CN116801869A - 左旋多巴给药方案 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗帕金森病患者的控释左旋多巴组合物的口服给药方案。

Description

左旋多巴给药方案

本申请要求于2020年12月22日提交的美国序列号63/129,063、于2021年2月17日提交的美国序列号63/150,121、于2020年8月24日提交的美国序列号63/236,403和于2021年9月23日提交的美国序列号63/247,639的权益，其全部内容通过引用并入本申请。

技术领域

本发明涉及左旋多巴(以下简称“LD”)的口服给药方案，特别是使用LD的控释药物组合物的口服给药方案。给药方案可用于治疗与多巴胺水平降低或受损相关的神经***疾病等病症，尤其可用于治疗帕金森病(以下简称“PD”)患者。

背景技术

患有PD的患者经常会有行动困难的时期，通常会导致无法移动。多巴胺是一种影响骨骼肌***活动和控制的神经递质，其异常低水平通常被认为是PD患者出现这些运动症状的主要原因。然而，多巴胺的施用对治疗帕金森病的运动症状无效，因为多巴胺不能跨越血脑屏障。为了解决这个问题，PD患者被施用左旋多巴——其为多巴胺的代谢前体，但左旋多巴并非没有问题。

随着时间的推移，接受LD治疗的患者表现出“药效关期(wearing off)”的症状，其中单剂量左旋多巴不再持续像左旋多巴疗法早期(通常在左旋多巴疗法开始后5-10年)那样长。这类患者可能发展运动波动，其特征是剂末复发、峰值剂量运动障碍和运动不能。高级形式的运动波动(也称为“开关”现象)的特征是从活动到不活动的不可预测的波动。尽管这些运动波动的原因尚不完全清楚，但晚期患者通常受益于产生稳定血浆LD水平的治疗方案，例如通过肠道输注LD，因为这种递送方法可能模仿正常补充的内源性多巴胺。然而，LD的肠道输注是限制性的、侵入性的和繁琐的。LD的口服递送是优选的，但血浆浓度水平仍然难以通过口服递送来控制。

LD和脱羧酶抑制剂(通常为卡比多巴(以下简称“CD”))的组合治疗PD在制药领域是已知的。目前，市面上有几种含有LD和CD组合的配方，例如CR、及其相应的仿制药(类属产品，generic product)。此外，一种被批准在美国境外使用的脱羧酶抑制剂是苄丝肼，它可以与LD联合给予。

尽管文献中描述了许多口服LD剂型，但LD的每日一次或两次口服剂型的成功开发一直难以实现。LD代谢迅速。当没有CD口服施用时，LD的血浆半衰期约为50分钟，而与CD一起口服施用时，LD的血浆半衰期则约为1.5小时。由于血浆半衰期短，人们已经做出了许多努力来提供LD的缓释版本，其允许每天口服给药一到两次。尽管体外数据表明，LD可以以允许每天给药一次和两次的方式从口服控释剂型中释放，但体内数据已经证明，部分由于LD从患者胃肠道的吸收问题，每天口服给药一次和二次是极其困难获得的。LD仅从患者上胃肠道的非常小的部分被吸收。如果LD在这个狭窄的吸收窗口中没有从剂型中释放，则该剂型通过该狭窄的窗口，并且LD在下胃肠道中以非常低的吸收释放。LD的吸收不仅限于患者上胃肠道的一小部分，LD还在吸收部位与其他化合物(如膳食氨基酸)竞争。即使LD在患者狭窄的吸收窗口中释放，吸收也可能被与吸收部位相互作用的其他分子阻止。这种竞争可能导致释放的左旋多巴通过正常的胃运动移动通过狭窄的吸收窗口，并在没有到达患者血流的情况下排出。

仍然需要一种口服LD剂型和给药方案，其能够提供每日两次或三次给药，在每日给药期间以最小的“峰-谷”波动提供稳定的LD血浆浓度，并且提供比市售LD口服剂型更长的效果持续时间。

还需要一种口服LD剂型和给药方案，其减少或消除“关期(Off)”时间的量或增加“开期(On)”和“良好开期(Good On)”时间的量，特别是当在24小时的时间段内每6、7、8、9、10、11或12小时给药时。

还需要一种口服LD剂型和给药方案，其与市售口服LD剂型如速释CD-LD片剂相比，减少或消除每剂量、每天和/或一天中每觉醒小时(waking hour)的“关期”时间的量或增加“开期”和“良好开期”时间的量，并且特别是当在24小时的时间段内每6、7、8、9、10、11或12小时给药时。

还需要一种口服LD剂型和给药方案，其可以在就寝前给药，并在患者整个睡眠期间提供治疗益处，并在就寝后7-9小时觉醒后继续提供治疗益处。

发明内容

本发明实现了上述需要和其它需要。

本发明提供了一种给药方案，该给药方案将允许对每天服用500mg或更少LD(优选来自即释的LD制剂)的PD患者每天两次给药。给药方案允许一天两次给药，即约每十二小时一个剂量的口服控释LD制剂，其中每个剂量包括约140至约700mg的LD，优选约210mg至约450mg的LD，和最优选地约280mg至约420mg的LD。约每十二小时施用的剂量可以以单一剂型或多个剂型施用。例如，560mg左旋多巴的总日剂量可作为280mg LD的单剂量每天施用两次，即每12小时，其中280mg的LD每单个12小时的剂量可作为每剂量两个胶囊施用，其中每个胶囊包含140mg LD，或作为每剂量一个胶囊——包含280mg LD施用。在某些实施方式中，一天两次给药方案的总日剂量将为约400mg至约500mg LD或每12小时约200mg至约250mg的剂量。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案将允许对尚未开始LD治疗或是LD未治疗过患者的新诊断的PD患者一天给药两次或三次。用于新诊断的PD患者或LD未治疗过患者的给药方案允许一天给药两次或三次，即约每12小时或8小时一个剂量的口服控释LD制剂，其中每个剂量包括约140至约700mg LD，优选地约210mg LD至约450mg LD，和最优选地约280mg至约420mg LD。一个剂量可以作为单一剂型或多个剂型约每十二或八小时施用。例如，560mg左旋多巴的总日剂量可作为280mg LD的单剂量每天施用两次，即每12小时，其中280mg LD每单个12小时的剂量可作为每剂量两个胶囊施用，其中每个胶囊包含140mg LD，或作为每剂量一个胶囊——包含280mg LD施用。在某些实施方式中，一天两次的给药方案的总日剂量将为约400mg至约500mg LD或每12小时约200mg至约250mg的剂量。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案允许每4-12小时给药，优选每6-12小时给，即一天给药2、3、4或5次，两次给药之间基本上没有“关期”时间或零“关期”时间。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案允许每4-12小时给药，优选每6-12小时给药，即一天给药2、3、4或5次，与口服即释CD-LD剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LCD剂量相比，每剂量、每天和/或一天中每觉醒小时的“开期”时间增加或“良好开期”时间增加。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案允许在就寝前服用本文所述的控释剂型，从而在施用后6至9小时，优选7至8小时觉醒后为患者提供治疗益处。在某些实施方式中，可用于本发明的控释剂型在24小时周期内每6至7小时或每7至8小时施用，并且在连续治疗7至15天后，患者将获得给药之间至少250ng/mL，优选至少300ng/mL，并且最优选至少330ng/mL的稳态最小LD血浆水平并将在施用下一次剂量之前表现治疗益处持续7至8小时。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案将允许每6-12小时给药，即一天给药2、3或4次，并且与口服即释的CD-LD剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，将减少每剂量、每天和/或一天中每觉醒小时的运动波动次数。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案将允许每6-12小时给药，即一天给药2、3或4次，并且与口服即释的CD-LD剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，将增加每剂量、每天和/或一天中每觉醒小时的患者情绪健康。

本发明还提供了一种给药方案，该给药方案将允许每6-12小时给药，即一天给药2、3或4次，并且与口服即释的CD-LD剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，将减少每剂量、每天和/或一天中每觉醒小时的患者感知问题和/或幻觉。

在某些实施方式中，本发明给药方案中使用的控释剂型是包含即释量的LD和改变或控释量的LD的多颗粒剂型。LD的改变或控释量可以作为改变或控制释组分存在，例如珠粒、丸剂、粒剂或迷你片剂，其包括与控释材料和/或粘膜粘合剂材料混合、被其涂覆或与其分层的含有LD的芯，并且可以任选地用肠溶材料，优选肠溶聚合物包衣。

本发明中使用的控释剂型还可包括脱羧酶抑制剂，如CD。脱羧酶抑制剂，如CD，可以以即释形式、改变或控释形式存在，或两者兼有。

附图说明

图1显示了在禁食条件下实施例8中测试的制剂的第1天体内左旋多巴血浆曲线。

图2显示了在禁食条件下实施例8中测试的制剂的第1天剂量归一化的体内左旋多巴血浆曲线。

图3显示了在禁食条件下实施例8中测试的制剂的第1天体内卡比多巴血浆曲线。

图4显示了实施例8中测试的制剂的第15天体内左旋多巴血浆曲线。

图5显示了实施例8中测试的制剂的第15天体内卡比多巴血浆曲线。

图6显示了实施例8中测试的制剂在第1天的平均MDS-UPDRS第III部分评分。

图7显示了实施例8中测试的制剂在治疗第1天的均值LD血浆浓度和MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的变化的时间过程。

图8显示了实施例8中测试的制剂在治疗第15天的均值LD血浆浓度和MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的变化的时间过程。

图9显示了实施例9中测试的制剂的体内左旋多巴血浆曲线。

图10显示了实施例9中测试的制剂的体内卡比多巴血浆曲线。

图11显示了实施例9中测试的制剂的研究者运动评估评分总结。

图12显示了实施例9中测试的制剂的自平均给药前MDS-UPDRS第III部分评分的均值变化。

图13显示了实施例9中测试的制剂的MDS-UPDRS第III部分评分提高4、7或13分的最小二乘均值小时数。

图14显示了实施例9中测试的制剂的通过治疗的均值LD血浆浓度和MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的变化的时间过程。

图15显示了实施例10中测试的制剂A和E的体内左旋多巴血浆曲线。

图16显示了实施例10中测试的制剂A和E的体内卡比多巴血浆曲线。

图17显示了实施例11中描述的研究从基线至结束的“良好开期”时间的提高。

图18显示了实施例11中描述的研究在第7次就诊每剂量“良好开期”时间的提高。

图19显示了实施例11中描述的研究从基线至结束的“关期”时间的减少。

图20显示了实施例12中描述的施用的均值LD血浆浓度。

图21显示了实施例12中描述的施用的均值CD血浆浓度。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

必须注意的是，在本文和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种制剂”包括多种制剂。

如本文所使用的，当在数字名称(例如，温度、时间、量、浓度等)——包括范围——之前使用时，术语“约”表示可以变化(+)或(-)10％、5％或1％的近似值。

如本文所用，术语“即释”是指在施用至患者或受试者后或者在美国药典I型或II型溶出装置中使用500-900ml水性介质进行测试时在30分钟或更短、25分钟或更短，20分钟或更短、15分钟或更短内释放特定量的活性成分如LD和/或CD的剂型或组合物。即释LD剂型的一个代表性示例是美国食品和药物管理局(FDA)批准的商用片剂产品由Merck Sharpe&Dohme Corp.销售，或美国FDA“AB”评级为/>通用，例如由ActavisElizabeth,LLC,Apotex Inc.、Mayne Pharma LLC,Mylan Pharmaceuticals Inc.、SciegenPharmaceuticals Inc.或Sun Pharmaceutical Industries,Inc.售卖的美国批准的片剂。

如本文所用，除非上下文另有规定或特别说明，否则术语“组分”在其最广泛的传统解释中使用。更具体地，组分可以是元素、组成部分、单一成分或成分的混合物。例如，即释组分可以包括单一成分，如药物本身，也可以是药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合，前提是“即释组分”将在施用后立即释放药物。

目标患者群体

本发明对所有PD患者是有用的。本发明在特定的目标患者群体中也是有用的。

第一目标患者群体包括(a)目前正在用500mg或更少的LD的总日剂量进行治疗的PD患者，其中在整个24小时周期内以三、四或更多的LD分剂量施用500mg或更少的总日剂量。在一些实施方式中，第一目标患者群体中的PD患者正被施用即释的口服LD组合物，例如包括约100mg LD和25mg CD的即释口服片剂，一天三次、四次或五次。在另一个实施方式中，第一目标患者群体中的PD患者正被施用即释口服LD组合物和控释口服LD组合物的组合，总日LD剂量为500mg或更少。在又一实施方式中，第一目标患者群体中的PD患者是新诊断的PD患者和/或尚未开始用LD治疗的PD患者。

第二目标患者群体包括有运动波动的LD经历的PD患者。第二目标患者群体的子集包括已经接受LD治疗至少4年、5年、6年、7年、8年或更长时间并且在接受LD治疗、特别是即释口服LD疗法时经历运动并发症或运动波动的PD患者。第二目标患者群体的这一子集可以被称为晚期PD患者。

第三目标患者群体包括所有PD患者，包括第一和第二目标患者群体中的那些患者以及患有晚期PD的患者，除非特别说明。

给药方案

本发明允许对上述第一目标患者群体一天两次口服给药LD，从而控制患者的PD症状。更具体地，一天两次给药将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，将患者的总“关期”时间减少到一天少于5小时、少于4小时、少于3小时、少于2小时、少于1小时和少于0.5小时。一天两次给药将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，还将使患者在24小时周期内每剂量、每天和/或觉醒小时期间的总“关期”时间减少到每剂量、每天和/或觉醒小时期间少于5小时、少于4小时、少于3小时、少于2小时、少于1小时和少于0.5小时。一天两次给药将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，在12小时给药间隔期间(即，每剂量)，将患者的总“开期”时间增加到5小时以上、6小时以上、7小时以上、8小时以上、9小时以上、10小时以上或11小时以上。一天两次给药将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，在12小时给药时间间隔期间(每剂量)，将患者的总“良好开期”时间增加到5小时以上、6小时以上、7小时以上、8小时以上、9小时以上、10小时以上或11小时以上。关于PD患者的术语“关期”、“开期”和“良好开期”时间对于治疗PD患者的技术人员来说是公知的术语，并且在下面的实施例8中提供了一般描述。

第一目标患者群体将服用或被施用约400mg至约1000mg LD，优选约400mg至约800mg，最优选约400mg至约600mg LD的总日剂量的LD。该总日剂量的LD可分为约每十二小时施用两个相等或不相等的剂量，其中每十二小时服用或施用的剂量为每十二小时约200mg LD至约500mg LD，优选约200mg至约450mg LD，和最优选约200mg LD至约400mg LD。LD将以口服控释剂型的形式由PD患者服用或施用至PD患者，优选包括即释LD组分和控释LD组分的多颗粒剂型，如下文更详细描述的。

在某些实施方式中，第一目标患者群体每12小时服用或施用的LD剂量将包括约140mg LD、210mg LD、280mg LD、350mg LD、410mg LD或420mg LD。在某些实施方式中，每十二小时服用或施用的LD剂量将包括一个或多个片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包含：(i)约35mg CD和约140mg LD；(ii)约52.5mg CD和约210mg LD；(iii)约70mg CD和约280mg LD；以及(iv)87.5mg CD和约350mg LD。片剂或胶囊可以整粒吞下，或者可选地，片剂可以被压碎并撒在食物例如酸奶或苹果酱上，或者胶囊的内容物可以撒在食物如酸奶或苹果酱以及患者吞咽的食物上。

在本发明用于第一目标患者群体的给药方案的某些实施方式中，基于单次或多次剂量施用，在施用后0.25至1小时内，优选在0.25至0.75小时内，应提供至少300ng/mL、325ng/mL、350ng/mL、375ng/mL、400ng/mL或425ng/mL的LD血浆水平。基于单次或多次剂量施用，施用后0.25至1小时内，优选0.25至0.75小时内，施用的剂型还应提供至少30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL或100ng/mL的CD血浆水平，并且应从给药后1小时至给药后7或8小时将CD血浆水平维持在75ng/mL、85ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、110ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL以上。

在本发明向第一目标患者群体的给药方案的某些实施方式中，给药7至8小时后，应提供至少250ng/mL、275ng/mL、285ng/mL、290ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL或330ng/mL的稳态最小LD血浆水平。本发明的给药方案还应在给药7至8小时后获得至少40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65、ng/mL、70ng/mL或75ng/mL的稳态最小CD血浆水平。

与不施用控释剂型的患者症状相比，或与用即释CD-LD口服剂型的治疗相比，本发明的给药方案允许第一目标患者群体中的PD患者在给药后和下一次给药前经历提高的治疗益处。提高的治疗益处可以是：

(i)由合格临床医生确定的患者运动状态提高或增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(ii)由患者PD日记确定的患者运动状态提高或增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(iii)通过Kinesia 360传感器测量的受试者震颤、运动障碍和/或移动性提高或增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(iv)运动障碍协会版本的统一帕金森氏病评定量表(“MDS-UPDRS”)评分减少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20分或更多；

(v)与相当的每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每天或觉醒小时期间的总“开期”时间增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(vi)与相当的每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每天或觉醒小时期间的总“良好开期”时间增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(vii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“开期”时间增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(viii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“良好开期”时间增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(ix)与相当的每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每天或觉醒小时期间的总“关期”时间减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(x)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“关期”时间减少至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(xi)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者的患者总体变化印象(“PGI-C”)评分、临床总体变化印象(“CGI-C”)评分和/或39项帕金森氏病问卷(“PDQ-39”)评分增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(xii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，每天运动波动的平均次数减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(xiii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，每天感知问题和/或幻觉减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；或

(xiv)上述各项的任何组合。

在某些实施方式中，提高的治疗益处包括MDS-UPDRS第III部分评分的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的提高。

下文在本文的实施例8、9和11中提供了对运动状态、PD日记、MDS-UPDRS、PGI-C、CGIC和PDQ-39的更详细的解释。

本发明还提供了用于治疗第二或第三目标患者群体中患有PD或原发性帕金森病的受试者的给药方案。给药方案包括向需要这种治疗的患者口服施用本文所述的控释剂型，以提供有效量的LD来治疗PD或原发性帕金森病的症状持续至少6至9小时，优选7至8小时。

