CN116848125A - H4拮抗剂化合物 - Google Patents

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CN116848125A CN202180093613.2A CN202180093613A CN116848125A CN 116848125 A CN116848125 A CN 116848125A CN 202180093613 A CN202180093613 A CN 202180093613A CN 116848125 A CN116848125 A CN 116848125A
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贾尔斯·阿尔贝特·布朗
迈尔斯·斯图尔特·康格里夫
巴里·泰奥巴尔德
奈杰尔·艾伦·斯温
夏洛特·菲尔德豪斯
马克·皮克沃思
马尔肯·巴伊拉达里安
德尔菲娜·卡里拉
丹尼尔·贝奥迪恩
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Abstract

本文公开的内容涉及式(1)的新型化合物及其盐：其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如本文中定义，以及它们在治疗、预防、改善、控制或降低与H4受体相关的病症的风险中的用途。

Description

H4拮抗剂化合物
技术领域
本申请涉及新型化合物及其作为组胺H4受体拮抗剂的用途。本文所述的化合物可用于治疗或预防涉及H4受体的疾病。本申请还涉及包括这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物的制备以及在预防或治疗涉及H4受体的此类疾病中的用途。
背景技术
组胺是一种在肥大细胞中产生的短效生物胺，其储存在胞质颗粒中，并响应于各种免疫和非免疫刺激而释放。从肥大细胞释放的组胺传统上与轻度至重度的具有超敏反应特征的体征和症状有关，包括：红斑、荨麻疹、瘙痒、心跳过速、低血压、心室颤动、支气管痉挛以及心跳呼吸骤停。到目前为止，已经确定了许多其他来源，包括嗜碱性粒细胞、神经元和癌症细胞。除了调节广泛的生理过程外，组胺还与病理状况有关，包括过敏和过敏反应、哮喘和慢性炎症、自身免疫、心血管、神经精神和内分泌疾病以及癌症。
组胺主要通过与四种类型的G蛋白偶联受体(GPCR)结合来发挥其多效性作用，称为H1-H4，这些受体在各种细胞类型中差异表达，并在不同物质之间表现出相当大的变化。H2受体负责胃酸分泌；H3受体控制中枢神经***中组胺和其他神经调节剂的释放，H1受体与失眠和炎症反应有关。
在2000年，确定了高亲和力H4受体显示出组成活性，主要但不限于在免疫***的细胞上表达，包括肥大细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和T细胞。这一发现为一种在急性和慢性炎症、自身免疫性疾病、宿主防御和神经性疼痛方面具有治疗潜力的新药靶点带来了诱人的前景。
H4R与其最近的邻居H3R仅具有40％的同源性，并且H2和H1拮抗剂均未显示出抑制组胺诱导的嗜酸性粒细胞趋化性。组胺已被证明以百日咳毒素(PTx)敏感的方式抑制毛喉素诱导的cAMP反应，表明H4R通过异源三聚体Gαi/o蛋白发出信号。H4R在异源细胞***(例如HEK293细胞)中的瞬时表达是一种广泛使用的方法，用于测量H4配体信号传导和结合，以分别产生功能效力和受体亲和力的估算值。
使用这些技术发现H4R拮抗剂，并在包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎在内的各种动物疾病模型中进行研究，证实了H4R拮抗作用具有深远的抗炎效果，并验证了靶向该受体的治疗益处。首次H4R拮抗剂2a期临床试验已经在中重度特应性皮炎患者中进行，进一步证实H4是患者的药物靶点。
尽管已经发表了许多H4R配体，但仍然需要开发具有良好候选药物质量的新型H4R拮抗剂。这些拮抗剂应显示出优异的低nM效力和对H1-H3受体具有完全选择性的亲和力。由于与诱导促炎反应相关的风险，它们不应表现出激动剂活性，理想情况下，它们在不同物质之间表现出相似的药理学特征，以支持各种疾病动物模型中的PK/PD。它们应该代谢稳定、具有优异的PK、无毒、并在广泛的安全性分析中显示出优异的H4特异性。
人类快速延迟性整流性钾通道基因(human ether-a-go-go-related gene)(hERG)编码快速激活延迟整流钾通道(IKr)的成孔亚基，其在心室再极化和确定心电图QT间期中发挥重要作用，QT间期是心室去极化和再极化所需的时间。人们普遍认为hERG对多种结构多样的化合物的抑制高度敏感。当通道通过细胞膜传导电流的能力被施用的药物抑制或损害时，可能会产生一种潜在的致命病症，称为QT综合征。市场上许多临床上成功的药物都有抑制hERG的趋势，且副作用为产生猝死的伴随风险，这使得hERG抑制成为药物开发过程中必须避免的重要抗靶点。
本发明的化合物是H4受体的拮抗剂。某些化合物具有低的hERG抑制作用，使得这些化合物特别有益。
发明内容
本发明提供了具有H4受体拮抗剂活性的化合物。更具体地，本发明提供了将H4受体拮抗作用与低hERG活性结合的化合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了式(1)的化合物或其盐：
其中：
Z是H、NH2或C1-3烷基；
Y选自由下列物质组成的组：
n是0或1；
R1是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R1与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R2是H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基、或任选被取代的3至6元杂环基，其中任选的取代基选自OC1-3烷基或1至6个氟原子，或者R2与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R3是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R3与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R3与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或者R3与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R4是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R4与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R4与R5连接以形成可选被1至6个氟原子取代的环；
R5是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或者R5与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
并且R6是H或甲基。
具体化合物包括式(1a)和(1b)的化合物或其盐：
其中Y、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(2a)和(2b)的化合物或其盐：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(2c)和(2d)的化合物或其盐：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(2e)的化合物或其盐：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(3a)和(3b)的化合物或其盐：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(3c)的化合物或其盐：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(4)的化合物或其盐：
其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
具体化合物包括式(5)的化合物或其盐：
其中Y、R2、R3和n如上定义。
具体化合物包括式(5a)的化合物或其盐：
其中Y、R2、R3和n如上定义。
具体化合物包括式(6a)和(6b)的化合物或其盐：
其中Y、R2和R3如上定义。
具体化合物包括式(7a)和(7b)的化合物或其盐：
其中Y、R2和R3如上定义。
这些化合物可以用作H4受体拮抗剂。这些化合物可用于制备药物。所述化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低炎性病症的风险，所述炎性病症包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
发明详述
本发明涉及新型化合物。本发明还涉及新型化合物作为H4受体拮抗剂的用途。本发明还涉及新型化合物在制备用作H4受体拮抗剂或用于治疗H4***功能障碍的药物中的用途。本发明还涉及选择性H4受体拮抗剂的化合物、组合物和药物。
本发明还涉及可用于治疗急性和慢性炎症、自身免疫性疾病、宿主防御障碍和神经性疼痛的化合物、组合物和药物。
本发明还涉及可用于治疗炎性病症的化合物、组合物和药物，所述炎性病症包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
本发明的化合物包括根据式(1)的化合物或其盐：
其中：
Z是H、NH2或C1-3烷基；
Y选自由下列物质组成的组：
n是0或1；
R1是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R1与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R2是H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基或任选被取代的3至6元杂环基，其中任选的取代基选自OC1-3烷基或1至6个氟原子，或者R2与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R3是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R3与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R3与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或者R3与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R4是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R4与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R4与R5连接以形成可选被1至6个氟原子取代的环；
R5是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或者R5与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
并且R6是H或甲基。
在本文的化合物中，Z可以是H。Z可以是NH2。Z可以是C1-3烷基。Z可以是甲基。
在本文的化合物中，Y可以是任选取代的3-氨基吡咯烷环。Y可以是任选取代的3-氨基氮杂环丁烷环。Y可以是任选取代的哌嗪环。Y可以是任选取代的八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶环体系。Y可以是3-氨基吡咯烷。Y可以是3-氨基氮杂环丁烷。Y可以是哌嗪。Y可以是八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶。Y可以是N-甲基氮杂环丁烷-3-胺。Y可以是N-甲基吡咯烷-3-胺。Y可以是N-甲基哌嗪。Y可以是(3R)-N-甲基吡咯烷-3-胺。Y可以是(3R)-吡咯烷-3-胺。Y可以是(4aR,7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
Y可以是：
Y可以是：
Y可以是：
Y可以是：
在本文的化合物中，R1可以是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。R1可以是H或甲基。R1可以是H。R1可以是C1-3烷基。R1可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R1可以是甲基。R1可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R1可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R1可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元杂环烷基环。R1可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元杂环烷基环。
在本文的化合物中，R2可以是H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基或任选被取代的3至6元杂环基，其中任选的取代基选自OMe或1至3个氟原子，或者R2与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R2可以选自由下列物质组成的组：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、三氟甲基、CH2OMe、CH(CH3)OMe、C(CH3)2OMe和氧杂环丁基。R2可以是H。R2可以是甲基。R2可以是乙基。R2可以是异丙基。R2可以是环丙基。R2可以是异丁基。R2可以是三氟甲基。R2可以是CH2OMe。R2可以是CH(CH3)OMe。R2可以是C(CH3)2OMe。R2可以是氧杂环丁基。R2可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R2可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R2可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的4元环。R2可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环烷基环。R2可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环烷基环。R2可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的4元环烷基环。
在本文的化合物中，R3可以是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。R3可以是H。R3可以是C1-3烷基。R3可以与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R3可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R3可以是甲基。R3可以与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R3可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R3可以与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的4元环。R3可以与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元杂环烷基环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环烷基环。R3可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环烷基环。R3可以与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的杂环烷基环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环烷基环。R3可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环烷基环。R3可以与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元杂环烷基环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环烷基环。R3可以与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的4元环烷基环。R3可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环烷基环。
在本文的化合物中，R4可以是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或者R4可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或者R4可以与R5连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R4可以选自H、甲基、乙基或异丙基。R4可以是H。R4可以是C1-3烷基。R4可以是甲基。R4可以是乙基。R4可以是异丙基。R4可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R4可以与R5连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R4可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R4可以与R5连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R4可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环烷基环。R4可以与R5连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环烷基环。R4可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环烷基环。R4可以与R5连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环烷基环。R4可以与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环烷基环。R4可以与R5连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环烷基环。
在本文的化合物中，R5可以是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或者R5可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R5可以是H。R5可以是任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。R5可以是C1-3烷基。R5可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环。R5可以是甲基。R5可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的3至6元环。R5可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环。R5可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环烷基环。R5可以与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的5元环烷基环。
在本文的化合物中，n可以为0。n可以为1。
本发明的化合物包括根据式(4)的化合物或其盐：
