CN116801875A - 用于改善神经疾病和病症的组合物和方法 - Google Patents

用于改善神经疾病和病症的组合物和方法 Download PDF

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CN116801875A
CN116801875A CN202180068273.8A CN202180068273A CN116801875A CN 116801875 A CN116801875 A CN 116801875A CN 202180068273 A CN202180068273 A CN 202180068273A CN 116801875 A CN116801875 A CN 116801875A
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A·P·福特
G·瓦格斯
陈伟
R·S·马丁
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Kulassen Therapy
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Kulassen Therapy
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Abstract

在各个方面和实施例中，提供了用于鉴定需要改善认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的患者并治疗此类患者的组合物和方法。更具体地，在一些实施例中，本公开包含向有需要的患者施用β‑AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)。

Description

用于改善神经疾病和病症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月17日提交的美国临时专利申请第63/212,077号和于2020年9月1日提交的美国临时专利申请第63/073,353号的权益，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
本公开总体上涉及用于改善患者的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的组合物和方法。
背景技术
技术领域
美国专利申请公开号20130096126公开了“一种用于增强患有神经退行性病症的学习或记忆受损或两者的哺乳动物的学习或记忆的方法，所述方法涉及施用至少一种化合物或其盐的步骤，所述化合物或其盐是改善所述哺乳动物的学习或记忆或两者的有效量的β1-AR能量受体激动剂、部分激动剂或受体配体”。
美国专利申请公开号20140235726公开了“一种改善唐氏综合征(Down syndrome)患者认知的方法，所述方法涉及以如通过情境学习测试所测量的，有效改善患者认知的量和频率向患者施用一种或多种β2肾上腺素能受体激动剂”。
美国专利申请公开号20160184241公开了“一种改善唐氏综合征患者认知的方法，所述方法涉及以如通过情境学习测试所测量的，有效改善患者认知的量和频率向患者鼻内施用一种或多种β2-AR激动剂或任一者或两者的药学上可接受的盐”。
PCT申请公开号WO2017115873公开了“选自由化合物第1-130号代表的化合物组成的组的两种或多种化合物的组合，用于阿尔茨海默氏病(AD)的预防或治疗剂”并陈述了“试图实现前述目的，本发明人通过使用从源自AD患者的iPS细胞诱导分化的神经细胞，筛选了由美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的1280种药物化合物组成的现有药物库，并提取了129种(包含一种伴随药物)改善神经细胞中Aβ病理学的化合物作为AD的候选治疗药物。”
PCT申请公开号WO2006108424陈述了“[本]发明还涉及不具有皮肤致敏特性的皮肤病学组合物，并且所述皮肤病学组合物含有β2肾上腺素受体激动剂的对映体上纯的对映体。
PCT申请公开号WO2018195473提供了“治疗患有突触核蛋白病(例如，帕金森氏病)的受试者的方法，所述方法包含向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的β2-肾上腺素受体激动剂和至少一种治疗剂。”
PCT申请WO2019/241736(Ford)公开了“用于改善患者的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的组合物和方法”，并且所述方法许多“…包含鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者，并向所述患者施用β激动剂以及任选地外周作用β阻断剂(PABRA)。”Ford进一步公开了“在某些实施例中可以用于本文所公开的方法中的选择性外周作用b阻断剂(PABRA)的[实]例包含纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、索他洛尔(sotalol)和拉贝洛尔(labetalol)”。
PCT申请WO/2018/195473(Sherzer)公开了“[一种]治疗患有突触核蛋白病的受试者的方法，所述方法包括：向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的β2-肾上腺素受体激动剂和选自由以下组成的组的至少一种治疗剂：突触核蛋白病治疗剂、β2-肾上腺素受体拮抗剂和健康补充剂，…由此治疗受试者的帕金森氏病，其中β2-肾上腺素受体拮抗剂选自由以下组成的组：卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、索他洛尔、噻吗洛尔(timolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)和布他沙明(butaxamine)。”
发明内容
在一个方面，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的β-AR激动剂(如β剂)和亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一个实施例中，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的β-AR激动剂(如β剂)和亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一个实施例中，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的β-AR激动剂(如β剂)和亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
如本文所使用的术语“β剂”意指具有如本文所提供的式(I)、式(I”)、式(II)、式(III)、式(I')、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')、式(VIII')、式(IX')、式(X')、式(XI')、式(XII')、式(XIII')、式(XIV')、式(XV')、式(XVI')、式(XVII')、式(XVIII')、式(XIX')、式(XX')、式(XXI')、式(XXII')、式(XXIII')、式(XXIV')或式(XXV')的结构的化合物；或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在各个实施例中，β剂是本文表1中所提供的化合物。在一些实施例中，β剂是化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在某些实施例中，如本文所公开的β剂是肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂；在一些实施例中，所述β剂是β-AR激动剂，在一些实施例中，所述β剂是β1-肾上腺素能受体激动剂、β2-肾上腺素能受体激动剂或非选择性β1/β2-肾上腺素能受体激动剂；在一些实施例中，所述β剂是β1-肾上腺素能受体激动剂；在一些实施例中，所述β剂是β2-肾上腺素能受体激动剂；在一些实施例中，所述β剂是非选择性β1/β2-肾上腺素能激动剂。
在一些实施例中，β剂是根据式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药
在一些实施例中，A、B和X各自独立地是氮或碳。在一些实施例中，每个R1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、五氟硫烷基、未经取代的或经取代的磺酰基、经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-芳基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-杂芳基、未经取代的或经取代的芳基以及未经取代的或经取代的杂芳基。在一些实施例中，m是选自0至4的整数。
在一些实施例中，R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基、硝基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、
或者R2和R3与碳一起形成未经取代的或经取代的3-7元环烷基或杂环。
在一些实施例中，L是任选地经取代的C1-C5烷基接头，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未经取代的或经取代的烷基、或未经取代的或经取代的环烷基取代，并且Z是O或S。
在一些实施例中，R5和R6独立地选自氢、未经取代的或经取代的烷基，或者R5和R6环状地连接并与Y2一起形成任选地经取代的环烷基或杂环，每个R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基。
在一些实施例中，n是选自0至4的整数，R8选自由以下组成的组：氢、氰基、未经取代的或经取代的烷基和未经取代的或经取代的芳基，并且R9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基和未经取代的或经取代的氨基。
本文还公开了β剂，其是根据式(II)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
在一些实施例中，A、B和X各自独立地是氮或碳。在一些实施例中，每个R1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、五氟硫烷基、未经取代的或经取代的磺酰基、经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-芳基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-杂芳基、未经取代的或经取代的芳基以及未经取代的或经取代的杂芳基。在一些实施例中，m是选自0至4的整数。
在一些实施例中，R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基、硝基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、
或者R2和R3与碳一起形成未经取代的或经取代的3-7元环烷基或杂环。
在一些实施例中，L是任选地经取代的C1-C5烷基接头，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未经取代的或经取代的烷基、或未经取代的或经取代的环烷基取代，并且Z是O或S。
在一些实施例中，R5和R6独立地选自氢、未经取代的或经取代的烷基，或者R5和R6环状地连接并与Y2一起形成任选地经取代的环烷基或杂环，每个R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基。
在一些实施例中，n是选自0至4的整数，R8选自由以下组成的组：氢、氰基、未经取代的或经取代的烷基和未经取代的或经取代的芳基，并且R9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基和未经取代的或经取代的氨基。
在另外的实施例中，β剂是根据式(III)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
在一些实施例中，每个R1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、五氟硫烷基、未经取代的或经取代的磺酰基、经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-芳基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-杂芳基、未经取代的或经取代的芳基以及未经取代的或经取代的杂芳基。m是选自0至4的整数。
在一些实施例中，R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基、硝基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、
或者R2和R3与碳一起形成未经取代的或经取代的3-7元环烷基或杂环。
在一些实施例中，L是任选地经取代的C1-C5烷基接头，X1、X2、X3和X4各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未经取代的或经取代的烷基、或未经取代的或经取代的环烷基取代，并且Y是O或S。
在一些实施例中，R5和R6独立地选自氢、未经取代的或经取代的烷基，或者R5和R6环状地连接并与Y2一起形成任选地经取代的环烷基或杂环，每个R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基和未经取代的或经取代的杂芳基。
在一些实施例中，n是选自0至4的整数，R8选自由以下组成的组：氢、氰基、未经取代的或经取代的烷基和未经取代的或经取代的芳基，并且R9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基和未经取代的或经取代的氨基。
本文进一步公开了一种根据式(I')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A'、B'和X'各自独立地是氮或碳；
每个R1'独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-NRx 2、-NHRx、-SO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2；
每个R'独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
每个Rx独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
m'是选自0至4的整数；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'、-NR'2、
或者
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；
L'是任选地经取代的C1-5亚烷基；
Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代；
Z'是O或S；
R5'和R6'各自独立地是氢或任选地经取代的烷基；或
R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和的双环杂环；
每个R7'独立地是-R'、卤素、-CN、-NO2、-NR'2或-OR'；
n'是选自0至4的整数；
R8'是氢、-CN、任选地经取代的烷基，或任选地经取代的芳基环；并且
每个R9'独立地是氢、卤素、-CN、-ORx、-NR'2或任选地经取代的烷基；并且
R10'和R11'各自独立地是氢或任选地经取代的C1-2脂肪族。
本文进一步公开了一种根据式(I”)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A'、B'和X'各自独立地是氮或碳；
每个R1'独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-NRx 2、-NHRx、-SO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'CO2R'或-CO2R'；
每个R'独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
每个Rx独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
m'是选自0至4的整数；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'、-NR'2、
或者
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；
L'是任选地经取代的C1-5亚烷基；
Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代；
Z'是O或S；
R5'和R6'各自独立地是氢或任选地经取代的烷基；或
R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和的双环杂环；
每个R7'独立地是-R'、卤素、-CN、-NO2、-NR'2或-OR'；
n'是选自0至4的整数；
R8'是氢、-CN、任选地经取代的烷基，或任选地经取代的芳基环；并且
每个R9'独立地是氢、卤素、-CN、-ORx、-NR'2或任选地经取代的烷基；并且
R10'和R11'各自独立地是氢或任选地经取代的C1-2脂肪族。
在一些实施例中，β剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，β剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，β剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的化合物03-5或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一个实施例中，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的化合物03-5和亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一个实施例中，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的化合物03-5和亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
如本文所使用的，术语“患者”能够与“受试者”互换地使用，并且是指接受如本文所公开的组合物或治疗或经受本公开的方法的个体。在某些实施例中，患者或受试者可能已经被诊断患有病状、疾病或病症，并且为了治疗病状、疾病或病症而施用/施涂本公开的组合物或方法。在一些实施例中，患者或受试者是接受本公开的组合物或方法的任何个体，并且不一定被诊断患有任何特定病状、疾病或病症。在一些实施例中，患者或受试者是期望改善认知或认知功能的任何个体。在各个实施例中，患者或受试者可以是人或任何其它动物(犬科动物、猫科动物等)。
在本文所提供的方法和组合物的一些实施例中，PABRA的目的不是直接治疗具体疾病适应症或病状，而是抵消β-AR激动剂(如β剂)的不期望的外周副作用(例如，可以施用PABRA以减少、限制或对抗β-AR激动剂(如β剂)的任何副作用，如心脏效应或表现增强效应，因此，降低滥用的可能性)，并且因此，在一些实施例中，PABRA剂量可能低于先前批准的治疗情况和适应症中通常使用的剂量，其中PABRA旨在直接治疗具体疾病。如本文所使用的，术语“亚治疗剂量”意指小于独立有效治疗具体疾病适应症的最小剂量的药剂的剂量。在一些实施例中，亚治疗剂量小于管理机构独立批准的用于治疗任何具体疾病适应症的药剂的最低剂量。在一些实施例中，亚治疗剂量小于美国FDA批准的用于治疗任何具体疾病适应症的药剂的最低剂量。在一些实施例中，亚治疗剂量小于管理机构(如US FDA)批准的用于治疗任何具体疾病适应症的药剂的最低剂量。在某些实施例中，亚治疗剂量的PABRA足以抵消或对抗β-AR激动剂(如β剂)中的一种或多种不期望的副作用，但所述剂量低于通常独立治疗疾病或病症所施用的剂量。例如，在一些实施例中，亚治疗剂量与药剂对具体疾病适应症有效或被批准用于治疗具体疾病适应症的剂量相比可以为90％或更少；或85％或更少；或80％或更少；或75％或更少；或70％或更少；或65％或更少；或60％或更少；或55％或更少；或50％或更少；或45％或更少；或40％或更少；或35％或更少；或30％或更少；或25％或更少；或20％或更少；或15％或更少；或10％或更少；或5％或更少；或4％或更少；或3％或更少；或2.5％或更少；或2％或更少；或1.5％或更少；或1％或更少；或0.5％或更少。在某些实施例中，PABRA的亚治疗剂量与药剂对用于治疗具体疾病适应症有效或被批准用于治疗具体疾病适应症的剂量相比可以为约90％；或约85％；或约80％；或约75％；或约70％；或6约5％；或约60％；或约55％；或约50％；或约45％；或约40％；或约35％；或约30％；或25％；或约20％；或约15％；或约10％或更少；约5％；或约4％；或约3％；或约2.5％；或约2％；或约1.5％或更少；或约1％；或约0.5％。例如，在美国，每日一次40mg剂量的PABRA纳多洛尔被批准用于治疗高血压和心绞痛，因此，在某些实施例中，亚治疗剂量的纳多洛尔将是小于每日40mg的剂量；例如，亚治疗剂量的纳多洛尔与40mg的每日剂量相比可以为90％或更少；或85％或更少；或80％或更少；或75％或更少；或70％或更少；或65％或更少；或60％或更少；或55％或更少；或50％或更少；或45％或更少；或40％或更少；或35％或更少；或30％或更少；或25％或更少；或20％或更少；或15％或更少；或10％或更少；或5％或更少；或4％或更少；或3％或更少；或2.5％或更少；或2％或更少；或1.5％或更少；或1％或更少；或0.5％或更少；或者在一些实施例中，亚治疗剂量的纳多洛尔可以是40mg每日剂量的约90％；或约85％；或约80％；或约75％；或约70％；或6约5％；或约60％；或约55％；或约50％；或约45％；或约40％；或约35％；或约30％；或25％；或约20％；或约15％；或约10％或更少；约5％；或约4％；或约3％；或约2.5％；或约2％；或约1.5％或更少；或约1％；或约0.5％。在一些实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔，并且以约0.01至15mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至0.5mg、0.2至0.3mg、0.23至0.27mg；0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、约0.01mg、约0.05mg；约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的每日总剂量施用。在一些实施例中，纳多洛尔的前述剂量是每周剂量，或者是每周两次剂量。可以用于本文所描述的方法的PABRA的另一个实例是阿替洛尔。阿替洛尔被批准用于包含高血压、心绞痛预防、心绞痛和心肌梗塞的各种适应症，剂量范围为25-200mg，每日一次。因此，在某些实施例中，亚治疗剂量的阿替洛尔将是小于每日25mg的剂量；例如，亚治疗剂量的阿替洛尔与25mg的每日剂量相比可以为90％或更少；或85％或更少；或80％或更少；或75％或更少；或70％或更少；或65％或更少；或60％或更少；或55％或更少；或50％或更少；或45％或更少；或40％或更少；或35％或更少；或30％或更少；或25％或更少；或20％或更少；或15％或更少；或10％或更少；或5％或更少；或4％或更少；或3％或更少；或2.5％或更少；或2％或更少；或1.5％或更少；或1％或更少；或0.5％或更少；或者在一些实施例中，亚治疗剂量的阿替洛尔可以为25mg每日剂量的约90％；或约85％；或约80％；或约75％；或约70％；或6约5％；或约60％；或约55％；或约50％；或约45％；或约40％；或约35％；或约30％；或25％；或约20％；或约15％；或约10％或更少；约5％；或约4％；或约3％；或约2.5％；或约2％；或约1.5％或更少；或约1％；或约0.5％。在一些实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA)是阿替洛尔，并且以约0.01至15mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至0.5mg、0.2至0.3mg、0.23至0.27mg；0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、约0.01mg、约0.05mg；约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的剂量施用。在一些实施例中，阿替洛尔的前述剂量是每周剂量，或者是每周两次剂量。
在某些实施例中，如本文所使用的PABRA可以具有相对有限的CNS(血脑屏障)穿透性，并且因此优先在外周有活性。
在本文所公开的方法和组合物的某些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)以改善患者的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的治疗有效剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以约0.01至100mg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以约30至160μg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以约50至160μg的剂量施用。对于一些实施例，β-AR激动剂(如β剂)能够以约1至300μg、5至200μg、10至180μg、10至40μg、20至50μg、40至80μg、50至100μg、100至200μg、30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、150至170μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约125μg、约130μg、约140μg、约150μg、或约160μg、约170μg、约175μg、约180μg、约190μg、约或200μg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以150μg至1mg；或200μg至500μg、或约250μg、或约300μg、或约400μg、或约500μg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg的剂量施用。在本文所提供的方面或实施例的一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)以0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的剂量施用。在一些实施例中，上述剂量为每日剂量、每日两次剂量、每周剂量或每周两次剂量。
