌生长的培养基。孵育后，将生长的细菌在乳酸杆菌特异性琼脂平板上进行培养，并在37℃下厌氧孵育一段合适的时间。然后计数菌落的数量。乳酸杆菌的数量通常以菌落形成单位(CFU)表示。乳酸杆菌是***中最普遍且通常在数量上占主导地位的微生物，在健康的绝经前女性中，***液中有107–108CFU mL-1(见Farage MA,Miller KW,Sobel JD(2010)Dynamics of the vaginal ecosystem-hormonalinfluences.Infect Dis Res Treat 3:1–15,and Boris S,Barbés C(2000)Role playedby lactobacilli in controlling the population of vaginal pathogens.MicrobesInfect 2:543–546)。CFU是一个用来估计样本中活细菌数量的单位。存活率是指在受控条件下通过二元裂变进行繁殖的能力。用菌落形成单位进行计数需要对微生物进行培养并且只计数活细胞，而显微镜检查则计数所有细胞，包括活或死细胞。细胞培养物中菌落的视觉外观需要显著生长，并且当计数菌落时，无法确定菌落是来自一个细胞还是一组细胞。将结果表示为菌落形成单位反映了这种不确定性。本发明的药物组合物通常治疗***乳酸杆菌的CFU相较于健康受试者显著降低的***病症。
本发明的药物组合物引起***乳酸杆菌数量的显著增加，即相较于患有***疾病的未经治疗的受试者，乳酸杆菌的CFU显著增加。
因此，在优选实施方案中，本发明涉及一种用于预防或治疗***感染或***炎症(任选地细菌性***病、***炎或B族链球菌感染)的药物组合物，其中，该组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原和小于0.1w/v％的乳酸。
本发明人惊奇地发现，本发明的组合物可导致接受治疗的受试者***中乳酸杆菌数量显著增加，从而可以有效治疗许多***感染和炎症，例如细菌性***病或***炎。应当了解，***上皮表面上的乳酸杆菌利用糖原作为食物来源，产生乳酸，使环境保持在较低的pH值，并阻止其它类型的细菌生长。人类***组织的糖原含量在Gregoire,A.T.et al,Fertility and Sterility,Vol.22,No.1,January 1971中进行了描述。然而，尽管在现有技术中公开了包含糖原的组合物用于通过改变***的微生物群落来治疗***感染(例如BV)，但糖原通常与另一种活性成分(例如乳酸)或另一种糖类组合使用，或者糖原以显著更高的浓度使用。
在该药物组合物中提供正确量的糖原对于实现治疗效果非常重要。
在不受理论约束的情况下，应当理解的是，包含1.3-1.7w/v％，优选1.4-1.6w/v％，最优选约1.5w/v％糖原的药物组合物提供了糖原的最佳浓度，使得其可充当乳酸杆菌的碳源，有助于乳酸杆菌的生长。在较低的浓度下，例如1w/v％糖原，碳的浓度不足以支持乳酸杆菌良好生长。较高的浓度，例如2w/v％糖原，或如EP1072269B1中所公开的2.5-17w/v％糖原实际上可以抑制细菌生长。在高糖浓度下抑制细菌生长是众所周知的，糖类可以用作防腐剂，例如在果酱中。
通常，糖原可从动物来源获得，任选地，其中，该糖原是牡蛎糖原、贻贝糖原或牛糖原。
在优选实施方案中，该药物组合物还包含水和纤维素衍生物，任选地，包含94-97w/v％的水和2-5w/v％的纤维素衍生物。
通常，该药物组合物包含或由1.3-1.7w/v％的糖原(任选地1.4-1.6w/v％的糖原)、水和纤维素衍生物组成。例如，优选地，该药物组合物包含或由1.3-1.7w/v％的糖原(任选地1.4-1.6w/v％的糖原)，以及含纤维素衍生物的水性水凝胶组成。
在特别优选的实施方案中，该药物组合物包含约1.5w/v％的糖原。
本发明的一个关键优点是可以形成药物组合物，并且仅使用糖原、纤维素衍生物和水三种关键成分就可以实现治疗效果，当然也可以存在其它成分。与现有技术的组合物相比，这种简单的组合物可引起更小的副作用，例如刺激和出血。
该药物组合物包含小于0.1w/v％的乳酸，任选地小于0.05w/v％的乳酸。该组合物可含有微量的乳酸，但在最优选的实施方案中，该组合物不含乳酸，即它含有0w/v％的乳酸。现有技术中用于治疗BV的含乳酸组合物是公知的，例如EP1072269B1中所描述的组合物，以及市售的和Balance />制剂。这些制剂中包含乳酸用以降低该组合物的pH。当使患者施用时，这些制剂会引起***pH值的快速下降，减少致病菌的过度生长，并促进耐酸乳酸杆菌的再生。然而，这些含有高酸性乳酸的组合物会引起患者刺激和出血。此外，含乳酸组合物通常只能使最耐酸和快速生长的乳酸杆菌血清型再生，这种再生可能不会随着时间的推移持续，而导致被致病菌取代和症状复发。