其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
包括基团R1、R2、R3、R4和R5的部分可以选自由下列物质组成的组：
所述化合物可以选自以下化合物或其盐组成的组：
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所述化合物可以选自以下化合物或其盐组成的组：
(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
7-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-环丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
7-异丁基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-(甲氧基甲基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
6-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6S,7R)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6R,7R)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6S,7S)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6R,7S)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
7-异丙基-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-6a-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-6a-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-乙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-环丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((R)-7-环丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-(7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3R)-N-甲基-1-(6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(3R)-1-(7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
7-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-1-((S)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((R)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6a,7,8,9,9a,10-六氢-6H-环戊并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6a,7,8,9,9a,10-六氢-6H-环戊并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6a,7,8,9,9a,10-六氢-6H-环戊并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4'-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6'H,8'H-螺并[环丁烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-2'-胺；
7,7-二甲基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
8-乙基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-乙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
8-乙基-4-[(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(3R)-1-(8-乙基-8-甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
8-乙基-8-甲基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4'-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6'H,8'H-螺并[环戊烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-2'-胺；
(3R)-N-甲基-1-(6'H,8'H-螺并[环戊烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-4'-基)吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-(3,3-二氟-6'H,8'H-螺并[环丁烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-4'-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
7-乙基-7-甲基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
3,3-二氟-4'-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6'H,8'H-螺并[环丁烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-2'-胺。
所述化合物可以是上述任何化合物的盐。所述化合物可以是二盐酸盐。所述合物可以是盐酸盐。所述化合物可以是二(三氟乙酸盐)。所述化合物可以是三氟乙酸盐。
所述化合物可以选自：
(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(R)-7-环丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(S)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(6S,7R)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(6R,7R)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(6S,7S)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(6R,7S)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(R)-7-乙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-7-环丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐；
(R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-1-((S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐；
(R)-1-((S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐；
(R)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(S)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-8-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(S)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
7-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(S)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺二(三氟乙酸盐)；
(R)-1-((S)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐；和
(R)-1-((R)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺三氟乙酸盐。
化合物的具体实例包括那些具有低hERG活性的化合物。
具有低hERG活性的化合物的具体实例可包括选自下组的化合物或其盐：
(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-(甲氧基甲基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
6-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺。
定义
在本申请中，除非另有说明，否则适用以下定义。
与本文所述的任何化合物(包括式(1)、式(1a)、式(1b)、式(2a)、式(2b)、式(2c)、式(2d)、式(2e)、式(3a)、式(3b)、式(3c)、式(4)的化合物)的用途相关的术语“治疗”用于描述任何形式的干预，其中将化合物施用于患有所述疾病或病症、或有患所述疾病或病症的风险、或有患所述疾病或病症的潜在风险的受试者。因此，术语“治疗”包括预防性(预防)治疗和显示疾病或病症的可测量或可检测症状的治疗。
术语“有效治疗量”(例如与治疗疾病或病况的方法相关)是指有效产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果病况是疼痛，那么有效治疗量是足以提供所需程度的疼痛缓解的量。所需程度的疼痛缓解可以是，例如，完全消除疼痛或降低疼痛的严重程度。
除非另有说明，否则术语“C1-3烷基”中的“烷基”、“C3-6环烷基”中的“环烷基”、“杂环烷基”和“3至6元杂环基”中的“杂环基”均以其常规意义使用(例如，如IUPAC Gold Book中所定义)。
就所描述的任何化合物具有手性中心而言，本发明的适用范围扩及这些化合物的所有光学异构体，无论是外消旋体形式还是拆分的对映体形式。本文描述的发明涉及任何公开的化合物的所有晶体形式、溶剂化物和水合物，无论如何制备。就本文公开的任何化合物具有酸或碱中心(如羧酸盐或氨基)而言，所述化合物的所有盐形式均包括在本文中。在药物用途的情况下，该盐应被视为药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的化合物与一当量或多当量的合适的酸或碱反应，任选在溶剂中，或在盐不溶的介质中进行反应，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过用另一种抗衡离子交换盐形式的化合物的抗衡离子来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属(如钠、镁、钾和钙)的盐。
酸加成盐的实例包括用以下酸形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如，(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一烯酸和戊酸。
还包括这些化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过向本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)中掺入无毒的药学上可接受的溶剂分子(以下称为溶剂化溶剂)而形成的溶剂化物。此类溶剂的例子包括水、醇类(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂化物可以通过用含有溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备。在任何给定的情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用众所周知的标准技术如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X射线结晶学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，并且水合物的例子包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂化物和用于制备和表征它们的方法的更详细的讨论，参见Bryn et al,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。
本发明上下文中的术语“药物组合物”是指包含活性剂并且还包含一种或以上药学上可接受的载体的组合物。根据施用方式和剂型的性质，组合物可以进一步包含选自以下的成分：例如稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。所述组合物可以采取以下形式：例如片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆、包括悬浮液的液体制剂、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及注射用液体制剂，包括脂质体制剂。
本发明的化合物可以包含一种或以上同位素取代，并且提及特定元素时包括在其范围内该元素的所有同位素。例如，提及氢时，在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提及碳和氧时，在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。以类似的方式，除非上下文另有说明，否则提及特定官能团时，在其范围内同样包括同位素变体。例如，提及烷基如乙基或烷氧基如甲氧基时，也包括基团中一个或以上氢原子为氘或氚同位素形式的变体，例如乙基中所有五个氢原子均为氘同位素形式(全氘乙基)或甲氧基中所有三个氢原子均为氘同位素形式(三氘甲氧基)。同位素可以是放射性的或非放射性的。
治疗剂量可以根据患者的要求、所治疗病情的严重程度和所用的化合物而变化。确定特定情况下的适当剂量在本领域的技术范围内。通常，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直到达到最佳效果的情况。为了方便起见，如果需要的话，总的日剂量可以在一天中分成几份施用。
当然，化合物有效剂量的大小将随着所治疗病情的严重程度以及特定化合物及其施用途径而变化。合适剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内，无过分负担。通常，日剂量范围可以是人和非人动物每千克体重约10μg至约30mg，优选人和非人动物每千克体重约50μg至约30mg，例如人和非人动物每千克体重约50μg至约10mg，例如人和非人动物每千克体重约100μg至约30mg，例如人和非人动物每千克体重约100μg至约10mg，并且最优选人和非人动物每千克体重约100μg至约1mg。
式(1)的化合物的制备方法
可根据本领域技术人员熟知的合成方法制备式(1)的化合物，如本文所述。因此，在一个实施方案中，本发明提供了制备如上式(1)所定义的化合物的方法，该方法包括：
(A)当需要制备其中Z为NH2的式(1)的化合物时。反应顺序如下方案1所示：
因此，通过商购的2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶的脱烷基化可容易获得的2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(10)与式(11)的受保护的氨基醇反应，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义，PG1代表合适的氨基保护基，如Boc、Cbz、Fmoc、Teoc或Bn，在Mitsunobu条件下得到式(12)的取代的三氯嘧啶，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上文所定义，并且PG1代表合适的氨基保护基，如Boc、Cbz、Fmoc、Teoc或Bn。典型地，Mitsunobu反应使用三取代膦试剂如Ph3P或Bu3P，在偶氮二甲酸酯类物质如DEAD、DIAD或TMAD的存在下，在溶剂如THF、甲苯、MeCN或DCM中，在约0℃至约室温下进行，或偶尔在约50℃至100℃下适度加热。
一旦形成，式(12)的取代的三氯嘧啶的氨基官能团可以使用与保护基PG1的性质相关的条件进行脱保护，并且本领域技术人员充分理解，然后所得产物通过分子内SNAr取代反应或通过分子内过渡金属催化的偶联反应环化形成式(13)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。SNAr取代反应通常在以下条件下进行：在叔胺碱如TEA或DIPEA，或无机碱如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3或NaHCO3，或强碱如KOtBu、NaH或LiHMDS的存在下，在合适的溶剂如1,4-二氧六环、THF、DMF、丙酮、DCM、MeCN、H2O、EtOH、IPA、DMSO或NMP，或合适溶剂的组合中，在约室温至约200℃的温度下，使用常规加热或任选通过微波辐射加热，在开放容器中或任选在密封容器中，任选在大于大气压的压力下。过渡金属催化的偶联反应通常在如下条件下进行：在醇盐碱如NaOtBu或KOtBu、无机碱如K3PO4、K2CO3、Cs2CO3或NaOCN、或叔胺碱如TEA或DIPEA、或合适碱的组合的存在下，在合适的溶剂如1,4-二氧六环、THF、DME、tBuOH或甲苯中，或合适溶剂的组合中进行，在亚化学计量量的过渡金属催化剂如Pd(OAc)2(CAS：33375-31-3)、Pd2(dba)3(CAS：51364-51-3)、Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4)、Pd(PPh3)2Cl2(CAS：13965-03-2)或Pd(PPh3)4(CAS：14221-01-3)存在下，任选在亚化学计量量的膦配体的存在下，如Ph3P、Bu3P、tBu3P、XPhos(CAS：564483-18-7)、Xantphos(CAS：161265-03-8)、tBuBrettPhos(CAS：1160861-53-9)或BINAP(CAS：76189-55-4,76189-56-5)的存在下，在约室温至约200℃之间的温度下，使用常规加热或任选通过微波辐射加热，在开放容器中或任选在密封容器中，任选在大于大气压的压力下。
一旦形成，式(13)的化合物可以与式(14)的胺反应，其中Y如上定义，使用SNAr取代反应或类似于上述的过渡金属催化的偶联反应的那些反应来置换式(13)的化合物中的4-氯取代基并形成式(15)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5，n和Y如上定义。一旦形成，式(15)化合物中的2-氯取代基可以用适当保护的NH3等效物(16)置换，其中PG2表示一个或多个保护基，如Boc、Cbz、(Boc)2、Ac、Bz、Bn、Bn2、PMB或DMB，使用类似于上述的另一种过渡金属催化的偶联反应的反应。最后，本领域技术人员充分理解，可以使用与保护基PG2的性质相关的条件去除一个或多个保护基PG2，以得到所需的式(17)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和Y如上定义。