在本文所提供的任何方法或组合物的一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)在早晨施用。如本文所使用的，术语“早晨”意指1PM之前；或者中午之前；或者11:30AM之前；或11AM之前；或10:30AM之前；或10AM之前；或9:30AM之前；或9AM之前；或8:30AM之前；或8AM之前；或在受试者醒来后的30分钟内；或在受试者醒来后的45分钟内；或在受试者醒来后的60分钟内；或在受试者醒来后的90分钟内；或在受试者醒来后的2小时内；或在受试者醒来后的2.5小时内；或在受试者醒来后的3小时内；或在受试者醒来后的3.5小时内；或在受试者醒来后的4小时内；或在受试者醒来后的5小时内；或在受试者醒来后的6小时内；或在受试者醒来后的30分钟内；或在受试者醒来后的45分钟内；或在受试者醒来后的60分钟内；或在受试者醒来后的90分钟内；或在受试者醒来后的2小时内；或在受试者醒来后的2.5小时内；或在受试者醒来后的3小时内；或在受试者醒来后的3.5小时内；或在受试者醒来后的4小时内；或在受试者醒来后的5小时内；或在受试者醒来后的6小时内；或者受试者醒来后进食前；或在受试者醒来后进食前至少15分钟；或在受试者醒来后进食前至少30分钟；或在受试者醒来后进食前至少45分钟；或在受试者醒来后进食前至少1小时。
在本文所公开的方法和组合物的某些实施例中，β剂是化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且以在改善患者的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的治疗有效的剂量施用。在一些实施例中，化合物03-5能够以约0.01至100mg的剂量施用。在一些实施例中，化合物03-5能够以约30至160μg的剂量施用。在一些实施例中，化合物03-5能够以约50至160μg的剂量施用。对于一些实施例，化合物03-5能够以约1至300μg、5至200μg、10至180μg、10至40μg、20至50μg、40至80μg、50至100μg、100至200μg、30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、150至170μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约125μg、约130μg、约140μg、约150μg、或约160μg、约170μg、约175μg、约180μg、约190μg、约或200μg的剂量施用。在一些实施例中，化合物03-5能够以150μg至1mg；或200μg至500μg、或约250μg、或约300μg、或约400μg、或约500μg的剂量施用。在一些实施例中，化合物03-05能够以0.5-50mg；或1-25mg；或3-20；或1-20；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约11；或约12；或约13；或约14；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg的剂量施用。在本文所提供的方面或实施例的一些实施例中，化合物03-5以0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的剂量施用。在一些实施例中，上述剂量为每日剂量、每日两次剂量、每周剂量或每周两次剂量。
对于一些实施例，本文所提供的任何药剂的剂量可以是每日总剂量。在一些实施例中，如本文所提供的每日总剂量通过每日给药一次来实现，在一些实施例中，每日总剂量通过每日给药两次来实现，而在又其它实施例中，每日总剂量通过每日给药多于两次来实现。在某些实施例中，本文所提供的任何药剂的剂量可以是每周施用一次或每周施用两次的剂量。对于一些实施例，施用治疗有效量的β剂和亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)，持续数周或更长的时间段；或三周或更长的时间段；或五周或更长的时间段；或十周或更长的时间段；或二十周或更长的时间段；或者一年或更长的时间段。
在一个方面，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一些实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA，如纳多洛尔或阿替洛尔)以约0.01至15mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至0.5mg、0.2至0.3mg、0.23至0.27mg；0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、约0.01mg、约0.05mg；约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的剂量施用。对于没有不同指示的一些实施例，上述剂量是每日总剂量。对于一些，上述剂量是每周总剂量。对于一些实施例，施用治疗有效量的β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)的剂量持续数周或更长的时间段。
在一个方面，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一些实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA，如纳多洛尔或阿替洛尔)以约0.01至15mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至0.5mg、0.2至0.3mg、0.23至0.27mg；0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、约0.01mg、约0.05mg；约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的剂量施用。对于没有不同指示的一些实施例，上述剂量是每日总剂量。对于一些，上述剂量是每周总剂量。对于一些实施例，施用治疗有效量的β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)的剂量持续数周或更长的时间段。
本文所提供的方法可以进一步包含对患者进行脑成像，以确定大脑皮层、前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或脑灌注，和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如磁共振成像(MRI)和CT组合使用的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含磁共振成像-动脉自旋标记(MRI-ASL)或磁共振成像-血氧水平依赖性计算机断层摄影(MRI-BOLD)。在一些实施例中，脑成像可以包含用于监测脑血流量，包含例如到海马或丘脑的脑血流量的MRI-ASL。在本文所公开的方面和实施例的一些实施例中，患者的“改善认知和/或治疗神经退行性疾病”可以包含改善认知和执行功能、改善脑或脑脊液(CSF)样品中的炎症状态、减轻蛋白病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善患者的局部脑代谢状态(逆转代谢减退)或灌注。在本文所公开的方法和组合物的某些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)以改善患者的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的治疗有效剂量施用。因此，在某些实施例中，“鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者”可以包含鉴定需要或期望改善认知和执行功能、改善脑或CSF样品中的炎症状态、减轻蛋白质病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善局部脑代谢/灌注状态(逆转代谢减退或灌注不足)的患者。在另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定大脑皮层、前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活或灌注和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一类似方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定大脑皮层、前脑、中脑和脑干区的局部代谢或灌注激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。
所述方法可以进一步包含随后对所述患者再次进行脑成像，以确定大脑皮层、前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活、认知功能和/或所述神经退行性疾病的治疗的任何改善。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如MRI和CT组合使用的FDG-PET。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。
在又另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活，并向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一相关方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活，并向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含随后对所述患者再次进行脑成像，以确定大脑皮层、边缘、前脑、中脑和脑干区的局部代谢或灌注激活、认知功能的任何改善。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如MRI和CT组合使用的FDG-PET。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在一些实施例中，脑成像可以包含用于监测脑血流量，包含例如到海马的脑血流量的MRI-ASL；并且在随后的MRI-ASL中，脑血流量(例如到海马)的改善指示β-AR激动剂(如β剂)的有效作用和/或患者的改善的认知。
在一些实施例中，提供了可检测的标记，所述标记可以生成脑成像结果的空间模式。在一些实施例中，2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18FDG)可以用于FDG-PET，所述FDG-PET可以提供脑代谢的特征性空间模式，并且可以帮助临床医生做出合理准确的早期诊断，以进行适当的管理或预后。
在一些实施例中，血液水分子上的可检测标记通过对颈部血液的磁RF处理来产生，这可以生成脑灌注的空间模式作为成像结果。在一些此类实施例中，使用MRI-ASL，其可以提供脑灌注的特征性空间模式，并且可以帮助临床医生做出合理准确的早期诊断，以进行适当的管理或预后。
在一些方面，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一些相关方面，提供了一种用于改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的方法，其中所述方法包含向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。
在一些实施例中，所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活，和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如磁共振成像(MRI)和CT组合使用的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在本文所公开的方面和实施例的一些实施例中，患者的“改善认知和/或治疗神经退行性疾病”可以包含改善认知和执行功能、改善脑或脑脊液(CSF)样品中的炎症状态、减轻蛋白病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善患者的局部脑代谢状态(逆转代谢减退)。同样地，在某些实施例中，“鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者”可以包含鉴定需要或期望改善认知和执行功能、改善脑或CSF样品中的炎症状态、减轻蛋白质病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善局部脑代谢状态(逆转代谢减退)的患者。在另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一相关方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。对于一些实施例，施用外周作用β阻断剂(PABRA)以减少、限制或对抗β-AR激动剂(如β剂)的任何副作用，例如表现增强效应，并降低滥用的可能性。在一相似的方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及外周作用β阻断剂(PABRA)以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。对于一些实施例，施用外周作用β阻断剂(PABRA)以减少、限制或对抗β-AR激动剂(如β剂)的任何副作用，例如表现增强效应，并降低滥用的可能性。
所述方法可以进一步包含随后对所述患者再次进行脑成像，以确定大脑皮层、前脑、中脑和脑干区的局部代谢或灌注激活、认知功能和/或所述神经退行性疾病的治疗的任何改善。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如MRI和CT组合使用的FDG-PET。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在又另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活，向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)；并随后对所述患者再次进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活、认知功能的任何改善。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如MRI和CT组合使用的FDG-PET。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在一些实施例中，所述患者未患有阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，所述患者未患有唐氏综合征。在一些实施例中，所述患者未患有帕金森氏病。在一些实施例中，所述患者未患有路易体痴呆。
在本文的任何方面和实施例的一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以约0.01至100mg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以约30至160μg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以约50至160μg的剂量施用。对于一些实施例，β-AR激动剂(如β剂)能够以约1至300μg、5至200μg、10至180μg、10至40μg、20至50μg、40至80μg、50至100μg、100至200μg、30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、150至170μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约125μg、约130μg、约140μg、约150μg、或约160μg、约170μg、约175μg、约180μg、约190μg、约或200μg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以150μg至1mg；或200μg至500μg、或约250μg、或约300μg、或约400μg、或约500μg的剂量施用。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)能够以0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约0.25mg；或约0.5mg；或约0.75mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约11mg；或约12mg；或约13mg；或约14mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg的剂量施用。在本文所提供的方面或实施例的一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)以0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约11mg；或约12mg；或约13mg；或约15mg的剂量施用。在一些实施例中，上述剂量为每日剂量、每日两次剂量、每周剂量或每周两次剂量。对于一些实施例，每周施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)的所述剂量，持续数周或更长的时间段。
对于一些实施例，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。对于一些实施例，施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如磁共振成像(MRI)和CT组合使用的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在本文所公开的方面和实施例的一些实施例中，患者的“改善认知和/或治疗神经退行性疾病”可以包含改善认知和执行功能、改善脑或脑脊液(CSF)样品中的炎症状态、减轻蛋白病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善患者的局部脑代谢状态(逆转代谢减退)。同样地，在某些实施例中，“鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者”可以包含鉴定需要或期望改善认知和执行功能、改善脑或CSF样品中的炎症状态、减轻蛋白质病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善局部脑代谢状态(逆转代谢减退)的患者。
在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如磁共振成像(MRI)和CT组合使用的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在本文所公开的方面和实施例的一些实施例中，患者的“改善认知和/或治疗神经退行性疾病”可以包含改善认知和执行功能、改善脑或脑脊液(CSF)样品中的炎症状态、减轻蛋白病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善患者的局部脑代谢状态(逆转代谢减退)。同样地，在某些实施例中，“鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者”可以包含鉴定需要或期望改善认知和执行功能、改善脑或CSF样品中的炎症状态、减轻蛋白质病负担(例如，基于成像或CSF取样)和/或改善局部脑代谢状态(逆转代谢减退)的患者。在另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用克仑特罗(clenbuterol)或妥洛特罗(tulobuterol)和纳多洛尔以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中纳多洛尔以约15mg或更少的剂量施用。在一相关方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，并向所述患者施用克仑特罗或妥洛特罗和纳多洛尔以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中纳多洛尔以亚治疗剂量施用。
所述方法可以进一步包含随后对所述患者再次进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活、认知功能和/或所述神经退行性疾病的治疗的任何改善。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如MRI和CT组合使用的FDG-PET。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。在又另一方面，提供了一种方法，其中所述方法包含对患者进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活，向所述患者施用克仑特罗或妥洛特罗和纳多洛尔以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中纳多洛尔以约15mg或更少的剂量施用；并随后对所述患者再次进行脑成像，以确定前脑、中脑和脑干区的局部代谢激活、认知功能的任何改善。在一些实施例中，脑成像是单独使用或与其它成像方法如MRI和CT组合使用的FDG-PET。在一些实施例中，脑成像是，或者可以包含MRI-ASL或MRI-BOLD。
在一些方面，提供了一种方法，所述方法包含通过向被鉴定为患有认知功能减退和/或需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的受试者施用包含β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物来治疗所述受试者。在一些实施例中，所述方法进一步包含评估治疗的有效性。在一些实施例中，通过对受试者进行测试以评估改善的认知功能或神经退行性疾病的缓解来评估治疗。在一些实施例中，所述方法进一步包含通过调整药物组合物的剂量和/或药物组合物的施用时间来调整药物组合物的施用。
在本文所提供的任何方面或实施例的一些实施例中，所述方法或组合物包含β剂和PABRA。在本文所提供的任何方面或实施例的一些实施例中，所述方法或组合物包含β剂和PABRA。
如本文所使用的，术语“β激动剂”或“β-AR激动剂”可互换地使用以意指充当β-肾上腺素能受体(β-AR)的激动剂的药剂。β激动剂可以是β1激动剂、β1激动剂或非选择性β激动剂。在一些实施例中，β-AR激动剂是β剂。
如本文所使用的，术语“β1激动剂”用于意指β1-肾上腺素能受体激动剂或β1-AR激动剂。在某些实施例中，术语β1激动剂被理解为包含主要为β1激动剂的化合物，但其也可以表现出对如β2-肾上腺素能受体等其它肾上腺素能受体的一些外周激动作用。在本申请中，术语“β1-肾上腺素能受体激动剂”、“β1-AR激动剂”、“β1AR激动剂”和“β1激动剂”可以互换地使用。在某些实施例中，术语β1-AR激动剂明确包含选择性和部分激动剂两者，以及偏向和非偏向激动剂。β1肾上腺素能激动剂的实例包含，例如，扎莫特罗(xamoterol)、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素(isoprenaline)、多巴胺(dopamine)和多巴酚丁胺(dobutamine)以及上述药物中的任何药物的药学上可接受的盐。β1-AR的部分激动剂和配体是已知的。进一步地，使用Kolb等人的方法，但对于β1-AR，本领域技术人员可以通过基于结构的发现来确定新的配体。参见《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2009,106,6843-648。
如本文所使用的，术语“β2激动剂”用于意指β2-肾上腺素能受体激动剂或β2-AR激动剂。在某些实施例中，术语β2激动剂被理解为包含主要为β2激动剂的化合物，但其也可以表现出对如β1-肾上腺素能受体等其它肾上腺素能受体的一些外周激动作用。在本申请中，术语“β2-肾上腺素能受体激动剂”、“β2-AR激动剂”、“β2AR激动剂”和“β2激动剂”可以互换地使用。在一些实施例中，术语β2-AR激动剂明确包含选择性和部分激动剂两者。根据本公开的各个方面和实施例可以使用的β2激动剂可以是短效、长效或超长效的。可以使用的短效β2激动剂的实例是沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、利托君(ritodrine)、异丙肾上腺素、沙甲胺醇(salmefamol)、非诺特罗(fenoterol)、特布他林、沙丁胺醇(albuterol)和异他肾上腺素(isoetharine)。可以使用的长效β2激动剂的实例是沙美特罗(salmeterol)、班布特罗(bambuterol)、福莫特罗(formoterol)和克仑特罗。超长效β2激动剂的实例包含茚达特罗(indacaterol)、维兰特罗(vilanterol)和奥达特罗(olodaterol)。β2激动剂的其它实例包含妥洛特罗、马布特罗(mabuterol)和利托君。