本发明的组合物不是高酸性的，并且不包含超过微量的乳酸，并且优选不含乳酸，避免了现有技术的酸性制剂引起的刺激和出血。
此外，本发明的药物组合物比现有技术的乳酸杆菌制剂具有更优异的稳定性和保质期。
糖原可以从海洋生物中获得，例如牡蛎。糖原可能是II型糖原。来自海洋生物来源的糖原可商购获得，例如来自牡蛎的II型糖原可从Sigma-Aldrich获得，目录号为G8751。糖原也可来自其它海洋动物来源(例如各种贻贝)或陆地动物来源(包括哺乳动物肌肉或肝脏)，但不是植物来源。糖原是一种由葡萄糖结合而成的多支链多糖，在细菌(以及人类、动物和真菌)中作为一种能量储备形式。因此，应当理解，本发明组合物中提供的糖原为乳酸杆菌提供能量或碳源，使其能够茁壮成长。糖原是一种支链生物聚合物，由葡萄糖残基的线性链组成，平均链长约为8-12个葡萄糖单位。葡萄糖单位通过α(1→4)糖苷键从一个葡萄糖到下一个葡萄糖线性连接在一起。分支通过新分支的第一个葡萄糖与茎链上的葡萄糖之间的α(1→6)糖苷键连接到它们所分支的链上。
纤维素衍生物可以是包含纤维素的任何聚合物。通常情况下，该纤维素衍生物是纤维素醚。该纤维素醚可以是甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)或其组合。优选地，该纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。也可以使用羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素的组合。纤维素醚可商购获得，例如来自Shin Etsu的90SH-400。纤维素衍生物也可以是纤维素硫酸酯(Ushercell)。
该药物组合物的pH可以是5.7至6.7。该组合物的pH可以是6.0至6.5，或6.0至6.3。优选地，该药物组合物的pH为6.0至6.2。
通常，该药物产品是水凝胶形式。水凝胶包含亲水性聚合物(例如纤维素醚)的交联网络。水凝胶具有吸收大量水并膨胀，同时保持其三维结构的能力。
该药物组合物可以是***子宫托，通常是***水凝胶子宫托。在替代实施方案中，该药物组合物可以是片剂、液体悬浮液或分散体、干粉、外用软膏、乳霜、泡沫、凝胶、聚合物纳米颗粒、生物粘附聚合物、快溶膜、栓剂或气雾剂。该药物组合物可应用于基础材料(例如棉或纱布材料)上，例如卫生棉条。
该药物组合物可以直接施用到***中，或者可以使用固体装置(例如敷药器)进行施用。
该药物组合物可以是粘膜粘合剂。众所周知，用于治疗***疾病的传统商业制剂由于***的自清洁作用而在***腔(vaginal cavity)中停留的时间相对较短，并且通常需要每天多次施用，才能确保所需的治疗效果。本发明的组合物优选是粘膜粘合剂，即，它能够粘附到***粘膜上。该组合物的粘膜粘附性质延长了药物组合物在***腔中的停留时间。纤维素醚，例如HPMC，通常是粘膜粘附聚合物。
用于本发明的用途的药物组合物可包含或由粘膜粘合剂膜、凝胶或粘膜粘合剂原位胶凝液晶前体***组成。
所使用的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物中可包含的药学上可接受的赋形剂包括，例如，生理上可耐受的表面活性剂、溶剂、润肤剂、着色剂、香料、胶凝剂、乳化剂、缓冲剂、粘合剂、抗氧化剂、崩解剂、悬浮剂、螯合剂等，它们是本领域公知的。可能的赋形剂见“Compendium of Pharmaceutical Excipientsfor Vaginal Formulations”,S.Garg et al,Pharmaceutical Technology DrugDelivery 2001中的表2。
该药物组合物可不含防腐剂，例如该组合物可含有小于0.1w/v％的防腐剂。
该药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。该一种或多种其它治疗剂可选自抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、防腐剂和抗炎剂。
该一种或多种其它治疗剂可选自：
抗菌剂，例如C31G、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑和氯霉素；
防腐剂，例如葡萄糖酸氯己定；
抗生素剂，例如红霉素、青霉素、头孢菌素及其衍生物、氨苄西林、甲氧西林和多西环素；
抗炎剂，例如萘普生、吲哚美辛和氢化可的松；
抗寄生虫剂，例如噻苯咪唑；
抗原生动物剂，例如甲硝唑和盐酸氯喹；
抗病毒剂，例如硫酸葡聚糖和其它硫酸多糖、角鲨胺和阿糖腺苷；