本领域技术人员将理解，方案1中所列出的步骤顺序可以以与所示顺序不同的顺序完成，而不影响所需式(17)化合物的合成的总体成功。例如在下面的方案2中，通过使用如上所述的SNAr取代反应或过渡金属催化的偶联反应与式(14)的胺反应来置换式(12)的取代的三氯嘧啶中的4-氯取代基，可以在步骤2中进行以形成式(18)的取代氨基二氯嘧啶，其中R1、R2、R3、R4、R5，n和Y如上定义，PG1代表合适的氨基保护基，如Boc、Cbz、Fmoc、Teoc或Bn。一旦形成，可以使用与保护基PG1的性质相关的条件来使得式(18)的取代氨基二氯嘧啶的氨基官能团脱保护，并且本领域技术人员充分理解，然后所得产物通过分子内SNAr取代反应或通过如上所述的分子内过渡金属催化的偶联反应环化，形成式(15)的化合物。然后按照方案1所述，由式(15)化合物合成所需的式(17)化合物。
或者，如下面的方案3所述，在所述顺序的步骤1中，可以直接在2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(10)上进行用式(14)的胺置换4-氯取代基，使用类似于上述的SNAr取代反应或过渡金属催化的偶联反应，形成式(19)的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-醇类似物，其中Y如上定义。一旦形成，式(19)的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-醇类似物就可以在步骤2中使用类似于上述的Mitsunobu条件与式(11)的受保护氨基醇进行反应，以形成式(18)的取代氨基二氯嘧啶。然后按照方案2所述，由式(18)的取代氨基二氯嘧啶合成所需的式(17)化合物。
下面的方案4显示了另一种变化形式，其中式(20)的受保护的2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(其中PG3代表合适的酚类OH保护基如Me或PMB)与式(21)的氨基醇(其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义)反应，使用类似于上述的SNAr取代反应或过渡金属催化的偶联反应置换式(20)的受保护的2,4,6-三氯嘧啶-5-醇中的4-氯取代基，以形成式(22)的受保护的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-醇。通过适合PG3性质的、本领域技术人员熟知的条件去除式(22)的受保护的4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-醇中的保护基PG3，然后允许进行类似于上述的分子内Mitsunobu反应以形成式(13)的化合物。然后按照方案1所述，由式(13)化合物合成所需的式(17)化合物。
本领域技术人员将理解，方案1至4中描述的反应步骤可以根据需要以不同的方式组合以成功制备所需的式(17)化合物。同样显而易见的是，在整个合成顺序中可能引入涉及官能团修饰、保护或脱保护的另外步骤。例如：羧酸或酯基可以被还原为醇，然后用甲硅烷基保护基保护所得到的醇；酰胺基、腈或硝基可以被还原为胺，然后用氨基甲酸酯基保护基保护得到的胺；可以使用烷基化反应进一步取代伯胺或仲胺；Boc保护基可以被还原为甲基。
(B)当需要制备Z为H的式(1)化合物时：按照前面在上述方案1至4中说明的反应顺序，但从式(23)的4,6-二氯嘧啶-5-醇或式(24)受保护的4,6-二氯嘧啶-5醇开始，其中PG3代表合适的酚类OH保护基如Me或PMB，以得到所需的式(25)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和Y如上定义：
或者，可以使用还原条件去除式(15)化合物中的2-氯取代基以得到所需的式(25)化合物，所述还原条件例如用H2气体处理，在溶剂例如MeOH或EtOH中，在过渡金属催化剂例如钯-碳或氢氧化钯-碳的存在下，任选在叔胺碱如Et3N或DIPEA的存在下、任选在大于大气压的压力下进行。或者，可以使用甲酸铵在溶剂(如MeOH或EtOH)中、在过渡金属催化剂(如钯-碳或氢氧化钯-碳)的存在下、在一定温度(如约室温至大约所用溶剂的沸点之间)下进行还原脱氯：
(C)当需要制备其中Z为甲基的式(1)化合物时：按照前面在上述方案1至4中说明的反应顺序，但从式(26)的4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-醇或式(27)的受保护的4,6二氯-2-甲基嘧啶-5-醇开始，其中PG3代表合适的酚类OH保护基，如Me或PMB，以得到所需的式(28)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和Y如上定义：
或者，可以在以下条件下用甲基替代式(15)化合物中的2-氯取代基：如在钯催化剂(如Pd(PPh3)4(CAS：14221-01-3)、PdCl2(dppe)(CAS：19978-61-1)、Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4)或者Pd2(dba)3(CAS：51364-51-3))的存在下，使用过渡金属催化的偶联反应，例如用MeB(OH)2、MeBPin(CAS：94242-85-0)或三甲基环三硼氧烷(CAS：823-96-1)处理，任选在膦配体如P(Cy)3存在下，在无机碱如K2CO3或Cs2CO3存在下、在合适的溶剂如1,4-二氧六环、H2O、THF或DME中，或合适溶剂的混合物中，在约室温至约200℃的温度下，使用常规加热或任选通过微波辐射加热，在开放容器中或任选在密封容器中，任选在大于大气压的压力下。或者，可以使用本领域技术人员熟知的其他方法，例如联合使用MeMgBr或MeMgCl与镍催化剂(如Ni(dppf)Cl2(CAS：67292-34-6))、在溶剂(如THF、Et2O、DME或1,4-二氧六环)中、在升高的温度下；联合使用Me2Zn与钯催化剂(如PdCl2(dppe)(CAS：19978-61-1)或Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4))在溶剂(如甲苯或1,4-二氧六环)中、在升高的温度下；联合使用Me3Al与钯催化剂(如Pd(PPh3)4(CAS:14221-01-3))、在溶剂(如THF、己烷或庚烷)中、在升高的温度下；或联合使用Me4Sn与钯催化剂(如Pd(PPh3)4(CAS:14221-01-3))、在溶剂(如THF或DMF)中、在升高的温度下。
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(E)将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物：
此外，可以通过本领域技术人员熟知的方法将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。将一种官能团转化为另一种官能团的合成方法的例子在标准教材中列出，如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,7thEdition,Michael B.Smith,John Wiley,2013,(ISBN:978-0-470-46259-1)，OrganicSyntheses,Online Edition,www.orgsyn.org,(ISSN 2333-3553)和Fiesers’Reagentsfor Organic Synthesis,Volumes 1-17,John Wiley,edited by Mary Fieser(ISBN:0-471-58283-2)。
在上述许多反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子不希望的位置上发生反应。保护基的实例以及保护和脱保护官能团的方法可参见Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Editor:Peter G.M.Wuts,John Wiley,2014,(ISBN:9781118057483)。
通过上述方法制备的化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法中的任何一种进行分离和纯化，这些方法的实例包括重结晶和色谱技术，例如在正常或反相条件下的柱色谱法(例如快速色谱法)、HPLC和SFC。
药物制剂
虽然活性化合物可以单独施用，但优选以药物组合物(例如制剂)的形式存在。
因此，在本发明的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包括至少一种如上定义的式(1)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
该组合物可以是片剂组合物。
该组合物可以是胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，如填充料或填充剂；和液体稀释剂，如溶剂和助溶剂)、成粒剂、粘结剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如延迟释放或延缓释放的聚合物或蜡状物)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、增甜剂、色素、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
本文所用术语“药学上可接受的”是指化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与受试者(例如人类受试者)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的效益/风险比。每种赋形剂还必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容。
含有式(1)化合物的药物组合物可以按照已知的技术配制，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
药物组合物可以以为任何适合口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼部、耳、直肠、***内或透皮给药的形式。
适合口服给药的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉末、颗粒、酏剂和混悬液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂如口腔贴片。
片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如；乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇；和/或非糖衍生稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉如玉米淀粉。片剂也可能含有此类标准成分如粘合剂和造粒剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可溶胀交联聚合物，如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂(例如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。此类赋形剂是众所周知的，不需要在这里详细讨论。
片剂可以设计成在与胃液接触时释放药物(速释片)，或经长时间或在胃肠道的特定区域以受控方式释放(控释片)。
药物组合物通常包含约1％(w/w)至优选约95％(w/w)的活性成分和99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如如上文所述)或这些赋形剂的组合。优选地，组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分和80％(w/w)至10％(w/w)的药用赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，例如安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸(dragées)、粉末、片剂或胶囊的形式。
片剂和胶囊可含有例如0至20％的崩解剂、0至5％的润滑剂、0至5％的助流剂和/或0至99％(w/w)的填料/或填充剂(取决于药物剂量)。它们还可能含有0至10％(w/w)的聚合物粘结剂、0至5％(w/w)的抗氧化剂、0至5％(w/w)的颜料。此外，缓释片剂通常将含有0至99％(w/w)的控释(例如延迟)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0至10％(w/w)的聚合物、0至3％(w/w)的色素和/或0至2％的(w/w)增塑剂。
肠胃外制剂通常含有0至20％(w/w)缓冲液、0至50％(w/w)助溶剂和/或0至99％(w/w)的注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冻干)。用于肌内注射的制剂还可能含有0至99％(w/w)的油。
药物制剂可以以“患者包”的形式呈交给患者，该“患者包”为包括整个疗程的单个包装(通常是泡罩包装)。
式(1)的化合物通常将以单位剂型呈现，并且因此，通常将含有足够的化合物以提供所需水平的生物活性。例如，制剂可含有1纳克至2克活性成分，例如1纳克至2毫克活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围为0.1毫克至2克活性成分(通常为10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可含有1毫克至2克，更典型地为10毫克至1克、例如50毫克至1克、例如100毫克至1克活性化合物。
将活性化合物以足以达到所需治疗效果的量(有效量)施用于有需要的患者(例如人或动物患者)。施用化合物的精确量可由主治医师根据标准程序确定。
实施例
现在通过参考下面实施例来说明本发明，但本发明不限于此。
实施例1-1至17-15
已经制备了下表1中所示的实施例1-1至17-15的化合物。NMR和LCMS性质以及用于制备它们的方法列于表3中。起始材料列于表2中。
表1-实施例化合物
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一般程序
如果没有包括制备路线，则相关的中间体是可商购的。商购试剂无需进一步纯化而直接使用。使用ChemDraw Professional，Version 17.0.0.206(121)命名最终化合物和中间体。室温(RT)是指大约20℃至27℃。在Bruker、Varian或Jeol仪器上在400MHz或500MHz下记录1H NMR光谱。化学位移值以百万分率(ppm)表示，即(δ)-值，相对于以下溶剂的值：氯仿-d＝7.26ppm，DMSO-d6＝2.50ppm，甲醇-d4＝3.31ppm。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单重峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。耦合常数以J值列出，单位为Hz。NMR和质谱结果被校正以说明背景峰。色谱法是指使用60-120目或40-633μm、硅胶进行的柱色谱法，并在氮气压力(快速色谱法)条件下进行。PL-HCO3 MP SPE是指可从Polymer Laboratories获得的StratoSpheres HCO3 -结合的大孔聚苯乙烯固相萃取柱。在Biotage Initiator或CEM Discover微波反应器中进行微波介导的反应。
LCMS分析
使用下表中给出的仪器和方法在电喷雾条件下进行化合物的LCMS分析：
*** 仪器名称 LC检测器 质量检测器
1 Agilent 1100 光电二极管阵列 ZQ-2000
2 Waters Acquity UPLC 光电二极管阵列 SQ detector
3 Waters Acquity H Class 光电二极管阵列 SQ Detector
4 Shimadzu Nexera 光电二极管阵列 LCMS-2020
5 Waters Acquity H Class 光电二极管阵列 QDa Mass Detector
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实验部分以及表2和表3中的LCMS数据的格式为：(仪器***，方法)：质量离子、保留时间、紫外线检测波长。
化合物纯化
通过反相柱色谱法、制备型反相HPLC、手性HPLC或手性SFC进行化合物的最终纯化，使用以下详述的仪器和方法，其中数据以以下格式给出：纯化技术：[相(柱描述、柱长×内径、粒径)、溶剂流速、梯度-以流动相B在流动相A中的％(随时间)、流动相(A)和流动相(B)给出]。
反相柱色谱法
Teledyne Isco仪器使用预包装的一次性Silica-Based C18(17％)/Silicycle/40-63μm，固定相柱，洗脱液流速范围为15mL/min至200mL/min，紫外检测(254nm和280nm)。
制备型HPLC纯化：
Shimadzu LC-20AP二元***，带有SPD-20A紫外线检测器
Waters 2767，带有PDA检测器，质量由Waters ZQ触发，Waters ZQ配备有在正离子模式下操作的电喷雾离子源
手性HPLC纯化：
Shimadzu LC-20AP二元***，带有SPD-20A紫外线检测器
手性SFC纯化：
Waters SFC 200
纯化方法A
制备型HPLC：[反相(BEH C-18，50×30mm，5μm)，40mL/min，梯度5％(在0.5分钟内)，5％-25％(在6.4分钟内)，100％(在1.6分钟内)，100％-5％(在0.5分钟内)，流动相(A)：10mM碳酸铵的水溶液，pH 10，(B)：100％乙腈]。
纯化方法B
制备型HPLC：[反相(BEH C-18，50×30mm，5μm)，40mL/min，梯度10％(在0.5分钟内)，10％-30％(在6.4分钟内)，100％(在1.6分钟内)，100％-10％(在0.5分钟内)，流动相(A)：10mM碳酸铵的水溶液，pH 10，(B)：100％乙腈]。
纯化方法C
制备型HPLC：[反相(BEH C-18，50×30mm，5μm)，40mL/min，梯度10％(在0.5分钟内)，10％-30％(在6.4分钟内)，100％(在1.6分钟内)，100％-10％(在0.5分钟内)，流动相(A)：10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10，(B)：100％乙腈]。
纯化方法D
制备型HPLC：[反相(BEH C-18，50×30mm，5μm)，40mL/min，梯度22％(在0.5分钟内)，22％-42％(在6.4分钟内)，100％(在1.6分钟内)，100％-22％(在0.5分钟内)，流动相(A)：10mM碳酸铵的水溶液，pH 10，(B)：100％乙腈]。
纯化方法E
制备型HPLC：[反相(Gemini NX 30x150mm，5μm)，40mL/min，梯度10％(在0.5分钟内)，10％-100％(在6.4分钟内)，100％(在1.6分钟内)，100％-10％(在0.5分钟内)，流动相(A)：10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10，(B)100％乙腈]。
纯化方法F
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，11mL/min，梯度10％-32％(在30分钟内)，32％(在4分钟内)，100％(在2分钟内)，100％-10％(在6分钟内)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法G
制备型HPLC：[反相(BEH C-18，150×30mm，5μm)，40mL/min，梯度80％(在0.5分钟内)，80％-100％(在6.4分钟内)，100％(在1.6分钟内)，100％-80％(在0.5分钟内)，流动相(A)：10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10，(B)：100％乙腈]。
本文件中使用的缩写
Ac＝乙酸盐
aq.＝水溶液
Bn＝苄基
Bz＝苯甲酰基
Boc＝叔丁氧羰基
nBuOH＝正丁醇
tBuOH＝叔丁醇
Bu3P＝三正丁基膦
tBu3P＝三叔丁基膦
Cbz＝苄氧羰基
COMU＝(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐
DCM＝二氯甲烷
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIC＝N,N′-二异丙基碳二亚胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMA＝N,N-二甲基乙酰胺
DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶
DMB＝3,4-二甲氧基苄基
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ES＝电喷雾电离
Et3N＝三乙胺
Et2O＝二***
EthOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Fmoc＝芴甲氧羰基
h＝小时
HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
H2O＝水
HCl＝氯化氢、盐酸
HOBt＝羟基苯并***
HPLC＝高效液相色谱法
IPA＝丙-2-醇
LC＝液相色谱法
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
min(s)＝分钟
MS＝质谱法
nm＝纳米
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR＝核磁共振
P(Cy)3＝三环己基膦
PMB＝4-甲氧基苄基
PPh3、Ph3P＝三苯基膦
PTSA＝对甲苯磺酸
PyBOP＝六氟磷酸(苯并***-1-基-氧基)三吡咯烷基鏻
RP-flash＝反相快速色谱法
RP-HPLC＝反相高效液相色谱法
RT＝室温
sat.＝饱和
SFC＝超临界流体色谱法
SNAr＝亲核芳香取代
TBAF＝四丁基氟化铵
TEA＝三乙胺
Teoc＝β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基
TFA＝三氟乙酸
TFAA＝三氟乙酸酐
THF＝四氢呋喃
TMAD＝N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
中间体的合成：
路线1
制备中间体2，2,4,6-三氯嘧啶-5-醇的典型程序
在氮气气氛下，将2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(中间体1)(2.60g，12.2mmol)在DCM(121mL)中的溶液冷却至0℃，并滴加三溴化硼(纯，4.05mL，42.6mmol)处理。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物冷却至0℃以下，用甲醇(20mL)小心淬灭，然后用水(120mL)稀释，并分离各相。水层用DCM(3×100mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到浅褐色固体(2.27g)。使用0％至20％EtOAc的DCM溶液在硅胶(80g柱)上通过快速色谱法纯化粗材料，得到呈白色固体的2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(中间体2)(1.67g，62％)。
中间体2的数据见表2。
路线2
制备受保护氨基醇的典型程序，例如制备中间体10，(R)-(1-环丙基-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(中间体9)(2g，0.009mol)溶于THF(20.0mL)中，并冷却至0℃。在0℃下滴加硼烷-THF络合物在THF中的溶液(1.0M，32mL，0.032mol)，并在室温下搅拌所得混合物16小时。通过加入甲醇使反应混合物淬灭，然后在真空中除去溶剂，将残余物在H2O(50mL)和EtOAc(30mL)之间分配，并分离各相。水层用EtOAc(2x50mL)进一步萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到粗产物，通过柱色谱法(正相60-120目硅胶，0至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈无色胶状物的(R)-(1-环丙基-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体10)(1.8g，96％)。
中间体10的数据见表2。
路线3
制备受保护氨基醇的典型程序，例如制备中间体14，(2S,3R)-1-羟基-3-甲氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钠(5.60g，52.8mmol)在H2O(13mL)中的溶液添加到D-别苏氨酸(3.0g，25.2mmol)在THF(41mL)和H2O(41mL)的搅拌溶液中，在加入二碳酸二叔丁酯(6.59g，30.2mmol)之前将所得混合物搅拌5分钟。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(15mL)，并用二***(2x10mL)萃取混合物。水层用1M HCl水溶液酸化至pH 4，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到呈白色固体的(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(5.10g，92％)。
H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.23–1.36(m,3H),1.45(s,9H),4.06-4.24(m,1H),4.30-4.41(m,1H),5.58(d,J＝7.4Hz,1H),6.16(br.s,2H)。
在室温下，向(叔丁氧羰基)-D-别苏氨酸(5.10g，23.3mmol)在干燥乙腈(320mL)中的搅拌溶液中加入Ag2O(26.95g，116.0mmol)和甲基碘(14.5mL，233.0mmol)，并将所得混合物在黑暗中搅拌4天。混合物通过Celite过滤，并用DCM洗涤数次。在真空中浓缩滤液，得到粗产物，通过快速色谱法(0–100％EtOAc的己烷溶液，80gSiO2柱)纯化，得到呈无色液体的N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-D-别苏氨酸甲酯(3.80g，66％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.20(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(s,9H),3.36(s,3H),3.59–3.67(m,1H),3.76(s,3H),4.39–4.46(m,1H),5.24–5.30(m,1H)。
在0℃、在氮气下，向N-(叔丁氧羰基)-O-甲基-D-别苏氨酸甲酯(3.80g，15.4mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入LiBH4在THF中的溶液(2.0M，11.5mL，23.1mmol)，并将混合物缓慢加热至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液，80g SiO2柱)纯化残余物，得到呈无色液体的(2S,3R)-1-羟基-3-甲氧基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14)(3.10g，92％)。
中间体14的数据见表2。
路线4
制备受保护氨基醇的典型程序，例如制备中间体18，(S)-(1-羟基-3-甲氧基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将甲基碘(3.6mL，57.8mmol)在干燥Et2O(39mL)中的溶液缓慢添加到Mg锉屑(1.17g，48.2mmol)在干燥Et2O(10mL)中的溶液中。在Mg完全消耗后，以使溶液开始回流的速率滴加3-(叔丁基)4-甲基(S)-2,2-二甲基噁唑烷-3,4-二羧酸酯(中间体17)(5g，19.3mmol)在干燥Et2O(20mL)中的溶液。在完全加入后，在小心地加入NH4Cl饱和水溶液(70mL)之前，将反应混合物再搅拌10分钟。分离各层、并用Et2O(2x70mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩，得到呈无色油状物的(S)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(4.62g，92％)，其直接用于下一步骤而无需任何纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.16(s,3H),1.17(s,3H),1.49(s,9H),1.50(s,3H),1.58(s,3H),3.72–3.82(m,1H),3.92–4.02(m,2H),5.25(s,1H)。
向冷却至0℃的(S)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(5.12g，19.7mmol)在DMF(19.0mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散体，1.02g，25.6mmol)和甲基碘(2.46mL，39.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入MeOH(2.0mL)以淬灭反应，然后用DCM(50.0mL)稀释混合物并用水洗涤两次。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的(S)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(4.9g，91％)，静置结晶。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.13(s,3H),1.19(s,3H),1.48(s,9H),1.49(s,3H),1.61(s,3H),3.21(s,3H),3.83–3.89(m,1H),3.90–4.11(m,1H),4.12–4.18(m,1H)。
向(S)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(3.60g，13.2mmol)在MeOH(55.0mL)中的搅拌溶液中加入PTSA(250mg，1.32mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。用NaHCO3饱和水溶液(10mL)淬灭反应。在减压下除去溶剂，并加入H2O(15mL)。水层用EtOAc(3×25mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的(S)-(1-羟基-3-甲氧基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体18)(3.0g，98％)。
中间体18的数据见表2。
路线5
制备受保护氨基醇的典型程序，例如制备中间体20，2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸酯
在N2下，向500mL烧瓶中加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸甲酯(中间体19)(4.06g，14.6mmol)和MeOH(240mL)。然后加入Mg切屑(3.56g，146mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时(警告：观察到产生大量H2)。将所得混合物冷却至0℃，缓慢并小心地加入NH4Cl的饱和水溶液(85mL)。在减压下浓缩混合物，直到去除大部分MeOH，并用DCM(3x60mL)萃取残余物。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(干法进样，80g SiO2，0:100至90:10，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(2.41g，59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.20–3.37(m,1H),3.62(s,3H),4.35(t,J＝6.3Hz,1H),4.38–4.48(m,2H),4.50–4.62(m,2H),5.05(s,2H),7.27–7.41(m,5H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H)。
在N2下，将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(2.35g，8.41mmol)和无水THF(35mL)装入100mL烧瓶中。将所得溶液冷却至0℃，然后逐滴加入LiBH4在THF中的溶液(2M，8.4mL，16.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下进一步搅拌2小时。将所得混合物冷却至0℃，通过加入水(20mL)小心淬灭，并在室温下继续搅拌30分钟。加入EtOAc(40mL)，分离各相，并用EtOAc萃取水相(2x20mL)。合并有机相，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈无色固体的(2-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄酯(1.90g，90％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.04–3.13(m,1H),3.20–3.27(m,1H),3.30–3.36(m,1H),3.78–3.85(m,1H),4.33–4.41(m,2H),4.48–4.57(m,2H),4.65(t,J＝5.6Hz,1H),5.03(s,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.33(m,1H),7.33–7.39(m,4H)。
将10％的Pd/C(178mg，0.167mmol Pd)装入100mL烧瓶中，然后用N2吹扫烧瓶。然后加入(2-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄酯(1.68g，6.69mmol)在MeOH(34mL)中的溶液。通过四次抽空/H2循环将气氛替换为H2，并将悬浮液在H2(1atm)下在室温下搅拌5小时。用N2替换烧瓶中的气氛，用Celite过滤悬浮液，并用MeOH洗涤固体残余物数次。在减压下浓缩滤液，得到呈无色油状物的2-氨基-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1-醇(784mg，100％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.90–3.00(m,1H),3.18–3.29(m,2H),3.50–3.56(m,1H),4.47(t,J＝6.2Hz,1H),4.58(t,J＝6.2Hz,1H),4.73–4.83(m,2H)。未观察到三个可交换质子。
在N2下，将2-氨基-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1-醇(784mg，6.69mmol)和1,4-二氧六环(57mL)装入200mL烧瓶中。然后加入Et3N(1.4mL，10.0mmol)，接着加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸酯(CAS:72869-85-9)(1.77g，6.82mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的溶液。立即形成稠悬浮液，将其在室温下搅拌16小时。将所得澄清溶液在减压下浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(75mL)和饱和NH4Cl水溶液(50mL)的混合物中。分离各相，并用EtOAc(2x25mL)萃取水相。合并有机相，用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，50:50至100:0，EtOAc:己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸酯(中间体20)(1.68g，96％)。
中间体20的数据见表2。
路线6
制备受保护氨基醇的典型程序，例如制备中间体26，(2,6-二氯-5-羟基嘧啶-4-基)((2R,3S)-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2,4-二氯-6-(((2R,3S)-3-羟基丁烷-2-基)氨基)嘧啶-5-醇(中间体25)(1.02g，4.05mmol)在THF(40mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(927mg，4.25mmol)和NaHCO3(714mg，8.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在减压下浓缩混合物，通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液、然后使用具有梯度的MeOH(0-15％)的DCM溶液的硅胶色谱法(干装)直接纯化残余物，得到呈无色油状物的(2,6-二氯-5-羟基嘧啶-4-基)((2R,3S)-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(155mg，11％)和呈浅黄色油状的(2,4-二氯-6-(((2R,3S)-3-羟基丁烷-2-基)氨基)嘧啶-5-基)碳酸叔丁酯(350mg，25％)。通过用NaHCO3在THF/H2O中的溶液搅拌，可以将不需要的O-Boc产物单独转化为所需的N-Boc产物。
中间体26的数据见表2。
路线7
制备受保护氨基醇的典型程序，例如制备中间体36，(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酸甲酯(中间体35)(2.71g，9.92mmol)和无水Et2O(50mL)装入100mL烧瓶中。将所得混合物冷却至0℃，然后加入TFAA(1.40mL，9.92mmol)和吡啶(1.60mL，19.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下再搅拌16小时。过滤得到的悬浮液，并用Et2O(2x25mL)洗涤固体。滤液用水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈澄清油状物的粗2-((叔丁氧羰基)亚氨基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(2.51g，99％)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.58(s,9H),3.95(s,3H)。
在N2下，将2-((叔丁氧羰基)亚氨基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(2.51g，9.84mmol)和无水Et2O(30mL)装入烘箱干燥的100mL烧瓶中。将所得溶液冷却至-78℃，然后缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(2M，9.84mL，19.7mmol)。然后将混合物搅拌16小时，同时将其缓慢加热至室温。将所得溶液冷却至0℃，并通过连续加入水(0.75mL)、NaOH水溶液(3.8M，0.75mL)和水(2.3mL)小心地淬灭反应。将所得悬浮液加热至室温，并加入MgSO4。过滤悬浮液，并用THF(4x20mL)洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，5:95至70:30，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36)(1.38g，61％)。
中间体36的数据见表2。
路线8
制备受保护氨基酸的典型程序，例如制备中间体61，2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)丁酸