在本发明的某些实施方式中，用于第二或第三目标患者群体的给药方案包括在二十四小时周期(即一天)内每六、七或八小时向受试者口服施用本文所述的控释剂型，以提供有效量的LD来治疗PD或原发性帕金森病的症状。基于单次或多次剂量施用，施用后0.25至1小时内，优选0.25至0.75小时内，施用的控释剂型应提供至少300ng/mL、325ng/mL、350ng/mL、375ng/mL、400ng/mL或425ng/mL的LD血浆水平。基于单次或多次剂量施用，施用后0.25至1小时内，优选0.25至0.75小时内，施用的控释剂型还应提供至少30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL或100ng/mL的CD血浆水平，并且从给药后1小时至给药后7或8小时，应将CD血浆水平维持在75ng/mL、85ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、110ng/mL、120ng/mL、125ng/mL、130ng/mL、135ng/mL、140ng/mL、145ng/mL、150ng/mL以上。

在本发明的某些实施方式中，用于第二或第三目标患者群体的给药方案包括每6至9小时，优选约每7至8小时，向受试者口服施用本文所述的控释剂型，持续至少7、8、9、10、11、12、13、14或15天，以在给药6至9小时，优选约7至约8小时后且在下一次给药前获得至少250ng/mL、275ng/mL、285ng/mL、290ng/mL、300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL或330ng/mL的稳态最小LD血浆水平。控释剂型还应每6至9小时，优选约7至约8小时施用，持续至少7、8、9、10、11、12、13、14或15天，以在给药6至9小时，优选约7至约8小时后并且在下一次给药之前获得至少40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL或75ng/mL的稳态最小CD血浆水平。

本发明对第一、第二和第三目标患者群体的给药方案可以进一步包括口服施用本文所述的控释剂型的步骤，从而在就寝前30分钟、15分钟、10分钟、5分钟内或就寝时发生至少一次控释剂型施用，并且在就寝施用后6、7或8小时觉醒后以及在就寝施用后长达约7、8、9、10、11或12小时在第一目标患者群体中提供治疗益处。在该就寝治疗方法的某些实施方式中，在24小时周期内每六、七、八、九、十、十一或十二小时给药本文所述的控释剂型持续至少7、8、9、10、11、12、13、14或15天后，觉醒LD血浆水平，即下一次给药前的LD血浆水平，应为至少250ng/mL、275ng/mL、285ng/mL、290ng/mL，300ng/mL、310ng/mL、320ng/mL或330ng/mL，和觉醒CD血浆水平应至少为40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL或75ng/mL。

与不施用本文所述的控释剂型的患者症状相比，或与用即释CD-LD口服剂型的治疗相比，本发明的给药方案允许第二和第三目标患者群体在给药后6、7或8小时和下一次给药前经历提高的治疗益处。提高的治疗益处可以是：

(i)由合格临床医生确定的患者运动状态提高或增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(ii)由患者PD日记确定的患者运动状态提高或增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(iii)通过Kinesia 360传感器测量的受试者震颤、运动障碍和/或移动性提高或增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(iv)MDS-UPDRS评分减少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20分或更多；

(v)与相当的每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每天或觉醒小时期间的总“开期”时间增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(vi)与相当的每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每天或觉醒小时期间的总“良好开期”时间增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；(vii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“开期”时间增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(viii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“良好开期”时间增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(ix)与相当的每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每天或觉醒小时期间的总“关期”时间减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(x)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“关期”时间减少至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(xi)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者的PGI-C评分、CGI-C评分和/或PDQ-39评分增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(xii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，每天运动波动的平均次数减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；

(xiii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，每天感知问题和/或幻觉减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；或

(xiv)上述各项的任何组合。

在某些实施方式中，提高的治疗益处包括MDS-UPDRS第III部分评分的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的提高。

包括每6至9小时，优选约每7到8小时向患者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，还将在24小时周期期间将患者的总“关期”时间减少到在24小时周期期间小于5小时、小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时和小于0.5小时。包括每6至9小时，优选约每7到8小时向受试者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，还将在觉醒小时期间将患者的总“关期”时间减少到在24小时周期的觉醒小时期间小于5小时、小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时和小于0.5小时。

包括每6至9小时，优选约每7到8小时向受试者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，将在给药时间间隔期间将患者的总“开期”时间增加到超过5小时、超过6小时、超过7小时或8小时。包括每6至9小时，优选约每7到8小时向受试者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，将在给药时间间隔期间将患者的总“良好开期”时间增加到超过5小时、超过6小时、超过7小时或8小时。

包括每6至9小时，优选约每7到8小时向患者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，与相当的即释CD-LD剂量的口服施用或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，增加患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的总“开期”时间至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长。在该实施方式的某些方面，与一天施用4或5次的即释CD-LD剂量相比，控释剂型一天施用3次。

包括每6至9小时，优选约每7到8小时向患者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，与相当的即释CD-LD剂量的口服施用或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，增加患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的总“良好开期”时间至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长。在该实施方式的某些方面，与一天施用4或5次的即释CD-LD剂量相比，控释剂型一天施用3次。

包括每6至9小时，优选约每7到8小时向患者口服施用本文所述的控释剂型的用于第二和第三目标患者群体的给药方案将控制或管理患者的运动波动症状，并且在某些实施方式中，与相当的即释CD-LD剂量的口服施用或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，减少患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的总“关期”时间至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长。在该实施方式的某些方面，与一天施用4或5次的即释CD-LD剂量相比，控释剂型一天施用3次。

在某些实施方式中，第一、第二和/或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可以包括觉醒小时期间的总“关期”时间的显著减少，所述觉醒小时在24小时周期中可以在约12至约16小时的范围内。如本文所用，觉醒小时期间总“关期”时间的显著减少可意味着与用即释CD-LD口服剂型的治疗相比，在觉醒小时(24小时周期内约12-18、13-17或14-16小时)期间总“关期”时间减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％。

在某些实施方式中，第一、第二和/或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可以包括给药间隔期间180分钟或更短、160分钟或更短、140分钟或更短，120分钟或更短，100分钟或更短、90分钟或更短、75分钟或更短、60分钟或更短、50分钟或更短，45分钟或更短、40分钟或更短，35分钟或更短、30分钟或更短、25分钟或更短、20分钟或更短、15分钟或更短、10分钟或更短，5分钟或更短或0分钟的总“关期”时间。对于第一目标组中的PD患者，给药间隔为约每12小时。对于第二和第三目标组中的PD患者，给药间隔可以是6-12小时，优选7-9小时，最优选约8小时。

在某些实施方式中，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可以包括觉醒小时期间的“开期”和“良好开期”时间的显著增加，所述觉醒小时在24小时周期中可以在约12至约16小时的范围内。如本文所用，觉醒小时期间“开期”和“良好开期”时间的显著增加可意味着与用即释CD-LD口服剂型的治疗相比，在觉醒小时(即24小时周期内约12-18、13-17或14-16小时)期间“开期”和“良好开期”时间增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％。

在某些实施方式中，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可包括与相当的即释CD-LD剂量的口服施用或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，在给药时间间隔(即每剂量)期间，觉醒小时期间“开期”和“良好开期”时间的显著增加，其范围可为约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长。

在某些实施方式中，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可包括与相当的即释CD-LD剂量的口服施用或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，在给药时间间隔(即每剂量)期间，觉醒小时期间“关期”时间的显著减少，其范围可为约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长。

在某些实施方式中，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可以包括当本文所述的控释剂型：(i)在进食条件下施用并且与在禁食条件下施用相比时；(ii)在进食条件下施用并且与在禁食条件下施用相比时，其中本文所述的控释剂型的组分被撒在食物物质如酸奶或水果制品、果泥或果脯上，并施用所撒的组合物；(iii)在禁食条件下施用并且与在禁食条件下施用相比时，其中本文所述的控释剂型的组分被撒在食物物质如酸奶或水果制品、果泥或果脯上，并施用所撒的组合物；或(iv)(i)、(ii)和/或(iii)的组合时的类似或提高的LD药代动力学参数。类似或提高的LD药代动力学参数包括但不限于C_max和AUC。如本文使用的类似LD药代动力学参数是指在进食或撒条件下施用获得的目标参数值的几何均值比在禁食条件下施用获得的目标参数值的80-120范围内。提高的LD药代动力学值是指与在禁食条件下施用获得的目标参数值相比，在进食或撒条件下施用获得的目标参数值表现出更高或更大的值。例如，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者可以与食物一起服用本文所述的控释剂型，并且LD C_max和/或LD AUC值将为比在禁食条件下、优选在禁食至少10小时后和更优选在过夜禁食后施用相同量的控释剂型时获得的LD C_max和/或LD AUC值大至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％或更大。

在某些实施方式中，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者经历的提高的治疗益处可以包括当本文所述的控释剂型为：(i)在进食条件下施用并且与在禁食条件下施用相比时；(ii)在进食条件下施用并且与在禁食条件下施用相比时，其中本文所述的控释剂型的组分被撒在食物物质如酸奶或水果制品、果泥或果脯上，并施用所撒的组合物；(iii)在禁食条件下施用并且与在禁食条件下施用相比时，其中本文所述的控释剂型的组分被撒在食物物质如酸奶或水果制品、果泥或果脯上，并施用所撒的组合物；或(iv)(i)、(ii)和/或(iii)的组合时达到最大LD和/或CD血浆浓度(T_max)的时间变化小于6小时。例如，第一、第二或第三目标患者群体中的PD患者可以与食物一起服用本文所述的控释剂型，并与在禁食条件下、优选在禁食至少10小时后和更优选在过夜禁食后施用相同量的控释剂型后获得的T_max相比表现出小于5小时、小于4.5小时、小于4.0小时、小于3.5小时、小于3.0小时、小于2.5小时、小于2.0小时、小于1.5小时，小于1.0小时或小于0.5小时的LD T_max和/或CD T_max的变化。

剂型

在本发明的给药方案中有用的剂型是LD的控释口服固体制剂，并且在延长的时间周期内提供相对稳定的LD血浆或血清浓度曲线，和活性剂在受试者的胃肠道中的增强吸收。

剂型可以包括至少两种组分：(i)提供LD即释的第一组分或即释组分；和(ii)提供LD控释或缓释的第二组分或控释组分。在某些实施方式中，第二组分或控释组分包括含有LD的芯，所述芯与粘膜粘合剂材料(优选粘膜粘合剂聚合物)混合、被其涂覆或与其分层，并且外部涂覆有肠溶材料(优选肠溶聚合物)。第二组分或控释组分还可以包含将有助于LD控释的速率控制材料。速率控制材料可以是控释组分的一部分。例如，速率控制材料可以是施加到含药物的芯上的速率控制聚合物，并且作为包含粘膜粘合剂材料的包衣或层的底包衣，或者速率控制材料可与LD混合以形成控释组分的控释基质或控释芯。第二组分或控释组分对于提供延长吸收从而提供延长且稳定的治疗覆盖范围至关重要。

可用于本发明的口服剂型还可包含脱羧酶抑制剂，如CD。脱羧酶抑制剂，如CD，可存在于第一或即释LD组分、第二或控释LD组分中，或同时存在于第一或即释LD组分和第二或控释LD组分中。脱羧酶抑制剂，如CD，也可以存在于与第一或即释LD组分和/或第二或控释LD组分分离和不同的组分中。更具体地，本发明的控释延长吸收口服剂型的一个实施方式可以包括：(i)包含LD的第一或即释组分；和(ii)包含LD的第二或控释组分。另一个实施方式可以包括：(i)包括LD和CD的第一或即释组分；和(ii)包含LD的第二或控释组分。进一步的实施方式可以包括：(i)包含LD的第一或即释组分；和(ii)包含LD和CD的第二或控释组分。仍又一实施方式可包括：(i)包含LD与CD的第一或即释组分；和(ii)包含LD和CD的第二或控释组分。另一实施方式可包括(i)包含LD的第一或即释组分；和(ii)包含LD的第二或控释组分，(iii)包含CD的第三或即释组分；和/或(iv)包含CD的第四或控释组分。

第一、第二、第三和/或第四组分可以是分离的和不同的组分，或者可以组合以形成较大组合组分的不同部分或区域。例如，第一或即释组分可以包括包含LD和/或CD以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末或粒剂，并且该粉末或粒剂是与第二或控释组分分离且不同的组合物，然而，两者都可以并入胶囊中用于施用给患者。可选地，第一或即释组分可以包括包含LD和/或CD以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的包衣或层，其中所述包衣或层被施加到第二或控释组分上或是其一部分。在该可选实施方式中，第一或即释组分与第二或控释组分组合以形成较大组合的组分的不同部分或组分。本领域技术人员将意识到，最终剂型中第一或即释组分相对于第二或控释组分的位置、结构和/或放置不是关键的，只要第一或即释组分允许在施用给患者剂型后药物如LD和/或CD立即释放，并且第二或控释组分具有本文所述的控释和/或粘膜粘合剂特性。

在一些实施方式中，控释组分包括速率控制材料，其可以与粘膜粘合剂材料相同或不同。速率控制材料和/或粘膜粘合剂材料减缓或延长活性剂或药物从控释组分的释放，从而进一步延长药物，优选LD和任选CD的释放和吸收。控释组分应在4至10小时周期，优选5至8小时周期内释放药物。

即释组分应提供药物(如LD和CD)的快速释放，从而迅速吸收药物(如LD和CD)。迅速吸收对需要快速“开期”的PD患者很重要。因此，本发明中有用的控释剂型可以提供LD血浆水平快速上升，优选达到治疗水平，并延续延长的时间周期。

在某些实施方式中，基于口服剂型中LD的总量，即释LD的量应在约10％至约40％的范围内，优选约15％至35％，以及最优选约20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。

脱羧酶抑制剂如CD通常与LD制剂一起提供，以抑制LD的脱羧，从而增加LD的生物利用度。在可用于本发明的控释剂型中，脱羧酶抑制剂可包含在即释组分、控释组分、即释组分和控释组分二者，或单独的即释和/或控释组分中，如前所述。优选地，脱羧酶抑制剂是CD，并且仅以即释形式被包括，例如在具有LD的即释组分中或与LD分离的即释组分中。在可选实施方式中，脱羧酶抑制剂，优选CD，以如前所述的即释形式和控释形式包括，例如在具有LD的控释组分中或在不含LD的单独控释组分中。在各种实施方式中，即释脱羧酶抑制剂，优选CD，的量基于口服剂型中脱羧酶抑制剂总量应为约75％至约100％，优选约80％至100％，和最优选约81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

在本发明的一个实施方式中，口服剂型包括(1)一种或多种包含LD的控释组分和(2)一种或者多种包含LD的即释组分。一种或多种控释组分可以配制成片剂、迷你片剂、珠粒、丸剂、粒剂或其组合。控释组分可以包括包含LD的芯，该芯涂覆有包含粘膜粘合剂材料或聚合物的层，并且进一步涂覆有包括肠溶材料或聚合物在内的外层。在某些实施方式中，控释组分的含药物的芯将包括速率控制材料，该速率控制材料可以与药物混合以形成控释基质芯，涂覆在含药物的芯上以在包含粘膜粘合剂材料或聚合物的包衣或层下方形成底包衣，并入到包含粘膜粘合剂材料或聚合物的包衣或层中，或其组合。在一些实施方式中，控释材料和粘膜粘合剂材料可以与LD混合在一起以形成控释/粘膜粘合剂芯。

即释组分可以配制为与控释组分分离或为其一部分的粉末、包衣、片剂、迷你片剂、珠粒、丸剂、粒剂或其组合。在某些实施方式中，即释组分是与控释组分分离的粉末、片剂、迷你片剂、丸剂、珠粒或粒剂的形式。在可选实施方式中，即释组分也可以作为即释包衣或层施加在一个或多个控释组分上。在某些实施方式中，即释组分可以施加到控释组分的肠溶包衣或围绕其。

在本发明的另一个实施方式中，口服剂型包括(1)一种或多种包含LD的控释组分和(2)一种或者多种包含LD的即释组分和(3)脱羧酶抑制剂组分，优选CD组分。脱羧酶抑制剂组分可以配制成粉末、包衣、片剂、迷你片剂、珠粒、丸剂、粒剂或其组合。脱羧酶组分可以是即释形式、控释形式或即释和控释形式二者。脱羧酶抑制剂可以与(1)一种或多种包含LD的控释组分和/或(2)一种或多种包含LD的即释组分共同配制。可选地，脱羧酶抑制剂可以与一种或多种包含LD的控释组分和/或一种或多种包括LD的即释组分分开配制。

控释组分可以包括含药物的芯，该芯含有LD和脱羧酶抑制剂(例如CD)两者，或者LD可以在与含有脱羧酶抑制剂的组分分离的控释组分中。在本发明的一个实施方式中，控释组分包括不含或基本不含脱羧酶抑制剂(如CD)的含LD的芯。在该实施方式中，基本不含意味着剂型中脱羧酶抑制剂总量的15％或更少在控释组分中，优选10％或更少、9％或更少、8％或更少、7％或更少，6％或更少、5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少或1％或更少。该实施方式的即释组分可以包括LD和脱羧酶抑制剂的组合。LD也可以在与脱羧酶抑制剂分开的即释组分中。

在本发明的一个优选实施方式中，口服剂型包括(1)一种或多种含有LD的控释成分和(2)一种和多种含有LD和CD的即释成分。在该实施方式中，控释组分可以包括含药物的芯，该芯涂覆有包括速率控制材料或聚合物的第一层，包括粘膜粘合剂材料或聚合物的第二层和包括肠溶材料或聚合物的外层或第三层。还可以添加额外的包衣或层，例如装饰性包衣或非功能性包衣，例如水溶性密封包衣，以分离芯、第一层、第二层和/或第三层或上覆第三层。这些装饰性或非功能性包衣也可用于分离即释组分与控释组分，以及将即释组分施加或粘附到控释组分上。如本文所用，当将具有非功能性或装饰性包衣作为最外层包衣的组合物置于USP溶解装置(I型或II型)中时，非功能性包衣或装饰性包衣应在30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟内溶解，该装置具有500-900ml pH为1-7的水性介质。