以及抗真菌剂，例如酮康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、两性霉素B、制霉菌素、硝酸布康唑和克霉唑。
在另一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用上述药物组合物的步骤。
该受试者可以是人或非人动物。
在用于本发明的用途或方法的药物组合物的实施方案中，该用途或方法包括相对于未经治疗的患有该病症的受试者，增加患有该病症的受试者***内的乳酸杆菌数量。在一个实施方案中，乳酸杆菌数量的增加在至少48小时，任选72小时的时间内实现。在用于本发明的用途或方法的药物组合物的实施方案中，该用途或方法包括将***中的乳酸杆菌数量恢复到正常水平，即，将受试者***中的乳酸杆菌数量恢复到健康受试者中发现的乳酸杆菌的数量。健康受试者的乳酸杆菌数量取决于具体患者，但健康的绝经前女性可能有107-108CFU乳酸杆菌/mL-1***液。
测量***中乳酸杆菌数量的方法如上所述，并且对于本领域技术人员来说是已知的。例如，可以从受试者的***中进行拭子取样，并用于接种适合乳酸杆菌生长的培养基。孵育后，将生长的细菌在乳酸杆菌特异性琼脂平板上进行培养，并孵育一段合适的时间。然后计算菌落的数量。乳酸杆菌的数量通常以菌落形成单位(CFU)表示。乳酸杆菌可能是内源性乳酸杆菌，即，通常存在于健康受试者的***中的乳酸杆菌。应当理解的是，***微生物群在个体之间可能存在显著差异，并且个体之间***腔中存在的乳酸杆菌和其它微生物的数量和类型可能存在显著变化。然而，乳酸杆菌可包括格氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、约氏乳杆菌或其组合。
待预防或治疗的病症通常是***感染、***炎症或由此引发的并发症。这种病症可能是复发性***感染或***炎症。复发性***感染或炎症是指尽管最初减轻或消除了症状，但症状仍会复发的病症，例如感染或炎症症状在一个月、两个月或三个月后复发。感染可能会复发，因为尽管最初治疗后致病菌数量显著减少，使乳酸杆菌等有益细菌得以再生，但致病菌不会完全消除，并会随着时间的推移再生，导致感染复发。
本发明的组合物特别适用于治疗复发性感染，因为应当理解，它支持任何乳酸杆菌的再生，而不仅仅是那些耐酸的乳酸杆菌，例如用现有技术的含乳酸药物组合物治疗后发现的乳酸杆菌。通过支持更广泛乳酸杆菌的再生，致病菌或酵母再生的可能性更小，可以防止BV或外阴***念珠菌病等感染的复发。
该药物组合物可用于预防或治疗***感染或***炎症的并发症，例如早产、死产、产后***感染或***炎症。众所周知，***感染，例如BV，会增加早产、死产、妊娠前三个月流产的风险，任选地，在接受试管婴儿的女性中，会增加羊水感染、绒毛膜羊膜炎、分娩或流产后子***、子宫切除术后的感染、***性疾病以及产后感染/炎症的风险(参见例如Romero,R.et al.(2001).“The role of infection in preterm labour anddelivery,”Journal of Pediatric and Perinatal Epidemiology,15(2),pp.41-56.,Warr AJ,et al,“Sexually transmitted infections during pregnancy andsubsequent risk of stillbirth and infant mortality in Kenya:a prospectivestudy”,BMJ 2018；0:1–7.doi:10.1136/sextrans-2018-053597,Baqui et al,“Prevalence of and risk factors for abnormal vaginal flora and itsassociation with adverse pregnancy outcomes in a rural district in north-eastBangladesh”,Acta Obstet Gynecol Scand.2018；1–11,and Paavonen,J.et al,“Bacterial Vaginosis and Desquamative Inflammatory Vaginitis”,N Engl J Med2018；379:2246-2254)。
在本发明的优选实施方案中，待预防或治疗的病症是细菌性***病、***炎、外阴***念珠菌病或B族链球菌感染。
在用于本发明的用途或方法的组合物的实施方案中，待预防或治疗的病症与受试者***中的致病菌(任选地***加德纳氏菌或酵母)的数量相对于健康受试者的增加有关。致病菌或酵母是指任何能引起疾病或病症的细菌或酵母。
