CN116829950A - 用于减少母体自身抗体的方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了一种在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法,所述方法包括向怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年8月24日提交的美国临时申请号63/069,632的权益,所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
背景技术
孤独症谱系障碍(ASD)是一组异质性神经发育障碍,其出现在儿童时期并且由交流、行为和社交缺陷定义。尽管许多报道已经证明了强的遗传和环境联系,但是缺乏明确的ASD病原学依据。关于作为ASD病原学的基础的机制,免疫***可能在ASD发展中发挥作用。异常的免疫反应、神经炎症和靶向胚胎或胎儿细胞中表达的蛋白质的母体自身抗体的存在是增加发展ASD的风险的因素。值得注意的是,此类母体自身抗体可存在于怀孕个体、试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体中,并且可能导致神经发育改变。
发明内容
本文提供了在怀孕、试图怀孕或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法。在某些情况下,所提供的用于减少自身反应性抗体的方法是基于以下发现:可以通过施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂来实现自身反应性抗体的减少,即使在单次剂量之后亦如此。此类方法通常包括向怀孕、试图怀孕或考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。实施本文所公开的方法有助于减少结合胚胎或胎儿所表达的靶标的母体自身反应性抗体。此类自身反应性抗体可影响和/或改变胚胎或胎儿的发育过程,并且因此通过减少母体自身反应性抗体,防止母体自身反应性抗体接触胚胎或胎儿,或防止母体抗体转运跨过胎盘,至少部分地得到益处。因此,本文所公开的方法可用于降低孩子发展ASD的风险或减少ASD的症状。本文所公开的方法还可以用于减少与母体自身抗体的存在相关联的ASD的风险或症状。
因此,本文公开了在怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法,所述方法包括向怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在某些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂防止和/或阻断自身反应性抗体接触胎儿或胚胎。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂减少接触胚胎或胎儿的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过胎盘屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过合体滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过细胞滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过绒毛间质。
在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。在某些实施方案中,抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
在一些实施方案中,抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。在一些实施方案中,抑制剂是抗体或其靶标结合片段。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段结合FcRn。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗。在某些实施方案中,抗体是SYNT001。在某些实施方案中,抗体是M281。在某些实施方案中,抗体是Argx-113。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G。在某些实施方案中,抗体是DX-2504。在某些实施方案中,抗体是DX-2507。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
在一些实施方案中,FcRn功能(例如,再循环和维持血清抗体水平)抑制剂是小分子。在某些实施方案中,小分子选自表1。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是肽抑制剂。在某些实施方案中,肽选自表2。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是蛋白质。在某些实施方案中,蛋白质包含IgG分子的Fc区。在某些实施方案中,IgG分子的Fc区包含一个或多个相对于野生型Fc分子增加其对FcRn的亲和力的突变。
在一些实施方案中,FcRn功能(例如,再循环和维持血清抗体水平)抑制剂包含抗体结合结构域区(例如,包含结合另一抗体的Fc区的表位或抗体可变结构域的多肽)和变体Fc区或其FcRn结合片段,其中Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含一个或多个相对于野生型免疫球蛋白Fc区增加与FcRn的结合的氨基酸取代。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含变体Fc区的多肽。在某些实施方案中,变体Fc区或其FcRn结合片段包含一个或多个相对于野生型IgG1Fc区增加与FcRn(例如,如本文所述)结合的氨基酸取代。在某些实施方案中,一个或多个氨基酸取代包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的Y、T、E、K、F和Y,并且其中Fc区以相对于野生型IgG1 Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含变体Fc区的抗体,其中抗体(例如,抑制FcRn功能的抗体)包含识别抗体Fc区的可变结构域。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含多肽和变体Fc区的融合多肽。在某些实施方案中,多肽包含对自身反应性抗体具有特异性的表位。
在一些实施方案中,所述方法还包括测定从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品,以检测结合选自以下的靶标的母体抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。在某些实施方案中,从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。在某些实施方案中,生物样品是血浆样品。在某些实施方案中,生物样品是血清样品。在某些实施方案中,生物样品是组织样品。
在一些实施方案中,怀孕个体大于30岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于35岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于40岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于45岁。在一些实施方案中,怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
在一些实施方案中,使怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
在一些实施方案中,在怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。在一些实施方案中,在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。在一些实施方案中,在第一个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,每天进行施用。在一些实施方案中,每周进行施用。在一些实施方案中,每月进行施用。
在一些实施方案中,在受孕后约30、60、90或100天之前向怀孕个体施用抑制剂。在一些实施方案中,在受孕后约100、150或200天之后向怀孕个体施用抑制剂。
在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与母体自身抗体相关孤独症谱系障碍相关联的症状。
本文还公开了在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法,所述方法包括:(a)获得从怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体获得的生物样品;(b)通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在;(c)当通过至少一种测定确定了结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在时,向怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在某些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A(LDH-A)、乳酸脱氢酶B(LDH-B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1(CRMPl)、应激诱导磷蛋白1(STIPl)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2,CRIMP2)蛋白、Y盒结合蛋白1(YBX1)蛋白、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDPD5及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
在一些实施方案中,测定是免疫测定。在一些实施方案中,生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。在某些实施方案中,从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。在某些实施方案中,生物样品是血浆样品。在某些实施方案中,生物样品是血清样品。在某些实施方案中,生物样品是组织样品。
在一些实施方案中,测定检测结合选自以下的靶标的母体抗体的存在和/或水平:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,母体抗体结合胎儿所表达的神经抗原。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂防止和/或阻断自身反应性抗体接触胎儿或胚胎。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂减少接触胚胎或胎儿的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过胎盘屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过合体滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过细胞滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过绒毛间质。
在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。在某些实施方案中,抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
在一些实施方案中,抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。在一些实施方案中,抑制剂是抗体或其靶标结合片段。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段结合FcRn。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗。在某些实施方案中,抗体是SYNT001。在某些实施方案中,抗体是M281。在某些实施方案中,抗体是Argx-113。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G。在某些实施方案中,抗体是DX-2504。在某些实施方案中,抗体是DX-2507。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是小分子。在某些实施方案中,小分子选自表1。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是肽抑制剂。在某些实施方案中,肽选自表2。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是蛋白质。在某些实施方案中,蛋白质包含IgG分子的Fc区。在某些实施方案中,IgG分子的Fc区包含一个或多个相对于野生型Fc分子增加其对FcRn的亲和力的突变。
在一些实施方案中,怀孕个体大于30岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于35岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于40岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于45岁。在一些实施方案中,怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
在一些实施方案中,使怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
在一些实施方案中,在怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。在一些实施方案中,在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。在一些实施方案中,在第一个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,每天进行施用。在一些实施方案中,每周进行施用。在一些实施方案中,每月进行施用。
在一些实施方案中,在受孕后约30、60、90或100天之前向怀孕个体施用抑制剂。在一些实施方案中,在受孕后约100、150或200天之后向怀孕个体施用抑制剂。
在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与母体自身抗体相关孤独症谱系障碍相关联的症状。
本文还公开了新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在用于在怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法中的用途。本文还公开了新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在制造用于治疗怀孕个体或试图怀孕的个体中的自身反应性抗体的药物中的用途。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文,如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地且单独地指示通过引用并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中特别地阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图,将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解,在这些附图中:
图1显示了使用FcRn抑制剂在怀孕个体中减少自身反应性抗体的示例性示意图。
图2显示了使用FcRn抑制剂在怀孕个体中减少自身反应性抗体的示例性示意图。
图3显示了使用FcRn抑制剂在试图怀孕或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体的示例性示意图。
图4显示了使用FcRn抑制剂在试图怀孕或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体的示例性示意图。
图5显示了使用FcRn抑制剂在试图怀孕或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体的示例性示意图。
图6A、6B、6C、6D和6E显示了表明在施用FcRn功能抑制剂之后自身抗体减少的体内数据。
具体实施方式
本文提供了用于抑制新生儿Fc受体(FcRn)功能的方法。此类方法用于在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体内减少母体自身反应性抗体(自身抗体)。通常,自身反应性抗体的减少可用于预防孩子患有孤独症谱系障碍(ASD)和/或降低其可能性。
本文公开了减少靶向神经发育蛋白的母体自身抗体的方法。通过本公开的实践,防止母体抗体接触胚胎或胎儿的FcRn抑制可用于预防孩子的母体自身抗体相关(MAR)ASD和/或降低其可能性。在某些情况下,抑制FcRn功能可减少母体自身抗体的数目。在此类情况下,通过抑制FcRn减少母体抗体可用于预防孩子的MAR ASD和/或降低其可能性。因此,使用和/或实践与本公开一致的用于减少母体自身抗体的方法有利于FcRn抑制剂预防、减少和/或治疗孩子的MAR ASD的广泛应用。
可以通过向怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体施用FcRn功能抑制剂来减少母体自身抗体。这是通过施用任何数目的FcRn抑制剂(包括已知的FcRn抑制剂)来进行的。在用于减少母体自身抗体的方法中可以使用诊断筛查方法、测试和药盒。例如,可以确定怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中是否存在母体自身抗体,其中诊断方法的结果可以在怀孕之前或期间告知施用FcRn抑制剂的各种参数。
本文所述的方法可以提供若干优点。例如,这些方法鉴定了预防与复杂因果关系相关联的疾病ASD的可成药(druggable)靶标FcRn。评估FcRn靶标考虑到应用和/或开发减少自身反应性母体抗体的FcRn功能和/或防止自身反应性母体抗体接触胚胎或胎儿的抑制剂。因此,本公开实质上有利于减少母体自身抗体、防止自身反应性母体抗体接触胚胎或胎儿和/或预防ASD的方法的应用。又如,在抑制FcRn功能的方法中使用诊断可以提供用于告知MAR ASD和/或指导MAR ASD的治疗或预防的读出。
孤独症
本文提供的方法可以通过在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中抑制FcRn功能来降低ASD或MAR ASD的风险。术语“孤独症谱系障碍(autism spectrumdisorder)”、和“孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder)”、和“孤独症”、和“ASD”可互换地指代特征为社会互动和交流受损伴有重复和刻板行为的一系列神经发育障碍。术语“MAR ASD”是指与母体自身抗体的存在相关联、与母体自身抗体的存在有关和/或由母体自身抗体的存在引起的ASD。孤独症包括一系列社会互动和交流受损,但是根据社会互动和交流损害的程度,可大致分为“高功能孤独症”或“低功能孤独症”。被诊断患有“高功能孤独症”的个体具有轻微但可鉴定的社会互动和交流损害(即,阿斯伯格综合征(Asperger'ssyndrome))。关于孤独症谱系障碍额外信息可见于例如Autism Spectrum Disorders:AResearch Review for Practitioners,Ozonoff等人编著,2003,American PsychiatricPub;Gupta,Autistic Spectrum Disorders in Children,2004,Marcel Dekker Inc;Hollander,Autism Spectrum Disorders,2003,Marcel Dekker Inc;Handbook of Autismand Developmental Disorders,Volkmar,ed.,2005,John Wiley;Sicile-Kira andGrandin,Autism Spectrum Disorders:The Complete Guide to Understanding Autism,Asperger's Syndrome,Pervasive Developmental Disorder,and Other ASDs,2004,Perigee Trade;以及Duncan等人,Autism Spectrum Disorders[Two Volumes]:AHandbookfor Parents and Professionals,2007,Praeger。
术语“发展ASD的风险增加”是指暴露于结合一种或多种本文所述的生物标志物(例如,选自乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)或其任何组合)的抗体或暴露于水平高于预先确定的阈值水平的针对以上生物标志物中的一种或多种的抗体的胎儿或孩子发展ASD的症状的可能性或概率与尚未暴露于针对一种或多种生物标志物的抗体或暴露于水平低于预先确定的阈值水平的针对一种或多种生物标志物的抗体的胎儿或孩子的风险、可能性或概率相比增加。
术语“发展ASD的风险降低”是指暴露于针对一种或多种本文所述的生物标志物(例如,选自乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)或其任何组合)的抗体或暴露于水平高于预先确定的阈值水平的针对以上生物标志物中的一种或多种的抗体,并且其母亲已经接受例如阻断、灭活或去除结合生物标志物的抗体的治疗性干预的胎儿或孩子发展ASD的症状的可能性或概率与暴露于针对生物标志物的抗体或水平高于预先确定的阈值水平的针对一种或多种生物标志物的抗体,并且其母亲尚未接受治疗性干预的胎儿或孩子发展ASD的症状的可能性或概率相比降低。
FCRN
新生儿Fc受体(FcRn)对于抗体G类免疫球蛋白(IgG)的体内代谢调控来说很重要。FcRn起到从细胞溶酶体降解途径挽救或阻止IgG抗体的作用,导致清除率降低和半衰期延长。如本文所指代的FcRn是指人IgG受体α链(还称为新生儿Fc受体(FcRn),其氨基酸序列以编号P55899在UniProt中公开)与β2微球蛋白(β2M)(其氨基酸序列以编号P61769在UniProt中公开)之间的非共价复合物。FcRn是由两种多肽组成的异二聚体蛋白:50kDa的I类主要组织相容性复合物样蛋白(α-FcRn)和15kDa的β2-微球蛋白(β2m)。(参见例如Huber等人(1993)J.Mol.Biol.230,1077-1083)。
FcRn功能通常是指IgG经由FcRn的细胞内化和再循环,此过程可导致体内IgG水平的维持。FcRn以高亲和力结合IgG类别抗体的Fc区的CH2-CH3部分。IgG类别抗体与FcRn之间的相互作用可以是pH依赖性的,并且可以1:2化学计量发生,其中一个IgG抗体分子可经由其两个重链Fc区多肽与两个FcRn分子相互作用。在一些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制自身反应性抗体的挽救或再循环,其中在某些情况下,自身反应性抗体的挽救或再循环促进个体中IgG水平的维持。在一些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制自身反应性抗体的挽救或再循环,其中在某些情况下,自身反应性抗体的挽救或再循环增加自身反应性抗体的半衰期。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制FcRn与自身反应性抗体之间的相互作用(例如,使用抗体、小分子、肽或蛋白质)。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括通过增强与FcRn的相互作用(例如,间接相互作用)来靶向自身反应性抗体以进行降解,从而使自身反应性抗体穿梭到降解途径中。
在许多其他功能中,FcRn对于将体液免疫力转移至胎儿可能是必不可少的(参见例如Roopenian等人,Nat Rev Immunol.2007年9月;7(9):715-25)。FcRn功能至少部分地还指母体IgG抗体通过FcRn介导的主动转运机制在妊娠早期至中期经由胎盘转移至胎儿,其中母体IgG结合胎盘合体滋养层中的内体小泡中表达的FcRn,然后被释放到胎儿循环中。
如本文所公开的用于减少能够接触怀孕个体的胚胎和/或胎儿、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法的特征在于在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能。如本文所公开的此类方法还可以用于在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)。在一些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制母体抗体转移到抗体可接触胚胎或胎儿的区域。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡。在一些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制或阻断FcRn与抗体分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制、阻断和/或减少FcRn介导的抗体分子的再循环或挽救。在一些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制参与FcRn功能的辅助分子。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制或阻断FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
