CN116870053A - 一种改善性功能的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物发酵技术领域，特别涉及一种改善性功能的药物及其制备方法。所述改善性功能的药物中含有肉苁蓉发酵物，可以治疗糖尿病引起的男性***功能障碍，效果优于未发酵肉苁蓉提取液，在改善性功能发面具有应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及生物发酵技术领域，特别涉及一种改善性功能的药物及其制备方法。
背景技术
肉苁蓉有金笋、地精等别名，肉苁蓉是一种多年生植物，主要分布在中国西北部的沙漠地区。其药性温，味甘、咸。肉苁蓉的茎最早记录在沈农的《中药》中。肉苁蓉长期以来一直被用作治疗肾虚，阳痿，老年便秘，腰膝酸痛和虚弱以及血液缺乏症的传统草药，药理研究表明，肉苁蓉的提取物具有各种生物学功能，包括调节免疫活性，增强性功能，促进头发生长以及对抗氧化，肝保护，抗骨质疏松活性和抗肿瘤的其他益处。此外，体外研究表明，肉苁蓉提取物可以保护多巴胺样神经元免受诱导氧化损伤并显着增加神经生长因子和脑源性神经营养因子的水平。肉苁蓉还有一定的抗衰老作用。研究表明，衰老可分为生理功能的降低，记忆力的衰退以及免疫功能降低等特征。通过给果蝇喂食添加了肉苁蓉的饲料从而提高了果蝇对氧化应激的抵抗力，被喂食过的果蝇其寿命都有一定的延长。
发酵炮制的方式有很多种，但是使用最多也是最有效的方法是利用微生物进行发酵。由于微生物能够产生多种酶对中药进行催化作用，中药的活性成分、应用方式及药性都会发生一定的变化。利用不同的菌种进行发酵，所产生的结果也是不同的，合适的菌种能够有助于增强药物的治疗效果、减少毒副作用，并且为产生新药源，为中药制剂剂型的进一步发展提供了新的方向，进而能够更好地在临床上放心使用。
微生物发酵中药通常是利用多菌种混合的自然发酵方式。这种传统的发酵方法存在着一定的局限，传统工艺没有先进的加工技术，稍有操作不当就会使得药品的质量与药效相差甚大。
发明内容
本申请提供了一种生产条件可控，产品稳定性好，在制备改善性功能方面具有应用潜力的改善性功能的药物。
本申请是通过以下方式实现的：
第一方面，本申请提供一种改善性功能的药物，所述改善性功能的药物为治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物，所述改善性功能的药物中含有肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物是肉苁蓉经过鼠李糖乳杆菌Y5发酵后得到的，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCC No.24886。
所述的药物，优选所述改善性功能的药物为通过改善***海绵体内压来治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物。
所述的药物，优选肉苁蓉发酵物是将鼠李糖乳杆菌Y5接种到含有肉苁蓉的发酵培养液中培养得到发酵液，所述发酵液经加热回流提取后，得到肉苁蓉发酵物。
所述的药物，优选发酵培养液中含有1-2wt％葡萄糖和10-15wt％肉苁蓉。
所述的药物，优选所述改善性功能的药物中含有医学上可接受的载体。
所述的药物，优选培养为摇床培养，35℃发酵6d，摇床转速为160r/min。
所述的药物，优选具体操作为将种子液接种到发酵培养液中，摇床35℃发酵6d，摇床转速为160r/min，得发酵液；种子液与发酵培养液的体积比为1:50，种子液中含有108cfu/mL的鼠李糖乳杆菌。
第二方面，本申请提供一种肉苁蓉在制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体中的应用，所述肉苁蓉使用鼠李糖乳杆菌Y5发酵得到肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物用于制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCC No.24886。
所述的应用，优选所述药物和/或药物中间体为通过改善***海绵体内压来治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体。
第三方面，本申请提供一种鼠李糖乳杆菌Y5在制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体中的应用，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCCNo.24886，使用鼠李糖乳杆菌Y5发酵肉苁蓉得到肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物用于制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体。
本申请的有益效果：
本发明通过现代发酵工艺获得肉苁蓉发酵物，生产条件可控，产品稳定性好，肉苁蓉发酵物能明显改善糖尿病大鼠***海绵体内压ICP，改善性功能的效果优于未发酵肉苁蓉提取物，在制备改善性功能药物发面具有应用潜力。
菌种保藏信息
保藏时间：2022年5月12日，
保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，
保藏编号：CGMCC NO.24886，
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，
分类命名：鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus。
附图说明
图1是不同浓度发酵肉苁蓉提取物作用下的细胞存活率，
图2是不同处理糖尿病***功能障碍大鼠的***海绵体内压变化。
具体实施方式
一种改善性功能的药物，所述改善性功能的药物为治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物，所述改善性功能的药物中含有肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物是肉苁蓉经过鼠李糖乳杆菌Y5发酵后得到的，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCC No.24886。