通常，该药物组合物适合于***内施用。该药物组合物可以在患者仰卧时施用，通常在夜间施用。
在另一个方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括：
(a)将水加热至约80℃；
(b)在搅拌下向加热的水中逐渐加入纤维素衍生物，其量为得到包含2至5w/v％纤维素衍生物的水溶液；
(c)冷却该水溶液，以形成凝胶；
(d)单独地，提供1℃至5℃的糖原水溶液；
(e)将所述凝胶与所述糖原水溶液混合，以得到该药物组合物，其中，该药物组合物包含1.3至1.7w/v％的糖原，任选地1.4至1.6w/v％，任选约1.5w/v％的糖原。
该纤维素衍生物可以是上述任何纤维素衍生物，例如HPMC。搅拌通常通过搅拌溶液来实现，例如使用磁力搅拌器。在步骤(e)中，所述凝胶与所述糖原水溶液的混合非常缓慢，或逐渐进行混合。
该方法的直接产物是用于本发明的治疗用途或方法的药物组合物中的组合物的优选实施方案。
现在将通过实施例进一步描述本发明，这些实施例旨在帮助本领域普通技术人员实施本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
这项研究是基于受试者体内变化进行的，因此，只有一名患者在完成筛选问卷并表示同意后被纳入研究。根据Amsel的三项标准(呼气试验阳性、分泌物呈均匀灰白色和线索细胞的存在)，患者被诊断为BV。这种方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。从患者体内进行拭子取样，并接种在用糖原代替了碳源的人工***液(AVF)中。
凝胶制剂
在100ml玻璃培养基瓶中制备含有以下浓度的糖原的凝胶：0w/v％、0.5w/v％、1.0w/v％、1.5w/v％和5w/v％。该方法采用了凝胶制备的冷工艺和热工艺，将60mL水加热至80℃，向其中逐渐加入2.5g半合成聚合物羟丙基甲基纤维素(HPMC)(90Sh-400)，同时在磁性热板搅拌器上持续搅拌该溶液。将糖原以相对量加入20mL容量瓶中，并用冷水补足，同时将其置于磁性搅拌器上。然后混合配制好的凝胶，并使其冷却至室温。然后将溶解的糖原加入凝胶样本中，并逐渐加入剩余的20mL冷水。然后对所有样本进行标记、高压灭菌并放入冰箱。
细菌生长培养基制备
如下制备3L(144琼脂)的Rogosa琼脂：将20.5g生长培养基加入6x500mL玻璃培养基瓶中，向其中加入1.3mL冰乙酸，然后用蒸馏水将其补足至250mL。然后将样本置于高压釜中，之后在无菌条件下倒入平板中。
人工***液的制备
制备了两种人工***液(AVF)，一种含碳(对照)，另一种不含碳。通过添加表1中所示的相对量的成分而制备300mL不含碳的AVF，并用蒸馏水将其补足至300mL。对第二种AVF进行相同的流程，但每100mL中加入表1中所述的碳量，然后将这两种流体放入高压釜中。在无菌通风柜内，将10mL对照AVF添加到八个Sterilin样本管中，贴上标签并放入冰箱。然后，还将5mL的第二种AVF添加到八个不同的管中，每个管中有不同浓度的糖原(包括空白)，然后加入5mL相应浓度的所制备凝胶，贴上标签并放入冰箱。
传代培养(sub-cultering)细菌样本
将使用Amsel的三种标准(呼气试验阳性、分泌物呈均匀灰白色和线索细胞的存在)从诊断为阳性BV的患者中提取的拭子在含有1.5％w/v糖原和葡萄糖的液体培养基中在37℃下厌氧孵育3-4天，以促进乳酸杆菌菌株的生长。然后将10μL样本接种到三个乳酸杆菌特异性平板中，并再厌氧孵育3-4天。
传代培养为凝胶样本、铺板和菌落计数
使用10μL接种环将来自已成长的菌落的不同菌落接种到每个含有碳的对照培养基中，并厌氧孵育3天。然后从已成长的细菌中，将10μL接种到包括空白在内的所有5种凝胶样本培养基中，并进一步孵育4天。然后将已成长的细菌在乳酸杆菌特异性平板上进行培养，对于每种凝胶浓度设置为三份，并在计数之前厌氧孵育3天。
菌落计数
在Stuart SC6菌落计数器上对所有已成长的菌落进行计数。图1示出了从患者拭子接种的八个菌落中获得的每个凝胶糖原浓度的细菌数的平均值。很明显，具有最高细菌数的糖原浓度为1.5w/v％；这一结果与所有的八个菌落一致。标准偏差误差条还示出了每个细菌数与平均值(真值)的偏差。
进行了方差分析(ANOVA)测试，来确定各菌落数之间的偏差以及变量(凝胶浓度)是否对菌落数具有影响。如果f值大于f-临界值，则拒绝原假设(null hypothesis)。原假设是该变量对菌落数具有影响。当原假设被拒绝时，必须接受替代假设，即变量对菌落数没有影响。研究发现，对于菌落1、2、3和6，f临界值低于f值，拒绝了原假设，并接受了凝胶浓度对菌落数没有影响的替代方案。另一方面，菌落4、5、7和8都接受了原假设，因为f临界值高于f值，这表明该变量与菌落数之间存在明显的相关性。