因此,如可以理解的那样,IgG FcRn结合特性/特征指示其在血液循环中的体内药代动力学特性。在FcRn与IgG类别抗体的Fc区之间的相互作用中,重链CH2和CH3结构域的不同氨基酸残基参与其中。与FcRn相互作用的氨基酸残基位于大约EU位置243与EU位置261之间、大约EU位置275与EU位置293之间、大约EU位置302与EU位置319之间、大约EU位置336与EU位置348之间、大约EU位置367与EU位置393之间、EU位置408以及大约EU位置424与EU位置440之间。更具体地说,根据Kabat的EU编号的以下氨基酸残基参与Fc区与FcRn之间的相互作用:F243、P244、P245P、K246、P247、K248、D249、T250、L251、M252、I253、S254、R255、T256、P257、E258、V259、T260、C261、F275、N276、W277、Y278、V279、D280、V282、E283、V284、H285、N286、A287、K288、T289、K290、P291、R292、E293、V302、V303、S304、V305、L306、T307、V308、L309、H310、Q311、D312、W313、L314、N315、G316、K317、E318、Y319、I336、S337、K338、A339、K340、G341、Q342、P343、R344、E345、P346、Q347、V348、C367、V369、F372、Y373、P374、S375、D376、I377、A378、V379、E380、W381、E382、S383、N384、G385、Q386、P387、E388、N389、Y391、T393、S408、S424、C425、S426、V427、M428、H429、E430、A431、L432、H433、N434、H435、Y436、T437、Q438、K439和S440。定点诱变研究已经证明,FcRn在IgG的Fc区中的关键结合位点是组氨酸310、组氨酸435和异亮氨酸253以及在较小程度上的组氨酸433和酪氨酸436(参见例如Kim,J.K.等人,Eur.J.Immunol.29(1999)2819-2825;Raghavan,M.等人,Biochem.34(1995)14649-14657;Medesan,C.等人,J Immunol.158(1997)2211-2217)。已经通过在各种氨基酸残基处使IgG突变进行了增加IgG与FcRn的结合的方法:苏氨酸250、甲硫氨酸252、丝氨酸254、苏氨酸256、苏氨酸307、谷氨酸380、甲硫氨酸428、组氨酸433和天冬酰胺434(参见Kuo,T.T.等人,J.Clin.Immunol.30(2010)777-789)。
母体自身反应性抗体及其检测
怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中的自身反应性抗体可能导致或影响胚胎或胎儿的发育。例如,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体可能影响或改变胚胎或胎儿的神经发育。在另一实例中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体可能导致孩子发展ASD。
术语“自身反应性抗体”在本文中可与术语“自身抗体”互换使用,并且描述可以靶向或结合由发育中的胚胎和/或胎儿表达的一种或多种蛋白质或抗原的抗体。因此,在一些实施方案中,自身反应性抗体结合由胚胎或胎儿表达或与胚胎或胎儿相关联的靶标。在各种实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在一些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDHB)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)或其任何组合。
如本文所公开的用于在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法的特征在于在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能,可以包括确定自身反应性抗体的存在和/或定量的诊断方法、步骤或测试。在示例性实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法包括:(a)获得或提供从怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体获得的生物样品;(b)通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在;以及(c)当通过至少一种测定确定了结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在时,向怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。在各种实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体怀孕之前进行的。在一些实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体试图怀孕之前进行的。在一些实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体考虑怀孕时进行的。在各种实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体怀孕之后进行的。在一些实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体开始试图怀孕之后进行的。
另外,本文所公开的用于在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法包括确定自身反应性抗体的存在和/或定量的诊断方法、步骤或测试。在示例性实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法包括:(a)获得从怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体获得的生物样品;(b)通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在;以及(c)当通过至少一种测定确定了结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在时,向怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。在各种实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体怀孕之前进行的。在一些实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体试图怀孕之前进行的。在一些实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体考虑怀孕时进行的。在各种实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体怀孕之后进行的。在一些实施方案中,通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在是在个体开始试图怀孕之后进行的。
用于在怀孕个体或者试图或考虑怀孕的个体中检测自身反应性抗体的方法可以包括在怀孕个体或者试图或考虑怀孕的个体的生物样品中鉴定结合本文所述的生物标志物(例如,选自乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)或其任何组合)中的一种或多种的母体抗体的存在,其中特异性结合一种或多种生物标志物的母体抗体的存在指示胎儿或孩子发展ASD的可能性增加。在另一实施方案中,所述方法包括通过结合本文所述的生物标志物中的一种或多种的母体抗体的存在确定胎儿或孩子发展孤独症谱系障碍(ASD)的可能性。
关于取自母亲的生物样品,可以使用任何含有抗体的液体样品。例如,生物样品可以是血液、血清、血浆、羊水、尿液、乳汁或唾液。当然,可以评价一种或多种不同体液的特异性结合一种或多种生物标志物的抗体。
评价生物样品的特异性结合生物标志物(例如,选自乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDHB)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)或其任何组合)中的1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或更多种的抗体的存在。
术语“乳酸脱氢酶”或“LDH”可互换地指代催化丙酮酸酯和乳酸酯的相互转化以及伴随的NADH和NAD+的相互转化的酶。乳酸脱氢酶以四种不同的酶类别存在。它们中的两种是各自作用于D-乳酸酯(EC 1.1.2.4)或L-乳酸酯(EC 1.1.2.3)的细胞色素c依赖性酶。另外两种是各自作用于D-乳酸酯(EC 1.1.1.28)或L-乳酸酯(EC 1.1.1.27)的NAD(P)依赖性酶。LDH酶由4个亚基构成,其中亚基为“M”或“H”。LDHA基因编码M亚基,可互换地称为LDH-M或LDH-A。LDHB基因编码H亚基,可互换地称为LDH-H或LDH-B。有五种各自含有四个亚基的LDH同工酶。骨骼肌和肝的主要LDH同工酶LDH-5(M4)具有四个肌肉(M)亚基;而LDH-1(H4)是大多数物种的心肌的主要同功酶,含有4个心脏(H)亚基。其他变体含有两种类型的亚基,例如,网状内皮***中的LDH-2(H3M1)、肺中的LDH-3(H2M2)和肾中的LDH-4(H1M3)。LDH-2是血清中的主要形式。LDHA还称为LDH1、LDH肌肉亚基、LDH-M、EC 1.1.1.27、肾癌抗原NY-REN-59、细胞增殖诱导基因19蛋白、PIG19和L-乳酸脱氢酶A链;LDHB还称为LDH2、或LDH-H、或TRG-5;LDHC具有睾丸特异性。
在结构上,LDH-A氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号AAP36496.1、BAD96798.1、NM—005566.3→NP—005557.1(同种型1)、NM—001135239.1→NP—001128711.1(同种型2)、NM—001165414.1→NP—001158886.1(同种型3)、NM—001165415.1→NP—001158887.1(同种型4)或NM—001165416.1→NP—001158888.1(同种型5)的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,LDH-A核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号BC067223、CR604911、BC051361、X02152.1、NM—005566.3→NP—005557.1(同种型1)、NM—001135239.1→NP—001128711.1(同种型2)、NM—001165414.1→NP—001158886.1(同种型3)、NM—001165415.1→NP—001158887.1(同种型4)或NM—001165416.1→NP—001158888.1(同种型5)的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
在结构上,LDH-B氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—002300.6→NP—002291.1(变体1)或NM—001174097.1→NP—001167568.1(变体2)的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,LDH-B核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号BC002361.1、Y00711.1、NM—002300.6→NP—002291.1(变体1)或NM—001174097.1→NP—001167568.1(变体2)的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“坍塌反应调节蛋白1”或“CRMP1”(还称为DRP1、DRP-1、CRMP-1、DPYSL1、ULIP-3)是指已知在神经元分化和轴突导向中起作用的胞质磷蛋白。CRMP1是仅在神经***中表达的胞质磷蛋白家族的成员。编码的蛋白质被认为是在神经发育期间涉及信号素(semaphorin)诱导的生长锥坍塌(growth cone collapse)的信号素信号转导途径中的一部分。选择性剪接(alternative splicing)导致多个转录物变体。在结构上,CRMP1氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—001014809.1→NP—001014809.1(同种型1)或NM—001313.3→NP—001304.1(同种型2)的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,CRMP1核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—001014809.1→NP—001014809.1(同种型1)或NM—001313.3→NP—001304.1(同种型2)的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“应激诱导磷蛋白1”或“STIP1”(还称为Hsp70/Hsp90组织蛋白(HOPI)、STI1、STILL IEF-SSP-3521和P60)是指有助于HSP70和HSP90的折叠的衔接蛋白。STIP1还刺激HSP70的ATP酶活性,同时抑制HSP90的ATP酶活性,表明具有调控作用。此外,STIP1与细胞型朊蛋白PrPc结合并且调控短期和长期的记忆巩固。在结构上,STIP1氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—006819.2→NP—006810.1的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,STIP1核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—006819.2→NP—006810.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“鸟嘌呤脱氨酶”和“GDA”(还称为Cypin、鸟嘌呤酶、KIAA1258、MGC9982和Nedasin)是指催化鸟嘌呤的水解脱氨,产生黄嘌呤和氨的酶。还显示,GDA调控PSD-95突触后靶向。在结构上,GDA氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—004293.3→NP—004284.1的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,GDA核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—004293.3→NP—004284.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“二氢嘧啶酶样蛋白2”或“DPYSL2”(还称为CRMP-2或CRMP2)是指通过在轴突特化(axonal specification)期间介导Sema3A在轴突中的排斥作用而参与轴突导向的蛋白质。在结构上,DPYSL2氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—001386.4→NP—001377.1或BAD92432的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,DPYSL2核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—001386.4→NP—001377.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基”或“加帽蛋白(肌动蛋白丝)肌肉Z线,α2”、或“CAPZA2”(还称为CAPPA2,CAPZ)是指F-肌动蛋白加帽蛋白α亚基家族成员。CAPZA2是刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基。通过加帽肌动蛋白丝的刺端,Cap Z调控刺端的肌动蛋白丝的生长。在结构上,CAPZA2氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—006136.2→NP—006127.1的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,CAPZA2核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—006136.2→NP—006127.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“Y盒结合蛋白1”或“YBX1”(还称为BP-8、CSDA2、CSDB、DBPB、MDR-NF1、MGC104858、MGC110976、MGC117250、NSEP-1、NSEP1、YB1和YB1)是指介导mRNA前体选择性剪接调控的蛋白质。YBX1与mRNA前体中的剪接位点结合并且调控剪接位点选择;结合并稳定细胞质mRNA;有助于通过调节mRNA与真核起始因子之间的相互作用来调控翻译;结合含有Y盒(5'-CTGATTGGCCAA-3';SEQ ID NO:1)的启动子,例如,在HLA II类基因中存在的启动子;并且促进含有错配或被顺铂修饰的DNA链的分离。在结构上,YBX1氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—004559.3→NP—004550.2的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,YBX1核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—004559.3→NP—004550.2的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“真核翻译和延伸因子1A1”和“EEF1A1”是指将氨酰tRNA转运至核糖体的延伸因子-1复合物的α亚基的同种型。1A1同种型在脑、胎盘、肺、肝和胰腺中表达,并且是66%的费尔蒂综合征(Felty syndrome)实施方案中的自身抗原。费尔蒂综合征的特征是类风湿性关节炎、脾肿大和中性粒细胞减少症的组合。在结构上,EEF1A1氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—001402.5→NP—001393.1的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,EEF1A1核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—001402.5→NP—001393.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“微管相关蛋白Tau”和“MAPT”(还称为DDPAC、FLJ31424、MAPTL、MGC138549、MSTD、MTBT1、MTBT2、PPND和TAU)是指这样的蛋白质,其转录物经历复杂的、受调控的选择性剪接,导致基于成熟状态和神经元类型,在神经元中存在一系列不同的MAPT mRNA转录物。突变或有害剪接变体与神经退行性疾病有关,包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、皮克病(Pick's disease)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)和进行性核上性麻痹(progressive supranuclearpalsy)。在结构上,MAPT氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—016835.4→NP—058519.3(同种型1)、NM—005910.5→NP—005901.2(同种型2)、NM—016834.4→NP—058518.1(同种型3)、NM—016841.4→NP—058525.1(同种型4)、NM—001123067.3→NP—001116539.1(同种型5)或NM—001123066.3→NP—001116538.2(同种型6)的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,MAPT核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—016835.4→NP—058519.3(同种型1)、NM—005910.5→NP—005901.2(同种型2)、NM—016834.4→NP—058518.1(同种型3)、NM—016841.4→NP—058525.1(同种型4)、NM—001123067.3→NP—001116539.1(同种型5)或NM—001123066.3→NP—001116538.2(同种型6)的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“动力蛋白1样蛋白”和“DNM1L”(还称为DLP1、DRP1、DVLP、DYMPLE、HDYNIV和VPS1)是指GTP酶的动力蛋白家族的成员,其在调控线粒体形态、控制线粒体管在细胞质中的分布中发挥作用。DNM1L基因产生三个被选择性聚腺苷酸化的选择性剪接变体。在结构上,DNM1L氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—012062.3→NP—036192.2(同种型1)、NM—012063.2→NP—036193.2(同种型2)、NM—005690.3→NP—005681.2(同种型3)的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,DNM1L核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—012062.3→NP—036192.2(同种型1)、NM—012063.2→NP—036193.2(同种型2)、NM—005690.3→NP—005681.2(同种型3)的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“轻肽神经丝蛋白(Neurofilament,light polypeptide)”和“NEFL”(也称为CMT1F、CMT2E、NF-L和NFL)是指由轻链、中链和重链构成的IV型中间丝杂聚物。NEFL是轴骨架(axoskeleton)的组成部分,并且起到维持神经元形态的功能,并且可能在细胞内向轴突和树突的转运中发挥作用。NEFL中的突变导致1F(CMT1F)和2E(CMT2E)型夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease),这两种病均为周围神经***病症。NEFL还与帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关联。在结构上,NEFL氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—006158.3→NP—006149.2的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,NEFL核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—006158.3→NP—006149.2的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“根蛋白”或“RDX”(还称为DFNB24)是指参与将肌动蛋白连接到质膜的细胞骨架蛋白。RDX与Exrin和膜突蛋白具有高序列同一性。在结构上,RDX氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—002906.3→NP—002897.1的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,RDX核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—002906.3→NP—002897.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“膜突蛋白”、和“MSN”、和“膜组织化延伸突出蛋白(membrane-organizingextension spike protein)”是指包括埃兹蛋白和根蛋白的ERM家族的成员。ERM蛋白起到质膜与基于肌动蛋白的细胞骨架之间的交联剂的作用。膜突蛋白位于丝状伪足(filopodia)和其他对于细胞间识别和信号传导并且对于细胞移动很重要的膜突起。在结构上,MSN氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—002444.2→NP—002435.1的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,MSN核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—002444.2→NP—002435.1的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“非特异性烯醇化酶”、和“ENO2”、和“NSE”、和“γ-烯醇化酶”是指编码三种烯醇化酶的基因,其中NSE是γ-烯醇化酶的同源二聚体,存在于神经元和神经元来源的细胞中;对广泛的中枢神经***(CNS)神经元具有神经营养和神经保护特性。在结构上,NSE氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350、400个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001975.3→NP_001966.1或NCBI Gene ID 2026的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,NSE核酸序列在至少300、500、750、1000、1200个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001975.3→NP_001966.1或NCBI Gene ID 2026的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“Caspr2”和“接触蛋白相关蛋白(contactin associated protein)2”(还称为CNTNAP2、CDFE、NRXN4、AUTS15、PTHSL1)是指在脊椎动物神经***中起到细胞粘附分子和受体的作用的神经毒素家族的基因成员。Caspr2包含表皮生长因子重复序列和层粘连蛋白(laminin)G结构域,并且另外,包含F5/8C型结构域、盘状蛋白(discoidin)/神经纤毛蛋白(neuropilin)和纤维蛋白原样结构域、血小板反应蛋白N-末端样结构域和推定的PDZ结合位点。Caspr2位于有髓鞘轴突的近结侧(juxtaparanode),并且可以在神经***发育期间介导神经元与神经胶质之间的相互作用。Caspr2还可以在钾通道在分化性轴突内的定位中起作用。在结构上,Caspr2氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_014141.6→NP_054860.1或NCBI Gene ID 26047的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,Caspr2核酸序列在至少300、500、750、1000、1500、2000、2500、3000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_014141.6→NP_054860.1或NCBI Gene ID26047的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“KCNAB2”和“钾电压门控通道亚家族A调控β亚基2”和“电压门控钾通道亚基β-2”(还称为AKR6A5、KCNA2B、HKvβ2、KV-BETA-2、HKvβ2.1、HKvβ2.2)是指钾通道电压门控振荡器相关亚家族的成员。KCNAB2是β亚基之一,β亚基是与功能性Kv-α亚基相关联的辅助蛋白。KCNAB2改变KCNA4基因产物的功能特性。此基因的选择性剪接得到多个编码不同的同种型的转录物变体。