如本文所使用的，术语“外周作用β阻断剂(PABRA)”意指β肾上腺素能受体拮抗剂或简单地意指β1-、β2-或非选择性β阻断剂。在某些实施例中可以用于本文所公开的方法中的选择性外周作用β阻断剂(PABRA)的实例包含纳多洛尔、阿替洛尔、索他洛尔和拉贝洛尔。在某些实施例中，可以用于本文方法中的β阻断剂是选自由以下组成的组中的一者或多者：醋丁洛尔(acebutolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metoprolol)和奈必洛尔(nebivolol)；在其它实施了中，所述方法不使用醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、美托洛尔或奈必洛尔作为β阻断剂。外周作用β阻断剂(PABRA)可以用于减少、限制或对抗β剂、β1-AR激动剂和/或β2-AR激动剂的任何副作用，例如表现增强效应，并且因此降低任何滥用风险。例如，纳多洛尔可以用于减少、限制或对抗β剂的任何外周β激动剂效应。
如本文所使用的术语“约”意指数量上的±10％。例如，“约3％”将涵盖2.7-3.3％，并且“约10％”将涵盖9-11％。此外，当“约”在本文中与定量术语结合使用时，应当理解，除了所述值±10％之外，还考虑并描述了定量术语的精确值。例如，术语“约3％”明确地考虑、描述并包含精确地3％。
在某些实施例中，在施用β-AR激动剂(如β剂)之前，向患者施用外周作用β阻断剂(PABRA)。在其它实施例中，在施用β-AR激动剂(如β剂)的同时，向患者施用外周作用β阻断剂(PABRA)。在其它实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA)以单一剂量调配物、单一片剂和/或单个胶囊的形式共同施用于患者。
在本文所提供的组合物和方法的某些实施例中，一种或多种外周作用β阻断剂(PABRA)在β-AR激动剂(例如β剂)之前或同时施用，以便抑制或排除β-AR激动剂(如β剂)对外周β1和/或β2肾上腺素能受体的激动作用。在各个实施例中，优选根据本公开的组合物和方法阻断外周β1和/或β2肾上腺素能受体，以便排除或至少最小化对接受治疗的人的任何副作用，例如外周心脏效应。
在某些实施例中，可能期望在β-AR激动剂(如β剂)之前施用PABRA，以便在β-AR激动剂接近受体之前占据外周β-AR。因此，在一些实施例中，PABRA和β-AR激动剂(如β剂)以本文指定的剂量每日施用一次(例如每天早上施用一次)，在施用β-AR激动剂之前(即15分钟至6小时；或15分钟至3小时；或1至6小时；或1至5小时；或1至4小时；或者1-3小时；或1.5至2.5小时；或2-3小时；或2-4小时；或2-5小时；或1.5至3小时；或1.5至3.5小时；或1.5至4小时；或约30分钟，或约1小时；或约1.5小时；或约2小时；或约2.5小时；或约3小时；或约3.5小时；或约4小时；或约5小时；12小时；一天)施用PABRA。在一些实施例中，PABRA和β-AR激动剂(如β剂)以本文指定的剂量每日施用一次(例如每天早上施用一次)，其中第一天仅以如本文指定的剂量施用PABRA(不含β-AR激动剂)；并且对于第一天之后的每一天，PABRA和β-AR激动剂两者(如β剂；并且以如本文指定的剂量)同时施用(例如，以如本文所描述的单一调配物或联合调配物的形式施用)。在一些实施例中，PABRA和β-AR激动剂(如β剂)以本文指定的剂量每日施用一次(例如每天早上施用一次)，其中第一天和第二天仅以如本文指定的剂量施用PABRA(不含β-AR激动剂)；并且对于第二天之后的每一天，PABRA和β-AR激动剂两者(如β剂；并且以如本文指定的剂量)同时施用(例如，以如本文所描述的单一调配物或联合调配物的形式施用)。
在本文所提供的方法的某些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)通过口服、静脉内、肌肉内、经皮、吸入或鼻内施用。在本文所提供的方法的某些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)口服施用。
在本文所提供的方法的某些实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA)通过口服、静脉内、肌肉内、吸入或鼻内施用。在本文所提供的方法的某些实施例中，外周作用β阻断剂(PABRA)口服施用。
在本文所提供的方法的某些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以单一调配物向患者施用。在一些实施例中，单一调配物呈片剂的形式。对于一些实施例，两种药剂(β-AR激动剂(如β剂)和PABRA)都存在于片剂中。对于一些实施例，片剂包含30至160μg的β-AR激动剂(如β剂)，和/或0.1mg至10mg的β-AR激动剂(如β剂)，以及约0.1至15mg的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，片剂包含亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，片剂包含量为0.01至15mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至0.5mg、0.2至0.3mg、0.23至0.27mg；0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、约0.01mg、约0.05mg；约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，与每日两次5mg(或每日总剂量10mg)的剂量相比，片剂包含量为导致90％或更少；或85％或更少；或80％或更少；或75％或更少；或70％或更少；或65％或更少；或60％或更少；或55％或更少；或50％或更少；或45％或更少；或40％或更少；或35％或更少；或30％或更少；或25％或更少；或20％或更少；或15％或更少；或10％或更少；或5％或更少；或4％或更少；或3％或更少；或2.5％或更少；或2％或更少；或1.5％或更少；或1％或更少；或0.5％或更少的剂量的外周作用β阻断剂(PABRA，如纳多洛尔或阿替洛尔)；或者在一些实施例中，片剂中亚治疗剂量的PABRA与药剂对具体疾病适应症有效或被批准用于治疗具体疾病适应症的剂量相比可以为约90％；或约85％；或约80％；或约75％；或约70％；或6约5％；或约60％；或约55％；或约50％；或约45％；或约40％；或约35％；或约30％；或25％；或约20％；或约15％；或约10％或更少；约5％；或约4％；或约3％；或约2.5％；或约2％；或约1.5％或更少；或约1％；或约0.5％。对于一些实施例，具有上述剂量的片剂每日施用。对于一些实施例，具有上述剂量的片剂每周施用。在一些实施例中，片剂包含量为约5至10mg的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)存在于约0.01至100mg的片剂中。对于一些实施例，β-AR激动剂(如β剂)存在于约30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg或160μg的片剂中。对于一些实施例，β-AR激动剂(如β剂)存在于0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约0.25mg；或约0.5mg；或约0.75mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约11mg；或约12mg；或约13mg；或约14mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg的片剂中。对于一些实施例，上述剂量是每日总剂量。对于一些实施例，上述剂量是每周剂量。对于一些实施例，施用片剂中β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)的剂量持续数周或更长的时间段。
在本文所提供的方法的某些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)以联合调配物向患者施用。对于一些实施例，联合调配物包含约30至160μg的β-AR激动剂(如β剂)和15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。对于一些实施例，联合调配物包含约0.5至20mg的β-AR激动剂(如β剂)和15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，联合调配物包含量为约0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，联合调配物包含量为约5至10mg的外周作用β阻断剂(PABRA)。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)存在于约0.01至100mg的联合调配物中。对于一些实施例，β-AR激动剂(如β剂)存在于约30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg或160μg的联合调配物中。在一些实施例中，β-AR激动剂(如β剂)存在于约0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约0.25mg；或约0.5mg；或约0.75mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg的联合调配物中。对于一些实施例，上述剂量是每日总剂量。对于一些实施例，每周施用联合调配物的剂量，并且剂量为每周总剂量。对于一些实施例，每日或每周施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)的剂量持续数周或更长的时间段。
对于本文所提供的方法和组合物的一些实施例，向患者口服施用化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及纳多洛尔两者。对于本文所提供的方法的一些实施例，向患者口服施用化合物03-5和纳多洛尔，并且两种药剂都存在于片剂中。对于一些实施例，片剂包含约0.01至100mg的化合物03-5和约0.1至15mg的纳多洛尔。在一些实施例中，片剂包含量为约5至10mg的纳多洛尔。在一些实施例中，片剂包含量为约0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的纳多洛尔。对于一些实施例，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。对于一些实施例，施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
对于本文所提供的方法的一些实施例，向患者口服施用化合物03-5和纳多洛尔，并且两种药剂都存在于胶囊中。对于一些实施例，胶囊包含约0.01至100mg的化合物03-5和约0.1至15mg的纳多洛尔。在一些实施例中，胶囊包含量为约5至10mg的纳多洛尔。在一些实施例中，胶囊包含量为约0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的纳多洛尔。对于一些实施例，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。对于一些实施例，施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
在一些实施例中，化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以约0.01至100mg存在于片剂中。对于一些实施例，化合物03-5存在于约30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg或160μg的片剂中。对于一些实施例，化合物03-5存在于约0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约0.25mg；或约0.5mg；或约0.75mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约0.25mg；或约0.5mg；或约0.75mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg的片剂中。对于一些实施例，片剂将是每日总剂量，并且预计每日施用，持续数周或更长的时间段。对于一些实施例，片剂将是每周总剂量，并且预计每周施用，持续数周或更长的时间段。
对于一些实施例，纳多洛尔能够减少、限制或对抗化合物03-5的任何副作用，例如潜在的表现增强效应，这降低了滥用的可能性。
克仑特罗和某些其它β激动剂具有肥大和脂解特性副作用，所述肥大和脂解特性副作用导致运动员和个体非法滥用，从而期望增肌，增强运动表现，和/或减肥。这些副作用和滥用倾向为监管批准(如FDA批准)制造了障碍，并造成了一定程度的公共健康风险。然而，肥大和脂解作用在很大程度上是由外周β受体的激活引起的；因此，通过共施用如本文所公开的PABRA组合β-AR激动剂(如β剂)可以减少、减轻或消除肥大和脂解副作用以及滥用倾向。具体地，如本文所描述的，如果β-AR激动剂(如β剂)和PABRA仅在具有两种药剂的单一调配物中制造和销售，那么寻求非法使用或滥用将非常困难或不可能分离药剂以制造对增肌、增强运动表现或减肥非法使用的产品。因此，在一些方面和实施例中，提供了涉及具有β-AR激动剂(如β剂)和PABRA的单一调配物(例如口服片剂或口服胶囊)的组合物和方法，其对于改善认知(CNS作用)有效，但是与仅具有β-AR激动剂(如β剂)而不具有PABRA的调配物相比，具有降低的非法使用/滥用风险。在许多实施例中，亚治疗剂量的PABRA足以抵消β-AR激动剂(如β剂)的副作用，因此，如本文所描述的具有β-AR激动剂(如β剂)和PABRA的单一调配物(例如口服片剂)可以具有治疗活性剂量的β-AR激动剂(如β剂)和亚治疗剂量的PABRA。
在本文所提供的方面和实施例的一些实施例中，患者被鉴定为患有选自由以下组成的组中的一者或多者的神经退行性疾病：MCI(轻度认知障碍)、aMCI(遗忘性MCI)、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、阿尔茨海默氏病(AD)、早期AD和唐氏综合征(DS)。在一些实施例中，患者被鉴定为患有选自由以下组成的组中的一者或多者的神经退行性疾病：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)和ADHD(注意力缺陷多动障碍)。在一些实施例中，所述患者未患有阿尔茨海默氏病(AD)。在一些实施例中，所述患者未患有唐氏综合征。在一些实施例中，所述患者未患有帕金森氏病。在一些实施例中，所述患者未患有路易体痴呆。
在一些实施例中，在所述施用之后，患者经受认知测试或模型。在一些实施例中，在所述施用之后，患者经受认知测试或模型，其中所述认知测试或模型是记忆测试；精神状态、脑功能、精神状况的诊断指标；情境学习测试和/或脑成像。在一些实施例中，在所述施用之前，患者经受认知测试或模型。在一些实施例中，在所述施用之前，患者经受认知测试或模型，其中所述认知测试或模型是记忆测试；精神状态、脑功能、精神状况的诊断指标；情境学习测试和/或脑成像。在一些实施例中，在所述施用之前，患者经受认知测试或模型，如记忆测试；精神状态、脑功能、精神状况的诊断指标；情境学习测试和/或脑成像，并且根据本文所提供的方法和组合物，所述认知测试或模型用于鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者。在一些实施例中，在所述施用之前和之后，患者经受认知测试或模型。在一些实施例中，在所述施用之前和之后，患者经受认知测试或模型，其中所述认知测试或模型是记忆测试；精神状态、脑功能、精神状况的诊断指标；情境学习测试和/或脑成像。
在某些实施例中，患者在所述施用后表现出改善的认知。在一些实施例中，如通过患者的认知测试或模型；记忆力测试；精神状态、脑功能、精神状况的诊断指标；情境学习测试；脑成像等的改善所证明的，患者表现出改善的认知。
“改善认知”、“认知的改善”或“认知的改善”意指个体的认知能力或记忆等的改善。在某些实施例中，本文所描述的方法导致认知的改善，例如通过患者的认知测试、记忆测试、脑成像和/或情境学习测试的改善来证明。在一些实施例中，本文所描述的方法导致患者的情境学习测试的改善，其中所述情境学习测试是空间情境学习测试或亚利桑那认知成套测验(Arizona Cognitive Test Battery，ACTB)。
在一些实施例中，患者是哺乳动物。在一些实施例中，患者是人。在一些实施例中，患者是儿童。在一些实施例中，患者是成人。如本文所使用的，“儿童”意指约5至20岁的人。如本文所使用的，“成人”意指约21岁及以上的人。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图举例说明了本发明的各个实施例，并与说明书一起用于解释和说明本公开的原理。附图仅旨在以图解方式展示示例性实施例的主要特征。
图1示出了施用单剂量的克仑特罗和/或纳多洛尔后的患者相对于其基线的脑血流量图。
图2示出了施用单剂量的克仑特罗和/或纳多洛尔后患者相对于其基线的脑血流量图。
图3示出了施用单剂量的克仑特罗后的患者和施用单剂量的吲哚洛尔后的患者相对于其基线的脑血流量图。
图4示出了以不同量施用单剂量的克仑特罗后的患者相对于其基线的脑血流量图。
图5示出了以不同量施用单剂量的克仑特罗后的患者和施用单剂量的克仑特罗和纳多洛尔后的患者相对于其基线的脑血流量图。
图6示出了在给药单剂量的160μg的克仑特罗后，脑灌注的全面增加。右边的图例示出了不同的所关注的区域(ROI)。数据被绘制为脑的不同区域中的脑血流量相对于基线的变化。
图7示出了作为所关注的区域(ROI)的海马的灌注MRI-ASL图像。六名44-52岁的健康受试者接受了单剂量的80μg克仑特罗的治疗。基线对给药后配对t检验结果：p＝0.019。色标在中间示出，并且指示脑血流量，其中低值为红色，并且高值为黄色。
图8示出了在研究的队列5中，克仑特罗的“估计剂量”是基于在第1天向受试者施用单剂量的80g克仑特罗后24小时(估计剂量为50μg)和48小时(估计剂量为30g)的PK暴露建模计算的剂量当量。
图9示出了响应于克仑特罗的改进的自适应跟踪。
图10示出了克仑特罗和β2-AR拮抗剂/β1-AR部分激动剂对视觉言语学习测试(VVLT)的影响。
图11示出了化合物03-5单一疗法(6mg)对心率的影响(图11A)和在纳多洛尔(1-40mg)后2小时施用的该化合物对心率的影响(图11B)。通过一式三份的ECG记录测量心率。数据以研究药物首次给药前一天(第-1天)记录的时间匹配测量值的平均值变化呈现。
图12示出了低剂量纳多洛尔抑制化合物03-5对队列A1、A2、A3、A4和A5中接受化合物03-5单一疗法(0.3mg-6mg)的低钾血症的血钾水平剂量依赖性增加的外周效应，以及在队列D1和D2中，给药纳多洛尔(1-40mg)的受试者的低钾血症的减轻。数据以所有可用受试者的单独的观察结果呈现。
图13是示出纳多洛尔的低CNS摄取的图表。在第2天(N＝3-4名受试者)和第6天(N＝4名受试者)施用纳多洛尔和化合物03-5后收集的样品中，测定了队列D1中来自受试者的血浆和脑脊液(CSF)中的化合物03-5和纳多洛尔的时间匹配浓度。数据以每剂量水平的来自N＝3-4名受试者的平均值±SEM观察结果呈现。
图14示出了在存在纳多洛尔的情况下，化合物03-5在认知方面的改善。来自55-75岁健康成人(N＝4)的CANTAB数据，这些健康成人在第1天、第2天和第3天每天接受一次3mg纳多洛尔和化合物03-5(1、3和10mg)。数据示出了队列D2(2021年4月22日，N＝4)中CANTAB电池的测试中的2项测试的所有可用数据。数据以日内给药前评估的平均变化值呈现。
具体实施方式
在本公开的某些方面和实施例中，组合物和方法导致患者改善的认知、提高的脑代谢活性和/或改善的炎症控制。在一些实施例中，本文所描述的方法导致认知的改善，例如通过患者的认知测试或模型；记忆力测试；精神状态、脑功能、精神状况的诊断指标；情境学***依赖性计算机断层摄影(MRI-BOLD)可以用于神经成像。在各个实施例中，FDG-PET可以单独使用或与包含MRI-ASL和/或MRI-BOLD的CT和/或MRI组合使用。例如，可以使用FDG-PET和MRI-BOLD，或者可以使用FDG-PET和MRI-ASL。可替代地，可以使用FDG-PET、MRI-BOLD和MRI-ASL。可替代地，包含MRI-BOLD和MRI-ASL的MRI可以单独使用或任选地与CT组合使用。
β剂
烷基是指通过从任何碳原子上去除氢原子而从烷烃衍生的单价基团，所述单价基团包含具有1个到12个碳原子，并且通常具有1个到约10个碳，或者在一些实施例中，具有1个到约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1个、2个、3个或4个碳原子的直链和支链。直链烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链烷基的实例包含但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的烷基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。如本文所使用的，除非另有说明，否则术语烷基是指环状和非环状基团。
术语“环状烷基”或“环烷基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而从环烷烃衍生的单价基团。环烷基是具有包含分离的、稠合的、桥接的和螺环***的单环或多环的饱和或部分饱和的非芳香族结构，所述环烷基具有3个到14个碳原子，或者在一些实施例中，具有3个到12个、或3个到10个、或3个到8个、或3个、4个、5个、6个或7个碳原子。环烷基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的环烷基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。单环环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环***的实例包含但不限于双环[4.4.0]癸烷、双环[2.2.1]庚烷、螺环[2.2]戊烷等。(环烷基)氧基是指-O-环烷基。(环烷基)硫代是指-S-环烷基。此术语还涵盖硫的氧化形式，如-S(O)-环烷基或--S(O)2-环烷基。
烯基是指在两个碳原子之间具有一个或多个双键的如上定义的直链和支链以及环烷基。烯基可以具有2个到约12个碳原子，或者在一些实施例中具有1个到约10个碳原子，或者在其它实施例中具有1到约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1个、2个、3个或4个碳原子。烯基可以是经取代或未经取代的。代表性的经取代的烯基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。烯基的实例包含但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、环戊烯基、环己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
炔基是指在两个碳原子之间具有一个或多个三键的如上定义的直链和支链以及环烷基。炔基可以具有2个到约12个碳原子，或者在一些实施例中具有1个到约10个碳原子，或者在其它实施例中具有1个到约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1个、2个、3个或4个碳原子。炔基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的炔基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。示例性炔基包含但不限于乙炔基、炔丙基和-C≡C(CH3)等。
芳基是包含单环和多环化合物(包含含有单独和/或稠合芳基的多环化合物)的环状芳香族烃。芳基可以含有6到约18个环碳，或者在一些实施例中含有6到14个环碳，或在其它实施例中甚至含有6到10个环碳。芳基还包含杂芳基，其是含有5个或更多个环成员的芳香族环化合物，其中一个或多个环碳原子经如但不限于N、O和S等杂原子置换。芳基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的芳基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。芳基包含但不限于苯基、联亚苯基、三亚苯基、萘基、蒽基和芘基。芳氧基是指-O-芳基。芳硫基是指-S-芳基，其中芳基如本文所定义的。此术语还涵盖硫的氧化形式，如--S(O)-芳基或-S(O)2-芳基。杂芳氧基是指-O-杂芳基。杂芳硫基是指-S-杂芳基。此术语还涵盖硫的氧化形式，如-S(O)-杂芳基或-S(O)2-杂芳基。
合适的杂环基包含具有至少两种不同元素的原子作为其环成员的环状基团，其中一个或多个是杂原子，如但不限于N、O或S。杂环基可以包含3个到约20个环成员，或者在一些实施例中包含3个到18个环成员，或约3个到15个环成员、3到12个环成员、3个到10个环成员或3个到6个环成员。杂环基中的环***可以是不饱和的、部分饱和的和/或饱和的。杂环基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的杂环基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。示例性的杂环基包含但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基、丙啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢噻唑基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、二氧基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂杂茚基(oxazepinyl)、二氮杂蒎基(diazepinyl)、硫杂杂蒎基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、嘌呤基、喹啉基、肉桂基、酞嗪基、蝶啶基和苯并噻唑基。杂环氧基是指-O-杂环基。杂环硫基是指-S-杂环基。此术语还涵盖硫的氧化形式，如S(O)-杂环基或-S(O)2-杂环基。
多环或多环基是指两个或更多个环，其中两个或更多个碳为两个相邻环共有，其中所述环为“稠环”；如果环由一个共有的碳原子连接，那么其就是“螺环”环***。通过非相邻原子连接的环是“桥”环。多环基可以是经取代的或未经取代的。代表性的多环基团可以经取代一次或多次。
卤素基团包含F、Cl、Br和I；硝基是指–NO2；氰基是指–CN；异氰基是指-N≡C；环氧基涵盖其中氧原子直接连接到碳链或环***的两个相邻或不相邻的碳原子的结构，所述结构本质上是环醚结构。环氧化物是具有三原子环的环醚。
烷氧基是如上所定义的单数键合到氧的经取代或未经取代的烷基。烷氧基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的烷氧基可以经取代一次或多次。示例性的烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
