CN116801876A - 慢性肾脏病的治疗用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

将以奥尔波特综合征为代表的慢性肾脏病的治疗手段的确立作为目的，提供一种药物组合物，其特征在于，含有：a)肾素‑血管紧张素***抑制剂；以及b)至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体。

Description

慢性肾脏病的治疗用药物组合物
技术领域
本发明涉及为了治疗奥尔波特综合征等慢性肾脏病而使用的药物组合物。
背景技术
奥尔波特综合征是由于IV型胶原基因的变异而从幼小时起不可避免地发生进行性肾炎的遗传性疾病，是偶尔伴有听力损伤、眼病变、弥漫性平滑肌瘤的罕见病。由于在年轻时发展为终末期肾衰竭因此被日本指定为难治之症。
IV型胶原的α链形成三螺旋(triple helix)，其多聚体形成网络结构，但对于奥尔波特综合征，由于IV型胶原α3、α4、α5链蛋白质的任一者或全部的合成障碍因而不形成胶原的网结构。肾小球的滤过膜由血管内皮细胞/基底膜/肾小球上皮细胞足突而形成，但对于奥尔波特综合征的肾小球，构成基底膜的IV型胶原形成不全或完全缺损，因此引起肾小球滤过功能的异常和与此相伴的慢性肾功能降低。
IV型胶原α3链基因的纯合型缺损小鼠(Col4a3-/-小鼠)为奥尔波特综合征的常染色体隐性型的病况模型，由于病况的偏差小因此平均寿命也基本上是一定的。具体而言，从6周龄起出现肾小管扩张/炎症细胞浸润/新月体形成/纤维化，血清肌酸酐浓度迅速上升，8周龄以后出现因为终末期肾衰竭而死亡的个体，10周龄时大部分的个体死亡。根据这样的特征，由于可以在短期进行药品的药效评价，因此在世界上被广泛使用。
有下述报导：在使用了Col4a3-/-小鼠的非临床试验中，在作为标准高血压治疗药肾素-血管紧张素(RA)系抑制剂的一种的雷米普利(血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂)或坎地沙坦(血管紧张素II受体拮抗剂)的施与组中，生存期间显著延长，尿蛋白质量和血清尿素浓度显著降低了(非专利文献1)。在临床试验中Gross等人也在将对283人奥尔波特综合征患者的肾素-血管紧张素***抑制剂的内服有无与肾功能损伤的相关性进行了溯及既往地解析的研究中，在内服组中确认了显著延长肾替代疗法的导入年龄中央值的效果(非专利文献2)。在日本的奥尔波特综合征诊疗指导原则2017(日本小儿肾脏病学会)中，也推荐对奥尔波特综合征的患者，为了抑制肾脏功能损伤进行而施与肾素-血管紧张素***抑制剂。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Oliver Gross et al.,Nephrol Dial Transplant(2004)1716-23
非专利文献2：Oliver Gross et al.,Kidney Int(2012)81:494-501
发明内容
发明所要解决的课题
如上述那样，虽然对奥尔波特综合征的患者施与了肾素-血管紧张素***抑制剂，但期望能够更有效地治疗奥尔波特综合征的药剂的开发。本发明是在这样的背景下提出的，其目的是提供以奥尔波特综合征为代表的慢性肾脏病的治疗手段。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，通过向奥尔波特综合征模型小鼠施与血管紧张素II受体拮抗剂和ω3多元不饱和脂肪酸乙酯，从而该模型小鼠的生存率显著提高，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下(1)～(15)。
(1)一种药物组合物，其特征在于，含有：a)肾素-血管紧张素***抑制剂；以及b)至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体。
(2)一种药物组合物，其特征在于，是用于与肾素-血管紧张素***抑制剂并用的药物组合物，其含有至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体。
(3)一种药物组合物，其特征在于，是用于与ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体并用的药物组合物，其含有肾素-血管紧张素***抑制剂。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗慢性肾脏病。
(5)根据(4)所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为肾小球损伤性肾疾病。
(6)根据(4)所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为足细胞损伤性肾疾病或肾小球基底膜损伤性肾疾病。
(7)根据(4)所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为肾小管肾疾病或间质性肾疾病。
(8)根据(4)所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为奥尔波特综合征。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，肾素-血管紧张素***抑制剂为血管紧张素II受体拮抗剂。