在结构上,KCNAB2氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001199860.2→NP_001186789.1、NM_001199861.2→NP_001186790.1、NM_001199862.2→NP_001186791.1、NM_001199863.2→NP_001186792.1、NM_003636.4→NP_003627.1、NM_172130.3→NP_742128.1或NCBI Gene ID 8514的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,KCNAB2核酸序列在至少300、500、750个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001199860.2→NP_001186789.1、NM_001199861.2→NP_001186790.1、NM_001199862.2→NP_001186791.1、NM_001199863.2→NP_001186792.1、NM_003636.4→NP_003627.1、NM_172130.3→NP_742128.1或NCBI Gene ID 8514的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“KCNAB1”和“钾电压门控通道亚家族A成员调控β亚基1”(还称为hKvb3、AKR6A3、KCNA1B、Kvb1.3、hKvβ3、KV-BETA-1)是指钾通道电压门控振荡器相关亚家族的成员。KCNAB1是调节形成通道的α亚基的特征的细胞质钾通道亚基。在结构上,KCNAB1氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350、400个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001308217.1→NP_001295146.1、NM_001308222.1→NP_001295151.1、NM_003471.3→NP_003462.2、NM_172159.3→NP_751891.1、NM_172160.2→NP_751892.1或NCBI Gene ID 7881的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,KCNAB1核酸序列在至少300、500、750、1000、1200个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001308217.1→NP_001295146.1、NM_001308222.1→NP_001295151.1、NM_003471.3→NP_003462.2、NM_172159.3→NP_751891.1、NM_172160.2→NP_751892.1或NCBI Gene ID 7881的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“内皮整合素配体”、和“EDIL3”、和“EGF样重复序列和盘状蛋白结构域3”、和“DEL1”是指整合素配体。EDIL3可通过与α-v/β-3整合素受体的相互作用起到促进内皮细胞的粘附的作用,并可在调控胚胎发育中重塑(remodeling)的血管形态中发挥作用。在结构上,EDIL3氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350、400、450个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001278642.1→NP_001265571.1、NM_005711.5→NP_005702.3或NCBI Gene ID 10085的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,EDIL3核酸序列在至少300、500、750、1000、1200个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001278642.1→NP_001265571.1、NM_005711.5→NP_005702.3或NCBIGene ID 10085的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“IVD”和“异戊酰基-CoA脱氢酶”和“ACAD2”是指催化亮氨酸分解代谢中的第三步的线粒体基质酶。在结构上,IVD氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350、400、450个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001159508.3→NP_001152980.2、NM_001354597.3→NP_001341526.1、NM_001354598.3→NP_001341527.2、NM_001354599.3→NP_001341528.2、NM_001354600.3→NP_001341529.2、NM_001354601.3→NP_001341530.2、NM_002225.5→NP_002216.3或NCBI Gene ID 3712的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,IVD核酸序列在至少300、500、750、1000、1200个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001159508.3→NP_001152980.2、NM_001354597.3→NP_001341526.1、NM_001354598.3→NP_001341527.2、NM_001354599.3→NP_001341528.2、NM_001354600.3→NP_001341529.2、NM_001354601.3→NP_001341530.2、NM_002225.5→NP_002216.3或NCBI Gene ID 3712的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“麸皮特异性硫转移酶(bran specific sultransferase)”、和“SULT4A1”、和“磺基转移酶(sulfotransferase)家族4A成员1”(还称为NST、BRSTL1、SULTX3、BR-STL-1、DJ388M5.3、hBR-STL-1)是指磺基转移酶家族的成员。SULT4A1是可在神经递质的代谢中发挥作用的脑特异性磺基转移酶。在结构上,SULT4A1氨基酸序列在至少50、100、150、200、250个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号XM_011530121.1→XP_011528423.1、XM_024452212.1→XP_024307980.1、XM_011530120.3→XP_011528422.1或NCBI Gene ID 25830的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,SULT4A1核酸序列在至少300、500、750个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号XM_011530121.1→XP_011528423.1、XM_024452212.1→XP_024307980.1、XM_011530120.3→XP_011528422.1或NCBI Gene ID 25830的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“TNIP2”和“TNFAIP3相互作用蛋白2”(还称为KLIP、ABIN2、FLIP1)是指NFκB激活抑制剂。TNIP2还可以在先天免疫反应中的MAP/ERK信号传导途径和内皮细胞凋亡的调控中发挥作用。在结构上,TNIP2氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001161527.2→NP_001154999.1、NM_001292016.2→NP_001278945.1、NM_024309.4→NP_077285.3或NCBI Gene ID 79155的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,TNIP2核酸序列在至少300、500、750、900个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001161527.2→NP_001154999.1、NM_001292016.2→NP_001278945.1、NM_024309.4→NP_077285.3或NCBI Gene ID 79155的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“视黄酸诱导蛋白16”和“RAI16”和“序列相似家族160成员B2(family withsequence similarity 160member B2)”是指在神经组织中表达的基因。在结构上,RAI16氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、400、500、600、700个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_001354250.2→NP_001341179.1、NM_001354251.2→NP_001341180.1、NM_022749.7→NP_073586.5或NCBI Gene ID 64760的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,RAI16核酸序列在至少300、500、750、900、1200、1500、1800、2100个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_001354250.2→NP_001341179.1、NM_001354251.2→NP_001341180.1、NM_022749.7→NP_073586.5或NCBI Gene ID 64760的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“GDP D6”和“甘油磷酸胆碱磷酸二酯酶(glycerophosphocholinephosphodiesterase)1”(还称为GPCD1、EDI3、GDE5、GDPD6、PREI4)是指甘油磷酸胆碱磷酸二酯酶。在结构上,GDP D6氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、400、500、600个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM_019593.5→NP_062539.1或NCBI Gene ID 56261的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,GDP D6核酸序列在至少300、500、750、900、1200、1500、1800个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM_019593.5→NP_062539.1或NCBI Gene ID 56261的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
术语“埃兹蛋白”和“EZR”(还称为CVL、CVIL、VIL2、MGC1584、FLJ26216、DKFZp762H157)是指用作微绒毛中的蛋白酪氨酸激酶底物的细胞质外周膜蛋白。作为ERM蛋白家族的成员,此蛋白充当质膜与肌动蛋白细胞骨架之间的中间体。EZR蛋白在细胞表面结构粘附、迁移和组织中起作用,并且与各种人类癌症有关。在结构上,EZR氨基酸序列在至少50、100、150、200、250、300、350个氨基酸的序列长度上或在多肽的全长上与例如GenBank登录号NM—003379.4→NP—003370.2(同种型1)或NM—001111077.1→NP—001104547.1(同种型2)的氨基酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。在结构上,EZR核酸序列在至少300、500、750、1000个核酸的序列长度上或在多核苷酸的全长上与例如GenBank登录号NM—003379.4→NP—003370.2(同种型1)或NM—001111077.1→NP—001104547.1(同种型2)的核酸序列具有至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。序列比对可以使用本领域已知的任何比对算法进行,例如BLAST、ALIGN,设定为默认设定。
在一些实施方案中,检测自身抗体的存在是在受孕之前进行的。在一些实施方案中,检测自身抗体是在确认怀孕时进行的。在一些实施方案中,检测自身抗体是在确认怀孕之后进行的。在一些实施方案中,在怀孕期间每周进行检测。在一些实施方案中,每月进行检测。在一些实施方案中,在每个三月期的期间进行检测至少一次。在一些实施方案中,检测自身反应性抗体是在生产之后进行的。
抗体
如本文公开的用于在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能的方法的特征在于施用FcRn结合抗体或其靶标结合片段。
如本文所公开的用于减少能够接触怀孕个体的胚胎和/或胎儿、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法的特征在于通过抗体或其片段在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能。如所公开的此类抗体还可用于通过在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中防止IgG分子与FcRn的相互作用来减少自身反应性抗体。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的抗体包括抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障的抗体。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的抗体包括抑制母体抗体转移到抗体可接触胚胎或胎儿的区域的抗体。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的抗体包括抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡的抗体。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的抗体包括抑制或阻断FcRn与抗体分子之间的相互作用的抗体。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的抗体包括抑制、阻断和/或减少FcRn介导的抗体分子的再循环或挽救的抗体。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的抗体包括抑制参与FcRn功能的辅助分子的抗体。
在所提供的抗体中有单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体和多反应抗体)和抗体片段。抗体包括抗体缀合物和包含抗体的分子,诸如嵌合分子。因此,抗体包括但不限于全长抗体和天然抗体以及其保留其结合特异性的片段和部分,诸如其任何特异性结合部分,包括具有任何数目的免疫球蛋白类别和/或同型(例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD、IgE和IgM);及其生物学相关(抗原结合)片段或特异性结合部分,包括但不限于Fab、F(ab')2、Fv和scFv(单链或相关实体)。单克隆抗体通常是基本上均质的抗体的组合物内的一种;因此,单克隆抗体组合物内所包含的任何单个抗体都是相同的,除了可能以微量存在的可能天然存在的突变。多克隆抗体是包含不同序列的不同抗体的制剂,所述不同抗体通常针对两个或多个不同的决定子(表位)。单克隆抗体可包含人IgG1恒定区。单克隆抗体可包含人IgG4恒定区。
本文中的术语“抗体”以最广泛的意义使用并且包括多克隆和单克隆抗体,包括完整抗体及其功能性(抗原结合)抗体片段,包括以下片段:抗原结合(Fab)片段、F(ab')2片段、Fab'片段、Fv片段、重组IgG(rIgG)片段、单链抗体片段(包括单链可变片段(sFv或scFv))和单结构域抗体(例如,sdAb、sdFv、纳米抗体)片段。所述术语涵盖免疫球蛋白的基因工程和/或以其他方式修饰的形式,例如胞内抗体(intrabodies)、肽抗体(peptibodies)、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体和杂缀合物抗体(heteroconjugateantibodies)、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)、双抗体(diabodies)、三抗体(triabodies)和四抗体(tetrabodies)、串联di-scFv、串联三-scFv。除非另有说明,否则术语“抗体”应理解成涵盖其功能性抗体片段。所述术语还涵盖完整抗体或全长抗体,包括任何类别或亚类的抗体,包括IgG及其亚类、IgM、IgE、IgA和IgD。抗体可包含人IgG1恒定区。抗体可包含人IgG4恒定区。
术语“互补决定区”和“CDR”(其与“高变区”或“HVR”同义)在本领域中已知是指抗体可变区内的氨基酸的非连续序列,其赋予抗原特异性和/或结合亲和力。通常,在每个重链可变区中有三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3),并且在每个轻链可变区中有三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”在本领域中已知是指重链和轻链的可变区的非CDR部分。通常,在每个全长重链可变区中有四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4),并且在每个全长轻链可变区中有四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多熟知方案中的任一种容易地确定,方案包括以下文献中所述的那些:Kabat等人(1991),“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(“Kabat”编号方案);Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案);MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996),“Antibody-antigen interactions:Contact analysisand binding site topography,”J.Mol.Biol.262,732-745.”(“Contact”编号方案);Lefranc MP等人,“IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptorvariabledomains and Ig superfamily V-like domains,”Dev Comp Immunol,2003年1月;27(1):55-77(“IMGT”编号方案);Honegger A和Plückthun A,“Yet another numberingscheme for immunoglobulin variabledomains:an automatic modeling and analysistool,”J Mol Biol,2001年6月8日;309(3):657-70,(“Aho”编号方案);和Whitelegg NR和Rees AR,“WAM:an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB,”Protein Eng.2000年12月;13(12):819-24(“AbM”编号方案)。在某些实施方案中,本文所述的抗体的CDR可以通过选自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其组合的方法定义。
给定CDR或FR的边界可能根据用于识别的方案而有差别。例如,Kabat方案是基于结构比对,而Chothia方案是基于结构信息。Kabat和Chothia方案的编号均是基于最常见的抗体区域序列长度,在一些抗体中出现***(其通过***字母适应,例如“30a”)和缺失。两个方案将某些***和缺失(“***缺失”)放置在不同的位置,得到不同的编号。Contact方案是基于对复杂的晶体结构的分析并且在许多方面中与Chothia编号方案相似。
术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原的结合的结构域。天然抗体的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变结构域通常具有相似的结构,每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个CDR(参见例如,Kindt等人Kuby Immunology,第6版.,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007))。单个VH或VL结构域可能足以赋予抗原结合特异性。此外,结合特定抗原的抗体可以使用结合所述抗原的抗体的VH或VL结构域进行分离,以分别筛选互补的VL或VH结构域的文库(参见例如,Portolano等人,J.Immunol.150:880-887(1993);Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991))。
在所提供的抗体中有抗体片段。“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子,其包含完整抗体的一部分,所述部分结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2;双抗体;线性抗体;单链抗体分子(例如scFv或sFv);和由抗体片段形成的多特异性抗体。在具体实施方案中,抗体是包含可变重链区和/或可变轻链区的单链抗体片段,诸如scFv。
抗体片段可以通过各种技术制备,包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞的产生。在一些实施方案中,抗体是重组产生的片段,诸如包含不是天然存在的排列的片段,诸如具有两个或多个通过合成接头(例如,多肽接头)连接的抗体区域或链的片段,和/或不通过天然存在的完整抗体的酶消化所产生的片段。在一些方面中,抗体片段是scFv。
“人源化”抗体是其中所有或基本上所有CDR氨基酸残基都来源于非人CDR并且所有或基本上所有FR氨基酸残基都来源于人FR的抗体。人源化抗体任选地可包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。非人抗体的“人源化形式”是指通常为了降低对人的免疫原性而经历了人源化,同时保留了亲本非人抗体的特异性和亲和力的非人抗体的变体。在一些实施方案中,人源化抗体中的一些FR残基被非人抗体(例如,CDR残基所来源的抗体)的对应残基取代,例如以恢复或提高抗体特异性或亲和力。
在所提供的抗体中有人抗体。“人抗体”是这样的抗体,其所具有的氨基酸序列对应于人或人细胞所产生的抗体的氨基酸序列,或利用人抗体库(repertoires)或其他人抗体编码序列的非人来源(包括人抗体文库)的氨基酸序列。所述术语不包括包含非人抗原结合区的非人抗体的人源化形式,诸如其中所有或基本上所有CDR都是非人的那些。
人抗体可通过向转基因动物施用免疫原来制备,所述转基因动物已被修饰成回应于抗原激发(antigenic challenge)而产生完整人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有人免疫球蛋白基因座的全部或一部分,它们置换内源性免疫球蛋白基因座,或者它们存在于染色体外或随机整合到动物的染色体中。在此类转基因动物中,内源性免疫球蛋白基因座通常被灭活。人抗体还可来源于人抗体文库,包括噬菌体展示和无细胞文库,其含有来源于人库的抗体编码序列。
在一些实施方案中,考虑了本文提供的抗体的氨基酸序列变体。变体通常在一个或多个取代、缺失、添加和/或***方面与本文具体公开的多肽不同。此类变体可以是天然存在的或者可以是合成生成的,例如,通过修饰本发明的上述多肽序列中的一个或多个并且评价如本文所述的多肽的一种或多种生物活性和/或使用多种已知技术中的任一种来实现。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。可以通过将适当的修饰引入到编码抗体的核苷酸序列中或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如从抗体氨基酸序列内的残基的缺失、和/或向其中的***、和/或其取代。可以进行缺失、***和取代的任何组合以获得最终的构建体,条件是最终的构建体具有所需特征(例如,抗原结合)。
关于参考多肽序列的序列同一性百分比(%)是在用以实现最大序列同一性百分比而比对序列和引入缺口(如果需要)并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分后,候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以以各种已知方式来实现,例如使用可公开获得的计算机软件,诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。能够确定用于比对序列的适当参数,包括在所比较序列的全长上实现最大比对所需的算法。然而,出于本文的目的,使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成氨基酸序列同一性%值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.编写,并且源代码已经以用户文档提交在Washington D.C.,20559的美国版权局(U.S.Copyright Office)中,其中它在美国版权登记号TXU510087下进行了登记。ALIGN-2程序可从加利福尼亚州南旧金山(South San Francisco,Calif.)的Genentech,Inc.公开获得,或者可以从源代码编译。应当编译ALIGN-2程序以在UNIX操作***(包括数字UNIX V4.0D)上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置,并且不改变。
在ALIGN-2用于氨基酸序列比较的情形下,给定氨基酸序列A对于、与或相对于给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性%(其可以可替代地措词为给定氨基酸序列A具有或包含对于、与或相对于给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性%)如下计算:100×分数X/Y,其中X为通过序列比对程序ALIGN-2在所述程序的A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目,并且其中Y为B中的氨基酸残基的总数。应当理解,在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下,A与B的氨基酸序列同一性%将不等于B与A的氨基酸序列同一性%。除非另外明确说明,否则本文所用的全部氨基酸序列同一性%值如紧接上一段中所述那样使用ALIGN-2计算机程序获得。