根据本发明的实践，本发明的组分可以通过本领域中常用的任何方法获得，例如共混、混合、造粒和/或涂覆过程，包括但不限于湿法造粒、流化床造粒/涂覆或挤出/滚圆，如在制药领域中公知的。所述组合物也可以用其它常规配制技术形成，例如压缩和/或击实。除了诸如LD和CD的药物之外，控释组分和/或速释组分还可以包含常规的药学上可接受的赋形剂，例如润滑剂、填料、粘结剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂(有时称为润湿剂)、pH调节剂、抗氧化剂或前述的混合物。

在本发明的一个实施方式中，控释和/或即释组分是包封的，优选地在硬明胶胶囊中的多颗粒。多颗粒可以是可以直接撒在食物或液体上以便于摄入的形式。

活性剂，例如CD和LD，可以组合并分散在整个含药物的芯中。在另一实施方式中，活性剂可以存在于含药物的芯的中心中，或者分层/涂覆在惰性芯上，例如糖球、微晶纤维素球、玻璃球、塑料球或其组合。

在本发明的一个实施方式中，口服剂型可以包括两种或更多种控释组分，它们以不同的速率释放药物，例如CD和LD。在该实施方式中，口服剂型含有至少两种控释组分，它们在类型、数量、厚度和/或包括速率控制材料的第一包衣，包括粘膜粘合剂材料的第二包衣和/或包括肠溶材料的第三包衣的组成上不同。

本发明中使用的粘膜粘合剂材料可以是均质的粘膜粘合剂材料，即单一类型的粘膜粘合剂材料或聚合物，或者可以包括多种类型的粘膜粘合剂材料和/或聚合物。粘膜粘合剂材料或聚合物可以具有某些特性，例如亲水性、疏水性、阳离子性、阴离子性和/或生物相容性，并且包括多个氢键基团、疏水性表面、带正电的基团和/或带负电的基团，用于粘附到粘膜表面，使得控释组分可以在吸收部位处保持、延长或减慢，从而允许LD在所需吸收部位从控释组分释放，从而提高生物利用度。此外，粘膜粘合剂材料或聚合物可以是天然的、合成的或来自生物来源。此外，粘膜粘合剂材料或聚合物可以由单一聚合物或两种或更多种不同聚合物的组合组成。在一个实施方式中，聚合物的尺寸可以在10,000道尔顿至1,000,000道尔顿，更优选20,000道尔顿至200,000道尔顿的范围内。

粘膜粘合剂聚合物的实例包括但不限于碱性甲基丙烯酸酯共聚物，例如氨基甲基丙烯酸酯共聚物。甲基丙烯酸酯共聚物的优选实例为碱性丁基化甲基丙烯酸共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，例如(聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1；CAS编号：24938-16-7；Evonik Industries)。/>是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物，比例为2:1:1。

粘膜粘合剂聚合物的其他实例包括但不限于甘油酯、甾体洗涤剂、聚卡波非(polycarbophil)(CAS编号9003-97-8；Lubrizol Corp.)、卡波姆、纤维素、壳聚糖、二乙氨基葡聚糖、二乙基氨基乙基葡聚糖、聚半乳糖胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、醇溶蛋白、聚亚胺、透明质酸、藻酸钠、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC钠)和藻酸盐或其组合。

粘膜粘合剂材料或聚合物可构成控释组分质量的约1-75％，优选地控释组分质量的约2-70％，最优选控释组分质量的约3-50％。优选地，粘膜粘合剂材料或聚合物是单独的100或与至少一种额外的粘膜粘合剂材料组合。上述粘膜粘合剂材料或聚合物的质量百分比基于具有在0.8至1.2毫米之间的珠粒尺寸的多颗粒。如果珠粒尺寸大于或小于0.8至1.2mm，本领域技术人员将理解，应相应地调整上述质量百分比。

可选地，粘膜粘合剂材料或聚合物是能够在人类胃肠道中存在的pH下形成正离子电荷的材料。据信，正电荷可以允许粘膜粘合剂材料与肠壁的负电荷相互作用，从而减缓或延迟控释组分的胃肠道转运时间。

肠溶包衣材料或聚合物是本领域已知的。通常，肠溶包衣聚合物设计用于防止药物在胃的低pH环境中从口服固体剂型释放，从而延迟药物释放，直到剂型到达小肠。因此，本发明的控释组分具有在pH 1.0下活性剂最小释放的体外释放曲线。在本发明的控释制剂中，相信第二、第三或外部肠溶包衣层在防止控释组分聚集方面提供了额外的优点。也就是说，肠溶包衣层防止控释粘膜粘合剂组分在胃的低pH环境中粘附在一起。

优选的肠溶材料是虫胶(紫胶桐酸(aleurtic acid)的酯)、玉米醇溶蛋白、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸乙酯)、乙酸三甲酯纤维素(CAT)、聚(乙酸邻苯二酸乙烯酯)(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。优选的肠溶聚合物在大于或等于pH5.5的pH下释放。示例包括或/>肠溶聚合物可构成控释组分质量的约1-40％，优选约1.5-30％，最优选约1.5-25％。上述肠溶涂覆聚合物百分比基于具有在0.8至1.2毫米之间的珠粒尺寸的多颗粒。如果珠粒尺寸更大或更小，则本领域技术人员将理解，应相应地调整上述质量百分比。

第二、第三或外部肠溶包衣应设计为在pH大于5.0、pH 5.5或更高、pH 6.0或更高或pH 6.5或更高下溶解。在某些实施方式中，第二、第三或外部肠溶包衣应设计为在5.0至6.4的范围内，优选5.0至6.0的范围内的pH下溶解。

肠溶包衣聚合物可以包括甲基丙烯酸共聚物或多种类型的甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物可包含30D-55(聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)1:1；100-55(聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)1:1；/>100(聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)，/>12,5(聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)；100(聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)1:2；/>12,5(聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)1和/>30D(聚(丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物)7:3:1；或其组合中的任一种。

在本发明的优选实施方式中，所述控释组分包括在所述含药物的芯上的第一速率控制包衣(即，在具有或不具有密封包衣的情况下施加到所述含药物的芯上或围绕所述含药物的芯)，包括施加到速率控制包衣上或围绕所述速率控制包衣的粘膜粘合剂材料的第二包衣(具有或不具有密封包衣)和包括施加到第二包衣上或围绕所述第二包衣的肠溶材料的第三包衣(具有或者不具有密封包衣)。第一速率控制包衣可以包括控释材料或聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、和或它们的混合物。优选地，控释材料在中性pH下不溶于水。另外，可使用的控释材料或聚合物描述于美国专利5,002,776中，该专利通过引用并入本文。在某些实施方式中，控释材料或聚合物是乙酸纤维素、乙基纤维素或其混合物。第一或速率控制包衣可以进一步包括成孔剂或通量增强剂，以调节药物从芯的释放速率。优选地，成孔剂或通量增强剂是水溶性材料，例如盐，即NaCl、KCl；糖，即乳糖、蔗糖、甘露醇、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。如果成孔剂或通量增强剂是水溶性聚合物，则其应具有低分子量，例如低于100,000，优选低于50,000，和/或应迅速溶解在水中，即，在25℃下，2wt％的水溶性聚合物应在15分钟或更短时间内，优选10分钟或更短的时间内，最优选5分钟或更短的时间内溶解在100ml水中。

除了上述的控释材料之外或代替上述的控释材料，控释组分还可以包括疏水性控释材料。可使用的疏水性材料的实例包括蜂蜡、白蜡、乳化蜡、氢化植物油、氢化蓖麻油、微晶蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、游离蜡酸如硬脂酸、蜡酸的酯、丙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、棕榈蜡、坎德拉蜡、褐煤蜡、地蜡(ozokerite)、石蜡(ceresin wax)、lardaceine、中国蜡及其混合物。可用于本发明的其它可能的控释赋形剂包括具有25至31个碳原子的饱和烃、具有25至31个碳原子的饱和醇、具有25到31个碳原子的饱和一元羧酸、由所述醇和一元羧酸获得的酯，其描述于美国专利6,923,984，通过引用并入本文。

在可选实施方式中，所述控释组分包括基质芯，所述基质芯包括控释材料(其可以是前述的控释材料和/或疏水材料)与药物(即CD和/或LD)的混合物。基质芯可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如润滑剂、填料、粘结剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂(有时称为润湿剂)、pH调节剂、抗氧化剂或上述物质的混合物。在该实施方式中，在用粘膜粘合剂包衣和外部肠溶包衣涂覆之前，可以用速率控制包衣或聚合物进一步涂覆基质芯。

在另一可选实施方式中，控释组分可以将控释材料并入粘膜粘合剂包衣中，该控释材料可以是前述的控释材料和/或疏水材料。粘膜粘合剂材料也可以起到控释材料的作用，或者有助于药物从控释组分的控释。

控释材料可构成控释组分质量的约1-35％，优选约2-30％，和最优选约3-25％。

除了粘膜粘合剂材料和肠溶材料外，本发明中使用的粘膜粘合剂包衣或层和肠溶包衣或层可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如增塑剂、润滑剂、填料、粘结剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂(有时称为润湿剂)、pH调节剂、抗氧化剂或上述物质的混合物。

一些通常已知的增塑剂包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、异布酯(isoebucate)、癸二酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、柠檬酸酯和John Wiley&Sons出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology(《聚合物科学与技术百科全书》)第10卷(1969年)中描述的那些增塑剂。优选的增塑剂是三乙酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯及其组合。取决于特定的增塑剂，基于控释、粘膜粘合剂和/或肠溶包衣的总重量，可以使用约0％至约25％，优选约2％至约15％的增塑剂的量。

可用于药物制剂的润滑剂是本领域已知的。合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、脂肪酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂基富马酸钠、脂肪酸盐、脂肪酸金属盐、单硬脂酸甘油酯、三山俞酸甘油酯、二山俞酸甘油酯、/>ATO、甘油酯、山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、糖酯、脂肪酸酯、滑石、水合硅酸镁、PEG 4000、硼酸、Carbowax(PEG)4000/6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷硫酸镁、Sterotex、蜡或其混合物。

可用于本发明组合物的填料的实例包括糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇、磷酸二氢钙、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、淀粉及其混合物。填料可构成控释组分质量的约1-50％，优选约2-45％，和最优选约5-40％。类似地，填料可构成即释组分质量的约1-50％，优选约2-45％，和最优选约5-40％。

可用于本发明组合物中的粘结剂的实例包括***胶、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶凝淀粉、明胶、黄芪胶、玉米醇溶蛋白或其混合物。优选地，粘结剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、明胶和乙基纤维素，或它们的混合物。特别优选的粘结剂包括水溶性粘合剂，例如聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物。粘结剂可构成控释组分质量的约0.1-15％，优选约0.2-10％，最优选约0.5-5％。粘结剂可构成即释组分质量的约0.1-15％，优选约0.2-10％，最优选约0.5-5％。

可用于本发明组合物的崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维钠、羧甲基纤维素钙、粉状纤维素、壳聚糖、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、藻酸钠以及它们的混合物。崩解剂可构成即释组分质量的约0.1-15％，优选约0.2-10％，和最优选约0.5-5％。

可用于本发明组合物的助流剂的实例包括胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石或其混合物。

一种或多种表面活性剂也可用于本发明的组合物中。表面活性剂可以是非离子表面活性剂或离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯烷基酯、聚乙二醇化甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸醇聚乙二醇醚、乙炔二醇、炔属醇、氧化烯嵌段聚合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯苯乙烯芳基醚、聚氧乙烯二醇烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧丙烯脂肪酸酯或上述的混合物。可能的非离子表面活性剂的进一步列表可以在Martindale的第1243-1249页，Extra Pharmacopoeia(《额外药典》)第29版中找到，其通过引用并入本文。

在某些实施方式中，非离子表面活性剂可包括脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基物、山梨糖醇酯乙氧基化物、烷基聚糖苷、它们的混合物等。某些非离子表面活性剂包括多元醇酯的聚氧乙烯衍生物，如聚山梨醇酯20(TWEEN)、聚山梨醇酯40聚山梨醇酯60/>和聚山梨醇酯80/>

在某些实施方式中，非离子表面活性剂还可包含d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、壬苯醇醚(nonoxinol)、泊洛沙姆、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、山梨醇倍半油酸酯、山梨糖醇三油酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)和前述的混合物。

任何种类的离子表面活性剂也可以并入本发明的组合物中。合适的离子表面活性剂包括但不限于羧酸酯如皂、酰基乳酸酯、氨基酸的酰基酰胺、硫酸酯如烷基硫酸酯和乙氧基化烷基硫酸酯、磺酸酯如烷基苯磺酸酯、酰基羟乙基磺酸酯(acyl isethionate)、酰基牛磺酸酯和磺基琥珀酸酯、磷酸盐、季铵盐和乙氧基化胺。优选的离子表面活性剂的实例是十二烷基硫酸钠。

表面活性剂可构成控释组分或速释组分质量的约0.1-15％，优选约0.2-10％，和最优选约0.5-5％。

可用于本发明组合物中的pH调节剂的实例包括药学上可接受的酸或碱，其可存在以调节导致最终组合物的中间组合物的pH并将最终组合物的药物环境的pH调节至所需或最佳pH范围。可使用的药学上可接受的酸的代表性实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸及其混合物。可使用的药学上可接受的碱的代表性实例包括但不限于氨、碳酸铵、二乙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺及其混合物。在某些实施方式中，pH调节剂是酸，优选有机酸，并且将构成控释组分质量的约0.5-20％，优选约0.75-15％，最优选约1-10％。可选地，pH调节剂是酸，优选有机酸，并且以酸与左旋多巴的摩尔比为约1:4至约4:1，优选约1:3至约3:1，最优选约1:2至约2:1存在于控释组分中。本发明的某些实施方式、即释组分、控释组分和/或最终口服剂型不含或基本不含pH调节酸，优选pH调节有机酸，最优选pH调节羧酸，如乙酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、丙酸、酒石酸、及其混合物。

可用于本发明组合物中的抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、偏亚硫酸钾(potassiummetabisulfate)、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚及其混合物。

在本发明的实施方式中，CD和LD在本发明的剂型中以约1:1至约1:10，优选约1:3至约1:5，和最优选约1:4的重量比存在。某些实施方式包含比例为约1:4的CD和LD，并且其中所有或基本上所有的CD都在即释组分中。

LD与CD的有用量的实例包括：(a)约140mg LD和约35mg CD；(b)约210mg LD和约52.5mg CD；(c)约280mg LD和约70mg CD；以及(d)约350mg LD和约87.5mg CD。上述值基于无水CD的重量。如果使用一水合物形式的CD，则量将略高。例如，35mg的无水CD相当于37.79mg的CD一水合物；类似地，70mg无水CD相当于75.58mg CD一水合物。

在本发明的实施方式中，即释组分可以包括小于控释组分。例如，即释组分中的LD与控释组分中的LD之比可以在0.15至0.49的范围内。例如，控释组分：即释组分中LD的重量比为至少约2:1，最优选为3:1。优选地，即释组分中LD的量应在施用剂型后一小时或更短时间内，优选在施用后45分钟或更短时间内，最优选在施用后约30分钟或更短时间内提供治疗剂量的LD。

如上所述，在包含脱羧酶抑制剂如CD的某些实施方式中，所有或基本上所有的脱羧酶抑制剂应在即释组分中。即释组分中即释脱羧酶抑制剂，优选CD的量基于口服剂型中脱羧酶抑制剂的总量应在约75％至约100％的范围内，优选约80％至100％，最优选约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

在本发明的一个实施方式中，控释组分包括一种或多种珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂，其尺寸通过12、14或16目，但可保留在18、20或25目筛网上。此外，珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂可以具有通过14目但可以保留在18或25目筛网上的尺寸。在某些实施方式中，本发明的剂型包括多种珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂，其尺寸通过12、14或16目，但可保留在18、20或25目筛网上。

控释组分将具有体外溶出曲线，其显示在pH 1.0时LD的最小释放和在接近中性pH(例如在pH 7或接近pH 7)时LD的延长释放。例如，使用美国药典(USP)I溶出法，在模拟胃液(pH 1.0，无酶)中以75rpm的搅拌速度持续2小时，最小释放可能导致LD的释放小于20％，优选小于10％，最优选小于5％。进一步，延长释放可以涉及在使用USP I溶解法以75rpm的搅拌速度在模拟胃液(pH 1.0，无酶)中前2小时后变为模拟肠液(pH 7.0，无酶的)后，在pH 7或附近超过至少4小时并高达另外的8小时释放。此外，如本文所用，在pH 7或附近包括在pH6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或7.6或约pH 6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或7.6的pH。

可用于本发明的口服控释剂型应包括一种或多种即释组分和一种或多种控释组分，其中在施用给人类患者之后，即释组分应当在施用剂型后1小时或更短时间内，优选在施用后45分钟或更短时间内，最优选在施用后约30分钟或更短时间内提供治疗剂量的LD。为了获得这种治疗水平，当使用USP I型或II型设备在37℃、转速为75rpms和900ml的pH在6.8和7.4之间、优选pH为7的水性介质下进行测试时，控释成分应表现出以下体外释放曲线：

上表中释放的LD的量基于控释组分中存在的LD的总量。在某些实施方式中，使用USP I型或II型设备在37℃、转速为75rpms和900ml的pH为1的水性介质下测试2小时时，控释组分也应释放小于25％的LD，优选小于20％，最优选小于15％。

在某些实施方式中，可用于本发明的口服控释剂型包括：(i)一种或多种包含LD和CD的即释组分，和(ii)一种或多种控释组分，即控释颗粒，例如珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂，其包含：(a)包含LD，任选地CD和至少一种药学上可接受的赋形剂的芯，(b)围绕芯的包含粘膜粘合剂材料的层或包衣，和(c)围绕粘膜粘合剂包衣(b)的包含肠溶材料的外包衣。该实施方式还可以包括芯或包衣中的控释材料，该包衣包括围绕芯并在包衣下方的控释材料，其包含粘膜粘合剂材料以及装饰性和/或非功能性密封包衣，如前所述。当使用USPI型或II型设备，用500-900mL pH为约1至约7.5的水性介质测试本发明剂型的该实施方式时，约75％至100％的CD在30分钟内释放，优选约85％至100％的CD在30分钟之内释放，最优选约90％至100％的CD在30分钟以内释放。此外，当使用USP I型或II型设备和500-900mLpH为约1至约4.0的水性介质测试剂型的该实施方式时，约15％至45％的LD在30分钟内释放，优选约20％至40％的LD在30分钟内释放，最优选约25％至35％的LD在30分钟内释放。当使用USP I型设备在37℃±0.5℃、转速为75rpms、和500-900ml的模拟胃液测试2小时和之后在pH 6.8磷酸盐缓冲液下测试剂型的该实施方式，显示出以下体外LD曲线：