如本文所使用的，本公开的β剂化合物可以含有“任选地经取代的”部分。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指示，否则“任选地经取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基的组合。如本文所使用的，术语“稳定的”是指其在经受允许其生产、检测并且在某些实施例中回收、纯化并且用于本文所公开的目的中的一或多个目的条件时基本上不会发生变化的化合物。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地是卤素；-(CH2)0–4Ro；-(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0–4C(O)ORo；-(CH2)0–4CH(ORo)2；-(CH2)0– 4SRo；-(CH2)0–4Ph，其可由Ro取代；-(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可由Ro取代；-CH＝CHPh，其可由Ro取代；-(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可由Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0–4N(Ro)2；-(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0–4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0–4C(O)ORo；-(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0–4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0–4SRo；SC(S)SRo；-(CH2)0–4SC(O)Ro；-(CH2)0–4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0–4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0–4SSRo；-(CH2)0–4S(O)2Ro；-(CH2)0–4S(O)2ORo；-(CH2)0–4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-S(O)(NRo)Ro；-S(O)2N＝C(NRo 2)2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或-(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义的被取代，并且独立地是氢、C1–6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0–1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的Ro，连同其中间原子一起，形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环，其可以如下文所定义的被取代。
Ro(或通过将两个独立出现的Ro连同其中间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0–2R·；-(卤代R·)；-(CH2)0–2OH；-(CH2)0–2OR·；-(CH2)0–2CH(OR·)2；-O(卤代R·)；-CN；-N3；-(CH2)0–2C(O)R·；-(CH2)0–2C(O)OH；-(CH2)0–2C(O)OR·；-(CH2)0–2SR·；-(CH2)0–2SH；-(CH2)0–2NH2；-(CH2)0–2NHR·；-(CH2)0–2NR· 2；-NO2；-SiR· 3；-OSiR· 3；-C(O)SR·；-(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·；或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适当的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O；＝S；＝NNR* 2；＝NNHC(O)R*；＝NNHC(O)OR*；＝NNHS(O)2R*；＝NR*；＝NOR*；-O(C(R* 2))2–3O-；或-S(C(R* 2))2–3S-；其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2– 3O-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以像以下限定那样被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上合适的取代基包含卤素、-R·；-(卤代R·)；-OH；-OR·；-O(卤代R·)；-CN；-C(O)OH；-C(O)OR·；-NH2；-NHR·；-NR· 2；或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1–4脂肪族、-CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含 或其中每个/>独立地是氢、可以如下文所定义的被取代的C1–6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的/>连同其中间原子一起，形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的合适的取代基独立的是：卤素、-R·；-(卤代R·)；-OH；-OR·；-O(卤代R·)；-CN；-C(O)OH；-C(O)OR·；-NH2；-NHR·；-NR· 2；或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C1–4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
硫醇是指-SH。硫代羰基是指(＝S)。磺酰基是指-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环基，和-SO2-经取代的杂环基。磺酰基氨基是指-NRaSO2烷基、-NRaSO2经取代的烷基、-NRaSO2环烷基、--NRaSO2经取代的环烷基、-NRaSO2芳基、-NRaSO2经取代的芳基、--NRaSO2杂芳基、-NRaSO2经取代的杂芳基、-NRaSO2杂环基、-NRaSO2经取代的杂环基，其中每个Ra独立地如本文所定义。
羧基是指-COOH或其盐。羧酸酯是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)β-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代的杂环基。(羧酸酯)氨基是指-NRa-C(O)O-烷基、-NRa-C(O)O-经取代的烷基、-NRa-C(O)O-芳基、-NRa-C(O)O-经取代的芳基、-NRa-C(O)β-环烷基、--NRa-C(O)O-经取代的环烷基、-NRa-C(O)O-杂芳基、--NRa-C(O)O-经取代的杂芳基、-NRa-C(O)O-杂环基和NRa-C(O)O-经取代的杂环基，其中Ra如本文所叙述的。(羧酸酯)氧基是指-O-C(O)O-烷基、O-C(O)O-经取代的烷基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的芳基、-O-C(O)β-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代的杂环基。氧代是指(＝O)。
术语“胺”和“氨基”是指氨的衍生物，其中多个氢原子之一已经被取代基置换，所述取代基包含但不限于烷基、烯基、芳基和杂环基。在一些实施例中，经取代的氨基可以包含-NH-CO-R。氨基甲酸酯基团是指-O(C＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为氢、脂肪族基团、芳基或杂环基。
氨基羰基指-C(O)N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基。同样地，每个Rb可以任选地与结合到其上的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，条件是两个Rb不都是氢。氨基羰基烷基指-烷基C(O)N(Rb)2，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基。同样地，每个Rb可以任选地与结合到其上的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，条件是两个Rb不都是氢。氨基羰基氨基是指-NRaC(O)N(Rb)2，其中Ra和每个Rb如本文所定义。氨基二羰基氨基是指-NRaC(O)C(O)N(Rb)2，其中Ra和每个Rb如本文所定义。氨基羰基氧基是指-O-C(O)N(Rb)2，其中每个Rb独立地如本文所定义。氨基磺酰基是指-SO2N(Rb)2，其中每个Rb独立地如本文所定义。
亚氨基是指-N＝Rc，其中Rc可以选自氢、氨基羰基烷基氧基、经取代的氨基羰基烷基氧基、氨基羰基烷基氨基和经取代的氨基羰基烷基氨基。
可替代地，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包含不同之处仅为存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘(例如，D或H2)或氚(例如，T或H3)置换氢或由13C-或14C-富集碳置换碳的本发明的结构的化合物包含在本发明的范围内并处于本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。
本文所描述的化合物的药学上可接受的盐包含化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机酸或无机酸。例如，此类常规无毒盐包含那些衍生自如以下无机酸的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及由如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨环、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸等。在其它情况下，所描述的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐同样可以在施用媒剂或剂型制造过程中原位制备，或者通过使以其游离酸形式的经纯化的化合物单独与合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包含锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
“前药”是指需要在体内转化以释放活性剂的活性剂的衍生物。在某些实施例中，转化是酶转化。前药通常(尽管不是必须的)是药理学上无活性的，直到转化成活性剂。“前部分”是指一种形式的保护基团，当用于掩蔽活性剂内的官能团时，将活性剂转化成前药。在一些情况下，前部分将通过在体内被酶或非酶方法切割的键与药物连接。例如，可以根据Rautio等人,(“前药：设计和临床应用(Prodrugs:design and clinical applications)”《自然评论药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》7,255-270(2008年2月))描述的策略和方法制备主题化合物的任何方便的前药形式。
本文公开了一种根据式(I)的β剂化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
A、B和X可以各自独立地是氮或碳。每个R1可以独立地是氢、卤素、氰基、硝基、五氟硫烷基、未经取代的或经取代的磺酰基、经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-芳基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-杂芳基、未经取代的或经取代的芳基，或未经取代的或经取代的杂芳基。m可以是选自0至4的整数。
R2、R3和R4可以独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、 或者R2和R3与碳一起形成未经取代的或经取代的3-7元环烷基或杂环。
L可以是任选地经取代的C1-C5烷基接头，Y1、Y2、Y3和Y4可以各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未经取代的或经取代的烷基、或未经取代的或经取代的环烷基取代，并且Z可以是O或S。
R5和R6可以独立地是氢、未经取代的或经取代的烷基，或者R5和R6环状地连接并与Y2一起形成任选地经取代的环烷基或杂环，每个R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基或未经取代的或经取代的杂芳基。
n可以是选自0至4的整数，R8可以是氢、氰基、未经取代的或经取代的烷基和未经取代的或经取代的芳基，并且R9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基或未经取代的或经取代的氨基。
本文公开了一种根据式(II)的β剂化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
A、B和X可以各自独立地是氮或碳。每个R1可以是氢、卤素、氰基、硝基、五氟硫烷基、未经取代的或经取代的磺酰基、经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-芳基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-杂芳基、未经取代的或经取代的芳基，或未经取代的或经取代的杂芳基。m可以是选自0至4的整数。
R2、R3和R4可以独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、
或者R2和R3与碳一起形成未经取代的或经取代的3-7元环烷基或杂环。
L可以是任选地经取代的C1-C5烷基接头，Y1、Y2、Y3和Y4可以各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未经取代的或经取代的烷基、或未经取代的或经取代的环烷基取代，并且Z可以是O或S。
R5和R6可以独立地是氢、未经取代的或经取代的烷基，或者R5和R6可以环状地连接并与Y2一起形成任选地经取代的环烷基或杂环，每个R7可以是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基或未经取代的或经取代的杂芳基。
n可以是选自0至4的整数，R8可以是氢、氰基、未经取代的或经取代的烷基和未经取代的或经取代的芳基，并且R9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基或未经取代的或经取代的氨基。
本文进一步公开了一种根据式(III)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
每个R1可以独立地是氢、卤素、氰基、硝基、五氟硫烷基、未经取代的或经取代的磺酰基、经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-环烷基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-芳基、未经取代的或经取代的-(C＝O)-杂芳基、未经取代的或经取代的芳基，或未经取代的或经取代的杂芳基。m可以是选自0至4的整数。
R2、R3和R4可以独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基、未经取代的或经取代的杂芳基、
或者R2和R3与碳一起形成未经取代的或经取代的3-7元环烷基或杂环。
L可以是任选地经取代的C1-C5烷基接头，X1、X2、X3和X4可以各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、未经取代的或经取代的烷基、或未经取代的或经取代的环烷基取代，并且Y可以是O或S。
R5和R6可以独立地是氢、未经取代的或经取代的烷基，或者R5和R6可以环状地连接并与Y2一起形成任选地经取代的环烷基或杂环，每个R7可以独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未经取代的或经取代的氨基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基、未经取代的或经取代的烯基、未经取代的或经取代的炔基、未经取代的或经取代的环烷基、未经取代的或经取代的芳基或未经取代的或经取代的杂芳基。
n可以是选自0至4的整数，R8可以是氢、氰基、未经取代的或经取代的烷基和未经取代的或经取代的芳基，并且R9选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、未经取代的或经取代的烷基、未经取代的或经取代的烷氧基或未经取代的或经取代的氨基。
本文进一步公开了一种根据式(I')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A'、B'和X'各自独立地是氮或碳；
每个R1'独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-NRx 2、-NHRx、-SO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2；
每个R'独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
每个Rx独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
m'是选自0至4的整数；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'、-NR'2、
或者
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；
L'是任选地经取代的C1-5亚烷基；
Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代；
Z'是O或S；
R5'和R6'各自独立地是氢或任选地经取代的烷基；或
R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和的双环杂环；
每个R7'独立地是-R'、卤素、-CN、-NO2、-NR'2或-OR'；
n'是选自0至4的整数；
R8'是氢、-CN、任选地经取代的烷基，或任选地经取代的芳基环；
每个R9'独立地是氢、卤素、-CN、-ORx、-NR'2或任选地经取代的烷基；并且
R10'和R11'各自独立地是氢或任选地经取代的C1-2脂肪族。
本文进一步公开了一种根据式(I”)的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A'、B'和X'各自独立地是氮或碳；
每个R1'独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-NRx 2、-NHRx、-SO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'CO2R'或-CO2R'；
每个R'独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
每个Rx独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环；
m'是选自0至4的整数；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'、-NR'2、/>
或者
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；
L'是任选地经取代的C1-5亚烷基；
Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代；
Z'是O或S；
R5'和R6'各自独立地是氢或任选地经取代的烷基；或
R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和的双环杂环；
每个R7'独立地是-R'、卤素、-CN、-NO2、-NR'2或-OR'；
n'是选自0至4的整数；
R8'是氢、-CN、任选地经取代的烷基，或任选地经取代的芳基环；
每个R9'独立地是氢、卤素、-CN、-ORx、-NR'2或任选地经取代的烷基；并且
R10'和R11'各自独立地是氢或任选地经取代的C1-2脂肪族。
如上文所定义的且如本文所描述的，A'是氮或碳。在一些实施例中，A'是氮。在一些实施例中，A'是碳。
在一些实施例中，A'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的且如本文所描述的，B'是氮或碳。在一些实施例中，B'是氮。在一些实施例中，B'是碳。
在一些实施例中，B'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的且如本文所描述的，X'是氮或碳。在一些实施例中，X'是氮。在一些实施例中，X'是碳。
在一些实施例中，X'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，每个R1'独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-NRx 2、-NHRx、-SO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'CO2R'或-CO2R'。
在一些实施例中，R1'是氢。在一些实施例中，R1'是卤素。在一些实施例中，R1'是-R'。在一些实施例中，R1'是氰基。在一些实施例中，R1'是-NO2。在一些实施例中，R1'是-SF5。在一些实施例中，R1'是-ORx。在一些实施例中，R1'是–NRx 2。在一些实施例中，R1'是-NHRx。在一些实施例中，R1'是-SO2R'。在一些实施例中，R1'是-C(O)R'。在一些实施例中，R1'是-C(O)NR'2。在一些实施例中，R1'是-NR'C(O)R'。在一些实施例中，R1'是-NR'CO2R'。在一些实施例中，R1'是-CO2R'。
在一些实施例中，R1'是-Br。在一些实施例中，R1'是-Cl。在一些实施例中，R1'是-F。
在一些实施例中，R1'是-CH3。在一些实施例中，R1'是-CH2CH3。在一些实施例中，R1'是-CH(CH3)2。
在一些实施例中，R1'是-CF3。在一些实施例中，R1'是-CF2H。在一些实施例中，R1'是-CFH2。在一些实施例中，R1'是-CF2CH3。在一些实施例中，R1'是-CH2CF3。在一些实施例中，R1'是-C≡CCH。在一些实施例中，R1'是乙烯基。在一些实施例中，R1'是-C≡CCF3。在一些实施例中，R1'是-CO2H。
在一些实施例中，R1'是-CN。
在一些实施例中，R1'是-OCH3。在一些实施例中，R1'是-OCH2CH3。在一些实施例中，R1'是-OCH(CH3)2。在一些实施例中，R1'是-OCF3。在一些实施例中，R1'是-NHCH3。在一些实施例中，R1'是-NHCD3。在一些实施例中，R1'是-N(CD3)CO2tBu。在一些实施例中，R1'是-NHCH2CH3。在一些实施例中，R1'是-NHCH2(CH3)2。在一些实施例中，R1'是-NHCH2CF3。在一些实施例中，R1'是-NHPh。在一些实施例中，R1'是-NHAc。在一些实施例中，R1'是-N(CH3)2。在一些实施例中，R1'是在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>在一些实施例中，R1'是/>
在一些实施例中，R1'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的；每个R'独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环。
在一些实施例中，R'是氢。
在一些实施例中，R'是任选地经取代的C1-6脂肪族。例如，在一些实施例中，R'是-CF3、-CF2H或-CFH2。
在一些实施例中，R'是任选地经取代的3-8元饱和单环碳环。
在一些实施例中，R'是任选地经取代的3-8元部分不饱和单环碳环。
在一些实施例中，R'是任选地经取代的苯基。
在一些实施例中，R'是任选地经取代的8-10元双环部分不饱和碳环。
在一些实施例中，R'是任选地经取代的8-10元双环芳香族碳环。
在一些实施例中，R'是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-8元饱和单环杂环。
在一些实施例中，R'是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-8元部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，R'是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳香族环。
在一些实施例中，R'是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环部分不饱和环。
在一些实施例中，R'是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的；每个Rx独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8-10元双环部分不饱和或芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和或杂芳香族环。
在一些实施例中，Rx是任选地经取代的C1-6脂肪族。例如，在一些实施例中，Rx是-CF3、-CF2H或-CFH2。在一些实施例中，Rx是C1-6烷基。
如上所定义的，m'是选自0至4的整数。
在一些实施例中，m'是0。在一些实施例中，m'是1。在一些实施例中，m'是2。在一些实施例中，m'是3。在一些实施例中，m'是4。