在一些实施方案中,提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代诱变的感兴趣的位点包括CDR和FR。可以将氨基酸取代引入感兴趣的抗体,并且针对所需活性筛选产物,所需活性例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。
在一些实施方案中,取代、***或缺失可发生在一个或多个CDR内,其中取代、***或缺失基本上不降低抗体与抗原的结合。例如,可在CDR中进行基本上不降低结合亲和力的保守取代。此类改变可在CDR“热点”之外。在变体VH和VL序列的一些实施方案中,每个CDR是未改变的。
可以在CDR中进行改变(例如,取代),例如,以改善抗体亲和力。此类改变可以在体细胞成熟期间在具有高突变率的CDR编码密码子中进行(参见例如,Chowdhury,MethodsMol.Biol.207:179-196(2008)),并且可以测试所得变体的结合亲和力。可以使用亲和力成熟(例如,使用易错PCR、链改组、CDR的随机化或寡核苷酸定向诱变)改善抗体亲和力(参见例如,Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37(2001))。参与抗原结合的CDR残基可以被特异性地鉴定,例如使用丙氨酸扫描诱变或建模进行(参见例如,Cunningham和Wells Science,244:1081-1085(1989))。CDR-H3和CDR-L3尤其经常成为靶标。替代地或另外,抗原-抗体复合物的晶体结构以鉴定抗体与抗原之间的接触点。此类接触残基和相邻残基可以作为取代候选者被靶向或消除。可以筛选变体以确定它们是否含有所需特性。
氨基酸序列***和缺失包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基-末端和/或羧基-末端融合以及单个或多个氨基酸残基的序列内***和缺失。末端***的实例包括具有N-末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他***变体包括抗体的N-末端或C-末端与酶(例如,用于ADEPT)或增加抗体的血清半衰期的多肽的融合。抗体分子的序列内***变体的实例包括在轻链中***3个氨基酸。末端缺失的实例包括在轻链末端缺失7个或更少氨基酸的抗体。
在一些实施方案中,改变抗体以增加或减少它们的糖基化(例如,通过改变氨基酸序列,使得产生或去除一个或多个糖基化位点)。连接到抗体Fc区的碳水化合物可能改变。哺乳动物细胞的天然抗体通常包含通过N-键联连接到Fc区CH2结构域的Asn297的分支双触角寡糖(参见例如,Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997))。寡糖可以是各种碳水化合物,例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖、唾液酸、连接到双触角寡糖结构的主干中的GlcNAc的岩藻糖。可以进行对抗体中的寡糖的修饰,例如,以产生具有某些改善特性的抗体变体。抗体糖基化变体可以具有改善的ADCC和/或CDC功能。在一些实施方案中,提供了具有缺乏(直接或间接)连接到Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗体变体。例如,此类抗体中岩藻糖的量可以为1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖的量通过相对于连接到Asn297的所有糖结构的总和,计算在Asn297处糖链内岩藻糖的平均量来确定(参见例如,WO 08/077546)。Asn297是指位于Fc区中的约位置297处(Fc区残基的EU编号)的天冬酰胺残基(参见例如,Edelman等人Proc Natl Acad Sci U S A.1969年5月;63(1):78–85)。然而,由于抗体中的微小序列变异,Asn297也可能位于位置297上游或下游约±3个氨基酸,即位置294与300之间。此类岩藻糖基化变体的ADCC功能可能改善(参见例如,Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);和Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004))。可以使用细胞系(例如,敲除细胞系)及其使用方法生产去岩藻糖基化的抗体,例如,缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13 CHO细胞和α-1,6-岩藻糖基转移酶基因(FUT8)敲除的CHO细胞(参见例如,Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006))。还包括其他抗体糖基化变体(参见例如,美国专利号6,602,684)。
在一些实施方案中,本文提供的抗体对抗体靶标的解离常数(KD)为约1μM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM、1nM、0.5nM、0.1nM、0.05nM、0.01nM或0.001nM或更小(例如,10-8M或更小,例如,10-8M至10-13M,例如,10-9M至10-13M)。抗体靶标可以是[***子]靶标。KD可以通过任何合适的测定来测量。在某些实施方案中,可以使用表面等离子共振测定(例如,使用-2000或/>-3000,或Octet)来测量KD。
在一些实施方案中,可以将一个或多个氨基酸修饰引入到本文提供的抗体的Fc区中,从而生成Fc区变体。本文的Fc区是免疫球蛋白重链的C-末端区,其含有恒定区的至少一部分。Fc区包括天然序列Fc区和变体Fc区。Fc区变体可包含有包含在一个或多个氨基酸位置处的氨基酸修饰(例如,取代)的人Fc区序列(例如,人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)。
在一些实施方案中,本公开的抗体是具有一些但不是所有效应子功能的变体,这使它成为其中抗体在体内的半衰期是重要的,但是某些效应子功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的应用的期望候选者。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定以确认CDC和/或ADCC活性的减少/耗尽。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性),但保留FcRn结合能力。评估感兴趣分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362和5,821,337中。替代地,可以采用非放射性测定方法(例如,ACTITM和CytoTox非放射性细胞毒性测定)。
在一些实施方案中,可能期望产生半胱氨酸工程化的抗体,例如“thioMAb”,其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在一些实施方案中,取代的残基出现在抗体的可及位点处。反应性硫醇基可以位于与其他部分(诸如,药物部分或接头药物部分)缀合以产生免疫缀合物的位点处。在一些实施方案中,以下残基中的任何一个或多个可被半胱氨酸取代:轻链的V205(Kabat编号);重链的A118(EU编号);和重链Fc区的S400(EU编号)。
在一些实施方案中,本文提供的抗体可被进一步修饰成含有额外的已知并且可用的非蛋白质部分。适用于抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于:聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如,甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可能由于其在水中的稳定性而在制造中具有优势。聚合物可以是任何分子量,并且可以是分支的或非分支的。连接到抗体的聚合物的数目可能不同,并且如果连接了两个或多个聚合物,则它们可以是相同或不同的分子。
本文所述的抗体可由核酸编码。核酸是一类的包含两个或更多个核苷酸碱基的多核苷酸。在某些实施方案中,核酸是可用于将多肽编码多核苷酸转移到细胞中的载体的组分。如本文所用,术语“载体”是指一种核酸分子,其能够转运与其连接的另一核酸。载体的一种类型是可以整合到宿主细胞的染色体DNA中的基因组整合载体或“整合载体”。载体的另一种类型是“附加型(episomal)”载体,例如,能够染色体外复制的核酸。能够指导它们可操作地连接的基因的表达的载体在本文中称为“表达载体”。合适的载体包括质粒、细菌人工染色体、酵母人工染色体、病毒载体等。在表达载体中,在控制转录中使用的调控元件诸如启动子、增强子、聚腺苷酸化信号可来源于哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因。可以另外并入在宿主中复制的能力(通常由复制起点赋予)和有利于转化体的识别的选择基因。可以采用来源于病毒的载体,病毒诸如慢病毒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒等。质粒载体可以被线性化,以便整合到染色***置中。载体可包含指导向基因组中的确定位置或限制性位点集合中的位点特异性整合(例如,AttP-AttB重组)的序列。另外,载体可包含来源于转座元件的序列。
术语“同源的”、和“同源性”、和“同源性百分比”当在本文中用于相对于参考序列描述氨基酸序列或核酸序列时可以使用由Karlin和Altschul(Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:2264-2268,1990,如在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877,1993中那样修改)描述的公式来确定。这种公式被并入Altschul等人(J.Mol.Biol.215:403-410,1990)的基本局部比对搜索工具(BLAST)程序中。可以使用截至本申请提交日最新版本的BLAST来确定序列的同源性百分比。
编码本文所述的抗体的核酸可用于感染、转染、转化合适的细胞或以其他方式使合适的细胞针对所述核酸进行转基因,从而实现用于商业或治疗用途的抗体的产生。用于从大规模细胞培养物产生抗体的标准细胞系和方法是本领域已知的。参见例如,Li等人,“Cell culture processes for monoclonal antibody production.”Mabs.2010Sep-Oct;2(5):466–477。在某些实施方案中,细胞是真核细胞。在某些实施方案中,真核细胞是哺乳动物细胞。在某些实施方案中,哺乳动物细胞是可用于产生抗体的细胞系,诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0鼠骨髓瘤细胞或细胞。在某些实施方案中,编码抗体的核酸被整合到可用于产生抗体的细胞的基因组基因座中。在某些实施方案中,本文描述了一种制备抗体的方法,所述方法包括在足以允许产生和分泌所述抗体的体外条件下培养包含编码抗体的核酸的细胞。
用于非ASD疾病模型(例如,自身免疫病症)中的已知FcRn抗体可用于抑制FcRn功能。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001(ALXN1830)、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗(如以下中所公开:“Generation and characterization of a high affinity anti-human FcRn antibody,rozanolixizumab,and the effects of different molecular formats on thereduction of plasma IgG concentration”MAbs.2018年10月;10(7):1111-1130.doi:10.1080/19420862.2018.1505464.Epub 2018年9月12日)。在某些实施方案中,抗体是SYNT001(如以下中所公开:“Blocking FcRn in humans reduces circulating IgGlevels and inhibits IgG immune complex-mediated immune responses”Sci Adv.2019年12月18日;5(12):eaax9586.doi:10.1126/sciadv.aax9586.eCollection 2019年12月)。在某些实施方案中,抗体是M281(如以下中所公开:“M281,an Anti-FcRn Antibody:Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,and Safety Across the Full Range of IgGReduction in a First-in-Human Study”Clin Pharmacol Ther.2019年4月;105(4):1031-1039.doi:10.1002/cpt.1276.Epub 2018年12月4日)。在某些实施方案中,抗体是Argx-113(如以下中所公开:“Randomized phase 2study of FcRn antagonistefgartigimod in generalized myasthenia gravis”Neurology.2019年6月4日;92(23):e2661-e2673.Epub 2019年5月22日)。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G(US10,280,207)。在某些实施方案中,抗体是HL161-1A(US10,280,207)。在某些实施方案中,抗体是HL161-11H(US10,280,207)。在某些实施方案中,抗体是DX-2504(如以下中所公开:“Fullyhuman monoclonal antibody inhibitors of the neonatal fc receptor reducecirculating IgG in non-human primates”Front Immunol.2015年4月23日;6:176.doi:10.3389/fimmu.2015.00176.eCollection2015)。在某些实施方案中,抗体是DX-2507(如以下中所公开:“Fully human monoclonal antibody inhibitors of the neonatal fcreceptor reduce circulating IgG in non-human primates”Front Immunol.2015年4月23日;6:176.doi:10.3389/fimmu.2015.00176.eCollection 2015)。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
本文所述的抗体可来源于已知的FcRn抗体,并且可包含与洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507或ABY039、IMVT-1401/RVT1401具有至少约90%、95%、97%、98%、99%或100%同一性的重链和/或轻链可变区。这些抗体中的任一种都可以在恒定区上格式化,诸如具有降低的效应子功能或包含一个或多个降低效应子功能的突变或修饰的IgG4。本文所述的抗体和抗体片段(包括可变区和CDR区)可以合适地格式化为具有降低的效应子功能的抗体的一部分。在某些实施方案中,抗体可以是F(ab')2,其缺乏Fc区。在某些实施方案中,抗体可包含抗体重链恒定区的一个或多个突变,从而降低效应子功能,诸如抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性。在某些实施方案中,抗体可包含IgG4恒定区。在某些实施方案中,降低重组抗体或其抗原结合片段的一种或多种效应子功能的一个或多个突变包括选自以下的突变或突变集合:根据EU编号***的IgG4的N434A、N434H、T307A/E380A/N434A、M252Y/S254T/T256E、433K/434F/436H、T250Q、T250F、M428L、M428F、T250Q/M428L、N434S、V308W、V308Y、V308F、M252Y/M428L、D259I/V308F、M428L/V308F、Q311V/N434S、T307Q/N434A、E258F/V427T、S228P、L235E、S228P/L235E/R409K、S228P/L235E、K370Q、K370E、G446缺失、K447缺失及其任何组合。在某些实施方案中,抗体可包含具有对应于根据EU编号***的重链的S228P的突变的IgG4恒定区。在某些实施方案中,抗体可包含IgG4PAA恒定区,其具有对应于根据EU编号***的重链的S228P、F234A和L235A的突变。参见Parekh等人“Development and validationof an antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity-reporter gene assay.”MAbs2012年5月1;4(3):310–318。
在一些实施方案中,抗体(例如,抑制FcRn功能的抗体)是增强IgG降解的Fc工程化抗体。在某些情况下,抗体是被工程化成在酸性和近中性pH下通过它们的Fc区以增加的亲和力结合FcRn的抗体。在此类情况下,FcRN结合改变(例如,增强)促进靶抗体(例如,母体自身抗体)的降解。在一些实施方案中,抗体(例如,抑制FcRn功能的抗体)包含识别抗体Fc区和变体Fc区或其FcRn结合片段的可变结构域,其中Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含相对于野生型IgG1 Fc区增加结合FcRn的一个或多个氨基酸取代(例如,如本文所述)。在一些实施方案中,一个或多个氨基酸取代包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的Y、T、E、K、F和Y,并且其中Fc区以相对于野生型IgG1 Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。此类抗体和变体Fc还例示于美国专利号10,316,073以及Vaccaro C,Zhou J,Ober RJ,Ward ES.Engineering the Fc region of immunoglobulin G to modulate invivo antibody levels.Nat Biotechnology.2005年10月;23(10):1283-8.doi:10.1038/nbt1143中。
抗体可以任何治疗有效量施用。在某些实施方案中,治疗上可接受的量在约0.1mg/kg与约50mg/kg之间。在某些实施方案中,治疗上可接受的量在约1mg/kg与约40mg/kg之间。在某些实施方案中,治疗上可接受的量在约5mg/kg与约30mg/kg之间。治疗有效量包括足以改善与待治疗的疾病或病痛相关联的一种或多种症状的量。
小分子
如本文公开的用于在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能的方法的特征在于施用FcRn小分子药物抑制剂。
小分子药物可以是旨在在疾病中起作用或以其他方式影响人或动物中的结构或功能的低分子量的任何制品、化学制品或生物实体。同样,小分子药物可以是影响生物过程并且包含相对低分子量(诸如分子量为5kDa或更低的那些)的任何有机化合物。
如本文所公开的用于减少能够接触怀孕个体的胚胎和/或胎儿、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体的方法的特征在于通过小分子在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能。如所公开的此类小分子还可用于通过在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中防止IgG分子与FcRn的相互作用来减少自身反应性抗体。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的小分子包括抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障的小分子。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的小分子包括抑制母体抗体转移到母体抗体可接触胚胎或胎儿的区域的小分子。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的小分子包括抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡的小分子。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的小分子包括抑制或阻断FcRn与小分子之间的相互作用的小分子。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的小分子包括抑制、阻断和/或减少FcRn介导的小分子的再循环或挽救的小分子。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的小分子包括抑制参与FcRn功能的辅助分子的小分子。
本领域技术人员可以想到用于筛选和鉴定结合FcRn和/或抑制其功能的小分子的方法。可以预期FcRn与IgG Fc分子或其片段之间的相互作用的体外抑制在体内抑制FcRn功能。示例性方法公开于例如以下中:Wang Z,Fraley C,Mezo AR.Discovery andstructure-activity relationships of small molecules that block the humanimmunoglobulin G-human neonatal Fc receptor(hIgG-hFcRn)protein-proteininteraction.Bioorg Med Chem Lett.2013年3月1日;23(5):1253-6.doi:10.1016/j.bmcl.2013.01.014;或Grevys,A.,Nilsen,J.,Sand,K.M.K.等人A human endothelialcell-based recycling assay for screening of FcRn targeted molecules.NatCommun 9,621(2018);或Vaccaro C,Zhou J,Ober RJ,Ward ES.Engineering the Fcregion of immunoglobulin G to modulate in vivo antibody levels.NatBiotechnol.2005年10月;23(10):1283-8.doi:10.1038/nbt1143。在某些情况下,竞争抑制约等于或大于Abdeg(例如,实施例中提供的Abdeg)。
小分子与FcRn的结合可足以抑制IgG分子与FcRn的结合。在某些实施方案中,小分子对FcRn的结合亲和力为约1nm至约500nm。在某些实施方案中,小分子对FcRn的结合亲和力为约1nm至约10nm、约1nm至约50nm、约1nm至约100nm、约1nm至约500nm、约1nm至约1nm、约10nm至约50nm、约10nm至约100nm、约10nm至约500nm、约10nm至约1nm、约50nm至约100nm、约50nm至约500nm、约50nm至约1nm、约100nm至约500nm、约100nm至约1nm或约500nm至约1nm。在某些实施方案中,小分子对FcRn的结合亲和力为约1nm、约10nm、约50nm、约100nm、约500nm或约1nm。在某些实施方案中,小分子对FcRn的结合亲和力为至少约1nm、约10nm、约50nm、约100nm或约500nm。在某些实施方案中,小分子对FcRn的结合亲和力为至多约10nm、约50nm、约100nm、约500nm或约1nm。
小分子可包含从竞争测定得出的足以抑制FcRn功能的半数最大抑制浓度(IC50)。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的小分子抑制剂的IC50值为约1nm至约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的小分子抑制剂的IC50值为约1nm至约10nm、约1nm至约100nm、约1nm至约250nm、约1nm至约500nm、约1nm至约750nm、约1nm至约1,000nm、约1nm至约5,000nm、约1nm至约10,000nm、约1nm至约1,000,000nm、约10nm至约100nm、约10nm至约250nm、约10nm至约500nm、约10nm至约750nm、约10nm至约1,000nm、约10nm至约5,000nm、约10nm至约10,000nm、约10nm至约1,000,000nm、约100nm至约250nm、约100nm至约500nm、约100nm至约750nm、约100nm至约1,000nm、约100nm至约5,000nm、约100nm至约10,000nm、约100nm至约1,000,000nm、约250nm至约500nm、约250nm至约750nm、约250nm至约1,000nm、约250nm至约5,000nm、约250nm至约10,000nm、约250nm至约1,000,000nm、约500nm至约750nm、约500nm至约1,000nm、约500nm至约5,000nm、约500nm至约10,000nm、约500nm至约1,000,000nm、约750nm至约1,000nm、约750nm至约5,000nm、约750nm至约10,000nm、约750nm至约1,000,000nm、约1,000nm至约5,000nm、约1,000nm至约10,000nm、约1,000nm至约1,000,000nm、约5,000nm至约10,000nm、约5,000nm至约1,000,000nm或约10,000nm至约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的小分子抑制剂的IC50值为约1nm、约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm、约10,000nm或约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的小分子抑制剂的IC50值为至少约1nm、约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm或约10,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的小分子抑制剂的IC50值为至多约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm、约10,000nm或约1,000,000nm。
在一些实施方案中,小分子选自表1。
表1:FcRn竞争测定中的FcRn小分子抑制剂
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肽
如本文所公开的用于在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能的方法的特征在于施用FcRn抑制剂,其中FcRn抑制剂是肽或多肽。
“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且包括通过肽键共价连接的两个或更多个氨基酸的分子链。所述术语不指代特定长度的产物。因此,“肽”和“寡肽”包括在多肽的定义中。术语“肽类似物”是指这样的肽,其所具有的序列与自然界中存在的肽序列因至少一个氨基酸取代、至少一个氨基酸的内部添加或内部缺失、和/或氨基-末端或羧基-末端截短或添加、和/或羧基-末端酰胺化而不同。“内部缺失”是指自然界中存在的序列在除N-末端或C-末端以外的位置处不存在氨基酸。同样,“内部添加”是指自然界中存在的序列在除N-末端或C-末端以外的位置处存在氨基酸。