(10)根据(1)～(8)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，肾素-血管紧张素***抑制剂为坎地沙坦酯。
(11)根据(1)～(8)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，肾素-血管紧张素***抑制剂为缬沙坦。
(12)根据(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、或二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
(13)根据(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
(14)根据(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸。
(15)根据(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸。
本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本专利申请、特愿2020-219397的说明书和/或附图所记载的内容。
发明的效果
本发明提供新的药物组合物。该药物组合物可以为了治疗奥尔波特综合征等慢性肾脏病而使用。
附图说明
图1为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的生存率的推移的图。图中的PBS表示PBS组(未治疗组)，CAND表示坎地沙坦单独组，PFD表示吡非尼酮(Pirespa)单独组，LOT表示Lotriga单独组，CAND+PFD表示坎地沙坦与吡非尼酮并用组，CAND+LOT表示坎地沙坦与Lotriga并用组。
图2为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的平均体重的推移的图。图中的WT表示野生型，PBS表示PBS组(未治疗组)，CAND表示坎地沙坦单独组，PFD表示吡非尼酮单独组，LOT表示Lotriga单独组，CAND+PFD表示坎地沙坦与吡非尼酮并用组，CAND+LOT表示坎地沙坦与Lotriga并用组。
图3为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的体重总和的推移的图。图中的WT表示野生型，PBS表示PBS组(未治疗组)，CAND表示坎地沙坦单独组，PFD表示吡非尼酮单独组，LOT表示Lotriga单独组，CAND+PFD表示坎地沙坦与吡非尼酮并用组，CAND+LOT表示坎地沙坦与Lotriga并用组。
图4为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的血液生物化学检查(肾脏相关项目)的结果的图。各棒图从左起表示野生型(WT)、PBS组(PBS)、坎地沙坦单独组(CAND)、吡非尼酮单独组(PFD)、Lotriga单独组(LOT)、坎地沙坦与吡非尼酮并用组(CAND+PFD)、坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)。
图5为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的骨矿物代谢相关项目检查的结果的图。各棒图从左起表示野生型(WT)、PBS组(PBS)、坎地沙坦单独组(CAND)、吡非尼酮单独组(PFD)、Lotriga单独组(LOT)、坎地沙坦与吡非尼酮并用组(CAND+PFD)、坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)。
图6为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的血液生物化学检查(胰脏和肝脏相关项目)的结果的图。各棒图从左起表示野生型(WT)、PBS组(PBS)、坎地沙坦单独组(CAND)、吡非尼酮单独组(PFD)、Lotriga单独组(LOT)、坎地沙坦与吡非尼酮并用组(CAND+PFD)、坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)。
图7为野生型(WT)、奥尔波特综合征模型小鼠的PBS(未治疗)组、坎地沙坦单独组(CAND)、和坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)的肾脏的HE染色图像。
图8为野生型(WT)、奥尔波特综合征模型小鼠的PBS(未治疗)组、坎地沙坦单独组(CAND)、和坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)的肾脏的PAS染色图像。
图9为野生型(WT)、奥尔波特综合征模型小鼠的PBS(未治疗)组、坎地沙坦单独组(CAND)、和坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)的肾脏的MT染色图像。