NLT＝不小于。

在另一个实施方式中，本发明包括：a)如前所述的一种或多种即释组分；b)如前所述的一种或多种控释组分和c)一种或多种肠溶包衣组分。肠溶包衣组分包含芯和肠溶包衣，所述芯包含LD或LD的酯或其盐和/或脱羧酶抑制剂和至少一种如前所述的药学上可接受的赋形剂。当使用USP I型或II型设备在37℃、转速为75rpms和900ml的pH在6.8-7.4之间、优选pH为7的水性介质下测试时，肠溶包衣组分将在90分钟内，优选60分钟内，最优选45分钟内释放100％的LD和/或脱羧酶抑制剂。当使用USP I型或II型设备在37℃、转速为75rpms和900ml的pH为1的水性介质下进行测试时，肠溶包衣组分也将释放小于25％的LD，优选小于20％，最优选小于15％。

从控释组分释放的LD可产生体内LD血浆曲线(例如，均值体内LD血浆曲线)，血浆曲线包括在施用至受试者后约两小时之前没有出现的峰值，并且为高于峰值浓度的最大值(C_max)50％的LD血浆浓度提供至少三小时的持续时间。在另一个实施方式中，在血浆曲线中，峰值出现在施用于受试者后约一个半小时后，并且对于C_max的50％或以上的LD血浆浓度表现出至少四小时的持续时间。举例来说，该曲线可以在禁食条件下实现。

当本发明的制剂包括即释组分和控释组分时，在受试者口服施用本发明的剂型之后的体内LD血浆曲线可以包括口服剂型的施用时间；在施用剂型后约6小时或7小时内出现的对应于C_max的LD血浆浓度；在施用一小时内、更优选在30分钟内达到50％ C_max的均值时间。到50％ C_max的时间小于一小时，并且50％ C_max保持至少5.0小时。施用剂型后达到最大血浆浓度的时间(T_max)为30分钟至7小时。优选地，LD血浆水平保持在C_max的50％或以上至少5.5小时，更优选地，至少6.0小时，甚至更优选地至少6.5小时，并且最优选地，至少7.0小时。

当本发明的制剂包括即释组分和控释组分时，在受试者口服施用本发明的剂型之后的体内LD血浆曲线可包括LD波动指数，其范围可为0.5至1.5，优选约0.7至约1.3，更优选约0.7至约1.25。波动指数可以通过以下公式(C_max-C_min)/C_avg来确定，其中C_max是最大或峰值LD浓度，C_min是最小LD浓度，并且C_avg是整个测量间隔上的平均LD浓度。在某些实施方式中，波动指数是在稳定状态下或用本文所述制剂治疗后约10至约15天测定的，并且优选在从第一次早晨给药开始的时间段期间和第一次早晨给药后6、7、8、9、10、11或12小时测量。

本领域技术人员应理解，本文所述的药代动力学参数可通过对健康受试者或PD患者的单剂量或多剂量研究获得，除非特别说明。还应当理解，本文所述的药代动力学参数可以在进食或禁食条件下获得。应进一步理解，除非特别说明，否则本文所述的药代动力学参数是从采用至少3名或更多受试者或患者的单次或多次给药研究中获得的平均值。

本发明的即释组分和控释组分的组合提供了接近输液样的曲线。LD C_max本身与临床无关。临床相关的是达到LD的治疗水平(例如，50％ C_max的LD水平)的时间和维持在治疗水平(例如，50％ C_max)或以上的时间。达到LD治疗水平的时间较短与PD患者的“打开(on)”时间较快相关，而在治疗水平或治疗水平以上的延长时段则提供了所需的稳定的“输液样”曲线。

本发明的优点是提供持续时间大于5小时的持续LD血浆浓度和更一致的持续时间，其中LD血浆浓度＞50％ C_max的均值持续时间的百分比变异系数(CV)小于35％，优选小于30％。

本发明的优选组合物包括：

多颗粒制剂，其包含：a)一种或多种即释组分，其包含LD和/或CD和任选的至少一种如前所述的药学上可接受的赋形剂，以及b)一种或者多种控释组分，其包含控释珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂，其中珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂包含不含或基本上不含CD的LD芯，和至少一种如前所述的药学上可接受的赋形剂、施加到芯和/或围绕芯的粘膜粘合剂包衣或层以及围绕粘膜粘合剂包衣的肠溶包衣，其中控释珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂还包括控释材料。控释材料可以：i)与LD混合以形成控释基质芯，ii)作为包衣或层施加到包含LD和至少一种药学上可接受的赋形剂的芯上；iii)并入或混合到粘膜粘合剂包衣或层中，或iv)(i)、(ii)和/或(iii)的组合。如前所述的装饰性和/或密封包衣也可用于本实施方式的即释和控释组分中。

可选的优选组合物包括：

一种多颗粒制剂，其包含：a)一种或多种即释组分，其包含LD、CD和任选的至少一种如前所述的药学上可接受的赋形剂；b)一种或多种不含或基本不含CD的控释组分，其包含珠粒、丸粒、迷你片剂或粒剂，其中珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂包括LD的芯和至少一种如前所述的药学上可接受的赋形剂，施加到和/或围绕芯的粘膜粘合剂包衣或层以及围绕粘膜粘合剂包衣或者层的肠溶包衣，其中控制珠粒、丸粒、片剂、迷你片剂或粒剂还包括包含控释材料，和c)肠溶包衣组分，其包含多个肠溶包衣珠粒、丸粒、迷你片剂或粒剂，所述肠溶包衣珠粒、丸粒、迷你片剂或粒剂包括包含LD和/或脱羧酶抑制剂和至少一种如前所述的药学上可接受的赋形剂的芯和围绕芯的肠溶包衣。在控释组分中使用的控释材料可以：i)与LD和至少一种药学上可接受的赋形剂混合以形成控释基质芯，ii)作为包衣或层施加到LD和至少一种药学上可接受赋形剂的芯上；iii)并入或混合到粘膜粘合剂包衣或层中，或iv)(i)、(ii)和/或(iii)的组合。

在某些实施方式中，可用于本发明给药方案的剂型描述于美国专利号10,292,935和美国公开专利申请号2020/0009062(2019年9月17日提交的美国序列号16/573,634)中，其通过引用并入本文。

实施例

实施例1

制备了具有以下组成的即释粒剂：

*一水合物

使用类似于上面在美国专利号10,292,935的实施例5中描述的程序(制备组分1)混合制备粒剂，实施例5是，该专利通过引用并入本文。通常，CD、LD和交联羧甲基纤维素钠在高剪切造粒机中混合，并用5重量％的聚维酮水溶液湿法造粒。造粒后，将湿粒剂通过具有0.375英寸筛网的Comil，并在流化床中干燥。干燥的粒剂用配备有30目筛网的Fitzmill研磨，然后与硬脂酸镁混合。

实施例2

制备具有以下组成的控释颗粒(珠粒)：

通过类似于在美国专利号10,292,935的实施例5中描述的程序(制备组分II)制备控释珠粒，该专利通过引用并入本文。通常，LD、微晶纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠在高剪切造粒机中混合，并用5重量％的聚维酮水溶液湿法造粒。造粒后，使用配备有0.9mm孔径筛网的挤出机挤出湿粒剂，收集挤出物并将其装入配备有3mm交叉口圆盘(cross hatchdisc)的滚圆机中。将湿滚圆珠粒在流化床干燥器中干燥。将干燥的珠粒通过16个市售级(MG)和24MG筛网筛分，并收集通过16MG筛网但残留在24MG筛网上的珠粒。

使用流化床涂覆设备，用包含乙酸纤维素、共聚维酮、丙酮和异丙醇的溶液涂覆收集的珠粒。在施用目标涂覆(包衣)溶液之后，将控释涂覆的珠粒在流化床中干燥。将干燥的控释珠粒通过14MG和24MG筛网筛分，并收集残留在24MG筛网上的珠粒。在流化床中用包含Eudragit E100、滑石、丙酮和异丙醇的粘膜粘合剂溶液涂覆收集的控释涂覆珠粒。在将目标粘膜粘合剂涂覆溶液施加到控释涂覆的珠粒上之后，将粘膜粘合剂涂覆的珠粒在流化床中干燥。在流化床中用包含Eudragit L 100、滑石-柠檬酸三乙酯、丙酮和异丙醇的肠溶涂覆溶液涂覆干燥的粘膜粘合剂涂覆珠粒。在将目标肠溶包衣溶液施加到粘膜粘合剂涂覆的珠粒上之后，将肠溶涂覆的珠粒在流化床中干燥。将干燥的肠溶涂覆的珠粒通过14MG和24MG筛网筛分，并收集残留在24MG筛网上的珠粒。将收集到的珠粒与滑石共混。

实施例3

将实施例1的即释组分和实施例2的控释珠粒共混以产生具有67.49wt％控释珠粒和32.51％即释粒剂的混合物。将混合物填充到含有(a)180mg LD和45mg CD以及(b)270mgLD和67.5mg CD的硬明胶胶囊中。CD重量基于无水CD。

实施例4

根据实施例2的程序制备具有以下组成的控释颗粒(珠粒)：

实施例5

将实施例1的即释组分和实施例4的控释珠粒共混以产生具有68.11wt％控释珠粒和31.89％即释粒剂的混合物。将混合物填充到含有(a)180mg LD和45mg CD以及(b)270mgLD和67.5mg CD的硬明胶胶囊中。CD重量基于无水CD。

实施例6

根据实施例2的程序制备具有以下组成的控释颗粒(珠粒)：

实施例7

将实施例1的即释组分和实施例6的控释珠粒共混以产生具有67.5wt％控释珠粒和32.5％即释粒剂的混合物。将该混合物填充到含有(a)140mg LD和35mg CD；(b)210mg LD和52.5mg CD；(c)280mg LD和70mg CD；和(d)350mg LD和87.5mg CD的硬明胶胶囊中。CD重量基于无水CD。这些剂型在即释组分中含有约25％的总LD含量；在控释组分中含有75％的总LD含量和在即释组分中含有100％的总CD含量。

使用USP I型设备，在37℃±0.5℃下，以75rpms的转速和900ml的模拟胃液2小时和之后pH 6.8的磷酸盐缓冲液对本实施例中制备的210mg LD和52.5mg CD；280mg LD和70mg CD；350mg LD和87.5mg CD胶囊进行测试。使用USP I型设备，在37℃±0.5℃下，以75rpms的转速和900ml的模拟胃液2小时和之后pH 6.8磷酸盐缓冲液对本实施例中制备的140mg LD和35mg CD胶囊测试。体外溶出度测试的结果如下：

实施例8

在一项随机、开放标签、评分者盲法、多中心、两种治疗、两个周期的多剂量交叉研究中，将实施例3中描述的剂型施用给28名患有晚期PD的受试者。受试者被随机分为2个给药顺序中的1个：接受实施例3的组合物(“IPX203”)和即释CD-LD(“IR CD-LD”)片剂，该片剂以商品名或/>的美国食品药品监督管理局AB级的仿制药市售。受试者接受了15天的治疗，治疗周期之间有1周(±2天)的清除期。

该研究由筛查后的四(4)次临床就诊组成。每个治疗周期的第1天(第1次和第3次就诊)和每个治疗周期的第15天(第2次和第4次就诊)。如果给药方案在第1次就诊前至少4周已经稳定，则受试者可以在整个研究期间继续允许的非CD-LD类PD药物。

为了有资格参加这项研究，年龄≥40岁时被诊断患有特发性PD的受试者需要当前接受稳定的CD-LD方案，并经历运动并发症。运动并发症被定义为受试者每天经历“药效关期”发作并伴随有运动迟缓和僵直期，并且在历史上大多数早晨觉醒后都会经历“关期”状态。

筛查后2周内，在第1次就诊前3天的每一天，有资格的受试者都完成了其PD和给药日记，并在刚觉醒后到就寝在更受影响的一侧佩戴Kinesia 360传感器。受试者被要求在第1次和第3次就诊前的晚上10:00之前服用其最后一剂量的CD-LD。在每个治疗周期的第1次和第3次就诊时，在研究地点施用第一个早晨剂量的研究药物。

在每个治疗周期的第1天(第1次就诊和第3次就诊)，受试者到达研究地点并接受单剂量的研究药物。随机接受IR CD-LD的受试者从他们通常的研究前第一次早晨IR CD-LD剂量的单剂量开始。根据表1中提供的指导，随机接受IPX203组合物的受试者从基于其通常的研究前第一次早晨IR CD-LD剂量的单剂量开始。

表1

在临床的第1天，在服用第一研究药物剂量后，如果受试者在给药后≥连续3小时经历“关期”状态，或者根据研究人员的判断，受试者可以接受抢救药物。在IR CD-LD治疗期间需要抢救的受试者基于受试者的给药日记接受了与他/她的典型预治疗方案相对应的IRCD-LD剂量。为了在IPX203治疗期间进行抢救，受试者将接受IPX203的剂量，如表2中所述，他/她通常会在其早晨剂量后接受。

表2

注：100mg单位剂量的IR LD约转化为270mg单位剂量IPX203

第1天评估完成后，受试者出院，并建议其按照以下其初始方案服用处方研究药物：

ID CD-LD的初始给药方案与受试者的稳定研究前方案相同。如果他们服用单次每天就寝剂量的控释(“CR”)CD-LD，无论是单独服用还是与IR CD-LD联合服用，则停止CR CD-LD剂量，并用1:1毫克当量的IR CD-LD剂量代替。就寝剂量定义为受试者正常夜间睡眠期1小时内服用的CR CD-LD剂量。

IPX203的初始给药方案根据表2中提供的指导，该指导基于每个个体的研究前IRCD-LD早晨剂量和每日给药方案。IPX203的给药方案预计为一天3次，约每7至8小时。

在每个治疗周期的第1天至第9天期间，如有必要，研究者可以调整每个受试者的研究药物，以优化疗效、耐受性和安全性。给药方案要求在每个治疗周期的最后5天(第10-14天)保持稳定。在第15天的临床就诊中，受试者接受与第10-14天他们已经服用的相同的稳定药物方案。

在诊所由对给药不知情的合格临床工作人员定期评估药代动力学和疗效/药效学——每个治疗周期的第1天(第1次和第3次就诊)给药后上至8小时，和每个治疗周期的第15天(第2次和第4次就诊)上至10小时。无论受试者是在第1天接受了抢救剂量，还是在第15天根据其既定的稳定给药方案接受了额外剂量，都要进行这些评估。此外，受试者完成了PD和给药日记，并在第1、2和4次就诊前3天的每一天觉醒后立即在受试者更受影响的一侧的脚踝和手腕上使用Kinesia 360传感器。

主要参数是在每个治疗周期结束时收集的受试者最近3天的PD日记中，觉醒小时期间“关期”时间的平均百分比。次要疗效参数利用了从PD日记中收集的额外数据；从Kinesia 360传感器获得的运动障碍、移动性和震颤测量；和在每个治疗周期的第15天在给药前收集的MDS-UPDRS评分。

药效学也使用受试者运动评估和MDS-UPDRS第III部分评分进行评估。根据每次治疗后的CD和LD血浆浓度-时间曲线计算药代动力学参数。通过回顾报告的不良事件、伴随药物、生命体征、心电图(“ECG”)、临床实验室测试、体检、哥伦比亚***严重程度评定量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)(“C-SSRS”)和生命体征来评估安全性。

入选标准：

研究中将招募的潜在受试者必须满足以下所有标准：

1.年龄≥40岁时被诊断患有特发性PD的男性或女性受试者，他们正在用稳定的CD-LD方案进行长期治疗，但经历运动并发症。特发性PD由英国帕金森病学会脑库诊断标准(United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank Diagnostic Criteria)定义。受试者的帕金森病没有已知的次要原因(如血管、毒素或药物诱导的、代谢或感染)，受试者也没有伴有帕金森病症状的另一种神经退行性疾病(如进行性核上性麻痹、皮质基底部变性、多***萎缩)。

2.能够提供书面知情同意书，并愿意在进行任何研究特定程序之前签署HIPAA授权。

3.筛查时有生育潜力的女性受试者尿妊娠试验呈阴性。

4.滥用药物的阴性尿液筛查和酒精呼气测试筛查。

5.Hoehn和Yahr阶段2、3或4(包含在MDS-UPDRS第III部分中)。

6.同意在整个研究过程中以及完成研究后持续6周使用医学上可接受的避孕方法。

7.筛查时蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment)(MoCA)评分≥24在“开期”状态下。

8.在筛查前持续4周，受试者每天经历“药效关期”发作，伴随有运动迟缓和僵直期，并且在历史上大多数早晨觉醒后都会经历“关期”状态。

9.在第1次就诊中，对3天PD日记的浏览证实了以下内容：受试者能够正确地完成日记中的有效条目；并且受试者在3天的觉醒小时期间每天平均至少有2.5小时的“关期”时间，其中每天至少1.5小时的“关期”时间。超过1天的日记没有归还，或者一个24小时日记日中缺失超过2小时(4个半小时)，则表示无法正确完成日记。

10.有反应的CD-LD疗法，并且目前在第1次就诊前以CD-LD的稳定方案治疗持续至少4周，以及：

a.早晨剂量需要100至250mg LD的IR CD-LD

b.需要至少400mg LD的IR CD-LD的每日总剂量

c.服用1800mg LD的最大每日总剂量，包括单独的ID CD-LD或IR CD-LD与CR CD-LD的单次每日就寝剂量组合

d.具有每日4至9次的CD-LD的给药频率

e.通常对当天的第一次剂量的ID CD-LD经历“开期”应答

f.根据历史，IR CD-LD的第一次早晨剂量的疗效持续小于4小时，通常在下一次剂量前药效“关期”；或受试者在4小时前服用第二剂PD药物以避免“关期”