将2-(氨基甲基)丁酸(中间体60)(1.5g，9.8mmol)溶于DCM(5.0mL)中，并在0℃下滴加TEA(379mg，14.7mmol)。然后加入二碳酸二叔丁酯(512mg，11.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物在H2O(100mL)和DCM(60mL)之间分配。水层用1M柠檬酸溶液洗涤，然后用DCM(2x60mL)进一步萃取。合并所有有机层，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产物，通过使用16％EtOAc的己烷溶液的二氧化硅柱色谱法进行纯化，得到呈无色胶状物的2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)丁酸(中间体61)(2.4g，86％)。
中间体61的数据见表2。
一般合成程序：
路线A
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-1，(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺
向冷却至0℃的2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(中间体2)(384mg，1.926mmol)和(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(621mg，3.851mmol)在THF(11.0mL)的溶液中加入DIAD(0.57mL，2.888mmol)和PPh3(758mg，2.888mol)，搅拌反应混合物2小时。然后在减压下除去THF并加入二氧化硅。通过使用具有梯度的EtOAc(0–60％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈白色固体的(2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(633mg，96％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.45(s,9H),3.56(q,J＝5.5Hz,2H),4.17(t,J＝5.0Hz,2H),5.05(s,1H)。
向(2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(633mg，1.848mmol)在DCM(5.10mL)中的溶液中加入TFA(5.10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后将混合物在真空中浓缩干燥，得到呈无色油状物的2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐(675mg，>100％)，其在没有任何纯化的情况下直接用于下一步骤。
LCMS(***1，方法D)：m/z 242/244(M+H)+(ES+)，在0.54分钟时，190-320nm。
向2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙烷-1-胺三氟乙酸盐(659mg，1.848mmol)在1,4-二氧六环(5.00mL)中的溶液中加入DIPEA(0.97mL，5.545mmol)，并将反应混合物在80℃下加热18小时。然后用水稀释混合物，并用EtOAc(3x10.0mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈白色固体的2,4-二氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(279mg，73％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 206/208(M+H)+(ES+)，在1.87分钟时，190-320nm。
向2,4-二氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(279mg，1.354mmol)在1,4-二氧六环(2.90mL)中的溶液中加入(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(271mg，1.354mmol)和DIPEA(0.47mL，2.708mmol)，并将混合物在80℃下加热18小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，并用EtOAc(3×10.0mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液的硅胶色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的(R)-(1-(2-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(218mg，44％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 370/372(M+H)+(ES+)，在2.40分钟时，190-320nm。
向(R)-(1-(2-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.343mmol)在THF(0.83mL)和DMF(0.22mL)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(112mg，0.515mmol)、Et3N(0.102mL，0.755mmol)和DMAP(21mg，0.172mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在减压下浓缩混合物，用DCM稀释残余物并加入二氧化硅。通过使用具有梯度的EtOAc(0–40％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(113mg，70％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 470/472(M+H)+(ES+)，在2.75分钟时，190-320nm。
向(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(114mg，0.243mmol)和氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.243mmol)在1,4-二氧六环(2.40mL)中的脱气溶液中加入Cs2CO3(198mg，0.606mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(22.2mg，0.024mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(23.1mg，0.049mmol)，将反应混合物在110℃下加热18小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤混合物，用EtOAc洗涤残余物。减压浓缩滤液，并通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液、然后使用具有梯度的MeOH(0-30％)的DCM溶液的硅胶色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(62mg，46％)和呈黄色油状物的(R)-2-氨基-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(54mg，49％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 551(M+H)+(ES+)，在2.11分钟时，190-320nm。
LCMS(***1，方法D)：m/z 451(M+H)+(ES+)，在1.96分钟时，190-320nm。
向(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(62mg，0.113mmol)和(R)-2-氨基-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(54mg,0.120mmol)在DCM(1.10mL)中的溶液中加入TFA(0.8mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥，并使用纯化方法A纯化残余物，得到呈白色固体的(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺，实施例1-1(42mg，73％)。
实施例1-1的数据见表3。
路线B
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-3，(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐
在N2下，将(R)-(1-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体6)(2.55g，13.5mmol)、2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(中间体2)(1.50g，7.50mmol)和无水THF(30mL)装入100mL烧瓶中。将所得溶液冷却至0℃，然后加入Ph3P(3.15g，12.0mmol)。一旦Ph3P完全溶解，然后在约5分钟内滴加DIAD(2.36mL，12.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后将其加热至室温，再搅拌16小时。将混合物浓缩至干燥，通过柱色谱法(干法进样，80g SiO2，0:100至50:50，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的(R)-(1-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.78g，64％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J＝7.4Hz,3H),1.38(s,9H),1.40–1.51(m,1H),1.59–1.69(m,1H),3.61–3.70(m,1H),3.97–4.11(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H)。
将(R)-(1-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.78g，4.80mmol)和DCM(20mL)装入100mL烧瓶中。然后加入TFA(10.0mL，135mmol)，将所得溶液在室温下搅拌10分钟。将混合物与甲苯在减压下共蒸发，得到呈无色油状物的粗(R)-1-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)丁烷-2-胺三氟乙酸盐。该产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
LCMS(***1，方法E)：m/z 234/236(M-Cl)+(ES+)，在2.05分钟时，190-320nm。
在N2下，将粗(R)-1-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)丁烷-2-胺三氟乙酸盐(约4.80mmol)和1,4-二氧六环(13.5mL)装入20mL可密封管中。然后加入DIPEA(2.5mL，14.4mmol)，密封该管，并将所得溶液在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至80:20，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色油状物的(R)-2,4-二氯-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(1.01g，90％，两步)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 234/236(M+H)+(ES+)，在2.18分钟时，190-320nm。
将(R)-2,4-二氯-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(1.01g，4.31mmol)和THF(21.5mL)装入50mL烧瓶中。然后加入DIPEA(1.5mL，8.6mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.70g，7.77mmol)和DMAP(53mg，0.43mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。减压蒸发混合物，并通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至30:70，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的(R)-2,4-二氯-7-乙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(1.36g，94％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 278/280(M-56+H)+(ES+)，在2.68分钟时，190-320nm。
在N2下，将(R)-2,4-二氯-7-乙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(680mg，2.03mmol)、(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(448mg，2.24mmol)和无水1,4-二氧六环(5.8mL)装入20mL可密封管中。加入DIPEA(0.71mL，4.1mmol)，然后密封该管，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，然后用DCM(30mL)稀释以溶解沉淀的固体。所得溶液在硅胶上减压浓缩，通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至50:50，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(878mg，87％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 442/444(M-56+H)+(ES+)，在2.90分钟时，190-320nm。
在N2下，将氨基甲酸叔丁酯(310mg，2.64mmol)、Cs2CO3(1.15g，3.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(80.7mg，0.0882mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(168mg，0.35mmol)装入20mL可密封的管中。然后加入(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(878mg，1.76mmol)在1,4-二氧六环(14mL)中的溶液，并用N2对所得悬浮液鼓泡15分钟。然后密封该管，并将混合物在100℃下搅拌3小时。混合物在减压下通过硅胶浓缩，通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至60:10，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈黄色固体的仍不纯的产物。通过反相柱色谱法(MeOH进样，60g C-18，10:90至95:5，MeCN:10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10)进一步纯化产物，冻干后得到呈无色固体的(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-乙基-6,7-二氢-8H-嘧啶[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(630mg，62％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 579(M+H)+(ES+)，在2.20分钟时，190-320nm。
在N2下，将(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-乙基-6,7-二氢-8H-嘧啶[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(630mg，1,09mmol)和1,4-二氧六环(5.5mL)装入50mL的烧瓶中。一旦固体溶解，即加入1,4-二氧六环的HCl溶液(4M，5.5mL，22mmol)，并将所得混合物在45℃下剧烈搅拌3小时。在减压下浓缩所得悬浮液，将残余物溶解在水(10mL)中并冷冻干燥。通过反相柱色谱法(H2O进样，60g C-18，等度5:95，MeCN:H2O)纯化所得黄色固体，得到冻干后呈无色固体的(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐，实施例1-3(324mg，77％)。
实施例1-3的数据见表3。
路线C
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-8，4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺
将4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺(实施例2-3)(20mg，0.0657mmol)装入5mL烧瓶中。然后加入二碳酸二叔丁酯(15.1mg，0.0690mmol)在THF(0.66mL)中的溶液，接着加入NaHCO3(11.6mg)的水(0.33mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌60小时。将混合物在EtOAc(10mL)和盐水(5mL)中稀释，分离各相，并用EtOAc(2x5mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩至干燥，得到呈无色固体的((3R)-1-(2-氨基-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(17.0mg，64％)。该产物无需进一步纯化用于下一步骤。
LCMS(***1，方法D)：m/z 405(M+H)+(ES+)，在1.79分钟时，190-320nm。
在N2下，将((3R)-1-(2-氨基-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁(27.0mg，0.0668mmol)和无水THF(3.3mL)装入10mL烧瓶中。将溶液冷却至0℃，然后滴加LiAlH4在THF中的溶液(2M，0.17mL，0.34mmol)。将所得混合物回流加热5小时，然后冷却至0℃，并通过添加Na2SO4·10H2O小心地淬灭(危险：放热和H2析出)。过滤得到的悬浮液，并用MeOH洗涤收集的固体数次。滤液通过0.45μm过滤器过滤，并在减压下浓缩。使用纯化方法B纯化残余物，得到呈无色固体的4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺，实施例1-8(14.0mg，66％)。
实施例1-8的数据见表3。
路线D
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-13，4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺
在N2下，将2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸酯(中间体20)(1.05g，4.01mmol)、2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(中间体2)(0.500g，2.51mmol)和无水THF(12.5mL)装入50mL烧瓶中。将所得溶液冷却至0℃，然后加入Ph3P(986mg，3.76mmol)。一旦Ph3P完全溶解，然后在约5分钟内滴加DIAD(0.740mL，3.76mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后将其加热至室温，再搅拌16小时。将混合物浓缩至干燥，通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至80:20，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到粗产物，其通过反相柱色谱法(DMSO进样，12g C-18，5:95至95:5，MeCN:0.1％甲酸的水溶液)进一步纯化，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基(1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(847mg，63％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 414/416(M-CO+H)+(ES+)，在2.20分钟时，190-320nm。
在N2下，将2-(三甲基甲硅烷基)乙基(1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(690mg，1.28mmol)、(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(256mg，1.28mmol)和无水1,4-二氧六环(6.4mL)装入20mL可密封管中。然后加入DIPEA(0.45mL，2.58mmol)，密封该管，并将混合物在80℃下搅拌18小时。将所得溶液浓缩至干燥，并通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至90:10，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的((3R)-1-(2,6-二氯-5-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，94％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 578/580(M-CO+H)+(ES+)，在2.32分钟时，190-320nm。
在N2下，将((3R)-1-(2,6-二氯-5-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.346mmol)和无水THF(3.5mL)装入10mL烧瓶中。然后加入TBAF在THF(1M，0.865mL，0.865mmol)中的溶液，并将所得黄色溶液在室温下搅拌16小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(1mL)和水(1mL)来淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3x15mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩至干燥。通过柱色谱法(干法进样，12g SiO2，0:100至10:90，MeOH:DCM)纯化残余物，得到粗产物，将其与在约两倍规模下进行的类似反应的产物合并，并通过反相柱色谱法(MeOH进样，12g C-18，5:95至70:30，MeCN:10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10)纯化，得到呈无色固体的((3R)-1-(5-(2-氨基-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)-2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，26％)。
LCMS(***1，方法E)：m/z 326/328(M-Cl-BOC+H)+(ES+)，在1.97分钟时，190-320nm。
在N2下，将((3R)-1-(5-(2-氨基-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)-2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，0.307mmol)、Cs2CO3(200mg，0.614mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS:51364-51-3)(14.1mg，0.0154mmol)和XPhos(CAS:5564483-18-7)(29.3mg，0.0614mol)装入5mL可密封管中。然后加入1,4-二氧六环(3.0mL)，并用N2将所得悬浮液鼓泡15分钟。然后密封该管，并将混合物在100℃下搅拌3小时。混合物在减压下通过硅胶浓缩，通过柱色谱法(干法进样，40g SiO2，0:100至90:10，EtOAc:己烷)纯化残余物，得到呈无色固体的((3R)-1-(2-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，54％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 426/428(M+H)+(ES+)，在2.00分钟时，190-320nm。
在N2下，将氨基甲酸叔丁酯(28.9mg，0.247mmol)、Cs2CO3(107mg，0.329mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(15.1mg，0.0164mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(31.3mg，0.0657mmol)装入5mL可密封管中。然后加入((3R)-1-(2-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.164mmol)在1,4-二氧六环(1.6mL)中的溶液，并用N2鼓泡所得悬浮液15分钟。然后密封该管，将混合物在110℃下搅拌11小时。混合物在减压下在硅胶上浓缩，通过反相柱色谱法(DMSO进样，30g C-18，5:95至90:10，MeCN:10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10)纯化残余物，得到呈无色固体的((3R)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，18％)和呈无色固体的((3R)-1-(2-氨基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，22％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 507(M+H)+(ES+)，在2.06分钟时，190-320nm。
LCMS(***1，方法D)：m/z 407(M+H)+(ES+)，在1.83分钟时，190-320nm。
在N2下，将((3R)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((3R)-1-(2-氨基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(合计0.0620mmol)和DCM(1.0mL)的混合物装入5mL烧瓶。然后加入TFA(0.2mL)，将所得溶液在室温下搅拌5小时。将溶液与甲苯在减压下共蒸发，并使用纯化方法C纯化残余物，得到冻干后呈无色固体的4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺，实施例1-13(13.6mg，72％)。
实施例1-13的数据见表3
路线E
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-14，(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐
向2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(中间体1)(1.00g，4.68mmol)在1,4-二氧六环(7.00mL)中的溶液中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(中间体21)(0.47mL，4.92mmol)和DIPEA(2.00mL，11.7mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0-80％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物2-((2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-丙醇(891mg，72％)，静置结晶得到白色固体。
LCMS(***1，方法E)：m/z 266/268(M+H)+(ES+)，在2.05分钟时，190-320nm。
向2-((2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-1-丙醇(800mg，3.01mmol)在DMA(6.0mL)中的溶液中加入LiCl(318mg，7.51mmol)，并将混合物在160℃下在微波加热下搅拌20分钟。在冷却至室温之后，通过反相柱色谱法(C-18，等度5:95，MeCN:0.1％甲酸的水溶液)直接纯化混合物，得到呈棕色油状物的2,4-二氯-6-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-醇甲酸盐(130mg，17％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 252/254(M+H)+(ES+)，在1.99分钟时，190-320nm。
向冷却至0℃的2,4-二氯-6-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-醇甲酸盐(200mg，0.793mmol)在THF(4.7mL)中的溶液中加入Ph3P(416mg，1.59mmol)和DIAD(0.313mL，1.59mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩至干燥，得到粗2,4-二氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪，无需任何纯化直接用于下一步骤。
LCMS(***1，方法D)：m/z 234/236(M+H)+(ES+)，在1.87分钟时，190-320nm。
向粗2,4-二氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(0.793mmol)在THF(7.9mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(537mg，2.46mmol)、Et3N(0.33mL，2.46mol)和DMAP(48mg，0.396mmol)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。然后在减压下浓缩混合物并加入二氧化硅。通过使用具有梯度的EtOAc(0-50％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的2,4-二氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(30mg，11％，2步)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 278/280(M-56+H)+(ES+)，在2.26分钟时，190-320nm。
向2,4-二氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(30mg，0.089mmol)在1,4-二氧六环(0.3mL)中的溶液中加入(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(20mg，0.099mmol)和DIPEA(0.031mL，0.18mmol)，并将混合物加热至80℃持续18小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，并用EtOAc(3x10.0mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0–60％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(37mg，83％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 442/444(M-56+H)+(ES+)，在2.41分钟时，190-320nm。
向(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(37mg，0.074mmol)和氨基甲酸叔丁酯(13mg，0.111mmol)在1,4-二氧六环(0.74mL)的脱气溶液中加入Cs2CO3(61mg，0.186mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(6.8mg，0.00743mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(7.1mg，0.0149mmol)，将反应混合物加热至110℃持续2小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤混合物，用EtOAc洗涤残余物。滤液减压浓缩，并且通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液的硅胶色谱法纯化残余物，然后通过反相柱色谱法(C-18，等度5:95，MeCN:10mM碳酸氢铵在水中，pH 10)，然后通过反相柱子色谱法(C-18，等度5:95，MeCN：10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10)，得到呈无色油状物的(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(22mg，51％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 579(M+H)+(ES+)，在2.29分钟时，190-320nm。
向(R)-4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.038mmol)在1,4-二氧六环(0.48mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二氧六环中的溶液(4M，0.48mL，1.9mmol)，并将反应混合物加热至45℃持续3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩至干燥。用水稀释残余物，并通过反相柱色谱法(H2O进样，4g C-18，等度5:95，MeCN:H2O)纯化，得到呈白色固体的(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺二盐酸盐，实施例1-14(12mg，90％)。
实施例1-14的数据见表3。
路线F
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-20，7-异丙基-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺
向冷却至0℃的((3R)-1-(2-氯-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体30)(100mg，0.243mmol)在DMF(1.30mL)中的溶液中加入NaH(60％矿物油中的分散体，15mg，0.364mmol)和碘甲烷(0.018mL，0.291mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热至室温并再搅拌1小时。然后用水淬灭混合物，并用EtOAc(3x5.00mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0–40％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的((3R)-1-(2-氯-7-异丙基-8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，66％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 426/428(M+H)+(ES+)，在2.83分钟时，190-320nm。
向((3R)-1-(2-氯-7-异丙基-8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.16mmol)和氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.16mmol)在1,4-二氧六环(1.60mL)中的脱气溶液中加入Cs2CO3(130mg，0.399mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(14.6mg，0.016mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(15.2mg，0.032mmol)，将反应混合物在110℃下加热18小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤混合物，并用EtOAc洗涤残余物。滤液在减压下浓缩，通过使用具有梯度的EtOAc(0–50％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的((3R)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-异丙基-8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，53％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 507(M+H)+(ES+)，在2.17分钟时，190-320nm。
向((3R)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-异丙基-8-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.085mmol)在DCM(0.50mL)中的溶液中加入TFA(0.50mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥，并通过纯化方法D纯化残余物，得到呈白色固体的7-异丙基-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺，实施例1-20(12mg，46％)。
实施例1-20的数据见表3。
路线G
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例1-21，4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
向2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(中间体1)(320mg，1.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入吡咯烷-2-基甲醇(中间体31)(227mg，2.25mmol)和TEA(0.42mL，3.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于DCM(10mL)中。用水(10mL)洗涤DCM溶液，并在减压下用Na2SO4干燥浓缩。通过使用0–60％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的(1-(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(400mg，96％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 278/280(M+H)+(ES+)，在2.13分钟时，190-320nm。