图10为野生型(WT)、奥尔波特综合征模型小鼠的PBS(未治疗)组、坎地沙坦单独组(CAND)、和坎地沙坦与Lotriga并用组(CAND+LOT)的肾脏的PAM染色图像。
图11为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的基于肾脏病理图像的肾小球损伤的程度的图。图中的WT表示野生型，PBS表示PBS组(未治疗组)，CAND表示坎地沙坦单独组，PFD表示吡非尼酮单独组，LOT表示Lotriga单独组，CAND+PFD表示坎地沙坦与吡非尼酮并用组，CAND+LOT表示坎地沙坦与Lotriga并用组。
图12为表示奥尔波特综合征模型小鼠各组的基于肾脏病理的肾小管/间质性损伤的程度的图。图中的WT表示野生型，PBS表示PBS组(未治疗组)，CAND表示坎地沙坦单独组，PFD表示吡非尼酮单独组，LOT表示Lotriga单独组，CAND+PFD表示坎地沙坦与吡非尼酮并用组，CAND+LOT表示坎地沙坦与Lotriga并用组。
图13为表示坎地沙坦单独组和ω3多元不饱和脂肪酸并用组的生存率的推移的图。
图14为表示坎地沙坦与二十二碳六烯酸的乙基酯或二十碳五烯酸的乙基酯并用组的生存率的推移的图。
图15为表示坎地沙坦与二十二碳六烯酸的乙基酯或二十碳五烯酸的乙基酯并用组的平均体重的推移的图。**P<0.01：有由t检验得到的与无治疗组的显著性差异。在平均体重算出时，死亡了的小鼠的体重不设为零，将即将死亡前的测定体重用于计算。
图16为表示各试验组的平均体重的推移的图。**P<0.01：有由t检验得到的与无治疗组的显著性差异。
图17为表示试验结束时的各组的平均体重变化率和生存率的图。
图18为表示各试验组的生存率的推移的图。
图19为表示试验结束时的各组的平均体重变化率和生存率的图。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本发明的药物组合物是用于将a)肾素-血管紧张素***抑制剂与b)至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体向患者施与的药物组合物。本发明的药物组合物只要可以将上述a)和上述b)向患者施与即可，例如，可以为以含有上述a)和上述b)作为特征的药物组合物，也可以为用于与上述a)并用、并且以含有上述b)作为特征的药物组合物，也可以为用于与上述b)并用、并且以含有上述a)作为特征的药物组合物。
所使用的肾素-血管紧张素***抑制剂可以为血管紧张素转化酶抑制剂，也可以为血管紧张素II受体拮抗剂，也可以为肾素抑制药，但适合为血管紧张素II受体拮抗剂，更适合为坎地沙坦酯或缬沙坦，进一步适合为坎地沙坦酯。需要说明的是，在上述“肾素-血管紧张素***抑制剂”、“血管紧张素转化酶抑制剂”、“血管紧张素II受体拮抗剂”、和“肾素抑制药”中，也包含在生物体内受到氧化、还原、或水解等代谢，而显示作为肾素-血管紧张素***抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制药的作用的物质(所谓的前药)。
血管紧张素转化酶抑制剂可以使用公知物质，可以使用例如，卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、咪达普利、替莫普利、培哚普利、阿拉普利、地拉普利、贝那普利、群多普利等，血管紧张素II受体拮抗剂可以使用公知物质，可以使用例如，坎地沙坦、坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦等。
ω3多元不饱和脂肪酸也可以使用公知物质，可以使用例如，二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸等。本发明的药物组合物可以包含1种ω3多元不饱和脂肪酸例如仅二十碳五烯酸、仅二十二碳六烯酸，此外，也可以包含2种以上ω3多元不饱和脂肪酸例如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
也可以代替ω3多元不饱和脂肪酸而使用其酯。作为酯的具体例，可以举出甲基酯、乙基酯、丙基酯、结合了磷脂、溶血磷脂的酯等。作为适合的ω3多元不饱和脂肪酸酯，可以举出二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯等。此外，也可以包含ω3多元不饱和产物的代谢产物，例如消退素D1～D4、消退素E1～E2、保护素D1、17S-HDHA、和这些代谢产物的类似物等。此外，也可以代替ω3多元不饱和脂肪酸，包含其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体等衍生物。
ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体适合为1)二十二碳六烯酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体、或2)二十碳五烯酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体，更适合为二十二碳六烯酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体，进一步适合为二十二碳六烯酸的酯，特别是适合为二十二碳六烯酸的乙基酯。