11.在第1次就诊前持续至少4周，除了每日单次就寝剂量外，未使用CR CD-LD剂量。

12.在第1次就诊前过去4周，未使用任何剂量的(卡比多巴和左旋多巴)缓释胶囊。

13.在筛查时，处于“关期”状态的MDS-UPDRS第III部分评分为：

a.至少20个单位

b.在“开期”状态下至少增加25％或10个单位。

14.在筛查时，受试者有可预测的“关期”时期，其定义为MDS-UPDRS第IV B部分(运动波动)第4.5项运动波动复杂性的1或2评分。

15.在筛查时，具有MDS-UPDRS第IV B部分第4.3项(处于“关期”状态的时间)评分≥1。

16.血红蛋白水平必须高于实验室正常参考范围的下限。

17.能够并愿意遵守协议，包括完成日记，以及所有预定研究就诊、数据和血样采集时间的可用性。

剂量的选择

IPX203的初始剂量是根据晚期PD患者使用IPX203和IR CD-LD获得的先前的PK数据选择的。IPX203剂量旨在达到与受试者相应剂量的IR CD-LD相当(约20％)的LD峰值浓度。据估计，来自IPX203的约270至360mg的LD剂量将提供与来自IR CD-LD的100mg LD的峰值LD浓度相当的峰值LD浓度。

第1天推荐的IPX203的第一次早晨剂量是基于受试者的研究前IR CD-LD早晨剂量；将100mg单位剂量的ID CD-LD转换成360mg单位剂量的IPX203，如上表1所述。如表2中所述，白天IPX203的后续剂量基于受试者在下午和晚上(中午至就寝时间)最频繁的研究前LD剂量，其以剂量比例的方式将IR CD-LD中的LD 100mg单位剂量转换为IPX203中的LD270mg。该研究允许对270mg和360mg的IPX203单位剂量进行评估，作为100mg单位剂量的IRCD-LD的替代转换。估计的IPX203给药方案为一天3次，约每7至8小时给药。

初始IR CD-LD给药方案与受试者的稳定研究前方案相同(除非他/她服用单次每天就寝剂量的CR CD-LD，无论是单独服用还是与IR CD-LD联合服用，在这种情况下，CR CD-LD剂量停止，并用1:1mg当量IR CD-LD剂量代替)。

在每个治疗周期的前9天，研究人员可以调整IPX203和IR CD-LD剂量方案，以获得最佳疗效、耐受性和安全性。每个治疗周期第10至15天的研究药物方案应保持稳定，没有剂量调整。

在每次预定的临床就诊(每个治疗周期的第1天和第15天)，受试者到达时已经禁食至少8小时，并自前一天晚上10点起(第1次和第3次就诊)或至少5小时(第2次和第4次就诊)停止服用研究药物。咖啡、茶、水和果汁在给药前至多1小时内允许使用。所有研究药物均使用240mL室温水施用。受试者被指示完整吞下研究药物，而不压碎或咀嚼。给药后约1小时，在研究地点提供低蛋白早餐。午餐至少在4小时后提供，晚餐可以提供。允许吃零食，但是不在早晨给药后±1小时内。

在临床就诊之间的家庭给药阶段期间，对膳食没有限制。

两个治疗周期相隔约1周的清除期。

通过直接静脉穿刺或IV导管采集血样(6mL)，用于测量以下标称时间的LD和CD血浆浓度：

每个治疗周期的第1天：给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、5.5、6、6.5、7、7.5和8小时。

每个治疗周期的第15天：给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8和10小时。

受试者在第1次、第2次和第4次就诊返回诊所前的最后3天完成PD日记。日记中的每个条目都表明受试者在接下来的30分钟内的占主导的运动状态为以下5种状态之一：

·“关期”

·“开期”，没有运动障碍

·“开期”，不麻烦的运动障碍

·“开期”，麻烦的运动障碍

`入睡

运动状态定义如下：

“开期”被定义为受试者的药物在移动性、缓慢和僵硬方面提供益处的状态。

“关期”被定义为药物已经药效关期，不再提供移动性、缓慢和僵硬方面的益处的状态。

运动障碍被定义为作为药物作用的并且在“开期”时间期间发生的非自愿扭转、转动运动。

不麻烦的运动障碍不会干扰功能或引起有意义的不适。

麻烦的运动障碍干扰功能或引起有意义的不适。

“良好开期”被定义为没有运动障碍的“开期”加伴随不麻烦运动障碍的“开期”。

MDS-UPDRS量表包括4个部分：第一部分(日常生活的非运动经历)；第二部分(日常生活的运动经历)；第III部分(实时运动检查)和第四部分(运动并发症)。第一部分、第二部分和第四部分是受试者完成的问卷，并描述了他们上周的经历。每次治疗，MDS-UPDRS第I、II、III和IV部分在筛查时(受试者处于“开期”状态时)和在第15天给药前施用。MDS-UPDRS第III部分也在受试者处于“关期”状态时在筛查时施用。

受试者在返回进行第1次、第2次和第4次就诊前的最后3天，在受试者最受影响一侧的手腕和脚踝上佩戴Kinesia 360传感器。受试者被要求在觉醒后立即佩戴Kinesia 360传感器，直到上床睡觉，淋浴、洗澡或游泳期间除外。

合格的治疗盲法评分者(在运动状态评估方面受过训练的研究人员或临床工作人员)在给药前1小时和0.5小时、就在给药前以及给药后每半小时至第1天8小时和第15天10小时对受试者的运动状态进行研究者评估。受试者的运动状态被报告为上面签订的5种状态之一，并计算“良好开期”。

MDS-UPDRS第III部分在给药前第1天和第15天施用，并且给药后每小时上至8小时(第1天)和10小时(第15天)。第III部分包括18个项目，包括言语、面部表情、僵直、手指敲击、手部动作、旋前-旋后手部动作(pronation-supination hand movement)，脚趾敲击、腿部灵活性、从椅子上抬起、步态、步态冻结、姿势稳定性、姿势、动作的整体自发性、手部姿势性震颤、手部运动性震颤、静止震颤幅度(四肢、嘴唇/下巴)和静止震颤的恒定性，每一项得分均为5分(正常至严重级别)；它还包括运动障碍影响问题。

所有药代动力学分析均按照FDA 2003年生物利用度和生物等效性研究指南进行。

非房室方法(noncompartmental method)用于估计LD和CD的T_max、C_max、AUC_t、AUC_∞、ke和t_1/2(Phoenix WinNonlin，6.4.0版)。分别通过估计AUC_0-2、AUC_2-8和AUC_8-∞来评估第1天0-2小时、2-8小时和8小时外推至无穷大之间的LD暴露程度。估计第15天0至2小时和2至10小时之间的部分AUC(AUC_0-2和AUC_2-10)。此外，使用相邻时间点之间的线性插值来估计每次治疗的血浆LD浓度达到C_max的50％和430ng/mL的时间，以及LD血浆浓度超过C_max的50％和430ng/mL的持续时间。生物利用度计算为IPX203和IR CD-LD的剂量归一化AUC_∞值的算术平均比。归一化IPX203数据归一化为280mg LD和70mg CD，归一化IR CD-LD归一化为100mg LD和25mg CD。累积计算为第15天的AUC_tau与第1天的AUC_tau之比，其中第1天的tau值(给药间隔)与第15天的tau值相同。在第15天进行药代动力学评估的10小时内，波动指数计算为(C_max-C_min)/C_avg。

使用混合效应方差分析评估IPX203相对于IR CD-LD参考治疗的生物等效性，所述混合效应方差分析包括治疗、周期和顺序作为固定效应，顺序内受试者作为随机效应。

帕金森病日记数据(第12-14天)

本研究的主要疗效参数是根据每个治疗周期结束时收集的受试者PD日记的觉醒小时期间的平均“关期”时间百分比。对于受试者记录日记数据的3天中的每一天(第12-14天)，通过将检查的“关期”的半小时间隔数相加来计算总“关期”时间。“关期”时间百分比计算为“关期”总时间除以未入睡总时间(即觉醒小时)。每个受试者的平均“关期”时间百分比是3天“关期”时间百分比的均值。使用混合效应ANOVA比较治疗之间的主要端点，所述混合效应ANOVA包括治疗、周期和顺序作为固定效应，顺序内受试者作为随机效应。提供了总结统计数据(均值、标准差、中值、最小值、最大值)，以及LS均差、SD和p值以及95％ CI。还明确呈现了觉醒小时期间的平均“关期”时间结果，以及治疗的受试者数(％)。

次要PD参数的表现包括以下方面的总结统计、分类呈现和ANOVA治疗比较(LS表示差异、SD、p值和95％ CIS)：

·每个运动状态的平均总时间

·16个觉醒小时归一化的平均总“关期”和“良好开期”时间(计算为特定状态下的小时与觉醒小时的比例乘以16)

·临床(运动)波动的平均次数(定义为从“开期”到“关期”的变化，反之亦然)

·“良好开期”状态的平均持续时间和任何“开期”状态的平均持续时间。

此外，按照治疗明确总结了几个次要参数的结果，并使用Fisher精确检验进行了比较：

·受试者从夜间睡眠中觉醒后处于“开期”或“关期”状态的比例

·与基线相比“关期”时间减少至少0.5、1、1.5、2、3和4小时的受试者比例。基线“关期”时间是第1次就诊前3天的平均“关期”的时间。

从筛查到给药前的MDS-UPDRS变化(第I、第II、第III和第IV部分)

在筛查时(当受试者处于“开期”状态时)和第15天给药前，对每次治疗的均值MDS-UPDRS第I、II、III、IV、II+III部分和总分进行总结。当受试者处于“关期”状态时，均值MDS-UPDRS第III部分评分也在筛查时进行总结。通过使用混合效应ANCOVA按照治疗比较每个MDS-UPDRS部分的第15天给药前评分，其中治疗、周期、顺序作为固定效应、基线(筛查)值作为协变量以及顺序内受试者作为随机效应。

单个MDS-UPDRS第IV部分问题的结果也采用总结统计(绝对值和筛查值的变化)和使用类似ANCOVA的治疗比较呈现。还包括显示每个绝对或变化分数的受试者比例的分类呈现。

Kinesia 360传感器数据

Kinesia 360传感器数据(震颤、运动障碍和移动性)通过使用总结统计数据按照治疗进行总结，并使用混合效应ANOVA在治疗之间进行比较，其中治疗、周期和顺序为固定效应，顺序内受试者为随机效应。报告了以下参数：

·震颤-总佩戴时间、总震颤时间、百分比震颤时间(总佩戴时间的百分比)、震颤受试者的数量(％)；

·运动障碍-运动障碍时间、运动障碍时间百分比、运动障碍受试者的数量(％)；

·移动性-休息时间百分比、最近活动(非步态)时间、步态时间百分比、总活动时间百分比、步态期间手臂摆动百分比、佩戴时间步数、佩戴时间每小时步数。

受试者运动状态的研究者评估(第1天和第15天)

如果受试者接受抢救性药物治疗或停止了研究评估，则在第1天的所有后续运动状态评估都被指定为“关期”值进行分析。

研究者在第1天和第15天对受试者运动状态的评估进行总结，包括总结统计、分类呈现和ANOVA治疗比较(LS表示差异、SD、p值和95％CIS)，如下所示：

·每个运动状态的总时间

·到达第一次“开期”(任何“开期”状态)和“良好开期”状态的时间

此外，按照治疗明确总结了几个参数的结果，并使用Fisher精确检验进行了比较-按时间点处于“关期”或“良好开期”状态的受试者比例。

MDS-UPDRS第III部分(运动检查)

MDS-UPDRS第III部分评分按照对每个时间点(第1天给药前，给药后1-8小时每小时，第15天给药前和给药后1-10小时每小时)的治疗总结。通过使用混合效应协方差分析(ANCOVA)按照治疗对给药后得分进行比较，其中治疗、周期、顺序为固定效应，基线(第1天给药前)值为协变量，顺序内受试者为随机效应。还总结了第1天和第15天的给药后平均MDS-UPDRS第III部分评分，并通过使用类似的ANCOVA模型按照治疗进行比较。通过使用混合效应ANOVA按照治疗比较给药前得分，其中治疗、周期和顺序为固定效应，顺序内受试者为随机效应。

类似地，在每小时给药后时间点和总体(整个评估期)总结第1天和第15天MDS-UPDRS第III部分评分自第1天给药前的均值变化，并通过使用ANCOVA模型按照治疗进行比较，其中治疗、周期和顺序为固定效应，基线(第1天给药前)值为协变量，顺序内受试者为随机效应。

MDS-UPDRS第III部分量表的运动迟缓问题(问题4至8和14)的结果按照治疗总结为从第1天开始在每个评估时间给药前的均值变化和给药后的平均。对于问题4至8，对左侧和右侧进行了评估；在分析之前将左侧和右侧的得分相加。结果总结为运动迟缓总分，并单独针对每个问题。这些数据通过使用混合效应ANCOVA按照治疗进行比较，其中治疗、周期和顺序为固定效应，基线(第1天给药前)值为协变量，顺序内受试者为随机效应。

第1天和第15天按照治疗总结了MDS-UPDRS第III部分评分从第1天给药前评分至少4、7和13个单位的均值改善持续时间，并提供了具有特定的效应持续时间的受试者比例的分类呈现。使用混合效应方差分析按照治疗比较效应的持续时间，其中治疗、周期和顺序为固定效应，顺序内受试者为随机效应。

为了确定效应的持续时间，使用了两个相邻时间点之间的中间点。例如，如果受试者在给药后1小时的MDS-UPDRS第III部分评估中没有4个单位的改善，但在给药后2小时的评估中有改善，在3小时评估时失去了4个单位，则使用插值时间值将效应的持续时间视为小时。

研究中招募的受试者的人口统计如下：

	随机的(N＝28)	完成者(N＝27)
			年龄(年)	66.4±10.1	65.9±9.8
高度(cm)	169.7±10.3	169.8±10.4
			重量(kg)	83.0±18.7	83.4±18.9
体重指数(kg/m2)	28.9±6.7	29.0±6.8
			性别，n(％)
男性	16(57.1％)	16(59.3％)
			女性	12(42.9％)	11(40.7％)
人种，n(％)
			白色人种	26人(92.9％)	25(92.6％)
其他a	2(7.1％)	2(7.4％)

^a一名受试者为非洲裔美国人、高加索人和亚洲人；一名受试者为西班牙裔和美洲印第安人

研究中受试者的基线疾病特征和治疗史如下：

注：除非另有说明，否则数值为均值±SD。

按给药频率的每日LD剂量的研究前分布如下表所示：

如上表所示，大多数受试者每天接受4次IR CD-LD剂量，其中总每日LD剂量范围为400至≥1250mg。LD的最大总每日剂量为1550mg。此外，8名受试者在就寝时接受单次剂量CRCD-LD 200mg。

在第1天，IR CD-LD的均值LD第一次剂量为159mg，IPX203为573mg，并且在第1天给药前，IR CD-LD的中位LD血浆浓度为43ng/mL，IPX203为41ng/mL。下表总结了第1天的药代动力学值。

LD第1天主要参数为：

^aN＝26.

^b相对于IR CD-LD。

注：值为均值±SD，除了T_max，其为中值(min-max)。所示剂量为LD；CD和LD在每次治疗中以1:4的固定比例存在。所有剂量水平均指当天的第一剂量。

抢救治疗前第1天的均值左旋多巴血浆浓度分布如图1所示。

LD第1天的次要参数为：

注：持续时间值为均值±SD；达到数值的时间是中值(min-max)。

剂量归一化LD参数为：

^aN＝26.由于数据点不足，编号110-008的受试者没有计算AUC_∞。

注：对于IR CD-LD，值归一化为100 mg LD，对于IPX203，值归一化为280 mg LD。值为均值±SD。

抢救治疗前第1天的平均剂量归一化LD血浆浓度分布如图2所示。

LD部分AUC值为：

^a N＝26，因为在IR CD-LD后的1个受试者中不能可靠地估计值。

^b N＝25，因为在IR CD-LD后的1名受试者中和在IPX203后的1名受试者中不能可靠地估计值。

注：报告的数据是测试/参考的ln-转换剂量归一化几何均值的比例，表示为百分比和90％CI。所有数据均归一化为100 mg LD。

CD第1天主要参数为：

/>

^aN＝26；^bN＝20；^c相对于IR CD-LD；^dN＝19；^eN＝5；^fN＝7；^gN＝6

抢救治疗前第1天的平均CD血浆浓度分布如图3所示。

CD剂量归一化参数为：

^a N＝26；^b N＝20

注：数值为均值±SD。IR CD-LD的PK参数归一化为25mg CD，IPX203归一化为70mgCD。

在第15天，在稳定给药方案的临床中，施用的均值(±SD)LD对于IR CD-LD为159±46.1，和对于IPX203(第一次早晨给药)为560±206.2，并且IR CD-LD和IPX203的第一次再给药的中值时间分别为4.0和7.0小时。在第15天给药之前，IR CD-LD的中值LD血浆浓度为34ng/mL，IPX203的中值LD血浆浓度为327ng/mL。

在整个10小时的评估中，第15天每次治疗后的平均LD血浆分布如图4所示。

第15天的药代动力学值总结在下表中。

LD第15天主要参数为：

参数	IPX203	IR CD-LD
			(N＝27)	所有剂量	所有剂量
Cmax(ng/mL)	2768±1259	2357±1179
			Tmax(h)	1.5(0.5-6.0)	0.5(0.5-2.0)
AUCtau(ng·h/mL)	11214±4887	3879±1744
			剂量水平1(N＝7)	283mg(均值)	100mg
Cmax(ng/mL)	1468±383	1217±371
			Tmax(h)	2.0(0.5-4.0)	1.0(0.5-1.5)
AUCtau(ng·h/mL)	6497±1996	2362±449
			剂量水平2(N＝10)	576mg(均值)	150mg
Cmax(ng/mL)	3116±1281	2489±1169
			Tmax(h)	1.5(0.5-6.0)	0.5(0.5-1.5)
AUCtau(ng·h/mL)	12016±4670	3862±1916
			剂量水平3(N＝8)	698mg(均值)	200mg
Cmax(ng/mL)	3100±1005	2730±901
			Tmax(h)	1.3(0.5-3.0)	0.8(0.5-2.0)
AUCtau(ng·h/mL)	13455±4890	4662±1376
			剂量水平4(N＝2)	900mg(均值)	250mg
Cmax(ng/mL)	4250±382	4195±417
			Tmax(h)	2.3(2.0-2.5)	0.5(0.5-0.5)
AUCtau(ng·h/mL)	14748±2466	6148±549