拟肽或肽模拟物可以指具有与天然存在的感兴趣的蛋白质(例如但不限于毒素肽分子,例如天然存在的IgG或Fc肽)可比的生物活性的肽或蛋白质。这些术语还包括诸如通过增强天然存在的分子的作用,间接模拟天然存在的肽分子的活性的肽。
术语拮抗肽、肽拮抗剂和抑制肽可以是这样的肽,其阻断或以某一方式干扰FcRn受体的生物活性,或者具有与感兴趣的受体的已知拮抗剂或抑制剂可比的生物活性,诸如但不限于结合FcRn并抑制IgG Fc分子结合的抗体。
FcRn抑制蛋白分子或其结构域。蛋白质的结构域是整个蛋白质的任何部分,多至并包括完整的蛋白质,但通常包含不到完整的蛋白质。结构域可以但不必独立于蛋白质链的其余部分而折叠并且/或者与特定的生物学、生物化学或结构功能或位置相关(例如,配体结合结构域,或胞质、跨膜或细胞外结构域)。融合蛋白是包括来源于多于一种亲本蛋白质或多肽的多肽组分的蛋白质。通常,融合蛋白从融合基因表达,在融合基因中,编码一种蛋白质的多肽序列的核苷酸序列与编码不同蛋白质的多肽序列的核苷酸序列一起框内附加,并且任选地它们通过接头分开。然后,融合基因可以被重组宿主细胞表达为单一蛋白质。示例性融合多肽(例如,蛋白质)例示于US PGPUB US20200031948以及Devanaboyina,S.,Khare,P.,Challa,D.等人Engineered clearing agents for the selectivedepletion of antigen-specific antibodies.Nat Commun 8,15314(2017)https://doi.org/10.1038/ncomms15314中。
肽或蛋白质可以是重组分子,其中重组指示材料(例如,核酸或多肽)已通过人工干预被以人工方式或以合成方式(即,非自然地)改变。可以对在其自然环境或状态内或去除其自然环境或状态的材料进行改变。例如,“重组核酸”是通过在例如在克隆、DNA改组或其他熟知的分子生物学过程期间对核酸进行重组所制备的核酸。“重组DNA分子”由DNA区段构成。
抑制FcRn功能的肽可以包括抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障的肽。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制母体抗体转移到母体抗体可接触胚胎或胎儿的区域的肽。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的肽包括抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡的肽。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的肽包括抑制或阻断FcRn与抗体分子之间的相互作用的肽。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的肽包括抑制、阻断和/或减少FcRn介导的抗体分子的再循环或挽救的肽。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的肽包括抑制参与FcRn功能的辅助分子的肽。
抑制FcRn功能的肽可以包括抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障的多肽。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制母体抗体转移到母体抗体可接触胚胎或胎儿的区域的多肽。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的多肽包括抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡的多肽。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的多肽包括抑制或阻断FcRn与抗体分子之间的相互作用的多肽。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的多肽包括抑制、阻断和/或减少FcRn介导的抗体分子的再循环或挽救的多肽。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的多肽包括抑制参与FcRn功能的辅助分子的肽。在一些实施方案中,多肽包含变体Fc区或其FcRn结合片段,其中Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含一个或多个相对于野生型IgG(例如,IgG1)增加与FcRn的结合的氨基酸取代(例如,如本文所述)。在一些实施方案中,一个或多个氨基酸取代包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的Y、T、E、K、F和Y。在某些实施方案中,Fc区以相对于野生型IgG1 Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。此类抗体和变体Fc还例示于美国专利号10,316,073以及Vaccaro C,ZhouJ,Ober RJ,Ward ES.Engineering the Fc region of immunoglobulin G to modulatein vivo antibody levels.Nat Biotechnology.2005年10月;23(10):1283-8.doi:10.1038/nbt1143中。在一些实施方案中,多肽是艾加莫德(efgartigimod)(ARGX-113)。在一些实施方案中,多肽是艾加莫德(ARGX-113)。
本领域技术人员可以想到用于筛选和鉴定结合FcRn和/或抑制其功能的小分子的方法。可以预期FcRn与IgG Fc分子或其片段之间的相互作用的体外抑制在体内抑制FcRn功能。示例性方法例如公开于“Structure-activity relationships of a peptideinhibitor of the human FcRn:human IgG interaction”Bioorg Med Chem.2008年6月15日;16(12):6394-405中。
肽抑制剂的结合可能不足以抑制FcRn功能。在一些实施方案中,肽对FcRn的结合亲和力足以抑制IgG分子的结合。在某些实施方案中,肽对FcRn的结合亲和力为约1nm至约500nm。在某些实施方案中,肽对FcRn的结合亲和力为约1nm至约10nm、约1nm至约50nm、约1nm至约100nm、约1nm至约500nm、约1nm至约1nm、约10nm至约50nm、约10nm至约100nm、约10nm至约500nm、约10nm至约1nm、约50nm至约100nm、约50nm至约500nm、约50nm至约1nm、约100nm至约500nm、约100nm至约1nm或约500nm至约1nm。在某些实施方案中,肽对FcRn的结合亲和力为约1nm、约10nm、约50nm、约100nm、约500nm或约1nm。在某些实施方案中,肽对FcRn的结合亲和力为至少约1nm、约10nm、约50nm、约100nm或约500nm。在某些实施方案中,肽对FcRn的结合亲和力为至多约10nm、约50nm、约100nm、约500nm或约1nm。
肽抑制剂可包含从竞争测定得出的足以抑制FcRn功能的半数最大抑制浓度(IC50)。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的肽抑制剂的IC50值为约1nm至约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的肽抑制剂的IC50值为约1nm至约10nm、约1nm至约100nm、约1nm至约250nm、约1nm至约500nm、约1nm至约750nm、约1nm至约1,000nm、约1nm至约5,000nm、约1nm至约10,000nm、约1nm至约1,000,000nm、约10nm至约100nm、约10nm至约250nm、约10nm至约500nm、约10nm至约750nm、约10nm至约1,000nm、约10nm至约5,000nm、约10nm至约10,000nm、约10nm至约1,000,000nm、约100nm至约250nm、约100nm至约500nm、约100nm至约750nm、约100nm至约1,000nm、约100nm至约5,000nm、约100nm至约10,000nm、约100nm至约1,000,000nm、约250nm至约500nm、约250nm至约750nm、约250nm至约1,000nm、约250nm至约5,000nm、约250nm至约10,000nm、约250nm至约1,000,000nm、约500nm至约750nm、约500nm至约1,000nm、约500nm至约5,000nm、约500nm至约10,000nm、约500nm至约1,000,000nm、约750nm至约1,000nm、约750nm至约5,000nm、约750nm至约10,000nm、约750nm至约1,000,000nm、约1,000nm至约5,000nm、约1,000nm至约10,000nm、约1,000nm至约1,000,000nm、约5,000nm至约10,000nm、约5,000nm至约1,000,000nm或约10,000nm至约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的肽抑制剂的IC50值为约1nm、约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm、约10,000nm或约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的肽抑制剂的IC50值为至少约1nm、约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm或约10,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的肽抑制剂的IC50值为至多约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm、约10,000nm或约1,000,000nm。
在一些实施方案中,肽抑制剂选自表2。
表2:FcRn竞争测定中的FcRn肽抑制剂
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蛋白质或多肽也可用作FcRn功能抑制剂。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的蛋白质包括抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障的蛋白质。在某些实施方案中,抑制FcRn功能包括抑制母体抗体转移到母体抗体可接触胚胎或胎儿的区域的蛋白质。在某些实施方案中,抑制FcRn功能的蛋白质包括抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡的蛋白质。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的蛋白质包括抑制或阻断FcRn与抗体分子之间的相互作用的蛋白质。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的蛋白质包括抑制、阻断和/或减少FcRn介导的抗体分子的再循环或挽救的蛋白质。在一些实施方案中,抑制FcRn功能的蛋白质包括抑制参与FcRn功能的辅助分子的蛋白质。
在一些实施方案中,蛋白质对FcRn的结合亲和力足以抑制IgG分子的结合。在某些实施方案中,蛋白质对FcRn的结合亲和力为约1nm至约500nm。在某些实施方案中,蛋白质对FcRn的结合亲和力为约1nm至约10nm、约1nm至约50nm、约1nm至约100nm、约1nm至约500nm、约1nm至约1nm、约10nm至约50nm、约10nm至约100nm、约10nm至约500nm、约10nm至约1nm、约50nm至约100nm、约50nm至约500nm、约50nm至约1nm、约100nm至约500nm、约100nm至约1nm或约500nm至约1nm。在某些实施方案中,蛋白质对FcRn的结合亲和力为约1nm、约10nm、约50nm、约100nm、约500nm或约1nm。在某些实施方案中,蛋白质对FcRn的结合亲和力为至少约1nm、约10nm、约50nm、约100nm或约500nm。在某些实施方案中,蛋白质对FcRn的结合亲和力为至多约10nm、约50nm、约100nm、约500nm或约1nm。
蛋白质抑制剂可包含从竞争测定得出的足以抑制FcRn功能的半数最大抑制浓度(IC50)。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的蛋白质抑制剂的IC50值为约1nm至约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的蛋白质抑制剂的IC50值为约1nm至约10nm、约1nm至约100nm、约1nm至约250nm、约1nm至约500nm、约1nm至约750nm、约1nm至约1,000nm、约1nm至约5,000nm、约1nm至约10,000nm、约1nm至约1,000,000nm、约10nm至约100nm、约10nm至约250nm、约10nm至约500nm、约10nm至约750nm、约10nm至约1,000nm、约10nm至约5,000nm、约10nm至约10,000nm、约10nm至约1,000,000nm、约100nm至约250nm、约100nm至约500nm、约100nm至约750nm、约100nm至约1,000nm、约100nm至约5,000nm、约100nm至约10,000nm、约100nm至约1,000,000nm、约250nm至约500nm、约250nm至约750nm、约250nm至约1,000nm、约250nm至约5,000nm、约250nm至约10,000nm、约250nm至约1,000,000nm、约500nm至约750nm、约500nm至约1,000nm、约500nm至约5,000nm、约500nm至约10,000nm、约500nm至约1,000,000nm、约750nm至约1,000nm、约750nm至约5,000nm、约750nm至约10,000nm、约750nm至约1,000,000nm、约1,000nm至约5,000nm、约1,000nm至约10,000nm、约1,000nm至约1,000,000nm、约5,000nm至约10,000nm、约5,000nm至约1,000,000nm或约10,000nm至约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的蛋白质抑制剂的IC50值为约1nm、约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm、约10,000nm或约1,000,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的蛋白质抑制剂的IC50值为至少约1nm、约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm或约10,000nm。在某些实施方案中,FcRn与IgG的结合的蛋白质抑制剂的IC50值为至多约10nm、约100nm、约250nm、约500nm、约750nm、约1,000nm、约5,000nm、约10,000nm或约1,000,000nm。
IgG分子或其突变体或变体的Fc区可用于抑制FcRn功能。在一些实施方案中,蛋白质是IgG分子的Fc区(Fc分子)。在某些实施方案中,与IgG的野生型Fc区相比,Fc分子表现出与FcRn分子的结合增加。在某些实施方案中,Fc分子包含相对于野生型的至少一个突变(如以下中所公开:Selection of IgG Variants with Increased FcRn Binding UsingRandom and Directed Mutagenesis:Impact on Effector Functions”FrontImmunol.2015;6:39,2015年2月4在线发布;或“IgG Fc engineering to modulateantibody effector functions”Protein Cell.2018Jan;9(1):63-73.doi:10.1007/s13238-017-0473-8.Epub 2017年10月6日)。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是变体Fc分子或其FcRn结合片段,其中Fc区或片段包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。在某些实施方案中,变体Fc分子不是全长抗体(例如,Abdeg)。在某些实施方案中,变体Fc分子不包含抗体可变区或CH1结构域。在某些实施方案中,变体Fc分子不包含游离半胱氨酸残基。在某些实施方案中,变体Fc分子来源于IgG Fc区(例如,具有一个或多个突变的人IgG Fc区)。在某些实施方案中,变体Fc分子来源于IgG1 Fc区(例如,具有一个或多个突变的人IgG1 Fc区)。在某些实施方案中,Fc区是嵌合Fc区。
在某些实施方案中,变体Fc分子包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列。在某些实施方案中,变体Fc分子包含SEQ ID NO:1、2或3中所示的氨基酸序列。在某些实施方案中,变体Fc分子包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列。在某些实施方案中,变体Fc分子相对于野生型IgG1 Fc区的亲和力改变了对Fc受体的增加的亲和力(即,更强的结合)。
在某些实施方案中,FcRn拮抗剂包含变体Fc区,其不包含在EU位置297处的N-连接的聚糖。在某些实施方案中,FcRn拮抗剂包含变体Fc区,其包含在EU位置297处的非岩藻糖基化N-连接的聚糖。在某些实施方案中,FcRn拮抗剂包含变体Fc区,其包含在EU位置297处具有平分型(bisecting)GlcNac的N-连接的聚糖。在某些实施方案中,FcRn拮抗剂包含连接到半衰期延长因子的变体Fc区。在某些实施方案中,半衰期延长因子是聚乙二醇或人血清白蛋白。
在一些实施方案中,自身反应性抗体的减少可以通过减少能够结合胎儿抗原的自身反应性抗体的数目来实现。在此类实施方案中,施用包含被自身反应性抗体结合的表位的多肽,并由此减少能够结合胎儿抗原的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,多肽选自乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5和埃兹蛋白(EZR)。
在一些实施方案中,自身反应性抗体的减少可以通过减少能够结合胎儿抗原的自身反应性抗体的数目来实现。在此类实施方案中,施用包含被自身反应性抗体结合的表位的多肽,并由此减少能够结合胎儿抗原的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,多肽选自乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5和埃兹蛋白(EZR)。
本文所述的多肽可以以任何治疗有效量施用。在某些实施方案中,治疗上可接受的量在约0.1mg/kg与约50mg/kg之间。在某些实施方案中,治疗上可接受的量在约1mg/kg与约40mg/kg之间。在某些实施方案中,治疗上可接受的量在约5mg/kg与约30mg/kg之间。治疗有效量包括足以改善与待治疗的疾病或病痛相关联的一种或多种症状的量。适体(又名合成抗体)或类似单链DNA或RNA寡核苷酸(呈可作为人治疗剂施用的形式)可能结合FcRn并抑制其功能。
基于核酸的抑制剂
如本文所公开的用于在怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体内抑制FcRn功能的方法的特征在于施用FcRn抑制剂,其中FcRn抑制剂包含核酸分子。核酸分子可以抑制扰乱转录过程或转录后事件(包括信使核糖核酸(mRNA)加工和翻译)的FcR。因此,核酸分子可以是脱氧核糖核酸(DNA)分子或核糖核酸(RNA)分子。在一些实施方案中,核酸分子降低表达FcRn的细胞中的FcRn基因表达。在某些实施方案中,核酸分子降低表达FcRn的细胞中的FcRn mRNA表达。在某些实施方案中,核酸分子降低表达FcRn的细胞中的FcRn蛋白表达。在某些实施方案中,靶向编码FcRn分子的mRNA可以通过使用反义DNA、反义RNA、短发夹RNA、干扰RNA或RNA诱饵分子来实现。
FcRn的抑制还可以通过向细胞提供编码FcRn抑制剂的核酸分子来实现。在一些实施方案中,核酸分子编码蛋白质分子。在一些实施方案中,核酸分子编码抗体或其靶标结合片段。在一些实施方案中,递送包含核酸分子的病毒载体。在一些实施方案中,包括包含核酸分子的表达载体。
用于抑制FcRn功能的方法还可包括靶向FcRn基因以降低FcRn的表达。例如,可以使用的DNA核酸内切酶包括例如Cas9核酸内切酶、锌指核酸酶、转录激活因子样效应子核酸酶(TALEN)、归巢核酸内切酶、dCas9-Fokl核酸酶或MegaTal核酸酶。DNA核酸内切酶可以通过多种方式引入到表达FcRn的细胞中,包括通过引入和/或表达一种或多种编码DNA核酸内切酶的多核苷酸,如本领域已知的并且如本文进一步描述和说明的。在某些实施方案中,DNA核酸内切酶和/或基因组编辑***的其他组分,诸如在Cas9基因组编辑实施方案中的指导RNA,由引入到表达FcRn的细胞中的RNA编码。在一些实施方案中,DNA核酸内切酶是Cas9核酸内切酶,并且所述方法包括向细胞中引入一种或多种编码Cas9的多核苷酸和至少一种指导RNA,从而靶向FcRn基因。在其他实施方案中,DNA核酸内切酶是锌指核酸酶(ZFN),并且所述方法包括向表达FcRn的细胞中引入一种或多种编码ZFN的多核苷酸,从而靶向FcRn基因。替代地,可以使用TALEN或其他核酸内切酶。
施用
如本文所公开的用于抑制FcRn功能和/或减少能够接触怀孕个体的胚胎和/或胎儿、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体的方法的特征在于向怀孕个体、试图怀孕或考虑怀孕的个体施用FcRn功能抑制剂。如所公开的施用还可用于通过在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中防止IgG分子与FcRn的相互作用来减少自身反应性抗体。在一些实施方案中,施用FcRn抑制剂防止或抑制母体抗体转移跨过胎盘屏障。在某些实施方案中,施用FcRn抑制剂防止或抑制母体抗体转移到抗体可接触胚胎或胎儿的区域。在某些实施方案中,施用FcRn抑制剂防止或抑制FcRn介导的IgG转移跨过或通过胎盘的合体滋养层中的内体小泡。在一些实施方案中,施用FcRn抑制剂防止或抑制或阻断FcRn与抗体分子之间的相互作用。在一些实施方案中,施用FcRn抑制剂防止或抑制、阻断和/或减少FcRn介导的抗体分子的再循环或挽救。在一些实施方案中,施用FcRn抑制剂防止或抑制参与FcRn功能的辅助分子。
在某些实施方案中,抗FcRn抗体和FcRn抑制分子可以通过任何适于施用含有抗体的药物组合物的途径施用至有需要的对象,诸如像皮下、腹膜内、静脉内或肌内施用。在某些实施方案中,静脉内施用抗FcRn抗体和FcRn抑制分子。在某些实施方案中,皮下施用抗FcRn抗体和FcRn抑制分子。
FcRn抑制剂可以通过多种设计的方案施用,以便在怀孕之前或期间抑制FcRn功能。FcRn功能抑制剂可以在怀孕期间的任何时间施用至个体。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂在胎儿大脑开始发育之后(例如,在妊娠约12周之后)施用。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂在胎儿大脑开始发育之前施用。在一些实施方案中,在妊娠过程中施用至少一次。在一些实施方案中,在妊娠的每个三月期的期间施用一次。在某些实施方案中,在第一个三月期的期间施用一次。在某些实施方案中,在第二个三月期的期间施用一次。在某些实施方案中,在第三个三月期的期间施用一次。在一些实施方案中,在怀孕期间每天进行FcRn抑制剂的施用。在一些实施方案中,在怀孕之前每天进行FcRn抑制剂的施用。在一些实施方案中,在怀孕期间每周进行FcRn抑制剂的施用。在一些实施方案中,在怀孕之前每周进行FcRn抑制剂的施用。在一些实施方案中,在怀孕期间每月进行FcRn抑制剂的施用。在一些实施方案中,在怀孕之前每月进行FcRn抑制剂的施用。
可以在个体怀孕之前应用施用策略。在一些实施方案中,在个体怀孕之前施用至少一次。在某些实施方案中,施用在怀孕之前进行约1次至在怀孕之前进行约10次。在某些实施方案中,施用在怀孕之前进行约1次至在怀孕之前进行约2次,在怀孕之前进行约1次至在怀孕之前进行约3次,在怀孕之前进行约1次至在怀孕之前进行约4次,在怀孕之前进行约1次至在怀孕之前进行约5次,在怀孕之前进行约1次至在怀孕之前进行约10次,在怀孕之前进行约2次至在怀孕之前进行约3次,在怀孕之前进行约2次至在怀孕之前进行约4次,在怀孕之前进行约2次至在怀孕之前进行约5次,在怀孕之前进行约2次至在怀孕之前进行约10次,在怀孕之前进行约3次至在怀孕之前进行约4次,在怀孕之前进行约3次至在怀孕之前进行约5次,在怀孕之前进行约3次至在怀孕之前进行约10次,在怀孕之前进行约4次至在怀孕之前进行约5次,在怀孕之前进行约4次至在怀孕之前进行约10次或在怀孕之前进行约5次至在怀孕之前进行约10次。在某些实施方案中,施用在怀孕之前进行约1次,在怀孕之前进行约2次,在怀孕之前进行约3次,在怀孕之前进行约4次,在怀孕之前进行约5次或在怀孕之前进行约10次。在某些实施方案中,施用至少在怀孕之前进行约1次,在怀孕之前进行约2次,在怀孕之前进行约3次,在怀孕之前进行约4次或在怀孕之前进行约5次。在某些实施方案中,施用至多在怀孕之前进行约2次,在怀孕之前进行约3次,在怀孕之前进行约4次,在怀孕之前进行约5次或在怀孕之前进行约10次。
FcRn抑制剂可以通过多种设计的方案施用,以便在怀孕之前或期间抑制FcRn功能。在一些实施方案中,FcRn抑制剂在个体怀孕之前施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂在受孕之前约0天至受孕之前约100天施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂在受孕之前约0天至受孕之前约10天、受孕之前约0天至受孕之前约20天、受孕之前约0天至受孕之前约30天、受孕之前约0天至受孕之前约40天、受孕之前约0天至受孕之前约60天、受孕之前约0天至受孕之前约100天、受孕之前约10天至受孕之前约20天、受孕之前约10天至受孕之前约30天、受孕之前约10天至受孕之前约40天、受孕之前约10天至受孕之前约60天、受孕之前约10天至受孕之前约100天、受孕之前约20天至受孕之前约30天、受孕之前约20天至受孕之前约40天、受孕之前约20天至受孕之前约60天、受孕之前约20天至受孕之前约100天、受孕之前约30天至受孕之前约40天、受孕之前约30天至受孕之前约60天、受孕之前约30天至受孕之前约100天、受孕之前约40天至受孕之前约60天、受孕之前约40天至受孕之前约100天或受孕之前约60天至受孕之前约100天施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂在受孕之前约0天、受孕之前约10天、受孕之前约20天、受孕之前约30天、受孕之前约40天、受孕之前约60天或受孕之前约100天施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂至少在受孕之前约0天、受孕之前约10天、受孕之前约20天、受孕之前约30天、受孕之前约40天或受孕之前约60天施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂至多在受孕之前约10天、受孕之前约20天、受孕之前约30天、受孕之前约40天、受孕之前约60天或受孕之前约100天施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂在受孕当天施用。