药物组合物中的血管紧张素转化酶抑制剂与ω3多元不饱和脂肪酸的重量比没有特别限定，相对于药物组合物中的血管紧张素转化酶抑制剂1，可以使ω3多元不饱和脂肪酸例如为150～2000，可以适合为150～1000，可以更适合为300～1000。
本发明的药物组合物可以为了治疗慢性肾脏病而使用。这里，所谓“治疗”，是不仅包含慢性肾脏病的进行抑制、慢性肾脏病的根治，而且也包含慢性肾脏病的预防的意思。
在本发明中所谓“慢性肾脏病”，是指肾脏的作用与健康者相比降低了的状态(例如，肾小球滤过量降低到小于60mL/分钟/1.73m2的状态)、或出现蛋白尿这样的肾脏的异常持续的状态。以下肾疾病包含于本发明中的“慢性肾脏病”：奥尔波特综合征、局灶节段性肾小球硬化症、微小病变型肾病综合征、膜性肾病、HIV-1相关肾病、弥漫性系膜硬化症、芬兰型先天性肾病综合征、狼疮肾炎、塌陷型肾小球病、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化症、肥胖相关肾病、IgA肾病、多囊肾(ADPKD、ARPKD)、系膜增生性肾小球肾炎、爱泼斯坦综合征、指甲髌骨综合征(nail-patella syndrome)、纤维连接蛋白肾小球病、脂蛋白肾小球病、慢性肾盂肾炎、家族性青少年高尿酸血症肾炎、遗传性肾病综合征、肾小管间质性肾炎。此外以下疾病虽然被分类为急进性肾炎综合征(RPGN)，但经常在治疗后肾功能降低残存而向慢性肾脏病转变，因此包含于本发明中的“慢性肾脏病”：新月体形成性肾炎、ANCA相关肾炎、抗GBM抗体型肾小球肾炎、紫癜性肾炎、冷球蛋白血症性肾炎。所谓“慢性肾脏病的进行抑制”，例如，是抑制肾小球损伤、肾小管损伤。所谓肾小球损伤，例如，是肾小球硬化、新月体形成、二层化基底膜等，所谓肾小管损伤，例如，是伴有透明管型的肾小管扩张、间质纤维化、向间质的炎症细胞浸润、伴有细胞管型的肾小管扩张。
治疗的对象只要是慢性肾脏病即可，但适合为肾小球损伤性肾疾病、或肾小管肾疾病或间质损伤性肾疾病，更适合为足细胞损伤性肾疾病或肾小球基底膜损伤性肾疾病，进一步适合为奥尔波特综合征。
本发明的药物组合物通常经口施与，但也可以从其它途径施与。例如，可以经过舌下、皮内、皮下、肌肉、末梢和中央静脉、动脉、***、***、鼻腔、呼吸道或腹腔而施与。
在本发明的药物组合物中，可以根据需要加入药效成分、营养剂、赋形剂等其它成分。作为药物组合物的剂型，可以例示片剂、胶囊剂、细粒剂、糖浆剂、注射剂、点滴剂、敷剂、栓剂等。它们可以适当使用溶剂、分散介质、增量剂、赋形剂等，按照常规方法而制剂。
本发明的药物组合物只要是对患者能够施与a)肾素-血管紧张素***抑制剂和b)至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体两者的形态，就可以为任何形态。例如，可以为将上述a)与上述b)两者制剂化为一个剂型的形态(合剂)，也可以为将上述a)与上述b)各自制剂化为单独剂型的形态(组合制剂)。在制剂化为单独剂型的情况下，可以将它们同时施与，也可以有时间差地施与。此外，在有时间差地施与的情况下可以先施与上述a)，后施与上述b)，也可以先施与上述b)，后施与上述a)。各个施与方法可以相同也可以不同。
本发明的药物组合物的施与量没有特别限定，但优选作为有效成分之一的肾素-血管紧张素***抑制剂每1个成人1天施与2～12mg，更优选施与4～8mg。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受该实施例限定。
〔实施例1〕
1.试验委托
以下试验是委托外部机构而进行的。
2.目的
向奥尔波特综合征模型(129-Col4a3tm1Dec/J)小鼠反复经口施与各受试物质10周，然后进行血清中的生物化学检查。此外，将肾脏进行病理组织学观察而确认由各受试物质施与引起的对肾脏的影响。
3.动物福利
在本实施例中实施的全部动物实验基于承包人的实验动物福利规程而计划，在实验动物福利委员会的承认后实施了。需要说明的是，实施的动物试验遵守了“農林水産省の所管する研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針(关于农林水产省所管的研究机关等中的动物实验等的实施的基本方针)”(平成18年农林水产技术会议事务局通知)等。
4.试验材料
4.1.受试物质(已知化合物)
4.1.1.名称
[表1]
名称 一般性状 保存条件
坎地沙坦 粉末 冷藏(0～10℃)
吡非尼酮 粉末 常温(15～25℃)
Lotriga 粒状胶囊 常温(15～25℃)
坎地沙坦为肾素-血管紧张素***抑制剂之中的、被分类为血管紧张素II受体拮抗剂的高血压治疗药。已知肾保护效果。
吡非尼酮为具有抗纤维化作用而抑制肺间质的纤维化的、特发性肺纤维化的治疗药。
Lotriga为ω3多元不饱和脂肪酸乙酯制剂，为含有二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯作为主成分的高脂血症治疗药。
4.1.2.受试物质等的调制方法