注：值为均值±SD，除了T_max，其为中值(min-max)。所示剂量为LD的；CD和LD在每次治疗中以1:4的固定比例存在。根据受试者在IR CD-LD治疗期内的LD剂量(100、150、200或250mg)，将受试者分组为剂量水平(1-4)。为每个剂量水平提供第一剂量的均值IPX203 LD剂量。

LD第15天次要参数为：

/>

注：持续时间值为均值±SD。持续时间值是在整个可用浓度-时间曲线(10小时)上估计的。根据受试者在IR CD-LD治疗期内IR CD-LD的LD剂量(100、150、200或250mg)，将受试者分组为剂量水平(1-4)。为每个剂量水平提供第一剂量的均值IPX203 LD剂量。

LD第15天的剂量归一化值为：

注：对于IR CD-LD，值归一化为100mg LD，对于IPX203，值归一化为280mg LD LD累积、波动和时间不变性参数为：

^a N＝26

注：累积比例计算为第15天的AUC_tau与第1天的AUC_tau的比例，其中第1天的tau(给药间隔)被分配为与第15天的tau相同。

波动指数计算为10小时评估期内的(C_max-C_min)/C_avg。

时间不变性计算为第15天的AUC_tau与第1天的AUC_∞的比例。

CD第15天的主要参数为：

/>

注：值为均值±SD，除了T_max，其为中值(min-max)。所示剂量为LD的；CD和LD在每次治疗中以1:4的固定比例存在。根据受试者在IR CD-LD治疗期内的IR CD-LD的LD剂量(100、150、200或250mg)，将受试者分组为剂量水平(1-4)。为每个剂量水平提供第一剂量的均值IPX203 LD剂量。

在整个10小时评估中，第15天每次治疗后的平均CD血浆曲线如图5所示。

CD第15天的剂量归一化值为：

注：对于ER CD-LD，值归一化为25mg CD，对于IPX203，值归一化为70mg CD。CD累积、波动和时间不变性参数为：

^a N＝26；^b N＝20

注：累积比例计算为第15天的AUC_tau与第1天的AUC_tau的比例，其中第1天的tau(给药间隔)被分配为与第15天的tau相同。

波动指数计算为10小时PK评估内的(C_max-C_min)/C_avg。

时间不变性计算为第15天的AUC_tau与第1天的AUC_∞的比例。

疗效结果

根据每个治疗周期第12至14天的PD日记数据测量的主要疗效参数“关期”时间占觉醒小时的百分比的结果为：

上述数据表明，相比用IR CD-LD的33.5％，用IPX203治疗，受试者经历显著较少的“关期”时间占觉醒小时的百分比，均值为19.3％。

PD日记数据总结如下：

注：筛查数据是在第-3天至第-1天收集的。在每个治疗周期的第12-14天收集的积极治疗数据。均值表示受试者报告在3天采集期内处于特定运动状态的每天的平均时间。

“良好开期”时间＝没有运动障碍的“开期”时间+伴随不麻烦运动障碍的“开期”时间。

MDS-UPDRS第I-IV部分(用药前第15天)

每次治疗，在筛查时(受试者处于“开期”状态时)和第15天给药前施用MDS-UPDRS第I、II、III和IV部分。还在受试者处于“关期”状态时在筛查时施用MDS-UPDRS第III部分。第I、II和IV部分包含询问受试者过去一周的回顾性经历的问题。第III部分是由研究者进行的实时运动检查，以评估PD的运动体征。

当在第15天按照治疗比较给药前均值MDS-UPDRS第I-IV部分评分时(治疗之间LS均值差)，在IPX203治疗期间，第III部分(-8.1[25.3]，p＝0.0272)、第IV部分(-1.6[3.09]，p＝0.0109)、第II+III部分(-9.0[26.9]，p＝0.0213)和MDS-UPDRS总分(-11.5[30.9]，p＝0.0116)的评分显著低于IR CD-LD治疗期间，表明较小的PD损害。第I部分和第II部分的结果显示没有显著的治疗差异。筛查时，所有处于“关期”状态的受试者的均值第III部分评分为42.6；在IR CD-LD治疗期间，第15天的平均评分为41.6，而在IPX203治疗期间，均值评分降至33.5(LS均值差-8.1[25.0].p＝0.0025)。

在第1天，两种治疗的平均用药前MDS-UPDRS第III部分评分相似(IPX203和IR CD-LD分别为42.8和41.4)，反映了用药前的“关期”状态，受试者自前一天晚上10点起未服用PD药物。

在1小时和2小时的时间点，在IPX203和IR CD-LD二者治疗期间，MDS-UPDRS第III部分评分均比给药前值显著降低，治疗之间没有显著差异。从给药后3至8小时，相比IR CD-LD，IPX203与MDS-UPDRS第III部分评分的显著更大的降低相关。在给药后7小时的时间点，用IPX203的治疗与几乎10个单位的均值改善相关，对比IR CD-LD的0.2个单位的恶化。在给药后8小时时期内，IPX203和IR CD-LD治疗周期的受试者的均值MDS-UPDRS评分分别降低了19.3分和8.4分。以下是第1天给药前MDS-UPDRS第III部分评分的变化总结：

注：第1天抢救后数值被输入为给药前的数值。

为了进一步表征每次治疗的效果持续时间，使用最小改善阈值(4、7和13个单位的改善)分析MDS-UPDRS第III部分数据。至少4个MDS-UPDRS第III部分单位的改善代表了对患者具有临床意义的最小变化。在第1天，根据至少4、7和13个MDS-UPDRS第III部分单位的最小改善阈值，受试者在IPX203治疗期间的药效学效果的总持续时间显著长于IR CD-LD治疗，如下总结表所示：

注：第1天抢救后数值被输入为给药前的数值。

第1天均值MDS-UPDRS第III部分的图在图6中示出。

在第15天给药前，当受试者至少5小时没有接受研究治疗时，IPX203治疗期间均值MDS-UPDRS第III部分评分(33.5)显著低于ID CD-LD治疗期间(41.6)。IPX203的临床效果持续到第二个早上。在第15天给药后10小时评估期内，受试者看到用两种治疗从第1天给药前评分的改善，如下表中所总结：

^a这些数值反映了从第1天给药前到第15天给药前的变化

注：未输入第15天再给药后的数值。

MDS-UPDRS第III部分评分的最小改善阈值分析表明，两个治疗组的总改善持续时间相似，至少为4和7个单位，但IPX203的总改善持续时间显著更长，至少为13个单位。

图7显示了第1天单次给药后治疗的均值LD血浆浓度以及MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的变化的时间过程。图7显示了LD血浆浓度曲线和通过MDS-UPDRS第III部分评分的变化评估的响应之间的良好一致性。在两种治疗之间MDS-UPDRS第III部分评分从平均基线的最初下降(对应于运动症状的改善)是相当的。然而，与IR CD-LD治疗后相比，IPX203治疗后MDS-UPDRS第III部分评分的下降持续更长的持续时间。MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的最大下降发生时间滞后于特定治疗的LD峰值血浆浓度的时间。

图8显示了受试者稳定给药方案第15天治疗后，均值LD血浆浓度以及MDS-UPDRS第III部分评分自平均第1天给药前的变化的时间过程。在第15天给药前，IPX203治疗显示MDS-UPDRS第III部分评分的均值下降幅度(-9.3)大于IR CD-LD治疗(+0.1)。图8显示LD血浆浓度曲线与MDS-UPDRS第III部分评分变化之间的良好一致性。在两种治疗之间运动症状的初始改善率是相当的。然而，与IR CD-LD相比，MDS-UPDRS第III部分评分的改善在IPX203治疗后持续更长得的持续时间，这导致受试者需要的IPX203给药频率低于IR CD-LD。

在所有疗效和药效学量度中，IPX203治疗明显显示出优于IR CD-LD的优势及其在缓解PD症状方面的有用性。用IPX203治疗，受试者经历显著较少的“关期”时间，作为其觉醒小时的百分比(均值19.3％，与之相比，用IR CD-LD为33.5％)。此外，与IR CD-LD相比，用IPX203治疗的受试者具有显著更多的总“良好开期”时间，无论是在临床外由受试者用家庭日记还是由临床研究人员测量。基于患者日记条目，与IR CD-LD相比，用IPX203的“良好开期”发作或任何“开期”发作的平均持续时间显著更长。与IR CD-LD相比，用IPX203治疗与显著更少的每天运动波动相关。在IPX203治疗期间，受试者接受抢救药物治疗的可能性比IRCD-LD治疗期间低73.3％(第1天)，接受第二剂治疗(第15天)的可能性低72.1％。

在第1天给药后3至8小时和第15天给药后2至4小时，接受IPX203的受试者的MDS-UPDRS第III部分均值得分的改善显著大于接受IR CD-LD的受试者。在第15天，当受试者至少5小时没有接受研究治疗时，在IPX203治疗期间，均值用药前第III部分评分显著降低，这使得IPX203的临床效果可以延续到下一个早晨。

根据受试者运动状态的研究者评估，在第1天第一次给药后的每次治疗期间和第15天第一次给药后的稳定状态给药期间，达到第一次“开期”的平均时间相似。在第15天，与IR CD-LD治疗相比，IPX203治疗期间平均受试者变为“开期”快约10分钟(0.17小时)，并且在给药后0.5小时，在IPX203治疗期间44％的受试者，而在IR CD-LD治疗期间，26％的受试者经历其第一次“开期”。

受试者运动状态的研究者评估由对研究治疗不知情的评分者进行。研究者在第1天的评估总结如下：

注：第1天抢救后数值被输入为“关期”

受试者从夜间睡眠中觉醒后的前30分钟内处于“开期”或“关期”状态的比例是根据受试者PD日记条目确定的，如下所示：

/>

/>

上述觉醒表中的p值基于Fisher精确检验，分析未考虑研究设计的交叉性质。

觉醒后前30分钟的上述数据显示IPX 203改善了从夜间睡眠中觉醒后的持续时间。

实施例9

在一项随机、开放标签、评分者盲法、多中心、3个治疗、3个周期的单剂量交叉研究中，将实施例5中描述的剂型施用给25名患有晚期PD的受试者。受试者被随机分为3个给药顺序中的1个：接受实施例5的组合物(“IPX203”)、市售CD-LD缓释胶囊产品和商品名为/>的市售即释CD-LD(“IR CD-LD”)片剂。受试者在每次研究治疗的单次剂量中向研究诊所报告三次，就诊之间有一周的清除期。受试者可以在研究就诊之间继续服用IR CD-LD。受试者在禁食状态下就诊，最后一剂IR CD-LD不迟于前一天晚上10点服用。给药后，经历≥连续3小时“关期”状态的受试者可以接受包括他/她通常的IR CD-LD药物剂量的抢救药物或包含IR CD-LD的联合抢救。如果施用了抢救药物，则在该就诊时不进行进一步的药代动力学或药效学测量，并且受试者可以离开诊所。否则，受试者在研究治疗剂量后10小时仍留在诊所进行最终评估。/>

为了有资格参加这项研究，被诊断患有运动波动的晚期PD的受试者正在接受IRCD-LD。

受试者根据下表中提供的指导，根据其通常的研究前第一次早晨IR CD-LD剂量，随机接受IPX203、IR CD-LD组合物：

表3

CD和LD在每种强度和治疗中以1:4的固定比例存在

纳入标准与实施例8中提供的纳入标准相似，不同之处在于该研究的研究前每日最大LD总剂量为1600mg，而不是实施例8中允许的1800mg。

受试者在如上所述的受试者的IR CD-LD的研究前早晨剂量的基础上，按照随机顺序接受三种研究治疗中每一种的单次口服剂量。还选择IPX203和剂量，以提供估计在IR CD-LD剂量的峰值LD血浆浓度的±20％范围内的峰值LD血浆浓度。

所有受试者在前一天晚上10点起停止LD并禁食至少8小时后，在预定的临床试验中，用240毫升室温水施用单次口服剂量，并指示在早上完整吞下研究药物，而不压碎或咀嚼。最多在给药前1小时允许咖啡、茶、水和果汁。在给药后约1小时提供含有约5克蛋白质的早餐。

通过实施例8中概述的程序确定药代动力学。药效学通过实施例8中概述的受试者运动状态的研究者评估在给药前1小时、0.5小时、给药前刻和给药后每半小时以及通过使用实施例8所概述的MDS-UPDRS第III部分运动检查进行测量。

本研究的受试者人口统计如下：

注：除非另有说明，否则数值为均值±SD

接受所有三种治疗的受试者的LD剂量为ID CD-LD 168.0mg、IPX203 586.8mg和538.2mg。每种治疗的均值LD血浆曲线如图9所示，主要LD药代动力学值如下：

/>

数值为均值±SD，除了T_max，其为中值(min-max)。所示剂量为LD的；CD和LD在每次治疗中以1:4的固定比例存在。

^a相对于IR CD-LD计算

次要LD药代动力学值如下：

持续时间值为均值±SD：达到值的时间为中值(min-max)。

一名受试者(编号108-001)完成了研究，但在任何治疗后都无法获得血浆浓度。

剂量归一化LD药代动力学值如下：

/>

数值归一化为每次治疗的最低剂量，即100mg LD(IR CD-LD)、360mg LD(IPX203)和340mg LD数值为均值±SD。

一名受试者(编号108-001)完成了研究，但在任何治疗后都无法获得血浆浓度。

相对于IR CD-LD，基于剂量归一化自然对数转换AUC_0-∞的LD生物利用度在IPX203之后(85.5％)高于在之后(71.8％)。LD的生物利用度如下：

报告的数据是测试/参考的ln-转换剂量归一化几何均值的比例，表示为百分比和90％置信区间。

一名受试者(编号108-001)完成了研究，但在任何治疗后都无法获得血浆浓度。

LD剂量归一化部分AUC值如下：

报告的数据是测试/参考的ln-转换剂量归一化几何均值的比例，表示为百分比和90％置信区间。

缩写：AUC_0-2＝给药后0至2小时的浓度-时间曲线下的面积；AUC_2-8＝给药后2小时至S小时之间的浓度-时间曲线下的面积；AUC_8-∞＝从8小时外推到无穷大的浓度-时间曲线下的面积。

对所有四个剂量水平下的均值AUC_2-8和AUC_8-∞值的检查显示，IPX203后的LD暴露高于这支持IPX203的更高生物利用度和延长血浆LD浓度。

每种治疗的均值CD血浆曲线如图10所示，主要CD药代动力学值如下：

/>

数值为均值±SD，除了T_max，其为中值(min-max)。AUC_0-∞由AUC_t值估计。

^a相对于IR CD-LD计算生物利用度。

一名受试者(编号108-001)完成了研究，但在任何治疗后都无法获得血浆浓度。

剂量归一化的CD药代动力学值如下：

数值为均值±SD。PK参数归一化为每次治疗的最低剂量，即90mg CD(IPX203)、25mg CD(IR CD-LD)和85mg CD

相对于IR CD-LD，基于剂量归一化自然对数转换AUC_0-∞的CD生物利用度在IPX203之后(112％)高于在之后(55％)。CD的生物利用度如下：/>

报告的数据是测试/参考的剂量归一化ln-变换几何均值的比例，其表示为百分比和90％置信区间。

一名受试者(编号108-001)完成了研究，但在任何治疗后都无法获得血浆浓度。

对治疗不知情的合格临床工作人员在给药前1小时和0.5小时以及给药前刻以及给药后每30分钟通过每10小时的测量期评估每个受试者的运动状态。每次觉醒运动状态评估的均值总小时在图11中按照治疗呈现。受试者运动状态评估中的最小二乘均值(LSM)“关期”时间IPX203为4.52小时而IR CD-LD为7.23小时，这表明IPX203具有2.7小时的显著优势(p<0.0001)。与相比(p＝0.023)，/>的LSM“关期”时间为5.41小时，反映出IPX203具有0.9小时的优势。在IPX203治疗期间，伴随着良好开期时间的增加，平均比IRCD-LD多2.56小时，比/>多0.85小时(分别为p＜0.0001和p＝0.259)。只有两名受试者具有“开期”有麻烦的运动障碍(一名受试人员在IPX203[4.5小时]和IR CD-LD[0.5小时]治疗期间，另一名受试者在/>治疗[3.5小时]期间)。

MDS-PDRS第III部分评分在给药前1小时和0.5小时、给药前刻和给药后每小时通过每10小时测量期进行评估。在10小时测量期内，以给药前MDS-UPDRS第三部分的值作为协变量，对自平均给药前MDS-UPDRS第III部分的均值变化进行协方差分析。

IPX203治疗后，在如图12所示的自基线的总体变化中，与IR CD-LD相比(-12.70vs.-6.62，p<0.0001)，还与相比(-12.75vs.9.33，p＝0.0333)，受试者在10小时内表现出自平均给药前MDS-UPDRS第III部分评分的显著更大的改善(降低)。当逐小时检查这些差异时，IPX203与IR CD-LD在3至10小时给药的结果显著不同(p值均≤0.029)。与和IR CD-LD相比给药后3至5小时的MDS-UPDRS第III部分评分的显著更大的变化有关(p值都≤0.0042)。IPX203与/>在给药5至10小时后的结果显著不同(所有p值≤0.0352)，7小时除外。

根据MDS-UPDRS第III部分的结果，与IR CD-LD(p＜0.0001)和(p≤0.0290)相比，IPX203具有显著更长的效果持续时间，其通过从给药前平均值的4、7和13点改善的持续时间测量，如图13所示。IPX203治疗后，72％的受试者在给药后5小时比给药前平均MDS-UPDRS第III部分评分至少改善了20％，与之相比，用IR CD-LD和/>治疗，分别有12％和52％的受试者至少改善了20％。IPX203、IR CD-LD和/>在5小时内改善35％的受试者比例分别为60％、8％和36％。