FcRn抑制剂可在怀孕期间或受孕之后施用。在一些实施方案中,FcRn抑制剂在怀孕期间或受孕之后施用。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄为约0天至约200天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄为约0天至约10天、约0天至约20天、约0天至约30天、约0天至约40天、约0天至约60天、约0天至约100天、约0天至约150天、约0天至约200天、约10天至约20天、约10天至约30天、约10天至约40天、约10天至约60天、约10天至约100天、约10天至约150天、约10天至约200天、约20天至约30天、约20天至约40天、约20天至约60天、约20天至约100天、约20天至约150天、约20天至约200天、约30天至约40天、约30天至约60天、约30天至约100天、约30天至约150天、约30天至约200天、约40天至约60天、约40天至约100天、约40天至约150天、约40天至约200天、约60天至约100天、约60天至约150天、约60天至约200天、约100天至约150天、约100天至约200天或约150天至约200天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄为约0天、约10天、约20天、约30天、约40天、约60天、约100天、约150天或约200天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄为至少约0天、约10天、约20天、约30天、约40天、约60天、约100天或约150天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄为至多约10天、约20天、约30天、约40天、约60天、约100天、约150天或约200天。
在某些实施方案中,本公开的抗FcRn抗体或分子包含在药物组合物中,药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和稀释剂。在某些实施方案中,本公开的抗体以悬浮于无菌溶液中的方式施用。在某些实施方案中,溶液包含约0.9% NaCl。在某些实施方案中,溶液包含约5.0%右旋糖。在某些实施方案中,溶液还包含以下中的一种或多种:缓冲剂,例如乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐和羟甲基氨基甲烷(Tris);表面活性剂,例如聚山梨酯80(Tween 80)、聚山梨酯20(Tween 20)和泊洛沙姆188;多元醇/二糖/多糖,例如葡萄糖、右旋糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和葡聚糖40;氨基酸,例如甘氨酸或精氨酸;抗氧化剂,例如抗坏血酸、甲硫氨酸;或螯合剂,例如EDTA或EGTA。
在某些实施方案中,本公开的抗体或分子被运输/储存,冻干并且在施用之前被重构。在某些实施方案中,冻干的抗体制剂包含增量剂,诸如甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖40或其组合。冻干的制剂可以容纳在由玻璃或其他合适的非反应性材料构成的小瓶中。当配制时,无论是否进行重构,抗体都可以在某一pH下缓冲,通常小于7.0。在某些实施方案中,pH可以在4.5与6.5、4.5与6.0、4.5与5.5、4.5与5.0或5.0与6.0之间。
怀孕个体
术语“怀孕个体”可以指代怀孕的或具有在个体内发育的胚胎、或胎儿、或孩子、或年轻个体的个体。怀孕或妊娠的诊断可由个体或医师使用本领域已知的测试和/或程序容易地确定。
术语“试图怀孕”可以指个体尝试怀孕或积极追求怀孕。在一些实施方案中,试图怀孕可包括不使用节育或避孕的***。在一些实施方案中,尝试怀孕可包括咨询医师或计划生育顾问。在一些实施方案中,试图怀孕可包括个体摄入与帮助、促进或加强怀孕状态相关联的产前维生素或补充剂。在一些实施方案中,试图怀孕的个体正在进行或计划进行体外受精程序。
术语“考虑怀孕(considering becoming pregnant或considering pregnancy)”可以指个体打算怀孕。在一些实施方案中,考虑怀孕可包括不使用节育或避孕的***。在一些实施方案中,考虑怀孕可包括咨询医师或计划生育顾问。在一些实施方案中,试图怀孕可包括个体购买或摄入与帮助、促进或加强怀孕状态相关联的产前维生素。
怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的既往怀孕或后代可能影响个体内存在自身反应性抗体的可能性和/或风险。在一些实施方案中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体已生产了至少一名被诊断患有ASD的孩子。
怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的年龄可能影响个体内存在自身反应性抗体的可能性和/或风险。在各种实施方案中,所述方法可能取决于怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的年龄。在一些实施方案中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体为约30岁至约45岁。在一些实施方案中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体为约30岁至约35岁、约30岁至约40岁、约30岁至约45岁、约35岁至约40岁、约35岁至约45岁或约40岁至约45岁。在一些实施方案中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体为约30岁、约35岁、约40岁或约45岁。在一些实施方案中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体为至少约30岁、约35岁或约40岁。在一些实施方案中,怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体为至多约35岁、约40岁或约45岁。
***来源的个体的年龄可能影响ASD风险。在一些实施方案中,提供或将提供***的个体的年龄。在某些实施方案中,提供或提供了使怀孕个体、试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体的卵子受精的***的人的年龄为约30岁至约50岁。在某些实施方案中,提供或提供了使怀孕个体、试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体的卵子受精的***的人的年龄为约30岁至约35岁、约30岁至约40岁、约30岁至约45岁、约30岁至约50岁、约35岁至约40岁、约35岁至约45岁、约35岁至约50岁、约40岁至约45岁、约40岁至约50岁或约45岁至约50岁。在某些实施方案中,提供或提供了使怀孕个体、试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体的卵子受精的***的人的年龄为约30岁、约35岁、约40岁、约45岁或约50岁。在某些实施方案中,提供或提供了使怀孕个体、试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体的卵子受精的***的人的年龄为至少约30岁、约35岁、约40岁或约45岁。在某些实施方案中,提供或提供了使怀孕个体、试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体的卵子受精的***的人的年龄为至多约35岁、约40岁、约45岁或约50岁。
贯穿本申请,各种实施方案可以以范围形式呈现。应当理解,范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁,而不应当被解释为对本公开范围的硬性限制。因此,范围的描述应当被视为具有确切公开的所有可能的子范围以及此范围内的单独数值。例如,范围诸如1至6的描述应当被视为具有确切公开的子范围,诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等,以及此范围内的单独数字,例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何,这都是适用的。
除非上下文另有明确指示,如说明书和权利要求中所用,单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。例如,术语“样品”包括多个样品,包括其混合物。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中通常可互换使用以指测量形式。所述术语包括确定要素是否存在(例如,检测)。这些术语可以包括定量、定性、或定量和定性确定。评估可以是相对的或绝对的。除了根据背景确定某物是存在还是不存在之外,“检测……的存在”还可以包括确定存在的某物的量。
术语“对象”、“个体”或“患者”在本文中经常可互换使用。“对象”可以是含有所表达的遗传物质的生物实体。生物实体可以是植物、动物或微生物,包括例如细菌、病毒、真菌和原生动物。对象可以是体内获得或体外培养的生物实体的组织、细胞及其后代。对象可以是哺乳动物。哺乳动物可以是人。对象可能被诊断或怀疑处于疾病的高风险中。在一些实施方案中,对象不一定被诊断或怀疑处于疾病的高风险中。
术语“体内”用于描述在对象体内发生的事件。
术语“离体”用于描述在对象体外发生的事件。不对对象进行“离体”测定。相反,它在样品与对象分开时进行。对样品进行的离体测定的实例为“体外”测定。
术语“体外”用于描述在容器中发生的事件,所述容器用于盛装实验室试剂,使得它从获得材料的生物来源分离。体外测定可以涵盖采用活细胞或死细胞的基于细胞的测定。体外测定还可以涵盖不采用完整细胞的无细胞测定。
如本文所用,术语“约”数字是指所述数字加或减所述数字的10%。术语“约”范围是指所述范围减其最低值的10%且加其最大值的10%。
如本文所用,术语“治疗(treatment/treating)”用于指用于在受者中获得有益或所需结果的药物或其他干预方案。有益或所需结果包括但不限于治疗性益处和/或预防益处。治疗性益处可以是指根除或改善正在进行治疗的潜在障碍或其症状。另外,治疗性益处可以通过根除或改善与潜在障碍相关联的一种或多种生理症状以使得在对象中观察到改善来实现,尽管对象仍可能被潜在障碍困扰。预防性效果包括延缓、防止或消除疾病或病症的出现,延缓或消除疾病或病症的症状发作,减缓、终止或逆转疾病或病症的进展,或其任何组合。对于预防性益处,可以对有发生特定疾病风险的对象或对报告疾病的一种或多种生理症状的对象(即使可能还未作出此疾病的诊断)进行治疗。
因此,本文公开了一种在怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法,所述方法包括向怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
图1说明了对怀孕个体的临床诊断和向其施用FcRn抑制剂的示意图。可以测定或测试怀孕个体或怀孕个体的生物样品的自身反应性抗体的存在(参见例如,102和/或104)。在102和/或104中,可以测定怀孕个体的样品的结合选自以下的靶标的母体抗体的存在:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在一些情况下,已知怀孕个体生产了至少一名被诊断患有ASD的孩子(103)。102和/或104的测定中至少一种母体抗体的存在将导致施用FcRn抑制剂的临床决定(107)。可以设计施用FcRn抑制剂的方案,其中FcRn在怀孕期间每周施用,在怀孕期间每月施用或每个三月期施用一次(分别参见108、109和110;虚线指示多于一种方案的选项可用于施用)。在怀孕过程中和/或在施用FcRn抑制剂之后,可以测试和/或监测怀孕个体的结合胚胎或胎儿所表达的靶标的自身反应性抗体的存在和/或水平(参见111)。
图2说明了对怀孕个体的临床诊断和向其施用FcRn抑制剂的示意图。在已知怀孕个体生产了至少一名被诊断患有ASD的孩子(203)的情况下,作出施用FcRn抑制剂的临床决定(207)。可以设计施用FcRn抑制剂的方案,其中FcRn在怀孕期间每周施用,在怀孕期间每月施用或每个三月期施用一次(分别参见208、209和210;虚线指示多于一种方案的选项可用于施用)。在怀孕过程中和/或在施用FcRn抑制剂之后,可以测试和/或监测怀孕个体的结合胚胎或胎儿所表达的靶标的自身反应性抗体的存在和/或水平(参见211)。
图3说明了对试图怀孕或考虑怀孕的个体的临床诊断和向其施用FcRn抑制剂的示意图。可以测定或测试试图怀孕或考虑怀孕的个体或所述个体的生物样品的自身反应性抗体的存在(参见例如,302和/或304)。在302和/或304中,可以测定怀孕个体的样品的结合选自以下的靶标的母体抗体的存在:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在一些情况下,已知试图怀孕或考虑怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有ASD的孩子(303)。302和/或304的测定中至少一种母体抗体的存在将导致在怀孕之前和/或期间施用FcRn抑制剂的临床决定(307)。可以设计施用FcRn抑制剂的方案,其中FcRn在怀孕之前每周施用,在怀孕之前每月施用,在怀孕期间每周施用,在怀孕期间每月施用和/或每个三月期施用一次(分别参见308、309和310;虚线指示多于一种方案的选项可用于施用)。在怀孕之前和/或过程中和/或在施用FcRn抑制剂之后,可以测试和/或监测试图怀孕或考虑怀孕的个体的结合胚胎或胎儿所表达的靶标的自身反应性抗体的存在和/或水平(参见311)。
图4说明了对试图怀孕或考虑怀孕的个体的临床诊断和向其施用FcRn抑制剂的示意图。在已知试图怀孕或考虑怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有ASD的孩子(403)的情况下,作出施用FcRn抑制剂的临床决定(407)。可以设计施用FcRn抑制剂的方案,其中FcRn在怀孕之前每周施用,在怀孕之前每月施用,在怀孕期间每周施用,在怀孕期间每月施用和/或每个三月期施用一次(分别参见408、409和410;虚线指示多于一种方案的选项可用于施用)。在怀孕之前和/或过程中和/或在施用FcRn抑制剂之后,可以测试和/或监测试图怀孕或考虑怀孕的个体的结合胚胎或胎儿所表达的靶标的自身反应性抗体的存在和/或水平(参见411)。
图5说明了对试图怀孕或考虑怀孕的个体的临床诊断和向其施用FcRn抑制剂的示意图。可以测定或测试试图怀孕或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体的存在(参见例如,502)。在502中,可以测定怀孕个体的样品的结合选自以下的靶标的母体抗体的存在:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在一些情况下,已知试图怀孕或考虑怀孕的个体已生产了至少一名被诊断患有ASD的孩子。502的测定中至少一种母体抗体的存在将导致在怀孕之前和/或期间施用FcRn抑制剂的临床决定(307)。可以设计施用FcRn抑制剂的方案,其中FcRn在怀孕之前每周施用,在怀孕之前每月施用,在怀孕期间每周施用,在怀孕期间每月施用和/或每个三月期施用一次(分别参见508、509和510;虚线指示多于一种方案的选项可用于施用)。在怀孕之前和/或过程中和/或在施用FcRn抑制剂之后,可以测试和/或监测试图怀孕或考虑怀孕的个体的结合胚胎或胎儿所表达的靶标的自身反应性抗体的存在和/或水平(参见511)。
在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在某些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂防止和/或阻断自身反应性抗体接触胎儿或胚胎。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂减少接触胚胎或胎儿的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过胎盘屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过合体滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过细胞滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过绒毛间质。
在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。在某些实施方案中,抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
在一些实施方案中,抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。在一些实施方案中,抑制剂是抗体或其靶标结合片段。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段结合FcRn。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗。在某些实施方案中,抗体是SYNT001。在某些实施方案中,抗体是M281。在某些实施方案中,抗体是Argx-113。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G。在某些实施方案中,抗体是DX-2504。在某些实施方案中,抗体是DX-2507。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是小分子。在某些实施方案中,小分子选自表1。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是肽抑制剂。在某些实施方案中,肽选自表2。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是蛋白质。在某些实施方案中,蛋白质包含IgG分子的Fc区。在某些实施方案中,IgG分子的Fc区包含一个或多个相对于野生型Fc分子增加其对FcRn的亲和力的突变。
在一些实施方案中,所述方法还包括测定从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品,以检测结合选自以下的靶标的母体抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。在某些实施方案中,从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。在某些实施方案中,生物样品是血浆样品。在某些实施方案中,生物样品是血清样品。在某些实施方案中,生物样品是组织样品。
在一些实施方案中,怀孕个体大于30岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于35岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于40岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于45岁。在一些实施方案中,怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
在一些实施方案中,使怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
在一些实施方案中,在怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。在一些实施方案中,在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。在一些实施方案中,在第一个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,每天进行施用。在一些实施方案中,每周进行施用。在一些实施方案中,每月进行施用。
在一些实施方案中,在受孕后约30、60、90或100天之前向怀孕个体施用抑制剂。在一些实施方案中,在受孕后约100、150或200天之后向怀孕个体施用抑制剂。
在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与母体自身抗体相关孤独症谱系障碍相关联的症状。
本文还公开了一种在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法,所述方法包括:(a)获得从怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体获得的生物样品;(b)通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在;(c)当通过至少一种测定确定了结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在时,向怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在某些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A(LDH-A)、乳酸脱氢酶B(LDH-B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1(CRMPl)、应激诱导磷蛋白1(STIPl)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2,CRIMP2)蛋白、Y盒结合蛋白1(YBX1)蛋白、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDPD5及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
在一些实施方案中,测定是免疫测定。在一些实施方案中,生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。在某些实施方案中,从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。在某些实施方案中,生物样品是血浆样品。在某些实施方案中,生物样品是血清样品。在某些实施方案中,生物样品是组织样品。
在一些实施方案中,测定检测结合选自以下的靶标的母体抗体的存在和/或水平:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,母体抗体结合胎儿所表达的神经抗原。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂防止和/或阻断自身反应性抗体接触胎儿或胚胎。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂减少接触胚胎或胎儿的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过胎盘屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过合体滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过细胞滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过绒毛间质。
在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。在某些实施方案中,抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
在一些实施方案中,抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。在一些实施方案中,抑制剂是抗体或其靶标结合片段。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段结合FcRn。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗。在某些实施方案中,抗体是SYNT001。在某些实施方案中,抗体是M281。在某些实施方案中,抗体是Argx-113。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G。在某些实施方案中,抗体是DX-2504。在某些实施方案中,抗体是DX-2507。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是小分子。在某些实施方案中,小分子选自表1。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是肽抑制剂。在某些实施方案中,肽选自表2。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是蛋白质。在某些实施方案中,蛋白质包含IgG分子的Fc区。在某些实施方案中,IgG分子的Fc区包含一个或多个相对于野生型Fc分子增加其对FcRn的亲和力的突变。
在一些实施方案中,怀孕个体大于30岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于35岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于40岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于45岁。在一些实施方案中,怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
在一些实施方案中,使怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
在一些实施方案中,在怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。在一些实施方案中,在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。在一些实施方案中,在第一个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,每天进行施用。在一些实施方案中,每周进行施用。在一些实施方案中,每月进行施用。
在一些实施方案中,在受孕后约30、60、90或100天之前向怀孕个体施用抑制剂。在一些实施方案中,在受孕后约100、150或200天之后向怀孕个体施用抑制剂。
在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与母体自身抗体相关孤独症谱系障碍相关联的症状。
本文还公开了新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在用于在怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法中的用途。本文还公开了新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在制造用于治疗怀孕个体或试图怀孕的个体中的自身反应性抗体的药物中的用途。
示例性实施方案