受试物质每逢当天使用时刻进行调制。坎地沙坦以4mg/ml的用量溶解于磷酸缓冲生理盐水(以下，PBS)，设为组编号6和7的施与液(10mg/2.5ml/kg)。将该施与液用等量的PBS稀释而成的物质设为组编号3的施与液(10mg/5ml/kg)。吡非尼酮以40mg/mL的用量溶解于PBS，设为组编号6的施与液(50mg/1.25ml/kg)。将该施与液用等量的PBS稀释而成的物质设为组编号4的施与液(50mg/2.5ml/kg)。Lotriga以600mg/mL的用量悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(以下，MC)，设为组编号7的施与液(1500mg/2.5ml/kg)。将该施与液用等量的MC稀释而成的物质设为组编号5的施与液(1500mg/5ml/kg)。
4.2.动物实验
4.2.1.使用动物
在实验中，将雄性129-Col4a3tm1Dec/J小鼠(以下，Homo小鼠)以3周龄向试验设施导入，将约1周的驯化期间中的一般状态未见异常的健康的动物(4周龄)供于实验。
4.2.2.饲养环境
动物在饲养笼(189mm×298mm×128mm)中最多饲养5只，在被调节为温度：20～25℃、湿度：40～70％、换气次数：10次以上/小时、照明时间：12小时(7：00～19：00)的环境的动物饲养室中饲养。使它们自由摄取了固型饲料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社)。饮水是使它们自由摄取了过滤器滤过水。
5.实验方法
5.1.组构成
[表2]
5.2.分组
以通过基因型检查而被鉴定为Homo(表2中的AS)的动物之中的、以4周龄的体重作为基准以组间的平均值变为近似的方式分组为组编号2～7。组编号1以体重与Homo动物组变为近似的方式抽出了4例。在分组后，通过穿耳进行了个体识别。使从试验被排除在外的动物、和在驯化期间中确认到了异常的动物安乐死。
5.3.一般状态的观察
一般状态的观察从实验开始日(分组日)到实验结束日(取样日)以1天1次的频率进行了。
5.4.体重测定
在从分组日起以一周2次的频率和各组的取样日使用动物用天平进行了测定。
5.5.受试物质的施与
将动物保护固定，使用1mL注射筒和探头进行了经口施与。投药以各动物的施与容量成为约0.1ml的方式按照5.1.项的条件实施了。施与容量基于最近的体重而算出了。关于吡非尼酮，将100mg/kg设为1天份的施与量，分割成2次而施与了。施与间隔设为6小时以上。
5.6.生物体材料的采取
在45天测定动物的体重，在异氟烷麻醉下从后腔大静脉采血，通过放血使其安乐死。死亡的确认通过视诊而确认了心肺的停止(安乐死)。然后，采取左右肾脏、左右股骨、左右眼球、耳蜗、心脏和胰脏，进行修整，对左右肾脏、左右股骨和心脏测定了湿重量。采取了的生物体组织之中的、左右股骨浸渍于70％乙醇溶液。其以外浸渍于10％中性缓冲***溶液。需要说明的是，肾脏以右肾脏的肾盂为中心进行2分割而浸渍了。
5.7.血液生物化学检查
5.7.1.血清的调整
将所得的血液在室温下静置4小时以上后，在离心条件(4℃，12000rpm，3分钟)下获得了血清。血清分取到2支管进行了冷冻保存。
5.7.2.各项目的测定
血液生物化学项目的测定将冷冻保存了的血清委托给外部机构而实施了。测定项目为总蛋白质、白蛋白、尿素氮(BUN)、肌酸酐(CRE)、尿酸、钠(Na)、钾(K)、氯(Cl)、钙、磷、淀粉酶、脂肪酶、AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、LDH、中性脂肪、总胆固醇、HDL胆固醇、总胆红素、葡萄糖。测定检体使用了各组的池检体(Pooled specimens)。
5.8.病理组织学检查
将浸渍于10％中性缓冲***溶液的肾脏寄送到外部机构，进行苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin；HE)染色、过碘酸-希夫(Periodic Acid-Schiff；PAS)染色、马森三色(Masson’s Trichrome；MT)染色、和过碘酸环六亚甲基四胺银(Periodic AcidMethenamine silver；PAM)染色，进行了病理评价。
6.数据的解析
关于各试验组，算出了体重、肾脏、股骨的组织重量的平均值和标准误差值。
7.人道终点
在通过分组而从试验被排除在外了的动物、或动物陷入下述那样的状态恶化、恢复困难的状态的情况下，实施了安乐死处置。关于安乐死处置，通过二氧化碳吸入法而实施了安乐死。
·急剧的体重减少：7天中25％以上的减少
·痛苦症状：呼吸困难、竖毛、蜷缩、极度的发绀
·没有恢复预兆的长期的外观异常：不能交换***、腹泻、出血、外***的污染
8.实验结果
8.1.生存率的推移
将奥尔波特综合征模型小鼠各组的生存率的推移示于图1中。
在确认了PBS组(未治疗组)全部死亡的第二天的第45天结束了试验。虽然在Lotriga单独组、吡非尼酮单独组中全部小鼠早期死亡了，但是在坎地沙坦与Lotriga并用组中全部小鼠在全身状态良好的状态下生存了。坎地沙坦与吡非尼酮并用组的生存率为60％，高于坎地沙坦单独组的生存率(40％)。
8.2.平均体重的推移
将奥尔波特综合征模型小鼠各组的平均体重的推移示于图2中。需要说明的是，在平均体重算出时，死亡了的小鼠的体重不设为零，将在即将死亡前进行了测定时的体重使用于计算。