图14显示了均值LD血浆浓度以及MDS-UPDRS第III部分评分根据治疗自平均基线变化的时间过程。图14显示了LD的PK和通过MDS-UPDRS第III部分评分的变化评估的响应之间的良好一致性。MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的初始下降率(对应于运动症状的改善)对于所有三种治疗是相当的。然而，与IR CD-LD或相比，IPX203治疗后MDS-UPDRS第III部分评分下降的持续时间更长。MDS-UPDRS第III部分评分自平均基线的最大下降发生时间滞后于特定治疗的峰值LD血浆浓度的时间。

实施例10

实施例7中描述的剂型在单部位、开放标签、单剂量、5次治疗、5个周期单剂量交叉研究中被施用给40名年龄在18岁至55岁之间、体重至少为55kg、体重指数为18.5至30.0kg/m²的健康男性和女性受试者。受试者将在过夜禁食至少10小时后，用240mL室温水接受以下5种治疗：

治疗A-单次140mg左旋多巴和35mg卡比多巴胶囊；

治疗B-单次210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴胶囊；

治疗C-单次280mg左旋多巴和70mg卡比多巴胶囊；

治疗D-单次350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴胶囊；和

治疗E-单次140mg左旋多巴和35mg卡比多巴胶囊。

治疗A-D中使用的胶囊是在纽约布鲁克海文的一家工厂生产的，治疗E中使用的胶囊是在中国台湾省竹南的一家工厂生产的。

受试者在给药后4小时之前不允许进食。

通过实施例8中概述的程序测量药代动力学，在给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时获得血样。

本研究的目的是确定治疗A-D之间的剂量比例，并评估治疗A和E之间的生物等效性。

研究结果确定，治疗A-D是成剂量比例的，治疗A和E是生物等效的。

治疗A和E的均值LD药代动力学值总结如下：

/>

n＝40

治疗A和E的均值LD血浆曲线在图15中示出。治疗A和E超过50％ C_max的平均时间分别为4.986小时(SD 0.9711)和4.945小时(SD 0.9521)。

治疗A和E的平均CD药代动力学值总结如下：

n＝40

治疗A和E的均值CD血浆曲线在图16中示出。

实施例11

630名具有运动波动的PD患者被招募入随机双盲、主动对照研究，以比较实施例7中所述剂型与市售IR CD-LD片剂(如或/>的美国食品药品监督管理局批准的AB级仿制药)的安全性和有效性。在一项多中心、随机、双盲、双模拟、主动控制、平行组研究中，将实施例7中描述的剂型施用给约256名PD受试者。该研究由使用市售IR CD-LD片剂，如/>或美国食品药品监督管理局批准的AB级仿制药的3周的开放标签IRCD-LD剂量调整期；转化为实施例7的剂型的4周开放标签期；随后13周的双盲治疗期构成，受试者以约1:1的比例随机分组，按中心分层，接受实施例7的剂型以及匹配的IR、CD-LD安慰剂或IR CD-LD以及匹配的实施例7安慰剂。

如果受试者的研究前方案中有记录，并且给药方案在第1次就诊前至少4周稳定，则允许受试者在整个研究过程中继续服用允许的非CD LD类PD药物。“稳定给药方案”意思是剂量或给药频率不变。

筛查就诊后4周内，符合条件的受试者就在第1次就诊前连续3天的每一天都完成了他们的PD日记。

第1次就诊后，符合条件的受试者进入3周的开放标签IR CD-LD治疗期，允许进行剂量调整。IR CD-LD的给药方案可以在剂量调整期期间进行调整，以最小化“关期”时间，而不会引起麻烦的运动障碍。受试者的其他非CD LD PD药物(多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺和抗胆碱能药物)的剂量和方案在整个该研究过程中保持稳定。对IR CD-LD给药方案的任何调整都是在咨询研究者或合格的现场人员后进行的，并进行记录。IR CD-LD给药方案在返回第2次就诊之前至少稳定5天。使用额外或修改剂量的伴随PD药物或使用除分配的研究药物以外的CD-LD产品的抢救不被允许，并导致研究中止。受试者就在第2次就诊前连续3天的每一天都完成了其3天的PD日记。

在IR CD-LD剂量调整期结束后，受试者开始4周的开放标签期以转换为IPX203(实施例7)。IPX203的初始给药方案基于受试者在剂量调整期结束时(第2次就诊)IR CD-LD给药方案的最频繁剂量。下表概述了推荐的转换：

推荐IPX203应当约每8小时给药，除了剂量调整期结束时接收每天总剂量低于125-500mg IR CD-LD的受试者最初每12小时施用。如果受试者没有达到可接受的效果持续时间，则给药间隔减少到约每8小时。IPX203的给药方案可以在剂量转换期内进行调整，以实现疗效和耐受性的最佳平衡(在不引起麻烦的运动障碍或其他多巴胺能副作用的情况下，最小化“关期”时间)。受试者的其他非CD LD PD药物(多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺和抗胆碱能药物)的剂量和方案在整个研究过程中保持稳定。受试者在返回第4次就诊前至少5天处于IPX203的稳定给药方案(剂量或给药频率没有变化)。对IPX203给药方案的任何调整都是在与研究者或合格的现场人员协商后进行的，并将进行记录。使用额外或修改剂量的伴随PD药物或使用除分配的研究药物以外的CD-LD产品的抢救不被允许，并导致研究中止。受试者在2周内返回诊所进行第3次就诊，随后在2周后进行第4次就诊。受试者就在第4次就诊前连续3天的每一天都完成3天的PD日记。

506名受试者成功完成了IPX203剂量转换期，并在第4次就诊时以约1:1的比例随机分入两个平行治疗组之一，即IPX203(以及匹配的IR CD-LD安慰剂)或IR CD-LD(以及匹配的IPX203安慰剂)。受试者经历13周的双盲维持疗法，稳定给药方案第3周(第2次就诊)结束时为IR CD-LD建立，在第7周(第4次就诊)结束时为IPX203建立。使用额外或修改剂量的伴随PD药物或使用除分配的研究药物以外的CD-LD产品的抢救不被允许，并导致研究中止。受试者返回诊所进行3次就诊(第5次就诊[第10周]、第6次就诊[第15周]和第7次就诊[20周])，并就在每次这些就诊前的连续3天中的每一天完成3天的PD日记。

入选标准

·年龄≥40岁时被诊断患有PD的男性或女性受试者，符合英国帕金森病学会脑库诊断标准，并正在用稳定的CD-LD方案进行治疗，但经历运动波动。

·处于“开期”状态的Hoehn和Yahr第1、2、3或4阶段(运动障碍协会版本的统一帕金森病评定量表[MDS-UPDRS]第III部分的一部分)。

·筛查就诊时蒙特利尔认知评估(MoCA)得分≥24在“开期”状态下。

·根据病史，在筛查前的4周内，受试者每天都会经历“药效关期”发作，伴随运动迟缓周期组合休息震颤或僵直中至少一种，在大多数早晨觉醒后都会经历“关期”状态，并报告在觉醒小时内每天平均至少有2.5积累小时的“关期”时间。

·能够区分“开期”状态和“关期”状态，这是由在4小时的训练期内与受过训练的评分员在8个评分的“开期/关期”评分中至少75％的一致性决定的。一致性必须包括至少1个“开期”和1个“关期”评级，并且必须在两个4小时的训练课程内实现。

·在第1次就诊中，对3天的PD日记的审查证实了以下内容：受试者能够用有效的条目正确完成日记；受试者在3天的觉醒小时期间每天平均至少有2.5小时的“关期”时间，其中每天至少有1.5小时积累“关期”。

·对CD-LD疗法有响应，目前在第1次就诊前以CD-LD稳定方案治疗持续至少4周，并且：

о第一次早晨给药需要至少100mg来自IR CD-LD的LD；

о需要至少400mg LD的日总剂量，并从单独的IR CD-LD或IR CD-LD与CR CD-LD的单日就寝剂量组合中摄取2400mg LD的最大日总剂量；

о具有每天4至9次的CD-LD的给药频率；

о根据历史，通常在当天第一次剂量的IR CD-LD时经历“开期”响应，但该剂量的疗效通常持续小于4小时。

·筛查时，受试者有可预测的“关期”时期，其定义为MDS-UPDRS第IV部分B(运动波动)第4.5项(运动波动的复杂性)的1或2评分。

·筛查时，处于“关期”状态的MDS-UPDRS第III部分总评分为至少20个单位。

排除标准

·在第1次就诊前4周内，除了每日单次就寝剂量外，使用任何剂量的控释(CR)CD-LD。

·在第1次就诊前使用任何剂量的持续4周，或因疗效或安全性原因被视为/>失败。

·曾接受过PD的神经外科治疗，或者在研究期期间计划或预期进行此类手术。

·对研究药物中的任何赋形剂过敏。

·青光眼病史，尽管进行了适当的医学管理，但眼压升高。

·有癫痫发作或癫痫史，在过去12个月内至少经历过1次癫痫发作，或未遵守医学建议的疗法或就诊。

·心肌梗死病史，伴有残余心房、结节或室性心律失常，且未通过医疗和/或手术干预进行控制。近期(≤12个月)心肌梗死伴继发性心律失常病史是排除性的，无论治疗控制如何。

·在参与临床研究期间筛查或计划服用的4周内收到：

о任何剂量的CR CD-LD——除了每日单次就寝剂量外，任何剂量的额外的CD(如/>)或苄丝肼(如/>)，或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(恩他卡朋或托卡朋)或含有这些抑制剂的药物/>

о非选择性单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、阿扑***或抗多巴胺能药物，包括止吐药。

о先前参与IPX203研究的受试者。

评估标准：

评估中使用了两种类型的基线，可以是第1次就诊时进行的研究进入基线(研究进入就诊)，也可以是第4次就诊(随机就诊)时定义为评估的双盲基线。

检查了以下亚组的主要次要端点：

·年龄：<65岁，研究进入时≥65岁

·性别：男性，女性

·人种：白色人种，非白色人种。

此外，还检查了以下亚组：

·地区：北美或欧洲

·种族：西班牙裔、非西班牙牙裔或未知

·伴随药物：以下非排除性亚组是为服用以下类别伴随药物的受试者定义的：

о金刚烷胺

о选择性MAOB抑制剂

о抗胆碱能PD药物

о多巴胺激动剂

о 其他

·重量：<75kg或≥75kg

·体重指数(BMI)：<25kg/m²或≥25kg/m²

·筛查时PD持续时间：＜8年或≥8年

·PD发病年龄：＜65岁或≥65岁

·研究进入时的“良好开期”时间：<每天9小时或≥每天9小时

·研究进入时的“关期”时间：平均<每天6小时或≥每天6小时。

药效：

主要端点：双盲治疗期结束时(第7次就诊或提前终止)，在PD日记天数内平均的以每天小时为单位的与基线相比，“良好开期”时间的变化。“良好开期”时间来源于3天PD日记，并定义为无运动障碍的“开期”时间和有不麻烦的运动障碍的“开期”时间的和。

关键次要端点：

·双盲治疗期结束时(第7次就诊或提前终止)，在PD日记天数内平均的以每天小时为单位的与基线相比“关期”时间的变化；

·双盲治疗期结束时(第7次就诊或提前终止)，PGI-C评分“大有改善”或“非常有改善”的受试者比例；

·双盲治疗期结束时(第7次就诊或提前终止)，MDS-UPDRS第III部分与基线相比的变化；和/或

·双盲治疗期结束时(第7次就诊或提前终止)，MDS-UPDRS第II和III部分的总和与基线相比的变化。

额外的端点：

以下端点(在随机分组后就诊时)通过就诊评估为与基线(第4次就诊)以及与研究进入(第1次就诊)(如适用)的变化：

·从3天PD日记中得出的觉醒小时期间的“关期”时间百分比——每次连续“良好开期”和每次连续“开期”的平均持续时间；

·每次连续“良好开期”和每次连续“开期”的平均持续时间；

·来自3天PD日记的(1)“关期”时间(从第1次就诊)，(2)“良好开期”时间(从第1次就诊)，(3)“开期”时间伴有运动障碍，(4)“开期”时间伴有麻烦的运动障碍和(5)“开期”时间伴有不麻烦的运动障碍以及(6)入睡时间的小时；

·“良好开期”时间改善至少1、1.5、2、2.5和3小时的受试者比例；

·“关期”时间减少至少0.5、1、1.5、2、2.5和3小时的受试者比例；

·觉醒后“开期”和觉醒后“良好开期”的受试者比例；

·觉醒后达到“开期”的平均时间；

·PD日记天内平均的每天运动波动的平均次数与基线相比的变化。运动波动被定义为从“关期”到“开期”状态或从“开期”到“关期”状态的变化；

·MDS-UPDRS总评分(第I部分、第II部分、第III部分和第IV部分的总和)和单独地第I部分、II部分和IV部分；

·MDS-UPDRS第III部分和组合的第II+III部分(来自第1次就诊)；

·MDS-UPDRS第II部分问题2.9；

·39项帕金森病问卷(“PDQ-39”)总分和个体领域(individual domain)得分；

·非运动症状评估量表(NMSS)总分和个体领域；

·帕金森病睡眠量表2(PDSS-2)总分和个体领域；

·组合的PDSS-2项目9、10、11、12和13；

·帕金森焦虑量表(PAS)总分和个体领域；

·患者整体严重程度印象(PGI-S)；

·基于PGI-S-严重程度临床总体印象(CGI-S)患有“严重疾病”或“极其严重疾病”的受试者比例；

·基于CGI-S患有“严重疾病”或“最严重疾病”的受试者比例；

·患者整体变化印象(PGI-C)评分；

·临床整体变化印象(CGI-C)评分；和

·基于CGI-C的“大有改善”或“非常有改善”的受试者比例。

监测并记录不良事件。在整个研究的不同时间点，对患者进行胃轻瘫基本症状指数(GCSI)问卷调查。

除非另有说明，否则评价遵循先前在实施例8和9中概述的一般程序。

从夜间睡眠中觉醒被定义为在午夜后至少一次“入睡”状态，并且在午夜后“入睡”发作后连续3个小时不入睡。那些没有达到上述连续3小时不睡觉的受试者被认为是不可分类的。同样，那些在上午12:00之后没有任何“入睡”状态的人被认为是不可分类的。

因为PD日记从早上6点开始，所以“连续3个小时不入睡”的考虑从早上6点整开始，不需要有“入睡”状态。因此，对于日记第-3天，从夜间睡眠中觉醒被定义为在早上6点后连续3个小时不入睡。

在上面的定义中，觉醒小时被定义为连续3个小时不入睡的开始。通过就诊(第4、5、6和7次就诊或ET)和治疗组总结了从夜间睡眠中觉醒后前半小时内0天、1天、2天和3天处于“开期”和“良好开期”状态的受试者的数量和百分比。在就诊的PD日记中至少有一天不可分类的受试者被排除在该次就诊的分析之外。

研究中招募的受试者的基线特征和人口统计数据如下：

双盲期(第4-7次就诊)使用的IPX203和IR CD-LD稳定方案的每日给药频率如下表所示：

每日给药频率	IPX203	IR CD-LD
			均值±SD	3.0±0.42a	5.1±1.2
中值	3	5
			Min-max	2-4	3-10

^an＝16一天两次给药(BID)，和n＝28一天四次给药(QID)。

主要端点，“良好开期”时间(小时)与基线相比的变化，总结如下表所示：

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主要端点，“良好开期”时间(小时)与基线相比到第7次就诊/治疗结束(ET)的变化的统计分析如下：

图17是以下数据点的图表，其显示了与基线相比到研究结束“良好开期”时间的改善：

该数据显示，当比较两个研究组中与基线(第7周)相比的变化时，根据本发明的治疗(每天平均3次给药IPX203)导致比IR CD-LD(每天平均5次给药)多至少0.5小时(0.53小时)的“良好开期”时间。数据还显示，从第1次就诊到第7次就诊，IPX203治疗的LS均值改善为1.76小时，而IR CD-LD治疗为1.06小时。

端点的统计分析，即第7次就诊/ET时每剂量的“良好开期”时间(小时)如下：

图18是上述每剂量“良好开期”时间的图表。

次要端点“关期”时间(小时)与基线相比的变化总结如下表所示：

次要端点，“关期”时间(小时)与基线相比到第7次就诊/ET的变化的统计分析如下：

图19是以下数据点的图表，其显示了与基线相比到研究结束“关期”时间的减少：

该数据显示，当比较两个研究组与基线(第7周)相比的变化时，与IR CD-LD(每天平均5次给药)相比，根据本发明的治疗(IPX203每天平均3次给药)导致显著更少的“关期”时间或约0.5小时(0.48小时)的“关期”时间。

数据分析显示，接受本发明的受试者在从第4次就诊到第7次就诊的觉醒小时期间的均值“关期”时间百分比有更大的改善(较少增加)(与IR CD-LD(每天平均5次给药)相比，IPX203每天平均3次给药)。具体而言，对于本发明，从第4次就诊到第7次就诊觉醒小时期间的“关期”时间的百分比均值变化为1.75，对于IR CD-LD为4.55。

从第4次就诊到第7次就诊觉醒小时期间“关期”时间百分比的统计分析如下：

上述分析表明，当与IR CD-LD组相比时，IPX203组觉醒小时期间的“关期”时间百分比增加较少。

数据分析还显示，接受本发明的受试者从第4次就诊到第7次就诊的连续“良好开期”间隔和连续“开期”间隔的平均持续时间有更大的改善(较少减少)(与IR CD-LD(每天平均5次给药)相比，IPX203每天平均3次给药)。具体而言，对于本发明，从第4次就诊到第7次就诊的连续“良好开期”间隔的平均变化为-0.07，而对于IR CD-LD平均变化为-0.98。本发明从第4次就诊到第7次就诊的连续“开期”间隔的平均变化为-0.22，而IR CD-LD为-0.90。