本文提供了在怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体(例如,血液或血清中存在的量)的方法,所述方法包括向怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在某些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂防止和/或阻断自身反应性抗体接触胎儿或胚胎。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂减少接触胚胎或胎儿的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过胎盘屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过合体滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过细胞滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过绒毛间质。
在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。在某些实施方案中,抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
在一些实施方案中,抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。在一些实施方案中,抑制剂是抗体或其靶标结合片段。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段结合FcRn。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗。在某些实施方案中,抗体是SYNT001。在某些实施方案中,抗体是M281。在某些实施方案中,抗体是Argx-113。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G。在某些实施方案中,抗体是DX-2504。在某些实施方案中,抗体是DX-2507。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂包含抗体结合结构域区(例如,包含结合另一抗体的Fc区的表位或抗体可变结构域的多肽)和变体Fc区或其FcRn结合片段,其中Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含一个或多个相对于野生型免疫球蛋白Fc区增加与FcRn的结合的氨基酸取代。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含变体Fc区的多肽。在某些实施方案中,变体Fc区或其FcRn结合片段包含一个或多个相对于野生型IgG1 Fc区增加与FcRn(例如,如本文所述)结合的氨基酸取代。在某些实施方案中,一个或多个氨基酸取代包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的Y、T、E、K、F和Y,并且其中Fc区以相对于野生型IgG1 Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含变体Fc区的抗体,其中抗体(例如,抑制FcRn功能的抗体)包含识别抗体Fc区的可变结构域。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含多肽和变体Fc区的融合多肽。在某些实施方案中,多肽包含对自身反应性抗体具有特异性的表位。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是小分子。在某些实施方案中,小分子选自表1。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是肽抑制剂。在某些实施方案中,肽选自表2。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是蛋白质。在某些实施方案中,蛋白质包含IgG分子的Fc区。在某些实施方案中,IgG分子的Fc区包含一个或多个相对于野生型Fc分子增加其对FcRn的亲和力的突变。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是变体Fc分子或其FcRn结合片段,其中变体Fc区分子或其FcRn结合片段包含一个或多个相对于野生型免疫球蛋白Fc区增加与FcRn的结合的氨基酸取代。在一些实施方案中,变体Fc分子被工程化成在酸性和近中性pH下通过它们的Fc区以增加的亲和力结合FcRn。在一些实施方案中,变体Fc分子或其FcRn结合片段,其中Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y,并且其中Fc区以相对于野生型IgG1 Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。在一些实施方案中,
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是包含增强IgG降解的Fc工程化抗体的抗体(例如,抑制FcRn功能的抗体)。在一些实施方案中,抗体被工程化成在酸性和近中性pH下通过它们的Fc区以增加的亲和力结合FcRn。在一些实施方案中,抗体(例如,抑制FcRn功能的抗体)包含变体Fc区或其FcRn结合片段,其中Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含分别在EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y,并且其中Fc区以相对于野生型IgG1 Fc区增加的亲和力和降低的pH依赖性结合FcRn。
在一些实施方案中,所述方法还包括测定从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品,以检测结合选自以下的靶标的母体抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在一些实施方案中,母体自身抗体是LDHA、LDHB、CRMP1、STIP1或其任何组合。在一些实施方案中,母体自身抗体是LDHA。在一些实施方案中,母体自身抗体是LDHB。在一些实施方案中,母体自身抗体是CRMP1。在一些实施方案中,母体自身抗体是STIP1。在一些实施方案中,母体自身抗体是LDHA、LDHB、CRMP1和/或STIP1的任何组合。在一些实施方案中,母体自身抗体是CRMP1和STIP1。
在某些实施方案中,生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。在某些实施方案中,从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。在某些实施方案中,生物样品是血浆样品。在某些实施方案中,生物样品是血清样品。在某些实施方案中,生物样品是组织样品。
在一些实施方案中,怀孕个体大于30岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于35岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于40岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于45岁。在一些实施方案中,怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
在一些实施方案中,使怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
在一些实施方案中,在怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。在一些实施方案中,在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。在一些实施方案中,在第一个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,每天进行施用。在一些实施方案中,每周进行施用。在一些实施方案中,每月进行施用。
在一些实施方案中,在受孕后约30、60、90或100天之前向怀孕个体施用抑制剂。在一些实施方案中,在受孕后约100、150或200天之后向怀孕个体施用抑制剂。
在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与母体自身抗体相关孤独症谱系障碍相关联的症状。
本文还公开了在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法,所述方法包括:(a)获得从怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体获得的生物样品;(b)通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在;(c)当通过至少一种测定确定了结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在时,向怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
在一些实施方案中,自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。在某些实施方案中,胚胎或胎儿表达CNS靶标。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A(LDH-A)、乳酸脱氢酶B(LDH-B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1(CRMPl)、应激诱导磷蛋白1(STIPl)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2,CRIMP2)蛋白、Y盒结合蛋白1(YBX1)蛋白、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDPD5及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
在一些实施方案中,测定是免疫测定。在一些实施方案中,生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。在某些实施方案中,从怀孕个体、或试图怀孕的个体、或考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。在某些实施方案中,生物样品是血浆样品。在某些实施方案中,生物样品是血清样品。在某些实施方案中,生物样品是组织样品。
在一些实施方案中,测定检测结合选自以下的靶标的母体抗体的存在和/或水平:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。在某些实施方案中,自身反应性抗体结合靶标LDH-A。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标LDH-B。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标GDA。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标CRMP1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标STIP1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标DPYSL2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标YBX1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标NSE。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标Caspr2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标KCNAB2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标KCNAB1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标EDIL3。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标IVD。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标SUL4A1。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标TNIP2。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标RAI16。在某些实施方案中,母体抗体结合靶标GDP D5。在一些实施方案中,母体抗体结合胎儿所表达的神经抗原。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂防止和/或阻断自身反应性抗体接触胎儿或胚胎。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂减少接触胚胎或胎儿的自身反应性抗体的数目。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过胎盘屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过合体滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过细胞滋养层细胞屏障。在某些实施方案中,FcRn功能抑制剂抑制或防止母体自身反应性抗体越过绒毛间质。
在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。在一些实施方案中,抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。在某些实施方案中,抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
在一些实施方案中,抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。在一些实施方案中,抑制剂是抗体或其靶标结合片段。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段结合FcRn。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。在某些实施方案中,抗体是洛利昔珠单抗。在某些实施方案中,抗体是SYNT001。在某些实施方案中,抗体是M281。在某些实施方案中,抗体是Argx-113。在某些实施方案中,抗体是HL161-11G。在某些实施方案中,抗体是DX-2504。在某些实施方案中,抗体是DX-2507。在某些实施方案中,抗体是ABY039、IMVT-1401/RVT1401。在某些实施方案中,抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是小分子。在某些实施方案中,小分子选自表1。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是肽抑制剂。在某些实施方案中,肽选自表2。在一些实施方案中,FcRn功能抑制剂是蛋白质。在某些实施方案中,蛋白质包含IgG分子的Fc区。在某些实施方案中,IgG分子的Fc区包含一个或多个相对于野生型Fc分子增加其对FcRn的亲和力的突变。
在一些实施方案中,怀孕个体大于30岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于35岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于40岁。在一些实施方案中,怀孕个体大于45岁。在一些实施方案中,怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
在一些实施方案中,使怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。在一些实施方案中,使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
在一些实施方案中,在怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。在一些实施方案中,在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。在一些实施方案中,在第一个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第二个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,在第三个三月期的期间进行施用。在一些实施方案中,每天进行施用。在一些实施方案中,每周进行施用。在一些实施方案中,每月进行施用。
在一些实施方案中,在受孕后约30、60、90或100天之前向怀孕个体施用抑制剂。在一些实施方案中,在受孕后约100、150或200天之后向怀孕个体施用抑制剂。
在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。在一些实施方案中,怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。在一些实施方案中,在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与母体自身抗体相关孤独症谱系障碍相关联的症状。
本文还公开了新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在用于在怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法中的用途。本文还公开了新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在制造用于治疗怀孕个体或试图怀孕的个体中的自身反应性抗体的药物中的用途。
如本文所用,当在权利要求和/或说明书中结合术语“包含”使用时,“一个”或“一种”包括和/或指代“一个(种)”,并且还与“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或多于一个(种)”的含义一致。相似地,词语“另一”可能意味至少第二个(种)或更多个(种)。
如本文所用,词语“包含(comprising)”(以及包含(comprising)的任何形式,诸如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及具有(having)的任何形式,诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括(including)的任何形式,诸如“包括(include)”和“包括(includes)”)或“含有(containing)”(以及含有(containing)的任何形式,诸如“含有(contain)”和“含有(contains)”)是包含性的或开放式的,并且不排除另外的未陈述的元素或过程步骤。同样如本文所用,在本文所述的任何情况或实施方案中,“包含(comprising)”可替换为“基本上由……组成”和/或“由……组成”。如本文所用,在本文所述的任何情况或实施方案中,“包含(comprises)”可替换为“基本上由……组成”和/或“由……组成”。
如本文所用,在给定值或范围的上下文中的术语“约”包括和/或指代在给定值或范围的10%内的值或范围。
如本文所用,术语“和/或”应被视为两个指定特征或组成部分中的每一个在有或没有另一个的情况下的具体公开。例如,“A和/或B”应被视为(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一个的具体公开,就好像每一个都在本文中单独列出一样。
实施例
以下说明性实施例代表本文所述的组合物和方法的实施方案,并且不意味着以任何方式进行限制。
实施例1:向怀孕个体施用FcRn抑制剂
1号女性患者(P1)在找医师就诊之前3天确认家用怀孕测试呈阳性,并且其中家用测试在医师办公室中通过本领域中的例行方法进行了确认。P1向医师表明,她先前在早前怀孕中生产了至少1名被诊断患有ASD的孩子。医师继续为P1开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P1怀孕的过程中每周静脉内施用。
2号女性患者(P2)在找医师就诊之前3天确认家用怀孕测试呈阳性,并且其中家用测试在医师办公室中通过本领域中的例行方法进行了确认。P2向医师表明,她先前在早前怀孕中生产了至少1名被诊断患有ASD的孩子。医师继续收集P2的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P2测试出对于组中的抗原中的至少一种呈阳性。医师继续为P2开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P2怀孕的过程中每两周静脉内施用。
3号女性患者(P3)在找医师就诊之前3天确认家用怀孕测试呈阳性,并且其中家用测试在医师办公室中通过本领域中的例行方法进行了确认。P3向医师表明她先前没有生产过任何孩子。医师继续收集P3的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P3测试出对于组中的抗原中的至少一种呈阳性。医师继续为P3开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P3怀孕的过程中每周静脉内施用。
4号女性患者(P4)在找医师就诊之前3天确认家用怀孕测试呈阳性,并且其中家用测试在医师办公室中通过本领域中的例行方法进行了确认。P5向医师表明她先前没有生产过任何孩子。医师继续收集P4的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P4没有测试出对组中的至少一种抗原呈阳性。医师建议在P4的初次预约之后21天的预约期间进行另一项测试。P4测试出对于组中的至少一种抗原呈阳性。医师继续为P4开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P4怀孕的过程中每周静脉内施用。
5号女性患者(P5)在找医师就诊之前3天确认家用怀孕测试呈阳性,并且其中家用测试在医师办公室中通过本领域中的例行方法进行了确认。P5向医师表明她先前没有生产过任何孩子。医师继续收集P5的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P5测试出对于组中的抗原中的至少一种呈阳性。医师继续为P5开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P3怀孕的过程中每周静脉内施用。医师继续在P5怀孕期间每个月收集P5的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P5随后证明在施用靶向FcRn的抗体的最初一个月之后,结合所测试的抗原中的至少一种的抗体的水平降低。
实施例2:向试图怀孕或考虑怀孕的个体施用FcRn抑制剂
6号女性患者(P6)找医师(例如,家庭医师、计划生育工作者或遗传咨询师)就诊。P6向医师表明,她先前在早前怀孕中生产了至少1名被诊断患有ASD的孩子。医师继续收集P6的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P6测试出对于组中的抗原中的至少一种呈阳性。医师继续为P6开靶向FcRn的抗体,其中当P6积极地试图受孕(conceive)时,靶向FcRn的抗体每两周静脉内施用一次。医师继续为P6开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P6怀孕之后每周静脉内施用,持续P6怀孕过程的时间段。
7号女性患者(P7)找医师(例如,家庭医师、计划生育工作者或遗传咨询师)就诊,其中P7计划通过体外受精来受孕或怀孕。P7向医师表明,她先前在早前怀孕中生产了至少1名被诊断患有ASD的孩子。医师继续收集P7的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白CapZ的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P7测试出对于组中的抗原中的至少一种呈阳性。医师继续为P7开靶向FcRn的抗体,其中当P7积极地试图受孕时,靶向FcRn的抗体每周静脉内施用。医师继续为P7开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P7怀孕之后每周静脉内施用,持续P7怀孕过程的时间段。
8号女性患者(P8)找医师(例如,家庭医师、计划生育工作者或遗传咨询师)就诊,其中P8计划通过体外受精来受孕或怀孕。P8向医师表明,她先前在早前怀孕中没有生产过被诊断患有ASD的孩子。医师继续收集P8的血清样品,将测试血清样品的结合由以下组成的组中的至少一种抗原的抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。P8测试出对于组中的抗原中的至少一种呈阳性。医师继续为P8开靶向FcRn的抗体,其中当P8积极地试图受孕时,靶向FcRn的抗体每周静脉内施用。医师继续为P8开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P8怀孕之后每周静脉内施用,持续P8怀孕过程的时间段。
9号女性患者(P9)找医师(例如,家庭医师、计划生育工作者或遗传咨询师)就诊。P9向医师表明,她先前在早前怀孕中生产了至少1名被诊断患有ASD的孩子。医师继续为P9开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P9怀孕的过程中每周静脉内施用。医师继续为P9开靶向FcRn的抗体,其中当P9积极地试图受孕时,靶向FcRn的抗体每两周静脉内施用一次。医师继续为P9开靶向FcRn的抗体,其中靶向FcRn的抗体在P9怀孕之后每周静脉内施用,持续P9怀孕过程的时间段。
实施例3:FcRn抑制剂在体内减少自身反应性抗体
测试大鼠用LDHA和B、CRMP1和STIP1进行免疫(称为MAR大鼠),并且在确保大鼠对每种蛋白质有IgG反应之后,利用1次IV注射5mg/剂量(从约20mg/mL的储备溶液提供)的在体内调节内源性IgG浓度的Abdeg(与wt IgG相比,具有与FcRn的FcRn结合的变体Fc分子,参见例如,SEQ ID NO:1-3)突变抗体治疗两只动物。在施用测试制品之前获得LDHA、LDHB、CRMP1或STIP1抗体的量的基线测量值。在24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时和160小时获得施用后测量值。用野生型IgG治疗对照MAR阳性动物。仅用佐剂和野生型IgG处理的对照MAR阴性动物。动物在基线时放血,然后每天放血,持续一周。通过免疫测定的吸光度检测LDHA、LDHB、CRMP1或STIP1抗体的量。表1显示吸光度数据。图6A-6E显示LDHA、LDHB、CRMP1、STIP1和总IgG的量曲线图。表1和图6A-6E显示,即使在单次施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂之后,靶向LDHA、LDHB、CRMP1和STIP1的自身反应性抗体也减少。有趣的是,总IgG的明显减少是不可辨别的,如图6E所示。
表3:自身反应性抗体的减少
这种减少甚至在单次施用之后也能看到,并且预期在多个剂量的情况下更显著。此外,所测试的大鼠被特异性免疫,增加了在未免疫的小鼠中通常看不到高水平的特异性母体自身反应性抗体的水平,并且因此,在母体自身反应性抗体可能增加较少的个体中,效果可能更显著。
实施例4:证明IV抗FcRn抗体在MAR大鼠模型中预防ASD样表型中的能力的临床前研究。