在坎地沙坦与Lotriga并用组中，在施与后直到第32天为止平均体重像野生型一样增加了。以后直到实验结束而微减了，但与其它组相比明显大，全身状态也良好。坎地沙坦单独组从施与后第25天起开始体重减少，在生存了的小鼠中体重减少也显著。
8.3.体重总和的推移
将奥尔波特综合征模型小鼠各组的体重总和的推移示于图3中。
如果将在体重计测时仅生存了的小鼠的体重之和经时地绘制，则坎地沙坦与Lotriga并用组与坎地沙坦单独组的差变得更明确。最终坎地沙坦与吡非尼酮并用组高于坎地沙坦单独组，但不及坎地沙坦与Lotriga并用组。
8.4.血液生物化学检查(肾脏相关项目)
将奥尔波特综合征模型小鼠各组的血液生物化学检查(肾脏相关项目)的结果示于图4中。
坎地沙坦与Lotriga并用组(生存率100％)和坎地沙坦与吡非尼酮并用组(生存率60％)的BUN和肌酸酐值虽然超过正常上限，但与未治疗组和坎地沙坦单独组的值相比远低，Na、K、Cl值都为正常范围内。在坎地沙坦单独组(生存率40％)中，BUN和肌酸酐值像未治疗组(生存率0％)一样非常高，呈现了高钾血症。在坎地沙坦与Lotriga并用组中，肾衰竭的进行延迟了是明确的，但对于坎地沙坦单独，像未治疗组一样肾衰竭进行了。
8.5.骨矿物代谢相关项目检查
将奥尔波特综合征模型小鼠各组的骨矿物代谢相关项目检查的结果示于图5中。
在坎地沙坦与Lotriga并用组(生存率100％)中，血清钙值和无机磷值停留在正常范围内，股骨的重量像野生型一样被保持了。肾衰竭的进行拖延化，未达到肾性骨营养不良症，对血管、主要脏器的异位性钙化未发生，可以认为大大有助于生存率提高。
8.6.血液生物化学检查(胰脏和肝脏相关项目)
将奥尔波特综合征模型小鼠各组的血液生物化学检查(胰脏和肝脏相关项目)的结果示于图6中。
坎地沙坦与Lotriga并用组(生存率100％)中的淀粉酶值与未治疗组、坎地沙坦单独组的值相比远低，脂肪酶值为正常，因此可以认为坎地沙坦与Lotriga的并用通过肾衰竭进行的拖延化而抑制了继发性胰腺炎的发作。关于对肝功能的影响，在坎地沙坦与Lotriga并用组中，AST、ALT都停留在正常范围内。
8.7.肾脏的病理组织学检查(HE染色)
将野生型、PBS组、坎地沙坦单独组、和坎地沙坦与Lotriga并用组的肾脏的HE染色图像示于图7中。
在PBS组和坎地沙坦单独组中，散见了肾小球硬化/新月体形成引起的与肾小球的粘连、肾小管扩张和对间质的淋巴细胞浸润，在坎地沙坦与Lotriga并用组中，几乎未确认到肾小球硬化/新月体形成，没有肾小管/间质的变化。箭头表示正常的肾小球的例子。
8.8.肾脏的病理组织学检查(PAS染色)
将野生型、PBS组、坎地沙坦单独组、和坎地沙坦与Lotriga并用组的肾脏的PAS染色图像示于图8中。
在PBS组和坎地沙坦单独组中，确认到在系膜基质沉积了PAS阳性物质的肾小球硬化和新月体的细胞增殖，在PBS组中，还确认到在肾小管扩张部的PAS阳性的透明管型。在坎地沙坦与Lotriga并用组中，几乎未确认到肾小球硬化/新月体形成，没有肾小管/间质的变化。箭头表示正常的肾小球的例子。
8.9.肾脏的病理组织学检查(MT染色)
将野生型、PBS组、坎地沙坦单独组、和坎地沙坦与Lotriga并用组的肾脏的MT染色图像示于图9中。
在PBS组和坎地沙坦单独组中，在新月体增生部和肾小管间质确认到纤维化，但在坎地沙坦与Lotriga并用组中，未确认到纤维化。
8.10.肾脏的病理组织学检查(PAM染色)
将野生型、PBS组、坎地沙坦单独组、和坎地沙坦与Lotriga并用组的肾脏的PAM染色图像示于图10中。
在PBS组和坎地沙坦单独组、以及坎地沙坦与Lotriga并用组中确认到毛细管壁的双重化。箭头表示毛细管壁双重化了的例子。
8.11.肾小球损伤的评价
评价了奥尔波特综合征模型小鼠各组的肾小球损伤的程度。具体而言，将肾小球硬化、新月体形成、和二层化基底膜的程度以5等级进行了数值化(0；无变化(No change)，1；轻微(Slight)，2；适度(Mild)，3；中等(Moderate)，4；严重(Severe)，参考“糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き(对糖尿病性肾病与高血压性肾硬化症的病理诊断的指南)”东京医学社)。将其结果示于图11中。
如果除去野生型，则坎地沙坦与Lotriga并用组的肾小球损伤的程度最小。
8.12.肾小管损伤的评价
评价了奥尔波特综合征模型小鼠各组的肾小管损伤的程度。具体而言，
将伴有透明管型的肾小管扩张、间质纤维化、对间质的炎症细胞浸润、和伴有细胞管型的肾小管扩张的程度以5等级进行了数值化(0；无变化(No change)，1；轻微(Slight)，2；适度(Mild)，3；中等(Moderate)，4；严重(Severe)，参考“糖尿病性腎症と高血圧性腎硬化症の病理診断への手引き(对糖尿病性肾病与高血压性肾硬化症的病理诊断的指南)”东京医学社)。将其结果示于图12中。
如果除去野生型，则坎地沙坦与Lotriga并用组的肾小管损伤的程度最小。
〔实施例2〕
1.试验委托
以下试验委托给外部机构而进行了。
2.目的
将ω-3脂肪酸乙酯单独或与肾素-血管紧张素***抑制剂并用施与奥尔波特综合征模型(129-Col4a3tm1Dec/J)小鼠，验证慢性肾衰竭的进行抑制效果。
3.动物福利