使用的肉苁蓉可以为肉苁蓉粉末或者块状，为了使发酵效果更好，优选使用肉苁蓉粉末，洗净晒干的肉苁蓉经机械研磨机研磨成粉。
所述改善性功能的药物通过改善***海绵体内压来治疗糖尿病引起的男性***功能障碍。
肉苁蓉发酵物是将鼠李糖乳杆菌Y5接种到含有肉苁蓉的发酵培养液中培养得到发酵液，所述发酵液经加热回流提取后，得到肉苁蓉发酵物。加热回流提取温度为100℃。
发酵培养液中含有1-2wt％葡萄糖和10-15wt％肉苁蓉。
所述改善性功能的药物中含有医学上可接受的载体。
上述培养为摇床培养，35℃发酵6d，摇床转速为160r/min。
将种子液接种到发酵培养液中，摇床35℃发酵6d，摇床转速为160r/min，得发酵液；种子液与发酵培养液的体积比为1:50，种子液中含有108cfu/mL的鼠李糖乳杆菌。
一种肉苁蓉在制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体中的应用，所述肉苁蓉使用鼠李糖乳杆菌Y5发酵得到肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物用于制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCC No.24886。
第三方面，本申请提供一种鼠李糖乳杆菌Y5在制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体中的应用，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCCNo.24886，使用鼠李糖乳杆菌Y5发酵肉苁蓉得到肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物用于制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体。
下述实施例中使用的菌种鼠李糖乳杆菌Y5为申请人从购买的鼠李糖乳杆菌粉中，经过筛选得到的。由于鼠李糖乳杆菌Y5优异的发酵性能，已经在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心进行保藏，保藏编号：CGMCC NO.24886。植物乳杆菌L1、干酪乳杆菌L3均为购买的市售植物乳杆菌、干酪乳杆菌，因为实验过程中使用了植物乳杆菌、干酪乳杆菌的多个菌株，为了便于区分，将其命名为植物乳杆菌L1、干酪乳杆菌L3。实验过程中使用的全部菌株，出于篇幅的考虑，在本具体实施方式中，并未全部涉及，只挑选了其中使用效果最好的上述3株菌株。
实施例1
按照如下步骤制备肉苁蓉发酵物：
(1)每升种子培养基包括酵母膏5g、胰化蛋白胨10g、氯化钠10g和蒸馏水1000mL，将鼠李糖乳杆菌Y5接种到种子培养基中，于37℃、160r/min下摇床培养，得到鼠李糖乳杆菌Y5含量为108cfu/mL的种子液；
(2)每升发酵培养液包括葡萄糖10g、肉苁蓉100g和水1000mL，使用前于高压蒸汽灭菌锅中121℃灭菌20min，将150mL发酵培养液置于500mL摇瓶中，接种3mL种子液，摇床35℃发酵6d，摇床转速为160r/min，得发酵液；
(3)100℃加热回流发酵液1h，过滤离心后得肉苁蓉发酵物，命名为Y5肉苁蓉发酵物(FCD)。
实施例2
与实施例1相比，将鼠李糖乳杆菌Y5替换为植物乳杆菌L1，其余操作同实施例1相同，得到肉苁蓉发酵物，命名为L1肉苁蓉发酵物(FCD)。
实施例3
与实施例1相比，将鼠李糖乳杆菌Y5替换为干酪乳杆菌L3，其余操作同实施例1相同，得到肉苁蓉发酵物，命名为L3肉苁蓉发酵物(FCD)。
实施例4
与实施例1相比，以3mL无菌水替换3mL种子液，重复上述步骤(2)-(3)，得到肉苁蓉提取物(CD)。
多糖和苯乙醇苷含量测定
利用紫外分光光度法检测上述实施例1-4制备得到的肉苁蓉发酵物或肉苁蓉提取物中多糖和总苯乙醇苷的含量。
在260nm紫外波长下对实施例1-4中肉苁蓉发酵物或肉苁蓉提取物的多糖含量进行测定，在350nm紫外波长下对实施例1-4中肉苁蓉发酵物或肉苁蓉提取物的苯乙醇苷含量进行测定。结果如下表1所示。
表1实施例1-4中肉苁蓉发酵物或肉苁蓉提取物的多糖和苯乙醇苷含量
| 产品 | 多糖 | 总苯乙醇苷 | |
| 实施例1 | Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD) | 12.4％ | 3.0％ |
| 实施例2 | L1肉苁蓉发酵提取物(FCD) | 11.4％ | 2.6％ |
| 实施例3 | L3肉苁蓉发酵提取物(FCD) | 9.4％ | 2.3％ |
| 实施例4 | 肉苁蓉提取物(NCD) | 9.8％ | 2.4％ |
从上表中可以看出，Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)和L1肉苁蓉发酵物(FCD)中的多糖和的苯乙醇苷相比于肉苁蓉提取物(NCD)均有明显的提高，Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)多糖和的苯乙醇苷比L1肉苁蓉发酵提取物(FCD)中的多糖和的苯乙醇苷有明显提高。
细胞及动物试验
1、Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)对H2O2诱导的RSC-96细胞凋亡的保护作用
将施万细胞(RSC-96)按照3×105个/mL(100μL/孔)的密度接种到96孔板中，37C5％CO2的恒温培养箱中培养细胞24小时。设置空白对照组、对照组、实验组(不同浓度发酵物)，实验组先用不同浓度提取物预处理细胞6小时后，在对照组和实验组加入50μM的H2O2刺激细胞12小时。随后，每孔加入MTT溶液10μL，37℃孵育4小时，除去培养基，加入150μLDMSO溶解甲醛晶体，490nm处测量光密度(OD)。