如上文所定义的，R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-OH、-OR'、-NR'2、-NHR'、-NH2、
或者R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；
在一些实施例中，R2'是氢。在一些实施例中，R2'是卤素。在一些实施例中，R2'是-R'。在一些实施例中，R2'是-CN。在一些实施例中，R2'是-NO2。在一些实施例中，R2'是-OH。在一些实施例中，R2'是-OR'。在一些实施例中，R2'是-NR'2。在一些实施例中，R2'是-NHR'。在一些实施例中，R2'是-NH2。
在一些实施例中，R2'是在一些实施例中，R2'是在一些实施例中，R2'是/>在一些实施例中，R2'是在一些实施例中，R2'是/>在一些实施例中，R2'是在一些实施例中，R2'是/>在一些实施例中，R2'是在一些实施例中，R2'是/>在一些实施例中，R2'是在一些实施例中，R2'是/>/>
在一些实施例中，R2'是氢。在一些实施例中，R2'是氘。在一些实施例中，R2'是-CH3。在一些实施例中，R2'是-CD3。在一些实施例中，R2'是
在一些实施例中，R3'是氢。在一些实施例中，R3'是卤素。在一些实施例中，R3'是-R'。在一些实施例中，R3'是-CN。在一些实施例中，R3'是-NO2。在一些实施例中，R3'是-OH。在一些实施例中，R3'是-OR'。在一些实施例中，R3'是-NR'2。在一些实施例中，R3'是-NHR'。在一些实施例中，R3'是-NH2。
在一些实施例中，R3'是在一些实施例中，R3'是在一些实施例中，R3'是/>在一些实施例中，R3'是在一些实施例中，R3'是/>在一些实施例中，R3'是在一些实施例中，R3'是/>在一些实施例中，R3'是在一些实施例中，R3'是/>在一些实施例中，R3'是在一些实施例中，R3'是/>
在一些实施例中，R3'是氢。在一些实施例中，R3'是氘。在一些实施例中，R3'是-CH3。在一些实施例中，R3'是-CD3。在一些实施例中，R3'是
在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环。
在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成/>在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成/>在一些实施例中，R2'和R3'与碳一起形成/>
在一些实施例中，R4'是氢。在一些实施例中，R4'是卤素。在一些实施例中，R4'是-R'。在一些实施例中，R4'是-CN。在一些实施例中，R4'是-NO2。在一些实施例中，R4'是-OH。在一些实施例中，R4'是-OR'。在一些实施例中，R4'是-NR'2。在一些实施例中，R4'是-NHR'。在一些实施例中，R4'是-NH2。在一些实施例中，R4'是-CF3。
在一些实施例中，R4'是在一些实施例中，R4'是在一些实施例中，R4'是/>在一些实施例中，R4'是在一些实施例中，R4'是/>在一些实施例中，R4'是在一些实施例中，R4'是/>在一些实施例中，R4'是在一些实施例中，R4'是/>在一些实施例中，R4'是在一些实施例中，R4'是/>
在一些实施例中，R4'是氢。在一些实施例中，R4'是氘。在一些实施例中，R4'是-CH3。在一些实施例中，R4'是-CD3。一些实施例，R4'是
在一些实施例中，R2'、R3'和R4'各自选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，L'是任选地经取代的C1-5亚烷基。
在一些实施例中，L'是-CH2-。
在一些实施例中，L'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自独立地是共价键、碳、氧或氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代。
在一些实施例中，Y1'是共价键。在一些实施例中，Y1'是碳。在一些实施例中，Y1'是氧。在一些实施例中，Y1'是氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代。
在一些实施例中，Y2'是共价键。在一些实施例中，Y2'是碳。在一些实施例中，Y2'是氧。在一些实施例中，Y2'是氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代。
在一些实施例中，Y3'是共价键。在一些实施例中，Y3'是碳。在一些实施例中，Y3'是氧。在一些实施例中，Y3'是氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代。
在一些实施例中，Y3'是共价键。在一些实施例中，Y3'是碳。
在一些实施例中，Y4'是共价键。在一些实施例中，Y4'是碳。在一些实施例中，Y4'是氧。在一些实施例中，Y4'是氮，任选地被氢、任选地经取代的C1-6烷基或任选地经取代的3-7元饱和碳环取代。
在一些实施例中，Y4'是共价键。在一些实施例中，Y4'是碳。
在一些实施例中，Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，Z'是O或S。
在一些实施例中，Z'是O。在一些实施例中，Z'是S。
在一些实施例中，Z'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，R5'和R6'各自独立地是氢或任选地经取代的烷基，或R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和的双环杂环。
在一些实施例中，R5'是氢。在一些实施例中，R5'是任选地经取代的C1-6烷基。
在一些实施例中，R6'是氢。在一些实施例中，R6'是任选地经取代的C1-6烷基。
在一些实施例中，R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成任选地经取代的3-7元饱和碳环。
在一些实施例中，R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R5'和R6'是环状连接的，并且与Y2'一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7-12元饱和或部分不饱和的双环杂环。
在一些实施例中、R5'和R6'各自选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的；每个R7'独立地是-R'、卤素、-CN、-NO2、-OH、-NR'2、-NHR'、-NH2或-OR'。
在一些实施例中，R7'是氢。在一些实施例中，R7'是卤素。在一些实施例中，R7'是-CN。在一些实施例中，R7'是-NO2。在一些实施例中，R7'是-OH。在一些实施例中，R7'是-NR'2。在一些实施例中，R7'是-NHR'。在一些实施例中，R7'是-NH2。在一些实施例中，R7'是-OR'。
在一些实施例中，每个R7独立地选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，n'是选自0至4的整数。
在一些实施例中，n'是0。在一些实施例中，n'是1。在一些实施例中，n'是2。在一些实施例中，n'是3。在一些实施例中，n'是4。
如上文所定义的，R8'是氢、-CN、任选地经取代的烷基，或任选地经取代的芳基环。
在一些实施例中，R8'是氢。在一些实施例中，R8'是-CN。在一些实施例中，R8'是任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R8'是任选地经取代的芳基环。
在一些实施例中，R8'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，每个R9'独立地是氢、卤素、-CN、-ORx、-NR'2或任选地经取代的烷基。
在一些实施例中，R9'是氢。在一些实施例中，R9'是卤素。在一些实施例中，R9'是-CN。在一些实施例中，R9'是-ORx。在一些实施例中，R9'是-NR'2。在一些实施例中，R9'是-NHR'。在一些实施例中，R9'是-NH2。在一些实施例中，R9'是任选地经取代的C1-6烷基。
在一些实施例中，R9'选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义的，R10'和R11'各自独立地是氢或任选地经取代的C1-2脂肪族。在一些实施例中，R10'和R11'各自独立地是氢、甲基或乙基。
在一些实施例中，R10'是氢。在一些实施例中，R10'是任选地经取代的C1脂肪族。在一些实施例中，R10'是甲基。在一些实施例中，R10'是任选地经取代的C2脂肪族。在一些实施例中，R10'是乙基。
在一些实施例中，R10'选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R11'是氢。在一些实施例中，R11'是任选地经取代的C1脂肪族。在一些实施例中，R11'是甲基。在一些实施例中，R11'是任选地经取代的C2脂肪族。在一些实施例中，R11'是乙基。
在一些实施例中，R11'选自下表1中所描绘的那些。
本文进一步公开了一种根据式(II')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中A'、B'、X'、R1'、R2'、R3'、R4'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(III')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'、R2'、R3'、R4'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(IV')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'、R2'、R3'和R4'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。在一些此类实施例中，R1'是-CF3。在一些此类实施例中，R1'是-CF2H。在一些此类实施例中，R1'是-OCF3。在一些此类实施例中，R1'是-CN。在一些此类实施例中，R1'是-C(O)NR'2。在一些此类实施例中，R1'是环丙基。在一些此类实施例中，R1'是四唑。在一些此类实施例中，R1'是苯基。在一些此类实施例中，R1'是-Br。在一些此类实施例中，R1'是-CH3。
本文进一步公开了一种根据式(V')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(VI')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(VII')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'、R2'、R3'、R4'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(VIII')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'、R2'、R3'、R4'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(IX')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1'、R2'、R3'、R4'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(X')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1'是卤素、-Rx、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-SO2R'或-C(O)R'；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环；并且
R'和Rx如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。在一些此类实施例中，R1'是-CF3。在一些此类实施例中，R1'是-CF2H。在一些此类实施例中，R1'是-OCF3。在一些此类实施例中，R1'是-CN。在一些此类实施例中，R1'是-C(O)NR'2。在一些此类实施例中，R1'是环丙基。在一些此类实施例中，R1'是四唑。在一些此类实施例中，R1'是苯基。在一些此类实施例中，R1'是-Br。在一些此类实施例中，R1'是-CH3。
本文进一步公开了一种根据式(XI')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-SO2R'或-C(O)R'；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环；并且
R'和Rx如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(XII')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-SO2R'或-C(O)R'；并且
R'和Rx如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(XIII')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN、-NO2、-SF5、-ORx、-SO2R'或-C(O)R'；并且
R'和Rx如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(XIV')的β剂化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环；并且
R'如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(XV')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环；并且
R'如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(XVI')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；并且
R'如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
本文进一步公开了一种根据式(XVII')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；
每个R'是任选地经取代的C1-6脂肪族；并且
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或
R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环。
本文进一步公开了一种根据式(XVIII')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；
每个R'是任选地经取代的C1-6脂肪族；并且
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环。
本文进一步公开了一种根据式(XIX')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；并且
R'是任选地经取代的C1-6脂肪族。
本文进一步公开了一种根据式(XX')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；并且
R'是任选地经取代的C1-6脂肪族。
本文进一步公开了一种根据式(XXI')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；
每个R'是任选地经取代的C1-6脂肪族；并且
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环。
本文进一步公开了一种根据式(XXII')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；
每个R'是任选地经取代的C1-6脂肪族；并且
R2'、R3'和R4'各自独立地是卤素、-R'、-CN、-NO2、-OR'或-NR'2，或R2'和R3'与碳一起形成任选地经取代的3-7元环烷基或杂环。
本文进一步公开了一种根据式(XXIII')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；并且
R'是任选地经取代的C1-6脂肪族。
本文进一步公开了一种根据式(XXIV')的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1'是卤素、-R'、-CN或-NO2；并且
R'是任选地经取代的C1-6脂肪族。
本文进一步公开了一种根据式(XXV')的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，
其中A'、B'、X'、R1'、R2'、R3'、R4'和m'中的每一个如上文所定义并且如在本文所提供的实施例中单独地和组合地进行描述。
下表1展示了本公开的示例性β剂化合物。
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在一些实施例中，β剂是表1的化合物的光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
人模型/测试
存在许多在本领域中被公认和/或接受的情境学习测试被使用，在各个实施例中，所述情境学习测试可以与本文所公开的组合物和方法结合使用，以评估基线认知功能和/或测量或量化人类受试者中改善的认知功能。例如，所使用的情境学习测试可以基于单任务学习、多任务学习或空间情境记忆。基于空间情境记忆的情境学习测试评估在评估例如个体如何能够多好地导航购物中心、邻居或都市大众运输或地铁***，以及评估由本文所描述的处理方法导致的执行这些任务的能力的任何改善方面可能是有利的。
简单的空间情境学习测试的实例是情境提示，其中人类学习使用重复的空间配置来促进目标搜索。高阶空间情境学习测试是系列学习，其中人类学习使用微妙的序列规则来更快且更准确地对一系列事件做出反应。参见例如，J.H.Howard Jr.等人,《神经心理学(Neuropsychology)》,第18卷(1),2004年1月,124-134。
在一些实施例中，可以使用简易精神状态量表(MMSE)和/或蒙特利尔认知评估(MOCA)来评估认知。
亚利桑那认知成套测验(ACTB)。可以在各个实施例中使用的测试方案是亚利桑那认知成套测验(ACTB)。参见Edgin,J.等人,《神经发育障碍杂志(J.Neurodevelop.Disord.)》(2010)2:149-164。ACTB是专门为评估DS中的认知表型而开发的，并且包含与各种任务要求和与脑功能联系的各种测试。更详细地说，测试包含：1)基准，如KBIT II言语分量表和KBIT II非言语分量表IQ测试；2)海马功能；3)前额叶功能；4)小脑功能；5)手指测序任务；6)NEPSY视觉运动精确性；以及7)简单反应时间。
在一些实施例中，可以使用剑桥神经心理学测试自动化成套测验(CANTAB)评估来评估认知(参见例如，Sahakian等人,(1988).《脑(Brain.)》111(3):695–718)。认知领域，如注意力、视觉空间工作记忆、情景记忆、过程速度和执行功能，可以使用CANTAB成套测验进行评估，其包含以下内容：
·反应时间(RTI)，
·联对学习(PAL)，
·言语识别记忆(VRM)即时自由回忆，
·快速视觉信息处理(RVP)，
·空间工作记忆(SWM)，
·自适应跟踪，以及
·VRM延迟自由回忆和强迫选择识别。
以下提供了根据ACTB评估的领域/测试、测试描述和某些主要能力的相关性：
在一些实施例中，上述成套测验都可以被执行，以便评估在时间约束下由测试的实际需要平衡的所有主要认知过程。在某些实施例中，本文的认知测验可以用于本文接受治疗的患者，以监测患者的认知状态和进展。
在一些实施例中，可以用测试组个体和对照组个体进行成套测验，以证明本文所描述的组合物和方法的各个方面和实施例的有效性。测试组可以用本文所描述的任何治疗方案治疗，并且对照组用安慰剂，例如通过鼻内施用的5％葡萄糖盐溶液治疗。
认知功能的改善在本文中定义为在例如ATCB中列出的测试中的至少一项，并且优选地两项或更多项测试中至少10％，并且优选地至少20％的评分改善。上述ATCB所列的领域/测试中的任何一个都可以被包含在评估是否发生了改善中。可以在治疗后或治疗期间进行测试，以确定是否需要修改剂量或治疗的频率。
脑成像。通常，任何非侵入式程序都可以用于建立脑病理学(存在或不存在)的基线，根据所述基线建立治疗方案。然而，在一些实施例中，磁共振成像(MRI)可以优选的用于神经成像检查，因为其允许精确测量脑结构的3维(3D)体积，尤其是海马和相关区域。此类技术是众所周知的，如在美国专利第6,490,472号中所描述的，所述专利整体并入本文。
此外，非侵入式光学成像***还可以用于监测神经病理学事件。参见例如，美国专利公开2011/0286932，所述美国专利公开整体并入本文。其中所描述的技术需要对人施用荧光标志物以对Aβ肽进行染色，用光学成像***对DS人的视网膜进行成像，并检查经染色的Aβ肽的图像，以便确定是否发生了脑病变(如AD脑病变)。
在某些实施例中，根据本文所描述的组合物和方法，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)可以用于神经成像，以确定认知功能和/或鉴定神经退行性疾病。FDG-PET用于监测认知功能和/或诊断认知障碍或神经退行性疾病，和/或鉴定需要或期望用于改善认知功能的治疗的患者的用途在例如Brown等人,《放射影像学(RadioGraphics)》,(2014)34:684-701，以及Shivamurthy等人,《AJR》,(2015)204:W76-W85中有所描述；所述文献两者通过引用以其整体并入。在各个实施例中，FDG-PET可以单独使用或与包含MRI-ASL和/或MRI-BOLD的CT和/或MRI组合使用。例如，可以使用FDG-PET和MRI-BOLD，或者可以使用FDG-PET和MRI-ASL。可替代地，可以使用FDG-PET、MRI-BOLD和MRI-ASL。可替代地，包含MRI-BOLD和MRI-ASL的MRI可以单独使用或任选地与CT组合使用。
阿尔茨海默氏病
AD脑病理学是指引起脑中邻近区的病变的高度抗降解的淀粉样蛋白纤维的累积。这些淀粉样蛋白纤维累积到神经毒性水平，从而导致神经纤维的破坏，这反过来导致观察到的与阿尔茨海默氏病相关联的行为。观察到的行为症状随着疾病的进展而变得越来越严重，通常包含词汇的丧失、不正确的单词替换(错语)、读写技能的丧失、跌倒的风险增加、走神、言语丧失、情感淡漠甚至肌肉耗失。
唐氏综合征
若干个三体小鼠模型的建立极大地促进了对DS认知功能障碍的神经生物学基础的理解。在小鼠模型中，Ts65Dn小鼠是表征最好的。其在第16号染色体上具有大约140个小鼠基因的额外拷贝，与人第21号染色体(HSA21)上的基因直系同源。几乎所有在神经***异常中具有潜在作用的HSA21基因也在Ts65Dn小鼠中发现。与DS相似，在Ts65Dn小鼠中广泛报道了海马的结构和功能的改变以及长时程增强(LTP)的诱导的失败。Ts65Dn小鼠是最广泛用于DS研究的小鼠，并且被认为是用于研究人的DS的公认接受的模型。Olson,L.E.等人,《发展动力学(Dev.Dyn.)》2004年7月；230(3):581-9。
DS以中枢神经***(CNS)中多个神经元群体的变性和功能障碍为表征。其中，海马结构，即处理情境学***，恢复了Ts65Dn小鼠的情境学习。虽然L-DOPS正处于治疗与帕金森氏病相关联的原发性自主神经衰竭的III期临床试验，但其尚未获得FDA批准，并且其长期效果，特别是对儿童的长期效果还有待探索。
关于本文所描述的药剂，术语“调节”和“调节”是指对应答的上调(即激活或刺激)或下调(即抑制或遏制)。“调节剂”是调节的药剂、化合物或分子，并且可以是例如激动剂、拮抗剂、活化剂、激活剂、抑制因子或抑制剂。如本文所使用的术语“抑制”、“减少”、“去除”是指表达、活性或症状的任何抑制、减少、降低、遏制、下调或预防，并且包含活性或症状的部分或完全抑制。部分抑制可以暗示表达、活性或症状的水平为例如，未抑制的表达、活性或症状的小于95％、小于90％、小于85％、小于80％、小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％或小于5％。术语“消除”或“根除”指示活性或症状的完全减少。
如本文所使用的，术语“病症”或“疾病”是指功能的任何紊乱或异常；病态身体或精神状态。参见《道兰图解医学词典(Dorland's Illustrated Medical Dictionary)》,(W.B.Saunders公司(W.B.Saunders Co.)第27版1988)。
如本文所使用的，在一个实施例中，术语任何疾病或病症的“治疗(treating/treatment)”是指减轻所述疾病或病症(即，减缓或阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treating/treatment)”是指缓解或改善至少一个物理参数，所述至少一个物理参数包含患者可能无法辨别的物理参数。在又另一个实施例中，“治疗(treating/treatment)”是指在物理上(例如，稳定可辨别症状)、在生理学上(例如，稳定物理参数)或两者上调节疾病或病症。在又另一个实施例中，“治疗(treating/treatment)”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
在一些实施例中，使用光学纯的(S)-β激动剂以达到β2激动剂具有基本上不含(R)-β激动剂的立体中心的程度。在一些实施例中，使用基本上不含(S)-β激动剂的光学纯的(R)-β激动剂。如本文所使用的，术语“纯的”是指从自然界中与其相关联的或最初产生时与其相关联的或在纯化之前与其相关联的至少一些或大部分组分中分离出来的物质。一般而言，此类纯化涉及人手的作用。纯的药剂可以是部分纯化的、基本纯化的或纯的。此类药剂可以是例如至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或大于99％纯的。在一些实施例中，纯化核酸、多肽或小分子，使得其分别构成制剂中存在的总核酸、多肽或小分子材料的至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。在一些实施例中，纯化有机物质，例如核酸、多肽或小分子，使得其分别构成制剂中存在的总有机材料的至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。纯度可以基于例如干重、色谱法跟踪(GC、HPLC等)上的峰的大小、分子丰度、电泳方法、凝胶上条带的强度、光谱数据(例如NMR)、元素分析、高通量测序、质谱法或任何本领域接受的定量方法。在一些实施例中，水、缓冲物质、离子和/或小分子(例如，如核苷酸或氨基酸的合成前体)可以任选地存在于经纯化的制剂中。可以通过将其与其它物质(例如，其他细胞物质)分离，或通过以达到所期望的纯度的方式产生其来制备经纯化的药剂。