在本委托试验中实施的全部动物实验基于承包人的实验动物福利规程而计划，在实验动物福利委员会的承认后实施了。需要说明的是，实施的动物试验遵守“農林水産省の所管する研究機関等における動物実験等の実施に関する基本指針(关于农林水产省所管的研究机关等中的动物实验等的实施的基本方针)”(平成18年农林水产技术会议事务局通知)等。
4.试验材料
4.1.受试物质(已知化合物)
4.1.1.名称
[表3]
EPA97E、DHA97E使用了由试验承包人预先调制了的物质。
4.1.2.受试物质等的调制方法
受试物质每逢当天使用时刻进行了调制。
坎地沙坦酯(以下，坎地沙坦：东京化成工业)
以1.12mg/mL的用量溶解于磷酸缓冲生理盐水(以下，PBS)，设为组编号(8)、(9)以及(10)的施与液(2.8mg/2.5mL/kg)。将该施与液用等量的PBS稀释而成的物质设为组编号(7)的施与液(2.8mg/5mL/kg)。此外，以4mg/mL的用量溶解于PBS，设为组编号(11)和(12)的施与液(10mg/2.5mL/kg)。
依那普利马来酸盐(以下，依那普利：东京化成工业)
以3.28mg/mL的用量溶解于PBS，设为组编号(4)的施与液(8.2mg/2.5mL/kg)。将该施与液用等量的PBS稀释而成的物质设为组编号(3)的施与液(8.2mg/5mL/kg)。
缬沙坦(东京化成工业)
以53.44mg/mL的用量溶解于PBS，设为组编号(6)的施与液(133.6mg/2.5mL/kg)。将该施与液用等量的PBS稀释而成的物质设为组编号(5)的施与液(133.6mg/5mL/kg)。
ω-3脂肪酸乙酯(1)(以下，Lotriga：武田药品工业)
悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(以下，MC)，组编号(4)和(6)的施与液以1671.4mg/2.5mL/kg进行了调整，组编号(8)的施与液以501.0mg/2.5mL/kg进行了调整。
ω-3脂肪酸乙酯 (2) (以下，DHA97E：备前化成)
悬浮于0.5％MC，组编号(9)的施与液以421.0mg/2.5mL/kg进行了调整，组编号(11)的施与液以1503.6mg/2.5mL/kg进行了调整。将该施与液用等量的PBS稀释而成的物质设为组编号(13)的施与液(1503.6mg/5mL/kg)。
ω-3脂肪酸乙酯 (3) (以下，EPA97E：备前化成)
悬浮于0.5％MC，组编号(10)的施与液以421.0mg/2.5mL/kg进行了调整，组编号(12)的施与液以1503.6mg/2.5mL/kg进行了调整。
[表4]
[表5]
4.2.动物实验
4.2.1.使用动物
在实验中，将雄性129-Col4a3tm1Dec/J小鼠(以下，奥尔波特综合征；AS小鼠)、和同***的野生型(WT小鼠)以3周龄向试验设施导入，将驯化期间中的一般状态未见异常的健康的动物(4周龄)供于实验。
4.2.2.饲养环境
动物在饲养笼(189mm×298mm×128mm)中最多饲养5只，在被调节为温度：20～25℃、湿度：40～70％、换气次数：10次以上/小时、照明时间：12小时(7:00～19:00)的环境的动物饲养室进行了饲养。使它们自由摄取了固型饲料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社)。饮水是使它们自由摄取了过滤器滤过水。
5.实验方法
5.1.组构成
[表6]
5.2.分组
通过基因型检查而被鉴定为Homo的AS小鼠之中的、以4周龄的体重作为基准以组间的平均值变为近似的方式分组为组编号(2)～(13)。组编号(1)以体重与AS小鼠组变为近似的方式抽出了5例。分组后通过穿耳进行了个体识别。使从试验被排除在外了的动物和在驯化期间中确认到了异常的动物进行了安乐死。
5.3.一般状态的观察
一般状态从实验开始日(分组日)到实验结束日(取样日)以1天1次的频率进行了。
5.4.体重测定
从分组日起以一周2次的频率并且从最初的个体死亡日起到取样日为止每日使用动物用天平进行了测定。
5.5.受试物质的施与
将动物保护固定，使用1mL注射筒和探头((有)フチガミ機器，CAT No.5200)向胃内直接施与了。投药以各动物的施与容量成为5mL/kg的方式按照5.1.项的条件而实施了。施与容量基于最近(与施与日相比以前)的体重而算出了。
5.6.生物体材料的采取
5.6.1.实施日
在组编号(2)的动物全例安乐死或死亡了的时刻与试验委托者协议而确定了生物体材料采取日。
5.6.2.采取方法
死亡的确认通过视诊而确认了心肺的停止(安乐死)。然后，采取左右肾脏、左右股骨、左右眼球、耳蜗、心脏、肝脏和胰脏进行修整，对左右肾脏、左右股骨和心脏测定了湿重量。
采取了的生物体组织之中的、左右股骨浸渍于70％乙醇(富士フィルム和光純薬(株))溶液。其以外浸渍于10％中性缓冲***溶液(富士フィルム和光純薬(株))。需要说明的是，肾脏以右肾脏的肾盂为中心进行2分割而进行了浸渍。
6.数据的解析
关于各试验组，算出了体重、各脏器湿重量的平均值和标准误差值。此外，关于各个测定值，在组编号(2)和各组间进行了(2)组间比较。统计处理使用统计解析内置软件“エクセル統計2015”(株式会社社会情報サービス社制)，在显著性水平(P值)小于0.05时判定为有显著性差异。
7.人道终点