结果如图1所示，其中空白为空白对照组，过氧化氢为对照组，1、10、50、100分别为使用含有Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)浓度1μg/mL、10μg/mL、50μg/mL、100μg/mL处理的实验组，数据表明，Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)对H2O2诱导的施万细胞均有一定的保护作用，浓度为10ug/mL时保护效果最好。
2、肉苁蓉发酵物对糖尿病大鼠***功能影响
所有实验程序都得到了山东大学动物保护与使用委员会的批准。
糖尿病ED大鼠模型的建立：
选取48只8周龄雄性Sprague-Dawley大鼠。动物被饲养在22-24℃的特定无病原体(SPF)环境中，每周进行12小时光/12小时暗循环，常规给与水和食物。为了建立糖尿病大鼠模型，40只大鼠空腹后腹腔注射链脲佐菌素，其余8只大鼠给予等体积的0.1mol/L柠檬酸磷酸盐缓冲液(pH＝4.2)皮下注射。监测72h后，血糖水平持续超过16.7mM的大鼠被鉴定为糖尿病。
12周后，采用阿扑***apomorphine试验，通过观察***充血、长度和周长变化来鉴别是否存在DMED。通过APO试验将40只DMED大鼠分为5组，使用不同治疗方式进行治疗，给药方式为灌肠给药，具体分组及治疗方式如下：
DM组：n＝8，空白对照组，不进行治疗；
DM+LNCD组：n＝8，使用100mg/kg肉苁蓉提取物(NCD)进行治疗；
DM+HNCD组：n＝8，使用300mg/kg肉苁蓉提取物(NCD)进行治疗；
DM+LFCD组：n＝8，使用100mg/kg Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)进行治疗；
DM+HFCD组：n＝8，使用300mg/kg Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)进行治疗。
***功能评价：
治疗8周后，测量不同组雄性大鼠***海绵体内压(ICP)值和平均体循环动脉压(MAP)。用2.5％戊巴比妥钠麻醉(腹腔内，70mg/kg)后，将雄性大鼠面朝上放置。使用PE-50管插管左颈动脉，用压力传感器记录全身动脉血压。将一根装满肝素溶液(250U/mL)的针(23号)与传感器连接，***海绵体以记录ICP。分离海绵体神经，用钩形双极电极刺激海绵体神经，电压5V，频率25Hz，持续时间60s，脉宽5ms。ICP和MAP的变化由BL-420V压力传感器***记录，并使用软件将数据可视化。
结果如图2所示，DM+LFCD组和DM+HFCD组的***海绵体内压(ICP)值较DM+LNCD组、DM+HNCD组有显著提高，其中DM+HFCD组提高效果最明显说明Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)治疗可改善糖尿病大鼠ICP水平，并且Y5肉苁蓉发酵提取物(FCD)改善效果显著优于未发酵的肉苁蓉提取物(NCD)。
Claims (10)
1.一种改善性功能的药物，其特征在于所述改善性功能的药物为治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物，所述改善性功能的药物中含有肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物是肉苁蓉经过鼠李糖乳杆菌Y5发酵后得到的，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCCNo.24886。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述改善性功能的药物为通过改善***海绵体内压来治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于肉苁蓉发酵物是将鼠李糖乳杆菌Y5接种到含有肉苁蓉的发酵培养液中培养得到发酵液，所述发酵液经加热回流提取后，得到肉苁蓉发酵物。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于发酵培养液中含有1-2wt％葡萄糖和10-15wt％肉苁蓉。
5.根据权利要求2所述的药物，其特征在于所述改善性功能的药物中含有医学上可接受的载体。
6.根据权利要求3所述的药物，其特征在于培养为摇床培养，35℃发酵6d，摇床转速为160r/min。
7.根据权利要求3所述的药物，其特征在于具体操作为将种子液接种到发酵培养液中，摇床35℃发酵6d，摇床转速为160r/min，得发酵液；种子液与发酵培养液的体积比为1:50，种子液中含有108cfu/mL的鼠李糖乳杆菌Y5。
8.一种肉苁蓉在制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体中的应用，其特征在于所述肉苁蓉使用鼠李糖乳杆菌Y5发酵得到肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物用于制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体，所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCCNo.24886。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述药物和/或药物中间体为通过改善***海绵体内压来治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体。
10.一种鼠李糖乳杆菌Y5在制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体中的应用，其特征在于所述鼠李糖乳杆菌Y5保藏编号为CGMCCNo.24886，使用鼠李糖乳杆菌Y5发酵肉苁蓉得到肉苁蓉发酵物，所述肉苁蓉发酵物用于制备治疗糖尿病引起的男性***功能障碍的药物和/或药物中间体。
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