在一些实施例中，所设想的方法可以包含例如施用本文所描述的化合物的前药或其药物组合物。术语“前药”是指在体内转化以产生所公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过各个位置处(如在肠腔中或在肠、血液或肝脏的运输时)的各种机制(如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化的和或还原的代谢)发生。前药在本领域中是众所周知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等人,《自然评论—药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》2008,7,255)。在一些实施例中，根据美国专利号9,849,134中的公开内容构建前药结构，所述美国专利整体通过引用并入本文。
例如，如果本公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可以包括通过用如以下各项的基团代替酸基的氢原子来形成的酯：(C1-8)烷基、(C2-12)烷基羰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基-(C2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基以及哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-3)烷基。
类似地，如果本公开的化合物含有醇官能团，则前药可以通过用如以下各项的基团代替醇基的氢原子来形成：(C1-6)烷基羰基氧基甲基、1-((C1-6)烷基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷基羰基氧基)乙基(C1-6)烷氧基羰基氧基)甲基、N--(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷基羰基、α-氨基(C1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基以及α-氨基烷基羰基、或α-氨基烷基羰基α-氨基烷基羰基，其中每个α-氨基烷基羰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、--P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于去除半缩醛型碳水化合物的羟基而产生的自由基)。
如果本公开的化合物掺入了胺官能团，则前药可以例如通过创建以下各项来形成：酰胺或氨基甲酸酯、N-烷基羰基氧基烷基衍生物、(氧代二氧戊环基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺。另外，仲胺可以代谢切割以生成生物活性的伯胺，或者叔胺可以代谢切割以生成生物活性的伯胺或仲胺。例如，参见Simplicio等人,《分子(Molecules)》2008,13,519以及其中的参考文献。
如本文所使用的“治疗有效量”意指在细胞、细胞群、组织、个体、患者等中引起至少一种所期望的变化的化合物或组合物(如本文所描述)的量。在一些实施例中，如本文所使用的治疗有效量意指化合物或组合物(如本文所描述)预防或提供疾病或病状的临床显著变化(例如，减少至少约30％、至少约50％或至少约90％)或本文所描述的疾病或病状中的一种或多种特征的量。在一些实施例中，术语“治疗有效量”意指如本文所描述的化合物或组合物有效或足以改善患者的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的量。如与之相关的术语“频率”意指为了获得患者的改善的认知和/或治疗患者的神经退行性疾病的结果，向患者施用治疗的次数。
治疗的诊断和评估
在各个方面，本公开的方法包含诊断或以其它方式鉴定患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病。如本文所讨论的，这可以以如本文所讨论的和本领域公知的多种方式来执行。例如，可以通过脑成像对患者进行诊断。在各个实施例中，FDG-PET可以单独使用或与包含MRI-ASL和/或MRI-BOLD的CT和/或MRI组合使用。例如，可以使用FDG-PET和MRI-BOLD，或者可以使用FDG-PET和MRI-ASL。可替代地，可以使用FDG-PET、MRI-BOLD和MRI-ASL。可替代地，包含MRI-BOLD和MRI-ASL的MRI可以单独使用或任选地与CT组合使用。
除了鉴定合适的患者进行治疗外，诊断还允许进一步确定将要施用的治疗的类型和模式的各个方面。例如，根据诊断，可以确定待施用的药物活性物质、此类活性物质的剂量以及施用的时间表。
与本公开的方法一起使用的诊断方法可以利用可检测的标记来诊断或以其它方式鉴定需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的患者。术语“标记”(也称为“可检测的标记”)是指有助于检测和任选地定量包括其或其所连接的实体的任何部分。标记可以与多种生物学或其它实体缀合或以其它方式与多种生物学或其它实体连接。一般而言，标记可以通过例如光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学、化学或其它方法检测。在一些实施例中，可检测的标记产生例如，视觉上或使用合适的仪器如光学显微镜、分光光度计、荧光显微镜、荧光样品读取器、荧光激活细胞分选仪、照相机或含有光电检测器的任何装置可以被检测的光学上可检测的信号(例如，光的发射和/或吸收)。可以用于各个实施例的标记包含例如有机材料(包括有机小分子荧光团(有时称为“染料”)、猝灭剂(例如暗猝灭剂)、聚合物、荧光蛋白)；酶；无机材料，如金属螯合物、金属颗粒、胶体金属、金属和半导体纳米晶体(例如量子点)；在酶催化氧化时显示发光的化合物，如天然存在的或合成的荧光素(例如萤火虫荧光素或腔肠素和结构相关的化合物)；半抗原(例如生物素、二硝基苯基、地高辛)；放射性原子(例如，放射性同位素，如3H、14C、32P、33P、35S、125I)、稳定的同位素(例如，13C、2H)；磁性或顺磁性分子或颗粒等。荧光染料包含，例如，吖啶染料；BODIPY、香豆素、花青染料、萘(例如丹磺酰氯、丹磺酰胺)、呫吨染料(例如荧光素、罗丹明)以及任何前述物质的衍生物。荧光染料的实例包含Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Fluor染料、Fluor染料、FITC、TAMRA、俄勒冈绿色染料、德克萨斯红等。荧光蛋白包含绿色荧光蛋白(GFP)、蓝色、蓝宝石色、黄色、红色、橙色和青色荧光蛋白和荧光变体，如增强型GFP(eGFP)、mFruit，如mCherry、mTomato、mStrawberry；R-藻红蛋白等。用作标记的酶包含，例如，作用于底物以产生有色、荧光或发光物质的酶。实例包含荧光素酶、β-半乳糖苷酶、辣根过氧化物酶和碱性磷酸酶。荧光素酶包含来自各种昆虫(例如萤火虫、甲虫)和海洋生物(例如刺胞动物，如海肾(Renilla)(例如肾脏形海肾(Renilla reniformis))；桡足类动物，如高斯属(Gaussia)(例如Gaussia princeps)或长腹水蚤属(Metridia)(例如细长长腹水蚤(Metridia longa)、太平洋长腹水蚤(Metridia pacifica))的荧光素酶，以及天然存在的蛋白质的经修饰的版本。用于标记和/或检测标记或经标记的实体的多种***在本领域中是已知的。在Iain Johnson,I.和Spence,M.T.Z.(编辑),《分子/>手册(TheMolecular/>Handbook)》-荧光探针和标记技术指南(AGuide to FluorescentProbes and Labeling Technologies)》中描述了许多可检测的标记及其使用、检测、修饰和/或掺入或缀合(例如共价或非共价连接)生物分子如核酸或蛋白质等的方法。第11版(Life Technologies/Invitrogen Corp.)可在生命技术网站invitrogen.com/site/us/en/home/References/Molecular-Probes-The-Handbook.html和Hermanson,G T.,《生物缀合技术(Bioconjugate Techniques)》,第2版,学术出版社(Academic Press)(2008)获得。许多标记可以作为衍生物获得，所述衍生物与反应性官能团连接或掺入反应性官能团，使得标记能够方便地与生物分子缀合或与包括适当的第二官能团(所述第二官能团可以天然存在于生物分子中，或可以在合成期间或之后引入)的所关注的其它实体缀合。例如，活性酯(例如琥珀酰亚胺酯)、羧酸酯、异硫氰酸酯或肼基可以与氨基反应；碳二亚胺可以与羧基反应；马来酰亚胺、碘乙酰胺或烷基溴(例如甲基溴)可以与硫醇(巯基)反应；炔烃可以与叠氮化物反应(通过点击化学反应，如铜催化的或无铜的叠氮化物-炔烃环加成)。因此，例如，荧光团或半抗原(例如生物素)的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)官能化衍生物可以与伯胺，如存在于蛋白质中的赖氨酸侧链或合成期间掺入到核酸中的经氨基烯丙基修饰的核苷酸中的伯胺反应。在各个实施例中，标记可以与实体直接连接，或者可以通过例如烷基、亚烷基、氨基烯丙基、氨基炔基或寡聚乙烯间隔子或连接基团的间隔子或连接基团与实体连接，所述间隔子或连接基团可以具有例如1至4个、4-8个、8-12个、12-20个原子或更多个原子的长度。在各个实施例中，标记或经标记的实体可以是直接可检测的或间接可检测的。标记或标记部分可以是直接可检测的(即，其不需要任何另外的反应或试剂即可检测，例如，荧光团是直接可检测的)或者其可以是间接可检测的(例如，其通过与另一个可检测的实体反应或结合而变得可检测，例如，半抗原在与包括报道基因如荧光团或酶的适当抗体反应后通过免疫染色可检测；酶作用于底物以产生可直接检测的信号)。除了检测标记或经标记的实体之外，或者代替检测标记或经标记的实体，标记可以用于各种目的。例如，标记可以用于分离或纯化包括所述标记或连接有所述标记的物质。
术语“经标记的”在本文中用于指示实体(例如，分子，如生物分子或小分子、有机化合物、探针、细胞、组织等)包括或与标记物理地缔合(例如，通过共价键或非共价缔合)，使得所述实体能够被检测。在一些实施例中，选择可检测的标记，使得其产生能够被测量的信号，并且所述信号的强度与标记的量相关(例如，成比例)。在一些实施例中，在组合物中使用或组合物中存在两种或更多种不同的标记或经标记的实体。在一些实施例中，可以选择标记以区分彼此。例如，其可以吸收或发射不同波长的光。在一些实施例中，可以选择标记以彼此相互作用。例如，第一标记可以是将能量转移到第二标记的供体分子，所述第二标记通过非辐射偶极耦合，如共振能量转移(RET)，例如福斯特共振能量转移(FRET，通常也称为荧光共振能量转移)充当受体分子。
核成像是最重要的诊断医学工具之一，其中仅在美国，每年就有大约1200万-1400万例核医学手术。因此，诊断性核成像对于基于器官功能确定医学问题原因的研究至关重要，这与基于静态结构外观确定疾病存在的放射照像研究形成对比。
诊断性放射性药物和放射性示踪剂通常被设计或选择为能够通过结合部分，如抗体、特异性抑制剂或其它靶特异性配体与特异性受体选择性结合。因此，这些靶向标志物可以更快速地浓缩在所关注的区，如发炎的组织、肿瘤、功能障碍的器官或经受某些蛋白质增强的表达的器官。因此，血液循环放射性药物被具体器官或病理学组织吸收的程度不同于被其它或非病理学组织吸收的程度。例如，高度血管化的组织(例如，生长中的肿瘤的组织)可以浓缩比周围组织更多的放射性药物，而缺血性组织可以浓缩比周围组织更少的放射性药物。核成像依赖于根据不同组织以及不同病理学的放射性药物的不同分布的这些一般现象。因此，在放射性发射成像中，具体的组织类型(例如，肿瘤组织)可以与其它组织区分开。
可以用于病理学的鉴别诊断过程的放射性药物可以与靶向(识别结合)部分缀合，并包含如下文所提及的各种放射性同位素。因此，此类放射性药物包含识别部分，例如，单克隆抗体(其结合高度特异性预定靶标)、纤维蛋白原(其在血液凝结期间转化成纤维蛋白)、葡萄糖和其它化学部分和药剂。通常使用的诊断性缀合的放射性药物包含，例如，2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18FDG)、111In-喷曲肽([111In-DTPA-D-Phe1]-奥曲肽)、L-3-[123I]-碘-α-甲基-酪氨酸(IMT)、O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(L-[18F]FET)、111In-卡罗单抗喷地肽(Capromab Pendetide)(CYT-356，Prostascint)和111In-沙妥莫单抗喷地肽(Satumomab Pendetide)(Oncoscint)。
两种基本技术广泛用于核成像：正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。PET检测通过正电子的正电子-电子湮灭产生的光子，所述正电子来自放置在待成像的对象，例如患者中的诊断性放射性药物示踪剂，并且分析光子能和轨迹以生成患者的断层摄影图象。SPECT通过对来自具有γ发射同位素的诊断性放射性药物示踪剂的光子发射事件进行计算机分析来生成图像。PET和SPECT两者都需要检测和分析单光子事件，所述单光子事件以低信噪比和相对于背景辐射的稀缺性为表征。对PET和SPECT图像质量的其它限制包含灵敏度、时间和空间分辨率、动态范围、响应时间和数据采集探针装置，例如光电倍增器等的计数率特性。
发射高能γ和/或低能γ、β和/或正电子辐射两者并且本身可以用作或作为化合物的一部分作为放射性药物的放射性同位素包含但不限于锝-99m(99mTc)、镓-67(67Ga)、铊-201(201Tl)、111铟-(111In)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-131(131I)、氙-133(133Xe)和氟-18(18F)。除了99mTc、131I和133Xe，所有这些同位素都是在颗粒加速器中产生的。
常用的放射性示踪剂的非限制性实例包含为用于对患有结直肠癌的结直肠组织进行成像的单克隆抗体的99mTc-阿西莫单抗(99mTc-Arcitumomab)(CEA-ScanTM)、99mTc-司他比锝(99mTc-sestamibi)(CardioliteTM)和用于对受试者的心脏进行心肌灌注进行成像的99mTc-替曲膦(99mTc-tetrofosmin)(MyoviewTM)；为用于对患有***癌的***组织进行成像的单克隆抗体的111In-卡罗单抗喷地肽(ProstaScintTM)、为用于对发炎和感染组织成像的单克隆抗体的99mTc-法索单抗锝(99mTc-Fanolesomab)(NeutroSpecTM)，以及为针对CD20抗原的单克隆抗体的90Y/111In-泽娃灵(90Y/111In-Zevalin)(替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan))，由此在正常和恶性B淋巴细胞的表面上发现此抗原。
任何诊断性放射性药物都可以用于本实施例的试剂盒中。可以用于本发明的此背景的示例性放射性药物包含但不限于3H-水、3H-菊粉、11C-一氧化碳、13N-氨、14C-菊粉、15O--H2O、15O--O2、18F-氟脱氧葡萄糖、18F-氟化钠、51Cr-红细胞(RBC)、57Co-维生素B12(氰钴维生素)、58Co-维生素B12(氰钴维生素)、59Fe-柠檬酸盐、60Co-维生素B12(氰钴维生素)、67Ga-柠檬酸盐、68Ga-柠檬酸盐、75Se-硒代蛋氨酸、用于吸入、口服施用或注射的81mKr-氪、82Rb、85Sr-硝酸盐、90Y/111In-替伊莫单抗(90Y/111In-泽娃灵)、99mTc-白蛋白微球、99mTc-地索苯宁(99mTc-disofenin)、利多苯宁(lidofenin)和甲溴菲宁(mebrofenin)、99mTc-DMSA、99mTc-DTPA(注射)、99mTc-DTPA(气溶胶)、99mTc-ECD(乙烯半胱氨酸二聚体)、99mTc-依沙美肟(99mTc-exametazime)(HMPAO)、99mTc-葡庚糖酸盐、99mTc-HEDP、99mTc-HMDP、99mTc-HSA、99mTc-MAA、99mTc-MAG.sub.3、99mTc-MDP、99mTc-替曲膦(Myoview)、99mTc-司他比锝(Cardiolite)、99mTc-口服施用、99mTc-高锝酸盐、99mTc-焦磷酸盐、99mTc-RBC体外和体内标记、99mTc-硫胶体、99mTc-替肟锝(99mTc-teboroxime)、99mTc-白血细胞、111In-替伊莫单抗(111In-泽娃灵)、111In-DTPA、111In-血小板、111In-RBC、111In-白血细胞、123I-碘马尿酸钠、123I-IMP、123I-mIBG、123I-碘化钠、124I-碘化钠、125I-纤维蛋白原、125I-IMP、125I-mIBG、125I-碘化钠、126I-碘化钠、130I-碘化钠、131I-碘马尿酸钠、131I-HSA、131I-MAA、131I-mIBG、131I-玫瑰红、131I-碘化钠、127Xe-吸入和注射、133Xe-吸入与注射、197Hg-氯汞君、198Au-胶体和201Tl-氯化物。
本文所描述的诊断方法也可用于评估特定治疗方案的有效性。例如，可以对已被鉴定为需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病并正在接受治疗的患者进行诊断或以其它方式进行评估，以确定治疗方案的有效性。虽然可以通过本领域已知的任何方法进行诊断或评估，但是可以使用认知测试或脑成像来确定认知功能的改善或疾病的改善。在实施例中，可以单独或组合使用认知测试或脑成像。在利用脑成像的实施例中，FDG-PET可以单独使用或与包含MRI-ASL和/或MRI-BOLD的CT和/或MRI组合使用。例如，可以使用FDG-PET和MRI-BOLD，或者可以使用FDG-PET和MRI-ASL。可替代地，可以使用FDG-PET、MRI-BOLD和MRI-ASL。可替代地，包含MRI-BOLD和MRI-ASL的MRI可以单独使用或任选地与CT组合使用。
治疗功效的评估可用于改变患者的治疗方案。例如，评估可以用于改变药物组合物的剂量、施用时间和/或活性。在实施例中，通过与不同药剂组合施用，可以降低向患者施用的特定药剂的剂量。以此方式，可以通过改变药物组合物来优化治疗，以包含β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、和外周作用β阻断剂(PABRA)的不同组合。剂量也可以根据施用的时间而改变。例如，药物组合物的每次施用之间的持续时间较短可能需要较低剂量的活性剂，而药物组合物的每次施用之间的持续时间较长可能需要较高剂量的活性剂，这两种情况都可以改善由患者的诊断或评估所确定的治疗方案。
在一个实施例中，可以在治疗过程期间对患者进行一次评估，以优化治疗方案。可替代地，可以在治疗过程中对患者进行多次评估，以在医学专业人员的指导下不断优化治疗方案。
剂量、施用和药物调配物
术语“药学上可接受的盐”意指通常用于人或兽医学并且被认为使用安全的酸加成盐。本公开的实例包含但不限于从以下酸获得的盐：例如乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、羟乙磺酸、乳酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸。此类盐的任何水合形式也包含在此定义中。因此，例如，富马酸盐和半富马酸盐两者以及其任何水合物都是具体考虑的。例如，可以具体地提及富马酸二水合物。
在一些实施例中，药物制剂可以呈单位剂型。在此类形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装件含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊以及粉末。同样地，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或者其可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。优选地，单位剂型是片剂。如果期望，组合物还可以含有其它相容的治疗剂。优选的药物制剂可以以缓释调配物的形式递送本公开的化合物。
对于根据本公开的结合剂、组合物或化合物，剂型可以任选地是液体剂型。溶液可以在适当混合有表面活性剂，如羟丙基纤维素或乳化剂如聚山梨醇酯的水中制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和其含有或不含醇的混合物中，以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有用于防止微生物生长的防腐剂。用于选择和制备合适的调配物的常规程序和成分描述于例如《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)》(2003-第20版)和《美国药典：国家处方集(The United States Pharmacopeia:The National Formulary)》(USP 24NF19)(发表于1999年)中。调配物任选地含有赋形剂，包含但不限于缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂、载体、稀释剂和pH调节剂。适用于可注射用途的药物形式包含无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒并且包含缓冲液，如磷酸、柠檬酸和其它有机酸；抗氧化剂，包含抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；氯化苯甲烃铵；氯化苄甲氧胺；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清、白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包含葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如，Zn蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如吐温(TWEEN)、普朗尼克(PLURONICS)或聚乙二醇(PEG)。
在各个实施例中，药剂的剂量可以通过人类患者的体重来确定。例如，对于约0至约5kg(例如，约0、或约1、或约2、或约3、或约4、或约5kg)的小儿科人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约6至约8kg(例如，约6、或约7、或约8kg)的小儿科人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约9至约13kg(例如，9、或约10、或约11、或约12、或约13kg)的小儿科人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约14至约20kg(例如，约14、或约16、或约18、或约20kg)的小儿科人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约21至约30kg(例如，约21、或约23、或约25、或约27、或约30kg)的小儿科人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约31至约33kg(例如，约31kg、或约32kg、或约33kg)的小儿科人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约34至约50kg(例如，约34、或约36、或约38、或约40、或约42、或约44、或约46、或约48、或约50kg)的成年人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg；或者对于约51至约75kg(例如，约51、或约55、或约60、或约65、或约70、或约75kg)的成年人类患者，药剂的绝对剂量为30至160μg；或者对于大于约114kg(例如，约114、或约120、或约130、或约140、或约150kg)的成年人类患者，药剂的绝对剂量为约30至160μg。
在某些实施例中，根据本文所提供的方法的药剂口服、皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)、鼻内或局部施用。本文所描述的药剂的施用可以独立地为每日一至四次；或每周一至两次；或每月一至四次；或每年一至六次，或每两年、每三年、每四年或每五年一次。施用持续时间可以是一天或一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、三年，并且甚至可以是人类患者的终生。剂量可以以单一剂量施用或分成多个剂量。在一些实施例中，施用药剂约1次至约3次(例如，1次、或2次、或3次)。
本公开的化合物通常可以通过本领域的技术人员已知的针对类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文的实例中详细描述的方法来制备或分离。在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案A中所展示的方法制备。
方案A.
在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案B中所展示的方法制备。
方案B.
在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案C中所展示的方法制备。
方案C.
在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案D中所展示的方法制备。
方案D.
在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案E中所展示的方法制备。
方案E.
在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案F中所展示的方法制备。
方案F.
在一个实施例中，选自表1中所示的那些化合物的化合物通过方案G中所展示的方法制备。
方案G.