在通过分组而从试验被排除在外了的动物、或动物陷入下述那样的状态恶化、恢复困难的状态的情况下，实施安乐死处置。关于安乐死处置，通过二氧化碳吸入法而实施了安乐死。
·急剧的体重减少：7天中25％以上的减少
·痛苦症状：呼吸困难、竖毛、蜷缩、极度的发绀
·没有恢复预兆的长期的外观异常：不能***交换、腹泻、出血、外***的污染
8.实验结果
8.1.生存率的推移
将各试验组的生存率的推移示于图13、14、和18中。如图13所示那样，坎地沙坦与DHA乙基酯的并用与与Lotriga的并用相比显示高生存率，暗示出DHA乙基酯能够成为奥尔波特综合征治疗药。另一方面，EPA乙基酯的并用与坎地沙坦单独施与未确认到差异。如图14所示那样，DHA乙基酯即使为通常量，也发挥了高于EPA乙基酯高用量的效果。如图18所示那样，Lotriga即使与作为活性体ARB的缬沙坦的并用也发挥效果，缬沙坦(高用量)-Lotriga(高用量)并用组的生存率大幅高于缬沙坦(高用量)单独组的生存率。另一方面，对于作为ACE抑制剂的依那普利，未确认到由Lotriga并用带来的效果。
8.2.平均体重的推移
将各试验组的平均体重的推移示于图15和16中。如图15所示那样，DHA乙基酯与EPA乙基酯通过分别与坎地沙坦的并用而显示出体重减少抑制效果。DHA乙基酯的效果大大高于EPA乙基酯的效果，特别是在高用量组中，为不逊色于野生型的体重推移。如图16所示那样，仅施与DHA乙基酯的组的平均体重相对于无治疗组显著地增加了。
8.3.生存率与平均体重的关系
将试验结束时的各组的平均体重变化率和生存率示于图17和19中。图17显示实施例1(＊记号)和实施例2中的坎地沙坦施与量10mg/kg/d的试验组和对照组。如图17所示那样，坎地沙坦-DHA乙基酯并用组的生存率为100％，且平均体重变化率也匹敌于野生型，确认到DHA乙基酯的极其优异的慢性肾衰竭进行抑制效果。此外，EPA乙基酯也通过与坎地沙坦并用施与，从而与坎地沙坦单独施与相比大大改善生存率，确认了优异的慢性肾衰竭进行抑制效果。如图19所示那样，不仅前药的坎地沙坦而且即使是活性体的缬沙坦也通过Lotriga并用而生存率提高，体重变化率也显示高数值。
将在本说明书中引用了的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考而引入到本说明书中。
产业可利用性
本发明由于涉及医药，因此能够在医药的制造等产业中利用。

Claims (15)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有：
a)肾素-血管紧张素***抑制剂；以及
b)至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体。
2.一种药物组合物，其特征在于，是用于与肾素-血管紧张素***抑制剂并用的药物组合物，其含有至少1种ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体。
3.一种药物组合物，其特征在于，是用于与ω3多元不饱和脂肪酸、其酯、其代谢产物、其药学上可接受的盐、或其甘油三酯体并用的药物组合物，其含有肾素-血管紧张素***抑制剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗慢性肾脏病。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为肾小球损伤性肾疾病。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为足细胞损伤性肾疾病或肾小球基底膜损伤性肾疾病。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为肾小管肾疾病或间质性肾疾病。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，慢性肾脏病为奥尔波特综合征。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，肾素-血管紧张素***抑制剂为血管紧张素II受体拮抗剂。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，肾素-血管紧张素***抑制剂为坎地沙坦酯。
11.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，肾素-血管紧张素***抑制剂为缬沙坦。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、或二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
13.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
14.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十二碳六烯酸。
15.根据权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，至少1种ω3多元不饱和脂肪酸为二十碳五烯酸。
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