实施例2
对另外2名患者重复了这项研究，结果如图2和图3所示。对患者2和患者3使用与患者1相同的方案，不同之处在于使从每个患者体内获得的三个菌落生长，而不是八个菌落，并且将接种的对照液体培养基孵育较短的时间(2天而不是3天)。此外，所测试的制剂含有0w/v％、0.5w/v％、1w/v％、1.5w/v％、2w/v％和2.5w/v％的糖原。总之，使用10μL接种环将来自已成长的菌落的不同菌落接种到含碳的每个对照液体培养基中，并厌氧孵育2天(而不是实施例1中的3天)。然后从已成长的细菌中，将10μL接种到包括空白在内的所有5种凝胶样品液体培养基中，并进一步孵育4天。然后将已成长的细菌在乳酸杆菌特异性平板上进行培养，对于每种凝胶浓度设置为三份，并在计数之前厌氧孵育3天。
实施例1和2证明，包含糖原的本发明组合物具有恢复***菌群的能力，其中包含1.5％w/v糖原的组合物实现了通常在健康女性***环境中占主导地位的菌种乳酸杆菌的最高计数。这种菌种的恢复与BV的治疗有关，因此包含1.3-1.7w/v％糖原，最佳为1.5w/v％糖原的本发明组合物可以提供对BV和其它***感染和炎症的有效非抗生素治疗方法。从图1至图3中可以看出，包含1.5w/v％糖原的本发明组合物比本权利要求范围外的包含0.5w/v％、1.0w/v％、2.0w/v％、2.5w/v％或5.0w/v％糖原的组合物实现高得多的乳酸杆菌计数。在不受理论约束的情况下，应当理解，1.5w/v％糖原提供了最佳的糖原浓度，使得其可以充当乳酸杆菌的碳源，有助于乳酸杆菌的生长。在较低的浓度下，例如1w/v％糖原，碳的浓度不足以支持乳酸杆菌良好生长。较高的浓度，例如2w/v％糖原，或如EP1072269中所公开的2.5-17w/v％糖原实际上可抑制细菌生长。
实施例3-与市售组合物(Bv凝胶)的对比
材料&方法
子宫托性能的体外微生物学评估：从每位患者的***两侧进行两个***拭子取样。然后将这两个***拭子接种到10mL***模拟液或5mL***模拟液中(其中碳源已被5mL本发明的子宫托组合物(实施例1的包含1.5％w/v糖原的凝胶制剂)代替)。***模拟液或人工***液之前已在以下文献中进行了描述：D.H.Owen and D.F.Katz,“A Vaginal FluidSimulant”,Contraception,1999；59；91-95,and M.S.J.Tomas and M.E.Nader-Macias,“Effect of a medium simulating vaginal fluid on the growth and expression ofbeneficial characteristics of potentially probiotic lactobacilli”,Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in AppliedMicrobiology,2007。
***模拟液(或人工***液)含有葡萄糖(调节至1.5％的最终浓度)、蛋白胨(10.0)、酵母提取物(5.0)、乙酸钠(5.0)、磷酸氢二钾(2.0)、硫酸铵(2.0)、硫酸镁(0.2)、硫酸锰(0.1)、吐温80(1mL)，pH为4.5。将这两种液体培养基在37℃下厌氧孵育72小时，而无需搅拌。然后将液体培养基在乳酸杆菌选择性琼脂(Rogosa琼脂)上进行传代培养。在37℃下厌氧孵育96小时后，比较琼脂平板上可见的菌落数。只有乳酸杆菌可以在Rogos琼脂上生长，这一点通过革兰氏染色菌落的光学显微镜得到了证实，其给出的形态与乳酸杆菌一致。在***模拟液中初始孵育后恢复的细菌数量表示活跃性BV疾病期间存在的残留乳酸杆菌的数量。我们预计，如果糖原在子宫托制剂中作为益生元发挥作用，那么在***模拟液体(其中碳源已被子宫托替换)中初始孵育后恢复的细菌数量将显示出向乳酸杆菌数量增加的方向转变。
结果
下表2示出了在人工***液、我们的制剂或市场品牌领导者中对拭子进行72小时预处理后，在乳酸杆菌特异性培养基上孵育96小时后回收的细菌数量。
人工***液含有葡萄糖作为唯一的碳源，因此会允许从患者身上取样的所有类型的细菌生长，包括乳酸杆菌。我们的制剂含有糖原作为唯一的碳源，如果残留的乳酸杆菌菌群仍存在于患病的***菌群中，则应当只促进该菌群的再生。含有糖原(和乳酸)，应该和我们的制剂一样，作为益生元，促进残留乳酸杆菌的再生。