实例
本公开将在以下实例中进一步描述，所述实例不限制本公开的范围。
实例1：用克仑特罗治疗人类患者。
使用FDG-PET脑成像对患者进行筛查。被鉴定为诊断患有以下中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)或ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
向患者提供量在30至160μg范围内的单剂量的克仑特罗。一些患者还施用了量为5mg的单剂量的纳多洛尔，以对抗克仑特罗的任何副作用。在单剂量的克仑特罗和/或纳多洛尔后，对患者进行为期3天的跟踪。在用克仑特罗和/或纳多洛尔治疗后，患者表现出脑血流量从基线开始强劲的全面增加。
如在图1中所示出的，第一组患者施用量为160μg的单剂量的克仑特罗，并且第二组患者施用量为160μg的单剂量的克仑特罗和量为5mg的纳多洛尔。相对于其单剂量治疗之前的基线，克仑特罗使这些患者的脑血流量(CBF)相对于基线强劲的全面增加。第二组患者还表现出脑血流量(CBF)相对于这些患者的基线强劲的全面增加，其中还将纳多洛尔与克仑特罗一起施用以对抗克仑特罗的任何副作用。
如在图3中所示出的，第一组患者施用量为160μg的单剂量的克仑特罗，并且第二组患者施用量为60mg的单剂量的吲哚洛尔。用克仑特罗治疗示出了相对于基线的脑血流量的正增加。用吲哚洛尔治疗示出了相对于基线的脑血流量的减少。
如在图4和5中所示出的，向一组患者施用30至160μg的不同量的单剂量的克仑特罗，并且向另一组患者施用量为160μg的单剂量的克仑特罗和量为5mg的纳多洛尔以对抗克仑特罗的任何副作用。对患者进行了为期3天的跟踪。相对于其单剂量治疗之前的基线，量在30至160μg范围内的克仑特罗使这些患者的脑血流量(CBF)相对于基线强劲的全面增加。患者施用量为160μg的单剂量的克仑特罗和量为5mg的纳多洛尔还示出了脑血流量(CBF)相对于基线强劲的全面增加。
在一些实施例中，可以使用认知测试和/或FDG-PET成像。在一些实施例中，磁共振成像-动脉自旋标记(MRI-ASL)可以用于神经成像。在一些实施例中，磁共振成像-血氧水平依赖性计算机断层摄影(MRI-BOLD)可以用于神经成像。
实例2：化合物03-5和03-48的合成。
以下方案展示了化合物03-5和03-48的合成。
步骤1：2-氰基-6-乙烯基吡啶的合成
将2-氯-6-氰基吡啶(8.0g，69.3mmol)、1-乙烯基三正丁基锡(21.97g，69.29mmol，20.34mL)和Pd(PPh3)4(3.34g，3.61mmol)在无水甲苯(150mL)中的搅拌混合物用N2鼓泡持续5分钟，然后加热到80℃过夜。在冷却之后，将反应混合物倒入到KF的水溶液(40g，200mL)中并搅拌持续30分钟。然后通过硅藻土过滤混合物并用EtOAc(2x50mL)洗涤固体。分离滤液的水相并且用EtOAc(2x250mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过用己烷/EtOAc(二氧化硅，95/5至90/10)洗脱的快速色谱法纯化，以提供呈浅黄色液体形式的2-氰基-6-乙烯基吡啶(6.5g，86％)。MS(m/z):131.1(M+H)+。
步骤2：6-(环氧乙烷-2-基)皮考啉腈的合成
在0℃下在30分钟的时间段内向搅拌的2-氰基-6-乙烯基吡啶(6.5g，49.94mmol)于DCM(300mL)中的溶液中缓慢分批添加mCPBA(61.56g，249.72mmol)，并在室温下搅拌持续24小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至5℃，并添加饱和NaHCO3水溶液并用DCM(200mL×2)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过用己烷/EtOAc(二氧化硅，90/10至80/20)洗脱的快速色谱法纯化，以提供呈无色液体形式的6-(环氧乙烷-2-基)皮考啉腈(3.85g，52％)。MS(m/z):147.1(M+H)+。
步骤3：(S)-6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)皮考啉腈和(R)-6-(2-(叔丁基氨基)- 1-羟乙基)皮考啉腈的合成
向6-(环氧乙烷-2-基)皮考啉腈(3.5g，18.2mmol)于乙醇(25mL)中的搅拌溶液中添加叔丁胺(6.66g，91.0mmol)。将反应混合物在约80℃下在密封管中搅拌持续3小时，同时通过TLC和LCMS监测反应。在反应完成之后，蒸发溶剂以得到残留物，所述残留物通过反相色谱法纯化以提供呈外消旋混合物形式的所期望的产物。通过SFC(Chiralpak AS-H(30*250)mm，5μ柱)，使用CO2：80％共溶剂：20％(于IPA中的0.2％异丙胺作为洗脱剂)分离外消旋混合物，以提供呈白色固体形式的化合物03-5(S)-6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)皮考啉腈(1.05g，26.3％)和化合物03-48(R)-6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)皮考啉腈(0.98g，24.5％)。化合物03-5：1HNMR 400MHz,DMSO-d6:δ8.03(t,J＝8.00Hz,1H),7.90(dd,J＝0.80Hz,7.60Hz,1H),7.82(d,J＝8.00Hz,1H),5.63(s,1H),4.60(q,J＝4.40Hz,1H),2.86-2.80(m,1H),2.67-2.49(m,1H),1.44-1.40(m,1H),0.98(s,9H)。化合物03-48：1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.03(t,J＝7.60Hz,1H),7.90(d,J＝6.80Hz,1H),7.82(d,J＝8.00Hz,1H),5.62(s,1H),4.60(s,1H),2.81-2.82(m,1H),2.62-2.64(m,1H),1.44(s,1H),0.98(s,9H)。
实例3：脑灌注。
最近的若干项研究证明了脑灌注的临床相关性(De Vis 2018，Staffaroni2019)。这些研究表明，脑灌注随着年龄而下降，与AD的进展相关，并且与认知表现强烈相关，使得具有较高脑灌注的受试者往往在认知测试中表现更好。另外地，对AD患者的研究表明，多奈哌齐(donepezil)的临床效果可以通过施用单剂量的药物后所看到的灌注增加来预测，使得急性施用后灌注增加的受试者与用所述药物治疗6个月后认知改善的受试者相同(Tepmongkol 2019)。在临床研究中，健康受试者施用剂量范围为20至160μg的克仑特罗，并在给药前后进行ASL MRI，目的是确定此神经成像方法是否能够检测到临床相关的CNS信号。使用ASL MRI的研究的神经成像数据证明了一个临床相关的信号，即单剂量的克仑特罗后脑灌注的增加。具体地，160μg的克仑特罗会导致脑灌注的强劲的全面增加，并且特别是在海马、丘脑和皮层等区，所有这些区都与神经退行性病症的发病机制密切相关(参见图6)。
在以海马为重点的所关注的区域(ROI)分析中，众所周知，海马会受到神经退行性病症的影响，单剂量的80μg的克仑特罗会导致灌注的强劲的增加(参见图7)。在用单剂量的80μg的克仑特罗治疗的6名健康受试者的队列中，每个受试者的海马灌注均增加，平均增加25％。来自使用ASL MRI的研究的神经成像数据表明，80和160μg剂量的克仑特罗刺激了灌注的强劲的、全面增加。具体地，被认为与神经退行性病症的神经病理学相关的脑区显示出在25％范围内的灌注的显著改善(图6和7)。对年龄在44至52岁的6名健康受试者的海马的ROI分析表明，每个受试者的脑的此区都有强劲的增加(图7)。与进行ASL MRI的其它队列一起，在克仑特罗的剂量与脑灌注之间可以看到明显的剂量应答关系(图8)。如通过CBF所测量的，低于30μg的剂量不会产生显著的脑灌注增加，并且40μg的剂量产生最小的增加，而80和160μg的剂量会产生脑灌注的全面增加，特别是在与神经退行性病症相关的脑区，如海马和丘脑中，强劲增加了20％至25％(图8，Bartsch 2015，Leh 2016)。假设通过改善脑灌注，特别是在与神经退行性疾病(如PD和AD)中常见症状相关的脑区中，施用β-AR激动剂(如β剂)将对临床相关症状如记忆和认知产生积极影响。特别是在认知方面，研究的初步数据表明，如通过自适应跟踪和单词回忆所测量的，单剂量的160μg的克仑特罗可改善健康受试者的认知。
实例4：用β剂和PABRA治疗人类患者
重复实例1和3中所描述的程序，用β剂(例如化合物03-5)代替克仑特罗或其它β2-AR激动剂。β剂的起始剂量由临床前研究确定，并且优化了临床剂量。
实例5：临床有效性
自适应跟踪测量视觉运动协调性和警惕性。在此测试中，受试者使用操纵杆移动一个小点，以便所述小点停留在计算机屏幕上连续移动的圆圈内(Boland 1984)。在测试期间，圆圈的速度响应于受试者在圆圈中保持点的能力来调整，从而确保测试适合单独的受试者。结果表明，单剂量的160μg克仑特罗后，如通过受试者能够将小点保持在运动圆圈内的时间百分比所测量的，自适应跟踪表现有所改善(参见图9)。受试者表现出的改善与用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗的受试者的改善范围相同，所述多奈哌齐在临床上用于治疗轻度至中度AD(Groeneveld 2016)。
视觉言语学习测试(VVLT)是一种学习和记忆测试(de Haas 2009)。受试者在屏幕上呈现30个单词，一次一个，持续1秒钟，其中单词之间间隔1秒，总共1分钟。这在3次试验中重复进行。每次试验后，受试者被要求尽可能多地回忆单词。第三次试验后，有2.5小时的延迟，并且然后对受试者进行一次延迟回忆测试。克仑特罗改善了VVLT在即时回忆(试验1，未示出)和延迟回忆(参见图10)中的表现。克仑特罗的效果是大约1.5至2个正确回忆的单词的改善，这在临床上是有意义的。由于这是一项交叉研究，完成部分A的每个人都给药了3种药剂加安慰剂。在此研究中测试的β2-AR激动剂，即克仑特罗和沙丁胺醇对VVLT有积极作用。相反，β2-AR拮抗剂/β1-AR部分激动剂吲哚洛尔对此学习和记忆测试具有不利影响。
实例4：用化合物03-5和纳多洛尔治疗人类患者
在研究中，健康志愿者被纳入到2个队列中以进行化合物03-5和/或纳多洛尔的受试者内剂量滴定，以探索减轻化合物03-5的外周效应，例如，对心率的剂量/剂量组合，同时保留化合物03-5对脑灌注和瞳孔光反射的可能中枢效应。
A.队列D1.
队列D1纳入了8名健康受试者，并根据以下示意图，在逐步增加剂量的纳多洛尔存在的情况下，对重复给药化合物03-5后的治疗对ECG的影响进行了评估。
化合物03-5给药日。将在一个或多个给药日预施用或与化合物03-5共施用单剂量的纳多洛尔(至多40mg)。化合物03-5和/或纳多洛尔的剂量可以在7个给药日内变化。例如，化合物03-5的剂量可以在第1天至第6天为3mg，并在DLRM的指导下增加至第7天的6mg，而纳多洛尔的剂量可以从第2天的1mg增加至第6天和第7天两者的5mg。
部分D将在DLRM审查部分B的第一个队列至少第4天的安全性和PK(如有)数据后开始。纳入到部分D中将在DLRM审查后开始。
将从此队列中的每个受试者中收集一份CSF样品，用于测定化合物03-5和纳多洛尔(如果相关)的浓度：在第2天给药后大约2小时从4名受试者中收集，在第6天给药后大约2小时从其余4名受试者中收集。
八名年龄在18-50岁的健康受试者被纳入到队列D1中，并接受递增剂量的化合物03-5(3-12mg)，其在预先施用纳多洛尔(1-40mg)后2小时内每日施用一次。在所有给药日，研究药物在至少8小时的隔夜禁食后口服施用。
根据事件时间表(表1)对ECG、生命体征、安全实验室、健康体检和血浆样品收集进行常规测量，以进行药物药代动力学(PK)分析。在第2天(N＝3)或第6天(N＝4)，从纳入D1队列中的8名受试者中的7名受试者收集脑脊液(CSF)的单份样品，用于测定化合物03-5和纳多洛尔的浓度。
表2.队列D1的事件时间表
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AE＝不良事件；ECG＝心电图；HIV＝人免疫缺陷病毒；PK＝药代动力学；EOS＝研究结束
1受试者在第-1天入院。
2受试者于第9天下午出院
3在执行任何研究相关程序之前，已获得知情同意。
4SARS-CoV-2评估包含在筛查时从咽拭子或鼻拭子检测当前感染，和/或基于体温(>37.3℃)、血氧(<90％)和研究者在隔离开始时的判断评估可能的持续感染。
5对于有生育能力的女性，在筛查时进行血清β-hCG妊娠试验，并在第-1天和EOS时进行尿液试纸试验。对于绝经后妇女，FSH测试将在筛查时进行。
6受试者在第-1天仰卧位休息持续至少5分钟后，在下述时间评估生命体征，所述生命体征包含体温、呼吸、三次血压和三次心率测量(在仰卧位间隔大约1分钟进行3次)。
·筛查时和在第-1天
·在第1天至第7天：给药纳多洛尔前1小时内给药两次，每日给药化合物03-5前1小时内给药两次，以及第一次每日给药化合物03-5后0.25±0.1、0.5±0.25、1±0.25、2±0.25、4±0.5、8±1和12±1小时给药。
·在第8天，在最后一次给药化合物03-5后24±1小时给药
·在第9天，在最后一次给药化合物03-5后48±2小时给药
·第15天(EOS)，在现场访视期间的任何时间给药
7对包含血液学、临床化学、尿液分析和心肌肌钙蛋白的安全实验室，在第1天、第2天、第4天和第7天施用化合物03-5后2-6小时进行评估，并在所有其它预定评估日的任何时间进行评估。
8在下列时间处获得三份ECG。除非另有说明，否则在记录ECG之前，受试者将需要以仰卧位休息持续至少5分钟。
·筛查时；
·在第-1天，与第1天计划的时间相同(±0.5小时)；
·在第1天至第7天：给药纳多洛尔前1小时内给药两次，每日给药化合物03-5前1小时内给药两次，以及每日给药化合物03-5后0.25±0.1、0.5±0.25、1±0.25、2±0.25、3±0.5、4±0.5、6±0.5、8±1、10±1、12±1和14±1小时给药；
·在第8天：在第7天最后一次给药化合物03-5后24±1和36±1小时给药；
·在第9天：在最后一次给药化合物03-5后48±2小时给药；
·第15天(EOS)，在现场访视期间的任何时间给药。
9在以下时间收集血浆PK样品，用于分析化合物03-5和纳多洛尔的浓度：
·在第1天至第7天，在第一次给药纳多洛尔(如果施用)前1小时内给药，在第一次给药化合物03-5前0.5小时内给药，以及在第一次给药化合物03-5后0.25±0.1、0.5±0.1、1±0.25、2±0.5(在CSF样品的30分钟内收集)、4±0.5、6±1和12±1小时给药；
·在第8天：在最后一次给药化合物03-5后24(±1)和36(±1)小时给药；
·并且在第9天，在最后一次给药化合物03-5后48(±2)小时给药。
10从纳入在此队列中的每个受试者中收集单份CSF样品，用于测定化合物03-5和纳多洛尔的浓度。
·从4名受试者中尝试，但在第2天给药后2±0.5小时仅在3名受试者中成功收集。
·在第6天给药后大约2±0.5从其余4名受试者收集。
在CSF收集的0.5小时内收集时间匹配血浆PK样品。
11在第1天给药后2小时(或之后4小时窗口内)的预计Cmax时，进行了简略的健康体检。
12研究结束(EOS)在第15天±3天进行。
13根据研究示意图中所提供的剂量递增计划，在7个给药日的每个给药日，在施用化合物03-5(3-12mg)前2小时
预施用纳多洛尔(1-40mg)。
A.队列D2.