向(1-(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇(400mg，1.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入LiCl(152mg，3.6mmol)，并将混合物在160℃下在微波加热下搅拌20分钟。浓缩反应混合物，并通过使用0–100％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的2,4-二氯-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(150mg，42％)和呈白色固体的2,4-二氯-6-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-醇(100mg，26％)。
2,4-二氯-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪：
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.48–1.58(m,1H),1.99–2.10(m,1H),2.14–2.19(m,1H),2.20–2.26(m,1H),3.44–3.50(m,1H),3.56–3.64(m,1H),3.72–3.80(m,2H),4.62–4.67(m,1H)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 246/248(M+H)+(ES+)，在2.20分钟时，190-320nm。
2,4-二氯-6-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-醇：
LCMS(***1，方法D)：m/z 264/266(M+H)+(ES+)，在1.97分钟时，190-320nm。
向2,4-二氯-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(200mg，0.813mmol)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(0.163g，0.813mol)在1,4-二氧六环(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.28mL，1.63mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌24小时。浓缩反应混合物，并通过使用0–60％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的((3R)-1-(2-氯-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(252mg，75％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 410/412(M+H)+(ES+)，在2.64分钟时，190-320nm。
向((3R)-1-(2-氯-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.366mmol)和氨基甲酸叔丁基(42.9mg，0.366mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的脱气溶液中加入Cs2CO3(0.477g，1.46mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(21.0mg，0.0365mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(34.9mg，0.0732mmol)。溶液用N2脱气，并在80℃下搅拌18小时。通过LCMS观察((3R)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((3R)-1-(2-氨基-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物。反应混合物在Celite床上真空过滤，用乙酸乙酯洗涤残余物，滤液浓缩，得到呈黄色油状物的两种产物的混合物，无需任何纯化而直接用于下一步。
LCMS(***1，方法D)：m/z 491(M+H)+(ES+)，在2.11分钟时，190-320nm。
LCMS(***1，方法D)：m/z 391(M+H)+(ES+)，在1.91分钟时，190-320nm。
将来自上述步骤的黄色油状物溶于DCM(2.0mL)中，并在室温下加入TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。使用反相柱色谱法(C-18，等度5:95，MeCN:10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10)纯化残余物，得到呈白色固体的4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺，实施例1-21(21mg，20％，两步)。
实施例1-21的数据见表3。
路线H
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例7-1，(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
将20％ Pd(OH)2/C(15.1mg，10mol％Pd)装入25mL烧瓶中。用N2置换气氛，然后加入(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-异丙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(中间体41)(110mg，0.215mmol)在EtOH(2.1mL)中的溶液，接着加入甲酸铵(135mg，2.15mmol)。将反应混合物回流加热3小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤反应混合物，并用MeOH洗涤残余物数次。在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体的(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-异丙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(103mg，100％)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。
LCMS(***1，方法D)：m/z 478(M+H)+(ES+)，在2.22分钟时，190-320nm。
向(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-异丙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(103mg，0.216mmol)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入TFA(1.00mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥，并通过纯化方法E纯化残余物，得到呈白色泡沫的(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺，实施例7-1(43mg，72％)。
实施例7-1的数据见表3。
路线I
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例7-2，(R)-1-((R)-7-环丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
将10％ Pd/C催化剂(50mg)添加到(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氯-7-环丙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(中间体42)(270mg，0.530mmol)在MeOH(20mL)的溶液中，并将所得混合物在H2(1个大气压)下在室温下搅拌8小时。然后在Celite床上过滤反应混合物，残余物用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈棕色固体的(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-环丙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(250mg，99％)，无需纯化而直接用于下一步。
LCMS(***4，方法C)：m/z 476(M+H)+(ES+)，在4.84分钟时，228nm。
将(R)-4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-7-环丙基-6,7-二氢-8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-羧酸叔丁酯(250mg，0.526mmol)溶于DCM(5.00mL)中，并在0℃下滴加TFA(5mL)，所得混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用己烷(2x20mL)和二***(2x10mL)研制得到粗产物(150mg)，通过纯化方法F纯化得到呈白色固体的(R)-1-((R)-7-环丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺，实施例7-2(35mg，22％)。
实施例7-2的数据见表3。
路线J
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例10-1，(3R)-1-(7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
将((3R)-1-(2-氯-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体30)(110mg，0.267mmol)、三甲基环三硼氧烷(CAS：823-96-1)(0.15mL，1.07mmol)、K2CO3(74mg，0.534mmol)和DME(5.80mL)装入小瓶中。然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(CAS:72287-26-4)(20mg，0.027mmol)，并将混合物用氮气脱气15分钟。密封管，将混合物在100℃下加热18小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤混合物，并用EtOAc洗涤残余物。滤液在减压下浓缩，通过使用具有梯度的EtOAc(0-100％)的己烷溶液的硅胶色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的((3R)-1-(7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(69mg，66％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 392(M+H)+(ES+)，在2.02分钟时，190-320nm。
向((3R)-1-(7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.156mmol)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入TFA(1.00mL)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩至干燥后，通过纯化方法D纯化残余物，得到呈白色固体的(3R)-1-(7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺，实施例10-1(35mg，77％)。
实施例10-1的数据见表3。
路线K
制备稠合嘧啶的典型程序，例如制备实施例11-10，(S)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-胺
向冷却至0℃的2,4,6-三氯嘧啶-5-醇(中间体2)(550mg，2.76mmol)和(S)-2-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体66)(1.19g，5.52mmol)的THF(15.5mL)溶液中加入Ph3P(1.09g，4.14mmol)和DIAD(0.815mL，4.14mol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后在减压下通过浓缩除去THF并加入二氧化硅。通过使用具有梯度的EtOAc(0–50％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的(S)-2-(2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(844mg，77％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.45(s,9H),1.75–1.83(m,1H),1.83–1.97(m,3H),1.99–2.11(m,1H),2.25–2.36(m,1H),3.26–3.48(m,2H),3.95–4.06(m,1H),4.07–4.23(m,2H)。
向(S)-2-(2-((2,4,6-三氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(820mg，2.07mmol)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(414mg，2.07mmol)在1,4-二氧六环(4.73mL)中的溶液中加入DIPEA(1.08mL，6.2mmol)，并将反应混合物在80℃下加热3小时。然后用水稀释混合物，并用EtOAc(x3)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。通过使用具有梯度的EtOAc(0–80％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的(S)-2-(2-((4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(1.07g，92％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 560/562(M+H)+(ES+)，在2.39分钟时，190-320nm。
向(S)-2-(2-((4-((R)-3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,6-二氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(1.07g，1.91mmol)在DCM(8.00mL)中的溶液中加入TFA(8.00ml)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后将混合物浓缩至干燥以提供粗的呈黄色油状物的(R)-1-(2,6-二氯-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺二(三氟乙酸盐)，其在下一步骤中直接使用而无需任何纯化。
LCMS(***1，方法D)：m/z 360/362(M+H)+(ES+)，在1.35分钟时，190-320nm。
向粗的(R)-1-(2,6-二氯-5-(2-((S)-吡咯烷-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺二(三氟乙酸盐)(1.91mmol)在1,4-二氧六环(5.1mL)中的溶液中加入DIPEA(1.33mL，7.64mmol)，并将反应混合物在80℃下加热18小时。然后在减压下浓缩混合物，并通过使用具有梯度的MeOH(0-30％)的DCM溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈浅褐色固体的(R)-1-((S)-2-氯-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(620mg，100％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 324/326(M+H)+(ES+)，在1.86分钟时，190-320nm。
向(R)-1-((S)-2-氯-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(618mg，1.91mmol)在THF(19.1mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(833mg，3.82mmol)、Et3N(0.567mL，4.2mmol)和DMAP(117mg,0.954mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在减压下浓缩混合物，并加入二氧化硅。通过使用具有梯度的EtOAc(0–70％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，得到呈无色油状物的((R)-1-((S)-2-氯-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，59％)。
LCMS(***1，方法D)：m/z 424/426(M+H)+(ES+)，在2.27分钟时，190-320nm。
向((R)-1-((S)-2-氯-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.13mmol)和氨基甲酸叔丁酯(199mg，1.7mmol)在1,4-二氧六环(11.3mL)中的脱气溶液中加入Cs2CO3(922mg，283mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(104mg，0.113mmol)和XPhos(CAS：564483-18-7)(216mg，0.453mmol)，将反应混合物在110℃下加热3小时。冷却至室温后，通过Celite垫过滤混合物，残余物用EtOAc洗涤。滤液在减压下浓缩，通过使用具有梯度的EtOAc(0–100％)的己烷溶液的硅胶色谱法(干装)纯化残余物，然后通过反相柱色谱法(C-18，等度5:95，MeCN:10mM碳酸氢铵的水溶液，pH10)纯化，得到呈浅褐色固体的((R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(291mg，51％)。
LCMS(***2，方法F)：m/z 505(M+H)+(ES+)，在2.15分钟时，254nm。
向((R)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(291mg，0.577mmol)在1,4-二氧六环(5.77mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二氧六环中的溶液(4M，5.77mL，23.1mmol)，并将混合物在45℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩至干燥。残余物用水稀释，并通过反相柱色谱法(C-18，等度5:95，MeCN:H2O)纯化，然后通过反相柱色谱法再纯化(C-18、等度5:95，MeCN:10mM碳酸氢铵的水溶液，pH 10)，得到呈白色固体的(S)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-胺，实施例11-10(85mg，48％)。