结果表明，与人工***液和令人惊讶的相比，在本发明的仅糖原制剂中预孵育拭子后，回收的乳酸杆菌显著(p<0.05)更多。这表明，本发明的制剂可以促进在疾病发作期间残留的乳酸杆菌的显著再生。从随机选择的患者群体中可以看出，患者之间的结果存在微小差异，这表明如果我们的制剂被用作治疗，则大多数患者都会有同样的反应。
表2
实施例4–乳酸的添加抑制乳酸杆菌生长
根据实施例1制备了包含1.5w/v％糖原的凝胶制剂。根据实施例1制备了比较凝胶制剂，其包含1.5w/v％糖原，但添加了浓度为225mg/5mL的乳酸。比较制剂的pH值为3.5。比较制剂的乳酸浓度和pH值与商业产品相同。表3表明向本发明的制剂中添加乳酸抑制了乳酸杆菌的生长。/>
实施例5—细菌碳源
将拭子在***模拟液中孵育或在***模拟液与本发明的凝胶制剂(1.5w/v％糖原)的组合中孵育，并将液体培养基铺板在血琼脂上，在37℃下有氧孵育72小时(血琼脂会促进大多数细菌(包括BV相关细菌)生长；使用有氧条件是因为乳酸杆菌不太可能生长，但任何显示出α溶血迹象的菌落都被排除在潜在乳酸杆菌的计数之外)。如果本发明制剂的细菌计数高于对照，则表明其它细菌正在使用本发明制剂作为碳源，并超过竞争的乳酸杆菌(即，不被乳酸杆菌抑制)。事实并非如此，下表4示出，在存在本发明凝胶制剂的情况下，细菌的平均数量低于对照，这意味着除乳酸杆菌外的细菌没有使用本发明制剂作为碳源。
表4
实施例6–表明本发明制剂促进乳酸杆菌再生的物理化学参数
表5表明，与施用对照制剂相比，施用含有1.5w/v％糖原的本发明凝胶制剂可改善***pH、乳酸浓度和过氧化氢浓度。
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表5
实施例7——***菌群的变化
图4示出了患者***中(A)在用本发明的组合物治疗之前和(B)在用本发明的组合物治疗之后通过扩增子测定细菌16S rRNA基因的V1/V2的超变区的序列确定的菌种的相对比例的饼状图(Ravel J,et al.Vaginal microbiome of reproductive-age women(ProcNatl Acad Sci USA.2011；108:4680–4687.doi:10.1073/pnas.1002611107)。可以看出，乳酸杆菌的比例从71.4％(治疗前)增加至85.4％(治疗后)。肠球菌的比例从24.7％(治疗前)降低至12.9％(治疗后)。
实施例8–在妊娠患者中治疗B族链球菌感染
招募了已知有B族链球菌定植的妊娠患者。B族链球菌携带量的检测方法按照UKStandards for Microbiology Investigations,Public Health England:BacteriologyB 58Issue no:3.1Issue date:26.06.18–如下表6所示。
表7提供了在LIM对照液体培养基中孵育与LIM液体培养基加1.5％w/v糖原中孵育的来自拭子的B族链球菌(GBS)的培养依赖性菌落计数结果。在显色琼脂上孵育后对菌落进行了计数，12名患者中的10名患者的结果显示，来自在含有1.5％w/v糖原的本发明制剂中孵育的拭子的数量显著减少(p≤0.05)，这作为证据表明如果将本发明制剂用作治疗，孕妇中GBS的携带量将减少。
表6
对于患者1至10中的每一位，P＜0.05。
上述说明书中提到的所有出版物均通过引用并入本文。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，用于本发明的用途和方法的所述组合物的各种修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。尽管已经结合特定的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，所要求保护的本发明不应当过度地局限于此类特定实施方案。事实上，对药学、医学或相关领域的技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所述方式的各种修改旨在落入以下权利要求的范围内。
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Claims (25)
1.一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的药物组合物，其中，所述组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原和小于0.1w/v％的乳酸。