在队列D2中，8名年龄在55-75岁的健康志愿者在第-1天入院，在研究机构进行为期5天的隔离。在此隔离期间，受试者从第1天至第3天每天接受一次递增剂量的开放标记化合物03-5(1-10mg)，在预施用开放标记纳多洛尔(3mg)后2小时，根据以下示意图，在3个给药日内每日施用。受试者留院观察，直到所有研究程序在第4天完成。
化合物03-5剂量施用。化合物03-5在第1天(1mg)、第2天(3mg)和第3天(10mg)以递增剂量施用。在开始给药前一天(第1天)对所有受试者进行了两次CANTAB，以使受试者熟悉平台，并在第1天、第2天和第3天给药前以及化合物03-5施用后大约3小时进行。/>
表3.队列D2的事件时间表
AE＝不良事件；ECG＝心电图；HIV＝人免疫缺陷病毒；PK＝药代动力学；EOS＝研究结束
1受试者在第-1天入院。
2受试者于第4天下午出院
3在执行任何研究相关程序之前，已获得知情同意。
4SARS-CoV-2评估包含在筛查时从咽拭子或鼻拭子检测当前感染，和/或基于体温(>37.3℃)、血氧(<90％)和研究者在隔离开始时的判断评估可能的持续感染。
5对于有生育能力的女性，在筛查时进行血清β-hCG妊娠试验，并在第-1天和EOS时进行尿液试纸试验。对于绝经后妇女，FSH测试将在筛查时进行。
6在施用化合物03-5前2小时，预施用纳多洛尔(3mg)。化合物03-5在第1天、第2天和第3天以1、3、10mg的递增剂量每天施用一次。
7CANTAB在第-1天施用两次，一次是为了使受试者熟悉测试和设备，并且第二次是在至少3小时后(作为给药前措施)进行。在第1天、第2天和第3天，在施用纳多洛尔前2小时内施用CANTAB，并在给药化合物03-5后的3±1小时开始重复。
9在操作可行的部位，在以下时间对每只眼睛的瞳孔光反射进行了两次测量：
·在第1天：在第1天最后一次施用化合物03-5后，在给药前和2±0.5、4±2和6±1小时
·在第2天：在第2天最后一次施用化合物03-5后的2±0.5、4±2和6±1小时
·在第3天：在第3天最后一次施用化合物03-5后的2±0.5、4±2和6±1小时
10受试者在第-1天仰卧位休息持续至少5分钟后，在下述时间评估生命体征，所述生命体征包含体温、呼吸、三次血压和三次心率测量(在仰卧位间隔大约1分钟进行3次)。
·筛查时和在第-1天
·在第1天、第2天和第3天：给药纳多洛尔前2小时内给药一次，每日给药化合物03-5前1小时内给药一次，以及每日给药化合物03-5后1±0.25、2±0.25、3±0.5、4±0.5、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1和10±1小时给药。
·在第4天：在第3天最后一次施用化合物03-5后24±1小时施用。
·第15天(EOS)，在现场访视期间的任何时间给药
11在第一次施用化合物03-5后2小时或其后第1天、第2天和第3天的4小时窗口内进行简略的健康体检。
12对包含血液学、临床化学、尿液分析和心肌肌钙蛋白的标准小组的安全实验室，在第1天、第2天和第3天以及在第15天(EOS)的任何时间施用化合物03-5后2至6小时之间进行评估。
13在下列时间处获得三份ECG。在记录ECG之前，受试者以仰卧位休息持续至少5分钟。
·筛查时；
·在第-1天，与第1天计划的时间相同(±0.5小时)。
·在第1天、第2天和第3天：给药纳多洛尔前2小时内给药一次，每日给药化合物03-5前2小时内给药一次，以及每日给药化合物03-5后0.25±0.2、0.5±0.25、1±0.25、2±0.25、3±0.5、4±0.5、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1和10±1小时给药；
·在第4天：在第3天最后一次施用化合物03-5后24±1小时和30±1施用；
·第15天(EOS)，在现场访视期间的任何时间给药。
14在以下时间收集血浆PK样品，用于分析化合物03-5和纳多洛尔：
·在第1天、第2天和第3天，在给药纳多洛尔前1小时内，在给药化合物03-5前0.5小时内，以及在每日第一次给药化合物03-5后的以下时间：1±0.25、2±0.25、4±0.5和6±1。
·在第4天：在第3天最后一次施用化合物03-5后24±1和30±1小时。
15研究结束(EOS)在第15天±5天进行。
结果。
在早期队列中，在用6mg化合物03-5单一疗法后，观察到心率的最大平均增加高达每分钟约30次。图11。通过预施用1mg纳多洛尔，这种作用被显著减弱至平均最大增加为每分钟7次。还注意到化合物03-5对血糖和钾、心动过速、震颤和心悸的作用随之减弱。化合物03-5的这些作用与市场上广泛报道的β2-AR激动剂，如沙丁胺醇的应答相似。
在队列D1中，与其它队列一样，预施用1mg的纳多洛尔显著减弱了以至多6mg的剂量口服施用的化合物03-5的作用，从而增加心率和化合物03-5的包含高血糖症和低钾血症的其它外周效应。图11和图12。
在接受化合物03-5(3mg[N＝3]或12mg[N＝4])和纳多洛尔(2mg[N＝3]或20mg([N＝4])后，测量纳入在队列D1中的受试者的脑脊液(CSF)中的药物浓度。CSF中纳多洛尔的估计浓度表明，所述浓度基本上受外周限制，其中检测到的时间匹配血浆浓度为大约2-3％。相反，CSF中化合物03-5的浓度为时间匹配血浆浓度的大约50％。图13。
结论。
纳多洛尔被批准用于以40mg至320mg/天的人的剂量治疗xx。
在早期队列中，在用6mg化合物03-5单一疗法后，观察到心率的最大平均增加高达每分钟约20次。通过预施用1mg纳多洛尔，这种作用被显著减弱至平均最大增加为每分钟7次。
在队列D1中，预施用纳多洛尔(1mg至40mg)阻断了化合物03-5(3-12mg)对心率、葡萄糖、钾以及与β2-AR激动剂相关联的其它临床观察结果，如心动过速、震颤和心悸的外周效应。本研究的队列D1中关于纳多洛尔的CSF浓度的最新初步数据表明，纳多洛尔是一种具有非常低的CNS渗透率的β-AR拮抗剂。
在队列D2中，预施用纳多洛尔(3mg)同样阻断了化合物03-5(1-10mg)对心率等的外周效应。然而，观察到CANTAB认知能力表现的改善，并且推测其是通过化合物03-5选择性刺激脑中的β2-AR介导的。
低剂量纳多洛尔(3mg)在不抑制促认知中枢效应的情况下控制选择性b2-AR激动剂的不良外周效应的作用，加上在队列D1中观察到的纳多洛尔的低CNS渗透率的证据，支持使用低剂量纳多洛尔特异性和选择性控制用于治疗CNS疾病的β2-AR激动剂的外周效应。
本公开的方面和实施例
在一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能以鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病，和/或随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在又另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在仍另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；和/或随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用克仑特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用克仑特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病，并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用克仑特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；并且随后向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病，和/或随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：通过向被鉴定为患有认知功能减退和/或需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的受试者施用包含β-AR激动剂(如β剂)、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物来治疗所述受试者，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。在一些实施例中，所述方法进一步包含评估治疗的有效性，可以通过对受试者进行测试以评估改善的认知功能或神经退行性疾病的缓解来评估治疗。在一些实施例中，所述方法进一步包含通过调整药物组合物的剂量和/或药物组合物的施用时间来调整药物组合物的施用。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能以鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病，和/或随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在又另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在仍另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；和/或随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在又另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用β-AR激动剂(如β剂)和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用克仑特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用克仑特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病，并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用克仑特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，和/或基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；并且随后向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。所述方法可以进一步包含对患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病，基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病，和/或随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：对患者进行脑成像以确定所述患者的认知功能；基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；向所述患者施用妥洛特罗和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用；并且随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善。
在另一个方面，本公开提供了一种方法，其包含：通过向被鉴定为患有认知功能减退和/或需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的受试者施用包含β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物来治疗所述受试者，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。在一些实施例中，所述方法进一步包含评估治疗的有效性，可以通过对受试者进行测试以评估改善的认知功能或神经退行性疾病的缓解来评估治疗。在一些实施例中，所述方法进一步包含通过调整药物组合物的剂量和/或药物组合物的施用时间来调整药物组合物的施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述脑成像是氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)扫描、磁共振成像-动脉自旋标记(MRI-ASL)或磁共振成像-血氧水平依赖性计算机断层摄影(MRI-BOLD)。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂以约0.01至100mg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂以约30至160μg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂以约30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg或160μg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂以约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，上述剂量是β剂激动剂的每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，上述剂量是β剂的每周总剂量，并且每周施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂是化合物03-5，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1mg至15mg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，上述剂量是所述外周作用β阻断剂(PABRA)的每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂和/或外周作用β阻断剂(PABRA)各自口服施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)各自口服施用，并且两种药物都存在于片剂中。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，纳多洛尔以约0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的量提供。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述神经退行性疾病是选自以下中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)、ADHD(注意力缺陷多动障碍)和唐氏综合征。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述神经退行性疾病是选自以下中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)和ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述患者未患有阿尔茨海默氏病。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述患者未患有唐氏综合征。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述患者未患有帕金森氏病。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述患者未患有路易体痴呆。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，提供一种药物片剂，其包括：量为约30至160μg的β剂和量为约15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约0.01至100mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂以约30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg或160μg的剂量施用。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，β剂的上述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，β剂的上述剂量是每周剂量，并且每周施用，持续数两周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至1mg、0.1至5mg、1至15mg、1至10mg、1至5mg、5至10mg、10mg或更少、7mg或更少、5mg或更少、1mg或更少、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的量提供。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1至15mg的量提供。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约5至10mg的量提供。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的上述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的上述剂量是每周剂量，并且每周施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，提供一种联合调配物，其包括：量为约30至160μg的β剂和量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约50至160μg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约80至160μg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约0.5至20mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约2至8mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，β剂的上述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，β剂的上述剂量是每周剂量，并且每周施用，持续数两周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的量为约0.1至15mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的量为约5至10mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的上述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，提供一种单一调配物，其包括：量为约30至160μg的β剂和量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约0.01至100mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述β剂的量为约0.5-50mg；或1-25mg；或1-10mg；或10-20mg；或25-50mg；或mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约15mg；或约20mg；或约25mg；或约30mg；或约40mg；或约50mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，β剂的上述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的量为约0.1至15mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的量为约5至10mg。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)的上述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所述外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。
在本文所描述的本公开的任何方面或实施例的实施例中，所施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
虽然已经参照具体实施例(其中一些是优选实施例)具体地示出和描述了本公开，但本领域技术人员应理解，可以在其中进行形式和细节上的各种改变而不背离如本文所公开的本公开的精神和范围。
本公开中提及的所有参考通过引用以其整体并入本文。本公开的各个实施例可以以在此段落之后的段落中列出的潜在权利要求(以及在本申请末尾提供的实际权利要求之前)为表征。这些潜在权利要求形成了本申请的书面描述的一部分。因此，以下潜在权利要求的主题可以在涉及本申请或基于本申请要求优先权的任何申请的后续程序中作为实际权利要求呈现。包含此类潜在权利要求不应被解释为意味着实际权利要求不覆盖潜在权利要求的主题。因此，在后续程序中不呈现这些潜在权利要求的决定不应被解释为将主题捐赠给公众。
上文所描述的本公开的实施例旨在仅是示例性的；许多变化和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。所有此类变化和修改旨在本公开的范围内，如任何所附权利要求中所定义的。

Claims (130)

1.一种方法，其包括：
向患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。
2.一种方法，其包括：
向患者施用β剂和外周作用β阻断剂(PABRA)，以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，其中所述外周作用β阻断剂((PABRA)以亚治疗剂量施用。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
对所述患者进行脑成像以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
基于脑成像结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
随后对所述患者再次进行脑成像以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脑成像是氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)扫描、磁共振成像-动脉自旋标记(MRI-ASL)或磁共振成像-血氧水平依赖性计算机断层摄影(MRI-BOLD)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约30至160μg的剂量施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约50至160μg的剂量施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂的所述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约0.1至30mg的剂量施用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约30至200mg的剂量施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1至30mg的剂量施用。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约5至10mg的剂量施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)的所述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)是选自由以下组成的组中的一者或多者：纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、索他洛尔(sotalol)和拉贝洛尔(labetalol)。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔。
17.根据权利要求21所述的方法，其中纳多洛尔是四种非对映异构体的混合物。
18.根据权利要求22所述的方法，其中所施用的纳多洛尔是特定对映体纯的异构体。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)是阿替洛尔。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂和所述外周作用β阻断剂(PABRA)各自口服施用。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约30至160μg的剂量施用。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约50至160μg的剂量施用。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约0.1至30mg的剂量施用。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约30至200mg的剂量施用。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂的所述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂的所述剂量是每周剂量，并且每周施用，持续两周或更长的时间段。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1至15mg的剂量施用。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约5至10mg的剂量施用。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)的所述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)的所述剂量是每周剂量，并且每周施用，持续两周或更长的时间段。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是选自由以下组成的组中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病(Pick's disease))、HD(亨廷顿氏病(Huntington disease))、瑞特综合征(RettSyndrome)、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoffsyndrome)；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病(Parkinson's disease))、PDD(PD痴呆症)、ADHD(注意力缺陷多动障碍)和唐氏综合征(Down Syndrome)。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是选自由以下组成的组中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)和ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有唐氏综合征。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有帕金森氏病。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有路易体痴呆。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中妥洛特罗(tulobuterol)是基本上不含(R)-妥洛特罗的(S)-妥洛特罗。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中妥洛特罗是基本上不含(S)-妥洛特罗的(R)-妥洛特罗。
39.一种方法，其包括：
对患者进行测试以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病；
基于测试结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；
以及随后向所述患者施用包括β剂的药物组合物，其中外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。
40.一种方法，其包括：
对患者进行测试以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病；
基于测试结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；
以及随后向所述患者施用包括β剂的药物组合物，其中外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。
41.一种方法，其包括：
对患者进行测试以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病；
基于测试结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；
向所述患者施用药物组合物以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，所述药物组合物包括β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用；以及
随后对所述患者再次进行所述测试以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
42.一种方法，其包括：
对患者进行测试以确定认知功能和/或鉴定所述患者是否需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病；
基于测试结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；
向所述患者施用药物组合物以改善所述患者的认知和/或治疗所述患者的神经退行性疾病，所述药物组合物包括β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用；以及
随后对所述患者再次进行所述测试以确定认知功能的任何改善和/或所述神经退行性疾病的治疗。
43.一种方法，其包括：
对患者进行测试以确定所述患者的认知功能；
基于测试结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；
向所述患者施用包括β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用；以及
随后对所述患者再次进行所述测试以确定认知功能的任何改善。
44.一种方法，其包括：
对患者进行测试以确定所述患者的认知功能；
基于测试结果的空间模式鉴定特定类型的神经退行性疾病；
向所述患者施用包括β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用；以及
随后对所述患者再次进行所述测试以确定认知功能的任何改善。
45.一种方法，其包括：
通过向被鉴定为患有认知功能减退和/或需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的受试者施用包括β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物来治疗所述受试者，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约15mg或更少的剂量施用。
46.一种方法，其包括：
通过向被鉴定为患有认知功能减退和/或需要或期望改善认知功能和/或治疗神经退行性疾病的受试者施用包括β剂、β1-AR激动剂、β2-AR激动剂、外周作用β阻断剂(PABRA)或其任何组合的药物组合物来治疗所述受试者，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以亚治疗剂量施用。
47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述测试是脑成像。
48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述测试是氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)扫描、磁共振成像-动脉自旋标记(MRI-ASL)或磁共振成像-血氧水平依赖性计算机断层摄影(MRI-BOLD)。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括β剂和PABRA。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约30至160μg的剂量施用。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约50至160μg的剂量施用。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约0.1至30mg的剂量施用。
53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂以约30至200mg的剂量施用。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述β剂的所述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的剂量基于所述测试结果进行调整。
56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)如果存在，是选自由以下组成的组中的一者或多者：纳多洛尔、阿替洛尔、索他洛尔和拉贝洛尔。
57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)是纳多洛尔。
58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)是阿替洛尔。
59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约0.1至30mg的剂量施用。
60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)以约5至10mg的剂量施用。
61.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)的所述剂量是每日总剂量，并且每日施用，持续数周或更长的时间段。
62.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外周作用β阻断剂(PABRA)的所述剂量是每周剂量，并且每周施用，持续数周或更长的时间段。
63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物口服施用。
64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是选自由以下组成的组中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)、ADHD(注意力缺陷多动障碍)和唐氏综合征。
65.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是选自由以下组成的组中的一者或多者：MCI、aMCI、血管性痴呆、混合性痴呆、FTD(额颞叶痴呆；皮克氏病)、HD(亨廷顿氏病)、瑞特综合征、PSP(进行性核上性麻痹)、CBD(皮质基底节变性)、SCA(脊髓小脑性共济失调)、MSA(多***萎缩)、SDS(Shy-Drager综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、中风、WKS(韦尼克-科萨科夫综合征；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力性脑积水、睡眠过度/嗜睡症、ASD(孤独症谱系障碍)、FXS(脆性X综合征)、TSC(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(CJD等)、抑郁症、DLB(路易体痴呆)、PD(帕金森氏病)、PDD(PD痴呆症)和ADHD(注意力缺陷多动障碍)。
66.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有阿尔茨海默氏病。
67.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有唐氏综合征。
68.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有帕金森氏病。
69.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未患有路易体痴呆。
70.一种药物片剂或胶囊，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
71.一种药物片剂或胶囊，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
72.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.01至100mg的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
73.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.01至100mg的β剂，以及
亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
74.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
75.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的β剂，以及
亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
76.一种联合调配物，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
77.一种联合调配物，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
78.一种联合调配物，其包括：
量为约0.01至100mg的β剂，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
79.一种联合调配物，其包括：
量为约0.01至100mg的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
80.一种联合调配物，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的β剂，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
81.一种联合调配物，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
82.一种单一调配物，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
83.一种单一调配物，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
84.一种药物片剂或胶囊，其包括：
治疗有效量的化合物03-5，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
85.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.01至100mg的化合物03-5，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
86.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.01至100mg的化合物03-5，以及
亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
87.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的化合物03-5，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
88.一种药物片剂或胶囊，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的化合物03-5，以及
亚治疗剂量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
89.一种联合调配物，其包括：
治疗有效量的化合物03-5，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
90.一种联合调配物，其包括：
治疗有效量的β剂，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
91.一种联合调配物，其包括：
量为约0.01至100mg的化合物03-5，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
92.一种联合调配物，其包括：
量为约0.01至100mg的化合物03-5，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
93.一种联合调配物，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；
或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的化合物03-5，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
94.一种联合调配物，其包括：
量为约0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；
或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg的化合物03-5，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
95.一种单一调配物，其包括：
治疗有效量的化合物03-5，以及
达到亚治疗剂量的量的外周作用β阻断剂(PABRA)。
96.一种单一调配物，其包括：
治疗有效量的化合物03-5，以及
量为15mg或更少的外周作用β阻断剂(PABRA)。
97.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述PABRA以亚治疗剂量施用。
98.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述PABRA的所述剂量与所述药剂对治疗具体疾病适应症有效或被批准用于治疗具体疾病适应症的剂量相比为90％或更少；或85％或更少；或80％或更少；或75％或更少；或70％或更少；或65％或更少；或60％或更少；或55％或更少；或50％或更少；或45％或更少；或40％或更少；或35％或更少；或30％或更少；或25％或更少；或20％或更少；或15％或更少；或10％或更少；或5％或更少；或4％或更少；或3％或更少；或2.5％或更少；或2％或更少；或1.5％或更少；或1％或更少；或0.5％或更少。
99.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述PABRA以与所述药剂被批准用于治疗具体疾病适应症的剂量相比为90％或更少；或85％或更少；或80％或更少；或75％或更少；或70％或更少；或65％或更少；或60％或更少；或55％或更少；或50％或更少；或45％或更少；或40％或更少；或35％或更少；或30％或更少；或25％或更少；或20％或更少；或15％或更少；或10％或更少；或5％或更少；或4％或更少；或3％或更少；或2.5％或更少；或2％或更少；或1.5％或更少；或1％或更少；或0.5％或更少的亚治疗剂量施用。
100.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂的所述每日总剂量为约1至300μg、5至200μg、10至180μg、10至40μg、20至50μg、40至80μg、50至100μg、100至200μg、30至160μg、50至160μg、80至160μg、100至160μg、120至160μg、140至160μg、150至170μg、30至140μg、50至140μg、80至140μg、100至140μg、120至140μg、30至120μg、50至120μg、80至120μg、100至120μg、30至100μg、50至100μg、80至100μg、30至80μg、50至80μg、30至50μg、约10μg、约20μg、约25μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约125μg、约130μg、约140μg、约150μg、或约160μg、约170μg、约175μg、约180μg、约190μg、约或200μg。
101.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂以0.5-20mg；或1-10mg；或2-8mg；或1-15mg；或3-12mg；或约1mg；或约2mg；或约3mg；或约4mg；或约5mg；或约6mg；或约7mg；或约8mg；或约10mg；或约11mg；或约12mg；或约13mg；或约15mg的剂量施用。
102.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(I)、式(I”)、式(II)、式(III)、式(I')、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')、式(VIII')、式(IX')、式(X')、式(XI')、式(XII')、式(XIII')、式(XIV')、式(XV')、式(XVI')、式(XVII')、式(XVIII')、式(XIX')、式(XX')、式(XXI')、式(XXII')、式(XXIII')、式(XXIV')或式(XXV')的结构的化合物；或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
103.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(I)的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
104.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(I”)的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
105.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(II)的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
106.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(III)的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
107.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(I')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
108.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(II')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
109.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(III')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
110.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(IV')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
111.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(V')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
112.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(VI')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
113.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(VII')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
114.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(VIII')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
115.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(IX')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
116.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(X')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
117.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XI')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
118.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XII')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
119.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XIII')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
120.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XIX')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
121.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XX')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
122.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XXI')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
123.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XXII')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
124.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XXIII')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
125.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XXIV')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
126.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有式(XXV')的结构的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
127.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是表1的化合物。
128.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有以下结构的化合物：
129.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有以下结构的化合物：
130.根据前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β剂是具有以下结构的化合物：
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