MAR大鼠模型被设计成检查产前MAR抗体暴露对后代神经发育的影响,以及通过在妊娠期间施用IV抗FcRn抗体对这些影响的补救。使用并选择遵循新建立的NIH指南(NOT-MH-19-053)的行为量度解决在基本的脑过程的情境下的科学问题,而不是假定与人症状一致。此项研究计划了对大鼠模型的极为复杂的社会和认知技能(repertoire)测试,所述测试评价3种最具临床代表性的AB(抗体)模式的行为变化。关注于物种典型的社交发育的决定是基于先前从小鼠MAR模型的发现以及实施例3的观察结果。
抗原驱动的小鼠模型:ASD相关联的母体AB所靶向的七种抗原蛋白上的肽表位序列的鉴定提供了开发第一个抗原驱动的动物模型机会,在所述模型中采用了C57BL/6J小鼠。使用了反映出LDH-A、LDH-B、CRMP1和STIP1抗原的AB模式。鉴于先前的研究采用了被动抗体方法,所述抗原驱动模型在繁殖之前向雌性施用特定的肽抗原,以确保从受孕到生产持续暴露于内源性生成的抗体。使用一系列全面的行为测定对雄性和雌性后代进行测试,并且测试了健康和发育量度,以评价持续妊娠暴露于MAR抗体的病原意义。在一对同性幼鼠中的相互的社会互动期间和在成年雄性-雌性社会互动期间,观察到物种典型的社会行为的改变。
幼年MAR-ASD小鼠行为。MAR-ASD小鼠的鼻-鼻嗅探、鼻-***生殖器嗅探、推-爬玩耍行为(push-crawl play behavior)、前向推进行为(front approach behavior)和跟随行为(following behavior)的次数显著减少,指示相对于对照,社交互动水平较低。产前暴露于MAR AB还影响了重复的自我梳理行为,因为与对照相比,MAR-ASD幼鼠的重复的自我梳理次数显著较多。对于任何参数,后代性别或治疗×性别相互作用都没有显著影响(p>0.10)。
成年MAR-ASD小鼠行为。MAR-ASD成年雄性的鼻-***生殖器嗅探、身体嗅探、前向推进行为和跟随行为的时间显著减少,并且在5min测试时间内发出显著较少的总USV。因此,第一个抗原驱动的小鼠模型表明,组合暴露于对LDH-A/B、STIP1和CRMP1具有特异性的表位产生了社交和交流行为改变并且重复性行为增加的小鼠后代。
抗原驱动的大鼠:尽管小鼠在临床前模型中有突出的表现,但是某些复杂的行为和生理过程很难或不可能在这些动物中建模。这是由于小鼠的特定脑区域不存在或发育较少,诸如前额皮质,其为对复杂的认知处理和社交行为来说很重要的区域。在大鼠中进行了一项研究,以确定建立抗原驱动的MAR大鼠模型的可行性。大鼠母兽经历4周的皮下(SubQ)注射原始模式的MAR ASD特异性抗原(LDH-A/B、STIP1、CRMP1)以及弗氏佐剂。注射之后,通过在繁殖之前对母兽血清的ELISA分析确认了大鼠母兽AB滴度。在产后第2天(PND2),从MAR和对照母兽的幼崽挑选出四只雄性和四只雌性,并且在不同的时间点对它们进行一系列行为测试,以确定MAR对整个生命周期中的行为结果的影响。
MAR后代的交流缺陷。数据指示,与对照(N=40)相比,当在PND12时与它们的母亲暂时分开时,MAR后代(N=48)的隔离呼叫(isolation calls)的次数显著减少。
社交玩耍减少并且重复性行为增加。大鼠表现出长时间的幼年玩耍,其为社交发育提供重要的指标。与对照动物(N=20)相比,幼年MAR后代(N=24)表现出参与玩耍行为的时间较少,并且与对照动物(N=20)相比,成年MAR后代的自发的自我梳理的时间较多。在啮齿动物模型中,自我梳理是评估重复性行为的有用读出,并且是涉及复杂神经回路的适当协调的任务(89)。
亲社会行为的损害。评价大鼠表现出的物种典型的“亲社会行为”的研究。可以使用大鼠学习帮助熟悉的大鼠通过打开逃生门(90)来逃离密室的任务,在大鼠中评估亲社会帮助行为。IDDRC啮齿动物行为中心(Rodent Behavior Core,RBC)发现,两种性别的年轻和成年大鼠都很容易学会这种帮助行为。有趣的是,MAR暴露和对照大鼠都能够学习这种测试,但是随着测试进行,MAR治疗的后代偏离了物种典型的亲社会反应。
实验方法:抗原驱动的小鼠模型的MAR后代显示物种典型的小鼠社交行为的减少,并且我们的抗原驱动的大鼠模型的初步数据表明相似的物种典型的大鼠社交行为的减少。如果施用IV-抗FcRn能够挽救这些行为,则将计划后续的研究,以利用大鼠丰富的社会剧目确定产前暴露于MAR ASD特异性抗体之后的行为后果。
表位特异性AB的生成。所述研究将严格遵守UC Davis IACUC委员会的建议和批准来进行。Sprague Dawley大鼠购自商业供应商并且以相同性别、相同品系的对的形式在12h明暗周期下饲养在温度和湿度受控的饲养所中。在整个过程中将随意获取食物和水。将遵循在上文所述的大鼠初步研究中建立的方法,其使用LDH-A+LDH-B+STIP1+CRMP1的原始模型模式的抗原确立了可行性。在大鼠母兽中,将通过使用多抗原肽(MAP)***诱导抗体反应以生成MAR特异性抗体。将购买MAR特异性肽(LifeTein,NJ),并且将其与4分支赖氨酸主链支架(LifeTein,Germany)缀合,以产生肽与核心分子的高摩尔比,并且消除对载剂蛋白的需要。在所述研究中证明了此相同策略在性别上幼稚的雌性小鼠中并且在我们的大鼠初步研究中成功地生成了感兴趣的AB。为了确认MAR特异性抗体诱导,将收集血清并且通过ELISA确定MAR抗体滴度。为了在繁殖之前在雌性Sprague Dawley大鼠中生成AB,将破坏对MAR特异性自身抗原LDH-A+LDH-B+STIP1+CRMP1的肽表位的耐受性。将在繁殖之前,在成年雌鼠中生成对这些靶标的抗体滴度。这将在整个妊娠期间将胚胎暴露于母兽中生成的AB,而不产生炎症。
对照治疗的雌鼠将接受相同数目和体积的由在盐水中的弗氏佐剂组成的免疫接种。在确认AB产生之后,使用2:1母兽:公兽繁殖方案,将母兽与确定的繁殖雄鼠配对。将繁殖队列安排成适应后代行为研究,并且将包括每个治疗组的代表。为了基于我们先前的研究实现最大的统计功效(statistical power),每个实验治疗组将产生至少36只后代(18只雄性,18只雌性)用于后续的行为分析。
抗FcRn方案。定时怀孕的雌鼠将在妊娠第10天和第15天用5mg/剂量含抗FcRn的盐水IV治疗。对照动物将接受5mg/剂量的野生型对照IgG。初步研究中抗FcRn的作用证明了在初步研究中48-72小时之间MAR抗体的最大减少。在啮齿类动物中,IgG直到第12天才开始跨过胎盘。因此,第一次注射将在第10天进行,以确保当IgG开始跨过胎盘时原地阻断抗体。阻断抗体的作用应持续大约5天,因此将在第15天施用第二剂。幼鼠将在第20-21天开始出生。
标准行为评估。所有行为研究都将由IDDRC啮齿动物行为中心(RBC)的大鼠子中心进行。将使用RBC建立的方案(88)进行全面的纵向行为研究。每个治疗组将有18只雄性和18只雌性后代。将使用大鼠的标准化组系(battery)评估发育标志(developmentalmilestones)和神经反射,包括在PND 4、8、12的幼鼠隔离超声发声呼叫(USV)。在PND 21,后代将被断奶并且同性地两只饲养在一个笼子中,与治疗抗衡。将使用在PND 26时开始并且在PND 150时结束的行为测试组系表征产前MAR暴露的作用。测试将以被设计成减少顺序测试的影响的次序在单独的日子进行,并且将评估幼年、青少年和成年时间点的一系列行为。将在PND 36、55、103记录与新社交伙伴(社交对)的互动,以进一步探索MAR初步实验中所述的社交缺陷。除持续时间的量度之外,还将量化起始和接受积极社交互动的频率,以洞察导致MAR暴露大鼠的社交互动减少的因素。还将评价适当的控制量度,包括探索(开阔场地)、感觉运动门控(前脉冲抑制[PPI])、焦躁不安(高架十字迷宫)和重复性行为(在配对期间量化)。由于尚未在MAR大鼠模型中评价认知发育,我们现有测试组系的认知评价将包括:(i)关联条件恐惧(Contextual fear conditioning),(ii)Barnes/Morris水迷宫,(iii)新物体(位置、记忆、时间顺序),(iv)T迷宫反转学习(坚持行为),和/或(V)触摸屏幕测试(我们的IDDRC RBC独有)。
社交发育的扩展特征。还将进行被设计成探测大鼠极为复杂的社交剧目的行为测定,以进一步表征在MAR初步实验中观察到的社交互动的全局减少。(a)隔离呼叫分类–RBC最近开发了用于对大鼠幼鼠隔离USV进行分类的方案,并且将应用这种方法来评价隔离呼叫发育的发育轨迹,其优于对呼叫频率的简单自动评估。(b)回放方法–随着大鼠的成熟,USV充当情境依赖性情感信号,其传达重要的交际功能。亲社会超声交流可以以可靠的并且高度标准化的方式,通过Silverman Laboratory针对在RBC中使用中所述并且最近改编的50kHz USV放射迷宫回放范例进行研究。放射迷宫回放范例将用于确定MAR后代是否在每个社交对之后表现对亲社会50kHz USV的物种典型的反应。(c)社会动机–添加了新的亲社会动机测试,其评估物种典型的亲社会行为的缺陷。先前的MAR队列的初步数据表明,MAR后代对处在困境中的熟悉的同种个体不显示物种典型的反应,其被解释为移情的重要先兆。将在成年MAR与对照大鼠之间比较亲社会行为。
统计分析:统计分析将由BBRDC进行。根据横断面行为测试,将在雄性和雌性中研究不同的五组MAR治疗大鼠和对照的行为测量结果的年龄依赖性概况。将使用方差分析(ANOVA)或以重要混杂因素(例如,性别、体重、瘦体质量、脂肪质量等)作为协变量的多元回归分析确定行为量度的组差异。在发现显著的组差异的情况下,将进行事后分析,其使用Tukey或Dunnet检验确定哪两个组彼此之间特别不同。对于纵向数据,将使用针对多元数据适应传统广义线性模型和经典隐变量模型的广义线性和隐混合效应模型框架,包括探索性和验证性因素分析测量结果模型(其涉及多个相关行为测试模块)和结构方程模型。此框架提供与MAR AB相关联的行为特征的全面评估。将检查参数统计检验的所有假设,并且如果不满足,则将转化数据以满足假设,或者用非参数检验取代。由于将从同一只动物测量多个结果,所以需要对多次测试进行统计校正,诸如Bonferroni校正或错误发现率(FDR)。
虽然本文中已示出并描述了本发明的优选实施方案,但是对本领域技术人员而言显而易见的是此类实施方案仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下,本领域技术人员现在将想到许多变型、改变和替换。应该理解,本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围,并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
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Claims (104)
1.一种在怀孕个体、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法,所述方法包括向所述怀孕个体、所述试图怀孕的个体或所述考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂,从而在所述怀孕个体中减少自身反应性抗体。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述自身反应性抗体包含结合中枢神经***(CNS)靶标的抗体。
3.如权利要求2所述的方法,其中胚胎或胎儿表达所述CNS靶标。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A(LDHA)、乳酸脱氢酶B(LDHB)、坍塌反应调节蛋白1(CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)及其任何组合。
6.如权利要求4所述的方法,其中所述自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶、坍塌反应调节蛋白1(CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)以及坍塌反应调节蛋白1(CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)两者。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法,其中胚胎或胎儿表达所述靶标。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。
11.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、多肽或核酸。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是抗体或其抗原结合片段。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述抗体或其靶标结合片段结合FcRn。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述抗体其靶标结合片段选自洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
16.如权利要求14所述的方法,其中所述抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
17.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是适体、寡核苷酸或小分子。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述小分子选自表1。
19.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是肽抑制剂。
20.如权利要求17所述的方法,其中所述肽抑制剂选自表2。
21.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是多肽。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述多肽包含变体Fc分子或其FcRn结合片段,其中所述变体Fc区分子或其FcRn结合片段包含一个或多个相对于野生型免疫球蛋白Fc区增加与FcRn的结合的氨基酸取代。
23.如权利要求1至21中任一项所述的方法,其包括测定从所述怀孕个体、所述试图怀孕的个体或所述考虑怀孕的个体获得的生物样品,以检测结合选自以下的靶标的母体抗体:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述生物样品选自:母体血浆样品、母体血清样品、唾液、羊水、脐带血血浆、脐带血血清样品、胎儿血浆、胎儿血清或组织样品。
25.如权利要求23或24中任一项所述的方法,其中从所述怀孕个体、所述试图怀孕的个体或所述考虑怀孕的个体获得的生物样品包含结合胎儿神经抗原的母体抗体。
26.如权利要求24所述的方法,其中所述生物样品选自:血浆样品、血清样品或组织样品。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于30岁。
28.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于35岁。
29.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于40岁。
30.如权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于45岁。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。
32.如权利要求1至30中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。
33.如权利要求1至30中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。
34.如权利要求1至30中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法,其中在所述怀孕个体或所述试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体预防或减少与孤独症或孤独症谱系障碍相关联的症状。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法,其中在所述怀孕个体的怀孕过程中施用至少一次。
37.如权利要求1至36中任一项所述的方法,其中在所述怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。
38.如权利要求1至37中任一项所述的方法,其中在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。
39.如权利要求1至37中任一项所述的方法,其中在第一个三月期的期间进行所述施用。
40.如权利要求1至37中任一项所述的方法,其中在第二个三月期的期间进行所述施用。
41.如权利要求1至37中任一项所述的方法,其中在第三个三月期的期间进行所述施用。
42.如权利要求1至41中任一项所述的方法,其中每天进行所述施用。
43.如权利要求1至41中任一项所述的方法,其中每周进行所述施用。
44.如权利要求1至41中任一项所述的方法,其中每月进行所述施用。
45.如权利要求1至44中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法,其中在受孕后约30、60、90或100天之前向所述怀孕个体施用抑制剂。
47.如权利要求1至45中任一项所述的方法,其中在受孕后约100、150或200天之后向所述怀孕个体施用所述抑制剂。
48.如权利要求1至45中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。
49.如权利要求1至45中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
50.一种在怀孕个体或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法,所述方法包括:
从怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体获得生物样品;
通过至少一种测定确定结合胎儿神经抗原的母体抗体的存在;
当通过所述至少一种测定确定了结合所述胎儿神经抗原的所述母体抗体的存在时,向所述怀孕个体或者所述考虑或试图怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
51.如权利要求50所述的方法,其中所述生物样品选自:血浆样品、血清样品或组织样品。
52.如权利要求50至51中任一项所述的方法,其中所述测定是免疫测定。
53.如权利要求50至52中任一项所述的方法,其中所述母体抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。
54.如权利要求50至53中任一项所述的方法,其中所述抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。
55.如权利要求50至53中任一项所述的方法,其中所述抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。
56.如权利要求50至53中任一项所述的方法,其中所述抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
57.如权利要求50至56中任一项所述的方法,其中所述抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽或多肽。
58.如权利要求50至57中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是抗体。
59.如权利要求58所述的方法,其中所述抗体结合FcRn。
60.如权利要求59所述的方法,其中所述抗体选自:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
61.如权利要求46至57中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是小分子。
62.如权利要求59所述的方法,其中所述小分子选自[待提供的小分子的表]。
63.如权利要求50至53中任一项所述的方法,其中所述抑制剂是肽抑制剂。
64.如权利要求50至63中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体或试图怀孕的个体生产了至少一名被诊断患有孤独症或孤独症谱系障碍的孩子。
65.如权利要求50至64中任一项所述的方法,其中在受孕后小于约30、60、90或100天向所述怀孕个体施用抑制剂。
66.如权利要求50至64中任一项所述的方法,其中在受孕后大于约100、150或200天向所述怀孕个体施用所述抑制剂。
67.如权利要求50至64中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体的胎儿的胎龄小于约30、60、90或100天。
68.如权利要求50至64中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体的胎儿的胎龄大于约100、150或200天。
69.如权利要求50至68中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于30岁。
70.如权利要求50至68中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于35岁。
71.如权利要求50至68中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于40岁。
72.如权利要求50至68中任一项所述的方法,其中所述怀孕个体大于45岁。
73.如权利要求50至72中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于30岁的人。
74.如权利要求50至72中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于35岁的人。
75.如权利要求50至72中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于40岁的人。
76.如权利要求50至72中任一项所述的方法,其中使所述怀孕个体的卵子受精的***来自大于45岁的人。
77.如权利要求50至76中任一项所述的方法,其中在所述怀孕个体的怀孕过程中施用至少一次。
78.如权利要求50至77中任一项所述的方法,其中在所述怀孕个体的怀孕过程中施用多于一次。
79.如权利要求50至78中任一项所述的方法,其中在怀孕的每个三月期的期间施用至少一次。
80.如权利要求50至78中任一项所述的方法,其中在第一个三月期的期间进行所述施用。
81.如权利要求50至78中任一项所述的方法,其中在第二个三月期的期间进行所述施用。
82.如权利要求50至78中任一项所述的方法,其中在第三个三月期的期间进行所述施用。
83.如权利要求50至82中任一项所述的方法,其中每天进行所述施用。
84.如权利要求50至82中任一项所述的方法,其中每周进行所述施用。
85.如权利要求50至82中任一项所述的方法,其中每月进行所述施用。
86.新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在用于在怀孕个体或者考虑或试图怀孕的个体中减少自身反应性抗体的方法中的用途。
87.新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂在制造用于治疗怀孕个体或试图怀孕的个体中的自身反应性抗体的药物中的用途。
88.如权利要求86或87所述的用途,其中所述自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A或B(LDH A、LDH B)、鸟嘌呤脱氨酶(GDA)、坍塌反应调节蛋白1或2(CRMP1、CRMP2)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)、刺端肌动蛋白结合蛋白Cap Z的α亚基(CAPZA2)、Y盒结合蛋白1(YBX1)、真核翻译和延伸因子1A1(EEF1A1)、微管相关蛋白Tau(MAPT)、二氢嘧啶酶样蛋白2(DPYSL2)、动力蛋白1样蛋白(DNM1L)、根蛋白(RDX)、膜突蛋白(MSN)、非特异性烯醇化酶(NSE)、Caspr2、KCNAB2、KCNAB1、内皮整合素配体(EDIL3)、IVD、脑特异性磺基转移酶(SULT4A1)、TNIP2、视黄酸诱导蛋白16(RAI16)、GDP D5、埃兹蛋白(EZR)及其任何组合。
89.如权利要求88所述的用途,其中所述自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶A(LDHA)、乳酸脱氢酶B(LDHB)、坍塌反应调节蛋白1(CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)及其任何组合。
90.如权利要求88所述的用途,其中所述自身反应性抗体结合选自以下的靶标:乳酸脱氢酶、坍塌反应调节蛋白1(CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)以及坍塌反应调节蛋白1(CRMP1)、应激诱导磷蛋白1(STIP1)两者。
91.如权利要求86至90中任一项所述的用途,其中胚胎或胎儿表达所述靶标。
92.如权利要求86至90中任一项所述的用途,其中所述自身反应性抗体结合胎儿表达的神经抗原。
93.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂防止FcRn与免疫球蛋白G(IgG)分子之间的相互作用。
94.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂防止FcRn介导的对IgG分子的挽救。
95.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂防止FcRn与人血清白蛋白分子之间的相互作用。
96.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂包含抗体或其靶标结合片段、小分子、肽、或多肽或核酸。
97.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抗体或其靶标结合片段包含选自以下的抗体的互补决定区:洛利昔珠单抗、SYNT001、M281、Argx-113、HL161-11G、HL161-11H、HL161-1A、DX-2504、DX-2507、ABY039、IMVT-1401/RVT1401及其任何组合。
98.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂是适体、寡核苷酸或小分子。
99.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述小分子选自表1。
100.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂是肽抑制剂。
101.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述肽抑制剂选自表2。
102.如权利要求86至92中任一项所述的用途,其中所述抑制剂是多肽。
103.如权利要求102所述的用途,其中所述多肽包含变体Fc区或其FcRn结合片段,其中所述Fc区或其FcRn结合片段的Fc结构域包含一个或多个相对于野生型免疫球蛋白Fc区增加与FcRn的结合的氨基酸取代。
104.一种减少接触怀孕个体中的胚胎或胎儿、试图怀孕的个体或考虑怀孕的个体的自身反应性抗体的方法,所述方法包括向所述怀孕个体、所述试图怀孕的个体或所述考虑怀孕的个体施用新生儿Fc受体(FcRn)功能抑制剂。
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