2.根据权利要求1所述的用于权利要求1所述用途的药物组合物，其中，所述组合物不含乳酸。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其还包含水和纤维素衍生物，任选地，其中，所述组合物包含94-97w/v％的水和2-5w/v％的纤维素衍生物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其中，所述组合物包含1.3-1.7w/v％的糖原，以及含有纤维素衍生物的水性水凝胶。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述的用途的药物组合物，其中，所述组合物包含1.4-1.6w/v％的糖原，任选约1.5w/v％的糖原。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述糖原可从动物来源获得，任选地其中，所述糖原为牡蛎糖原、贻贝糖原或牛糖原。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的用于权利要求3至6中任一项所述的用途的药物组合物，其中，所述纤维素衍生物为纤维素醚，任选地其中，所述纤维素醚为甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)或其组合。
8.根据权利要求7所述的用于权利要求7所述用途的药物组合物，其中，所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其中，所述组合物的pH为5.7至6.7，任选地其中，所述组合物的pH为6.0至6.2。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其为水凝胶形式。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其为***子宫托。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其为粘膜粘合剂，任选地，其中所述组合物包含粘膜粘合剂膜、凝胶或粘膜粘合剂原位胶凝液晶前体***。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。
15.根据权利要求14所述的用于权利要求14所述用途的药物组合物，其中，所述一种或多种其它治疗剂选自抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、防腐剂和抗炎剂。
16.一种用于预防或治疗与受试者***中乳酸杆菌数量相较于健康受试者减少相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用如前述权利要求中任一项所述的药物组合物的步骤。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，所述用途或方法包括相较于未经治疗的患有所述病症的受试者，增加所述受试者***中的乳酸杆菌的数量，任选地，其中，乳酸杆菌数量的所述增加在至少48小时的时间内实现。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，所述用途或方法包括将***中乳酸杆菌的数量恢复到正常水平。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，所述用途或方法包括使所述受试者***的正常pH达到3.8至4.5。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，待预防或治疗的所述病症是***感染、***炎症或其并发症，任选地是复发性***感染或炎症。
21.根据权利要求20所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，所述并发症为早产、死产、产后***感染或***炎症。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，待预防或治疗的所述病症是细菌性***病、***炎、外阴***念珠菌病或B族链球菌感染。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，所述待治疗的受试者是怀孕的。
24.根据前述权利要求中任一项所述的用于用途或方法的药物组合物，其中，待预防或治疗的所述病症与受试者***中的致病菌或酵母的数量相较于健康受试者增加有关，所述致病菌或酵母任选地为***加德纳氏菌或B族链球菌，或为假丝酵母菌属，任选地为白色念珠菌。
25.根据前述权利要求中任一项所述的用于前述权利要求中任一项所述用途的药物组合物，其中，所述组合物适于***内施用。
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