实施例11-10的数据见表3。
表2-中间体
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生物活性
H4拮抗剂功能性cAMP Gi测定
使用表达人H4受体的杆状病毒感染HEKf细胞过夜，然后以1,200rpm离心5分钟，在细胞冷冻培养基(Sigma)中冷冻并在-150℃下储存。在测定当天，将细胞解冻并重悬于具有500nM IBMX的HBSS中，以达到1,500个细胞/孔的密度。在DMSO中制备H4配体，并通过LabCyte ECHO声学以25nL分配在低体积板中进行冲压(stamped)。将10μL/孔细胞在1μM毛喉素存在下铺板，以1,200rpm离心1分钟并孵育30分钟，然后将Cisbio cAMP检测试剂添加到总体积20μL/孔中。对于拮抗剂测定，将细胞与H4拮抗剂配体预孵育30分钟，之后添加EC80浓度的组胺和进一步孵育30分钟。随后加入检测试剂并在室温下振荡60分钟后，在PheraStar平板读取器上使用HTRF测量cAMP累积。使用4-参数逻辑拟合方程生成EC50值，以量化激动剂的效力。使用Cheng-Prusoff方程生成功能性拮抗剂亲和力值，以使用拮抗剂测定数据计算pKb值。
H4拮抗剂功能动态质量再分布测定
使用表达人H4受体的杆状病毒感染HEKf细胞，以10,000个细胞/孔的密度将其铺板到纤连蛋白包被的EPIC板中，并在37℃下孵育过夜。将细胞的培养基改为每孔具有20mMHEPES的30μL HBSS，并通过LabCyte ECHO声学分配向每孔添加30nL DMSO。接着在室温下平衡2小时后，通过LabCyte ECHO声学分配将在DMSO中制备的30nL H4配体冲压到接种的EPIC板中，并使用Corning EPIC板读取器监测细胞动态质量再分配。在45分钟的测量之后，添加30nL/孔的组胺EC80并监测以获得拮抗剂测定数据。以pm表示的最大基线校正响应用于生成浓度响应曲线。使用4参数逻辑拟合方程生成EC50值，以量化激动剂的效力。使用Cheng-Prusoff方程生成功能性拮抗剂亲和力值，以使用拮抗剂测定数据计算pKb值。
hERG测定
hERG测定数据由Metrion Biosciences，Cambridge，UK使用以下详述的实验方案确定：
在标准培养条件下生长和传代稳定表达人ether-á-go-go相关基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。使用旨在优化细胞健康、产量以及密封和测定质量的解离方案来制备用于测定的细胞。测试样品以10mM在100％DMSO中的储备溶液的形式提供。所有样品处理和系列稀释均使用玻璃容器和玻璃内衬板进行。由10mM样品储备溶液使用1:333倍稀释到外部记录溶液(0.3％二甲基亚砜v/v)，制备30μM的最高工作浓度。在单浓度测定中，测试样品在30μM下针对至少三个单独的细胞进行筛选。在pIC50测定中，测试样品在1μM、3μM、10μM和30μM下针对至少三个单独的细胞进行筛选。每个四点浓度响应曲线都是使用向同一细胞中添加每种浓度的累积双样本来构建的。
所有实验均在QPatch gigaseal自动膜片钳平台上进行。QPatch实验的外部和内部记录溶液的组成如下表A所示。在每次实验之前，对所有溶液进行过滤(0.2μm)。
表A：hERG研究中使用的外部和内部溶液的组成(单位：mM)
所有记录都是在常规的全细胞配置中进行的，并在室温(～21℃)下使用标准单孔芯片(Rchip 1.5-4MΩ)进行。串联电阻(4MΩ至15MΩ)被补偿了>80％。使用行业标准“+40/-40”电压协议，从-90mV的保持电位引出电流，如下图A所示；这是在0.1Hz的刺激频率下施加的。
图A：用于hERG测定的QPatch电压方案示意图。
在实现全细胞配置时，将载体(在外部记录溶液中的0.3％ DMSO v/v)以两次团注添加的方式施加到每个细胞，每次添加之间有两分钟的记录期，以允许实现稳定的记录。载体周期结束后，请执行以下任一操作：
i)对于单浓度测定–作为间隔两分钟对每个测试浓度进行五次团注添加，以30μM施加单浓度的测试样品；或
ii)对于pIC50测定-作为间隔两分钟对每个测试浓度进行两次团注添加，以从1μM到30μM的四种浓度施加测试样品；
然后在4分钟的记录周期内测量对hERG尾电流幅度的影响。对于电压方案的每次扫描，通过QPatch分析软件(版本5.0)记录单个细胞的膜电流和被动特性。相对于在初始预脉冲步骤至-40mV期间测量的瞬时泄漏电流，测量在测试脉冲至-40mV过程中引发的峰值向外尾电流幅度。出于QC目的，测定的最小电流幅度是在载体周期结束时测量的>200pA的峰值向外电流。QPatch分析软件计算每个浓度施加周期结束时最后三次扫描的平均峰值电流，并将数据导出到Excel中，并使用在Pipeline Pilot(Biovia，USA)中开发的生物信息学套件进行查询。该模板计算每个测试浓度施加周期的抑制百分比，作为相对于对照(即载体)周期结束时测得的值的平均峰值电流或电荷的减少。使用来自每个细胞的抑制百分比值来构建浓度响应曲线，该曲线采用4-参数逻辑拟合，其中0和100％的抑制水平分别固定在非常低和非常高的浓度，以及自由Hill斜率因子。然后测定IC50(50％抑制浓度)和Hill系数，但仅包括Hill斜率在0.5>nH<2.0内的细胞的数据。以下报告的IC50数据表示至少三个独立细胞(N≥3)的平均值。按照惯例，在最高浓度下未能达到>40％嵌段的测试样品将由于较差或不受约束的拟合而产生模糊的IC50值。在这种情况下，返回比测试的最高浓度高0.5个对数单位的任意IC50值。例如，如果样品在最高浓度为30μM时未能证明>40％阻断的平均抑制作用，则报告的IC50值为100μM，即pIC50≤4.0。
绝大多数实施例已制备为单一对映体或单一非对映体。然而，一些化合物已被制备为外消旋体或非对映异构体的混合物，偶尔使用反相HPLC、手性HPLC或手性SFC技术将这些外消旋体和非对映体分离为单一异构体。对于这些特定的化合物，异构体分配(异构体1、异构体2)基于使用在最终异构体分离步骤中进行的分离技术的化合物的保留时间。言下之意，这可以是反相HPLC、手性HPLC或手性SFC保留时间，并且这将因化合物不同而异。
表4-H4和hERG活性
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1 Changlu Liu et al,J Pharmacol Exp Ther.,299,(2001),121-130.
2 Jennifer D.Venable et al,J.Med.Chem.,48,(2005),8289-8298.
3 Brad M.Savall et al,J.Med.Chem.,57,(2014),2429-2439.
4 Robin L Thurmond et al,Ann Pharmacol Pharm.,2,(2017),1-11.
5 Charles E.Mowbray et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,(2011),6596–6602.
6 Rogier A.Smits et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,23,(2013),2663–2670.
7 Chan-Hee Park et al,J.Med.Chem.,61,(2018),2949-2961.

Claims (25)

1.式(1)的化合物或其盐：
其中；
Z是H、NH2或C1-3烷基；
Y选自由下列物质组成的组：
n为0或1；
R1是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R1与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R2是H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基或任选被取代的3至6元杂环基，其中任选的取代基选自OC1-3烷基或1至6个氟原子，或者R2与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R3是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R3与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R3与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或者R3与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
R4是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或R4与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R4与R5连接以形成可选被1至6个氟原子取代的环；
R5是H或任选被1至6个氟原子取代的C1-3烷基，或者R5与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
并且R6是H或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2a)或(2b)的化合物或其盐：
3.根据权利要求2所述的化合物，其为式(3a)或(3b)的化合物或其盐：
4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2c)或(2d)的化合物或其盐：
5.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2e)的化合物或其盐：
6.根据权利要求5所述的化合物，其为式(3c)的化合物或其盐：
7.根据权利要求1所述的化合物，其为式(4)的化合物或其盐：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是H、NH2或甲基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是NH2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2选自由下列物质组成的组：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、三氟甲基、CH2OMe、CH(CH3)OMe、C(CH3)2OMe和氧杂环丁基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是乙基或异丙基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3是H或甲基。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是乙基，并且R3是甲基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R4是H、甲基、乙基或异丙基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4是H。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为0。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为1。
19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下化合物或其盐组成的组：
(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
7-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-环丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
7-异丁基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-(甲氧基甲基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
6-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6S,7R)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6R,7R)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6S,7S)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(6R,7S)-6,7-二甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
7-异丙基-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-6a-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-6a-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-乙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-环丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((S)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-7-乙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((R)-7-环丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-(7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(3R)-N-甲基-1-(6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(3R)-1-(7-异丙基-2-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
7-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,7a,8,9,10-六氢嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(R)-1-((S)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-1-((R)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6a,7,8,9,9a,10-六氢-6H-环戊并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6a,7,8,9,9a,10-六氢-6H-环戊并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6a,7,8,9,9a,10-六氢-6H-环戊并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4'-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6'H,8'H-螺并[环丁烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-2'-胺；
7,7-二甲基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
8-乙基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-乙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
8-乙基-4-[(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(3R)-1-(8-乙基-8-甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
8-乙基-8-甲基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
4'-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6'H,8'H-螺并[环戊烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-2'-胺；
(3R)-N-甲基-1-(6'H,8'H-螺并[环戊烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-4'-基)吡咯烷-3-胺；
(3R)-1-(3,3-二氟-6'H,8'H-螺并[环丁烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-4'-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
7-乙基-7-甲基-4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
3,3-二氟-4'-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6'H,8'H-螺并[环丁烷-1,7'-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪]-2'-胺。
20.根据权利要求19所述的化合物，所述化合物选自以下化合物或其盐组成的组：
(R)-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-乙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-(甲氧基甲基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7,7-二甲基-4-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
6-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(S)-7-((R)-1-甲氧基乙基)-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-7-异丙基-4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-胺；
(R)-1-((R)-7-异丙基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)吡咯烷-3-胺；
(R)-8-甲基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-异丙基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺；
(S)-8-异丙基-4-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-2-胺。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其具有H4受体活性。
22.根据权利要求21所述的化合物，其表现出低hERG活性。
23.一种药物组合物，其包括权利要求1至22中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或组合物在药物中的用途。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或组合物用于治疗炎性病症的用途，所述炎性病症包括：哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
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