连续“良好开期”间隔的持续时间和连续“开期”间隔的持续时间的统计分析如下：

对PD日记数据的分析显示如下：

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上述PD日记数据显示，在PD日记上记录的以下状态下，使用IPX203比IR CD-LD有更大的改善：

(i)无运动障碍的“开期”时间：从研究进入基线到第7次就诊/ET的均值变化；IPX203:1.45和IR CD-LD:1.01)；

(ii)有不麻烦的运动障碍的“开期”时间：从研究进入基线到第7次就诊/ET的均值变化；IPX203:0.36和IR CD-LD:0.13)；

(iii)有麻烦的运动障碍的“开期”时间：从研究进入基线到第7次就诊/ET的均值变化；IPX203:0.04和IR CD-LD:-0.02)；

(iv)有运动障碍的“开期”时间：从研究进入基线到第7次就诊/ET的均值变化；IPX203:0.41和IR CD-LD:0.10)；

(v)“入睡”时间：从研究进入基线到第7次就诊/ET的均值变化；IPX203:0.05和IRCD-LD:0.18)。

以下是从PD日记中获得的觉醒后“开期”和觉醒后“良好开期”的受试者比例的总结：

上述数据显示，在第7次就诊时，在记录的3天PD日记中，至少有1天觉醒后处于“开期”状态的受试者百分比存在显著差异：IPX203治疗，53.1％的受试者，相比IR CD-LD治疗44.5％(p＝0.0046)。在觉醒后处于“良好开期”状态下的受试者中也存在类似差异。

以下是从PD日记中获得的觉醒后“开期”的平均时间的总结：

缩写：ET：提前终止

^a如果受试者根据觉醒小时进行分类并达到“开期”状态，则日记日是可评估的。

^bn＝给定可评估天数的受试者数量。M＝具有有效日记的受试者数量。

^c在可评估的可用天数内，对每个受试者觉醒后达到“开期”的时间进行平均。然后计算受试者的平均值。

上述数据表明，与IR CD-LD治疗相比，IPX203治疗导致觉醒后达到“开期”的平均时间更短。具体而言，IPX203治疗从第4次就诊到第7次就诊的平均变化为0.01小时，IR CD-LD治疗从第4次就诊到第7次就诊的平均变化为0.09小时。该差异并不显著(p＝0.1664)。

对PD日记数据的分析显示，与接受IR CD-LD治疗的受试者相比，接受IPX203治疗的受试者在第4次就诊至第7次就诊/ET期间每天的平均运动波动次数方面表现出更大的改善(较少增加)。接受IPX203治疗的受试者从第4次就诊到第7次就诊/ET的均值变化为0.17，接受IR CD-LD治疗的受试者从第4次就诊到第7次就诊/ET的均值变化为1.47。以下是从受试者PD日记中获得的每天平均运动波动次数的统计分析，该日记是在第4次就诊前和第7次就诊/ET前3天收集的。

次要端点，MDS-UPDRS第III部分总评分，总结如下表所示：

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IPX203组的第0周招募值为29.6，IR CD-LD组为29.7。

次要端点，第7次就诊/ET时MDS-UPDRS第III部分总评分的统计分析如下：

次要端点，MDS-UPDRS第II部分和第III部分总评分总结如下表所示：

/>

IPX203组的第0周招募值为42.9，IR CD-LD组为42.9。

次要端点，第7次就诊/ET时MDS-UPDRS第II部分和第III部分总评分的统计分析如下：

下表提供了第4次就诊至第7次就诊/ET的PDQ-39评分的均值变化的总结：

/>

如上述数据所示，使用IPX203治疗与IR CD-LD治疗在PDQ-39总评分和其他个体领域评分方面没有观察到显著差异，除了在情绪健康得分方面观察到有利于IPX203治疗的统计学显著差异。

下表提供了第4次就诊至第7次就诊/ET的NMSS评分的均值变化的总结：

如上述数据所示，使用IPX203治疗与IR CD-LD治疗在NMSS总评分和其他个体领域评分方面没有观察到显著差异，除了在感知问题/幻觉方面观察到统计学显著差异。

下表显示了次要端点的总结——PGI-C总结：

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第7次就诊时，即治疗结束时，PGI-C评分显示，IPX203组(每天平均3次给药)中56.9％有改善(定义为最小程度改善、大有改善或非常有改善)，而IR CD-LD组(每天平均5次给药)中46.3％；IPX203组中29.7％表现出大有改善或非常有改善，而IR CD-LD组为18.8％，后者的差异具有统计学显著性(p＝0.0015)。

下表显示了第7次就诊/ET时的CGI-C评分的总结：

n＝就诊时具有给定CGI-C评分的受试者人数。M＝就诊时接受CGI-C评估的受试者人数。

该CGI-C数据显示，相比于45.7％接受IR CD-LD治疗的受试者，58.1％接受IPX203治疗的受试者报告了CGI-C评分的改善(定义为最小程度改善、大有改善或非常有改善)。与IR CD-LD治疗(19.2％的受试者)相比时，报告IPX203治疗(33.6％的受试者)的响应“大有改善”或“非常有改善”的受试人数具有统计学显著比例(p＜0.0001)。

下表提供了本研究中获得的主要和次要端点数据的总结：

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/>

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对于相等LS均值的假设的p值。

^b来自通过合并中心分层的Cochran-Mantel-Haenszel(“CMH”)检验的p值，比较治疗组之间大有改善或非常有改善的受试者的比例。

^c IPX203；N＝256和IR CD-LD；N＝250

^d双盲基线定义为在第4次就诊/随机分组前3天收集的PD日记中获得的数据。

^e改善是相对于双盲基线，即第4次就诊/随机分组前3天收集的日记。来自通过合并中心分层的CMH检验的p值，比较第7次就诊/ET时治疗组之间每种改善水平的比例。

^f减少是相对于双盲基线，即第4次就诊/随机分组前3天收集的日记。来自通过合并中心分层的CMH检验的p值，比较第7次就诊/ET时治疗组之间每种减少水平的比例。

^g来自通过合并中心分层的“行平均得分不同”CMH检验的p值，比较第7次就诊/ET时治疗组之间受试者的比例。

^h来自通过合并中心分层的CMH检验的p值，比较治疗组之间PGI-S的严重或极其严重疾病受试者和CGI-S的严重或最极其严重疾病的受试者的比例。

结果表明，与IR CD-LD组(最小二乘(LS)均值＝1.03小时“良好开期”时间减少)相比，IPX203组基于PD日记的端点“良好开期时间”减少较少(LS均值＝0.5小时“良好开期”时间缩短)。结果还表明，与ID CD-LD组(LS均值＝0.86小时“关期”时间增加)相比，IPX203组基于PD日记的端点“关期”时间增加较少(LS平均＝0.38小时“关期”时间增加)。这些结果表明IPX203组的临床结果更好，具有统计学显著性(对于“良好开期”时间，p＝0.0194，对于“关期”时间，p＝0.0252)。

实施例12

在单部位、开放标签、单剂量、3次治疗、3个周期、交叉研究中，将实施例7中所述的剂型施用给27名年龄在18岁至55岁之间、体重至少为55kg、体重指数为18.5至30.0kg/m²的健康男性和女性受试者。受试者禁食过夜至少10小时，每次治疗接受350mg LD和87.5CD的单剂量，间隔6至7天的清除期。

治疗A包括在开始标准化高脂肪(约占膳食总热量的50％)、高热量(约800-1000卡路里)早餐后约30分钟，用240mL水口服施用根据实施例7制备的一种胶囊，该胶囊含有350mg LD和87.5mg CD。给药后不允许额外的食物持续至少4小时。

治疗B包括口服施用根据实施例7制备的一种胶囊，其含有350mg LD和87.5mg CD，其中将胶囊的内容物撒在1汤匙苹果酱上。给药后不允许额外的食物持续至少4小时。

治疗C包括用240mL水口服施用根据实施例7制备的一种胶囊，该胶囊含有350mgLD和87.5mg CD。给药后不允许额外的食物持续至少4小时。

对于治疗A和C，受试者被指示完整吞下胶囊，而不咀嚼、分割或压碎片剂。

对于治疗B，受试者被指示消耗所有苹果酱，而不压碎或咀嚼珠粒。

在给药前以及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、16和24小时采集全血样本。通过经验证的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆样品中CD和LD的浓度。评估LD和CD的峰值血浆(C_max)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_t和AUC_∞)以及达到最大浓度的时间(T_max)。均值药代动力学参数如下表以及图20和图21所示。

上表中的所有值均为均值±SD，除了T_max，其报告为中值(min-max)，AUC_0-t为0小时至24小时浓度-时间曲线下的面积。

在禁食状态下口服施用胶囊后，LD浓度迅速增加，以约2小时的中值达到T_max。与禁食状态施用相比，高脂肪、高热量施用使LD中值T_max延迟约2小时，并使LD C_max和AUC增加约20％。与禁食状态相比，进食状态下CD的C_max和AUC_0-t值降低了约64％。当与禁食状态施用相比时，将胶囊内容物撒在苹果酱上基本上不会影响药代动力学参数。

实施例13

基于前述实施例(包括但不限于实施例11和12)中的数据，以下是将服用口服即释CD-LD剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药)的PD患者转化为实施例7中所述胶囊的起始剂量的推荐起始剂量：/>

可选地，上表中描述的IPX203产品的起始每日剂量可以通过一种或多种剂型施用，所述剂型包括35-140mg CD-LD、52.5-210mg CD-LD，70-280mg CD-LD或87.5-350mg CD-LD。

来自口服IR CD-LD剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的每日总剂量小于125-500mg CD-LD的PD患者可以每12小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7的控释制剂，或美国食品和药物管理局AB级的与其等效的仿制药。如果受试者没有达到可接受的持续时间效果，则该给药间隔可以减少到约每8小时。

新诊断患有PD或LD未治疗过的PD患者可以每12小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7的控释剂型，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药。如果受试者没有达到可接受的持续时间效果，则该给药间隔可以减少到约每8小时。

从口服IR CD-LD剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)中摄取每日总剂量超过125-500mg CD-LD的PD患者可每8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，如实施例1-7的控释剂型，或美国食品和药物管理局AB级的与其等效的仿制药。

根据本实施例的给药表，PD患者可以每12小时或每6、7或8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7和优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并表现出：

(i)24小时周期(即一天)期间的总“关期”时间，在24小时周期期间少于5小时、少于4小时、少于3小时、少于2小时、少于1小时和少于0.5小时；

(ii)在觉醒小时期间的总“关期”时间在24小时周期内的觉醒小时期间少于5小时、少于4小时、少于3小时、少于2小时、少于1小时和少于0.5小时；

(iii)在给药时间间隔期间，总“开期”时间超过5小时、超过6小时、超过7小时或8小时；

(iv)在给药时间间隔期间，总“良好开期”时间超过5小时、超过6小时、超过7小时或8小时；

(v)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“开期”时间增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(vi)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“良好开期”时间增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；

(vii)与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“关期”时间减少至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180分钟或更长；或

(viii)上述各项的任何组合。

关于前述与相当的即释CD-LD剂型的口服剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD-LD剂量相比，患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“开期”或“良好开期”时间增加至少30至180分钟或更长，以及患者每剂量、每天和/或每天觉醒小时期间的“关期”时间减少，应当理解，每天或觉醒小时的比较是基于每天或觉醒小时周期经由控释剂型施用的LD的总量与每天或觉醒小时经由即释制剂施用的LD总量的比较。该比较可以是包括2、3或4次控释施用的总和与在该天(24小时周期)或12至18小时觉醒周期期间的4、5或6次即释施用的总数相比较。

根据本实施例的给药表，PD患者可以每12小时或每6、7或8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并且在觉醒小时迁建表现出总“关期”时间的显著减少。与即释CD-LD口服剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的治疗相比，觉醒小时(如24小时内的16小时)期间的总“关期”时间应至少减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％。

根据本实施例的给药表，PD患者可以每12小时或每6、7或8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并且在给药间隔期间表现出180分钟或更短、160分钟或更短、140分钟或更短、120分钟或更短，100分钟或更短；90分钟或更短、75分钟或更短、60分钟或更短、50分钟或更短、45分钟或更短、40分钟或更短、35分钟或更短、30分钟或更短、25分钟或更短、20分钟或更短、15分钟或更短、10分钟或更短、5分钟或更短或0分钟的总“关期”时间。对于一天两次给药组中的PD患者，给药间隔约为每12小时。对于一天三次给药组中的PD患者，给药间隔约为8小时。对于一天四次给药组中的PD患者，给药间隔约为6小时。

PD患者每12小时或每6、7或8小时施用一次如本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并且根据本实施例的给药表，不需要增加早晨施用的LD量或觉醒后的第一每日剂量。相反，PD患者可以在该天中的每个给药时间服用相同的剂量，从而避免需要不同的早晨、下午和/或晚上剂量，这可能会使给药方案复杂化，使护理人员或PD患者困惑，并导致给药过量或不足。此外，施用如本文所述的控释剂型并按照允许在就寝前约30分钟或更短时间给药的时间表根据本实施例的给药表的这些PD患者允许PD患者经历改善的夜间睡眠，并在早晨以“开期”或“良好开期”状态觉醒，从而消除了对LD抢救剂量的需要。施用如本文所述的控释剂型并按照允许在就寝前约30分钟或更短时间给药的时间表根据本实施例的给药表的这些PD患者，与用即释CD-LD口服剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的治疗相比，进一步使PD患者经历在控释剂型的第一次早晨剂量后更快速的达到“开期”或“良好开期”状态的时间。与用即释CD-LD口服剂型(如/>或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的治疗相比，在控释剂型的第一次早晨剂量后，更快速的达到“开期”或“良好开期”状态的时间可以快约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟的范围。

根据本实施例的给药表，PD患者可以每12小时或每6、7或8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并且与用即释CD-LD口服剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的治疗相比，在他们的PGI-C或CGI-C评分方面表现出显著改善，即报告“大有改善”或“非常有改善”的值。

根据本实施例的给药表，PD患者可以每12小时或每6、7或8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并且与用即释CD-LD口服剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的治疗相比，表现出由PDQ-39测定的改善的情绪健康。

根据本实施例的给药表，PD患者可以每12小时或每6、7或8小时服用一种或多种本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药，并且与用即释CD-LD口服剂型(如或/>的美国食品药品监督管理局AB级仿制药版本)的治疗相比，表现出由NMSS评分确定的感知问题和/或幻觉的减少。

PD患者可以服用如本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药(与或不与食物一起)，并且如果与食物一起服用，当与禁食至少10小时后、优选过夜禁食10小时后的施用相比则表现出至少10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％或更大的LD C_max和/或LD AUC值增加。与禁食后施用相比，与食物一起施用时LD C_max和/或LD AUC的增加可以使用上述实施例12中概述的条件来确定。

PD患者可以进一步服用本文所述的控释剂型，包括实施例1-7，优选实施例7，或美国食品药品监督管理局AB级的与其等效的仿制药(与或不与食物一起)，并且如果与食物一起服用，当与禁食至少10小时后、优选过夜禁食10小时后的施用相比则表现出LD T_max和/或CD T_max小于5小时、小于4.5小时、小于4.0小时、小于3.5小时、小于3.0小时、小于2.5小时、小于2.0小时、小于1.5小时、小于1.0小时或小于0.5小时的变化(即±)。与禁食后施用相比，与食物一起施用时LD T_max和/或CD T_max的变化可以使用上述实施例12中概述的条件来确定。与禁食后施用相比，T_max的变化优选为在进食条件下达到T_max的时间增加小于5小时、小于4.5小时、小于4.0小时、小于3.5小时、小于3.0小时、小于2.5小时、小于2.0小时、小于1.5小时、小于1.0小时或小于0.5小时。

在此说明性地描述的本发明可以在没有在此未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，在本文的每一个例子中，术语“包括”、“基本上由……构成”和“由……构成”中的任何一个可以用其他两个术语中的任一个替换。已经使用的术语和表述被用作描述而非限制的术语，并且在使用这些术语和表述时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等价物，但是应当认识到，在所要求保护的发明的范围内，各种修改是可能的。因此，应当理解，尽管本发明已经通过优选实施例和任选特征被具体公开，但是本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和变化，并且这种修改和变化被认为在所附权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims (23)

1.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时发生，其中由所述控释剂型提供的左旋多巴的总日剂量为约400mg至约1400mg；从所述控释剂型每12小时施用的左旋多巴的剂量为约200mg至约700mg并且患者在接受左旋多巴的所述控释剂型之前正在用24小时周期内三、四或更多剂量施用的500mg或更少左旋多巴的总日剂量进行治疗。

2.根据权利要求1所述的方法，其中从所述控释剂型每12小时施用的左旋多巴的剂量为约200mg至约500mg。

3.根据权利要求1所述的方法，其中从所述控释剂型每12小时施用的左旋多巴的剂量为约250mg至约450mg。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述控释剂型进一步包含卡比多巴。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

6.根据权利要求1所述的方法，其中当使用USP设备I在75rpms和37°±0.5℃下用500-900ml模拟胃液2小时和之后pH 6.8的磷酸盐缓冲液测试时，所述控释剂型显示出以下左旋多巴释放曲线：

20％至60％的左旋多巴在2小时后释放；

40％至80％的左旋多巴在3小时后释放；

60％至100％的左旋多巴在4小时后释放；和

7小时后释放不少于80％。

7.根据权利要求1所述的方法，其中施用后，所述控释剂型在施用后0.25至1小时内产生至少300ng/mL的左旋多巴血浆水平。

8.根据权利要求1所述的方法，其中在约每12小时施用所述控释剂型至少7天后，给药后7至8小时的最低左旋多巴血浆水平为约250ng/mL。

9.根据权利要求4所述的方法，其中在约每12小时施用所述控释剂型至少7天后，给药后7至8小时的最低卡比多巴血浆水平为约至少40ng/mL。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者新诊断患有帕金森氏症患者或是左旋多巴未治疗过患者。

11.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者表现出：(i)在24小时周期内的总“关期”时间小于5小时；(ii)在24小时周期内觉醒小时期间总“关期”时间少于5小时；(iii)在给药时间间隔期间的总开期时间超过5小时；(iv)在给药时间间隔期间的总良好开期时间超过5小时；(v)与每天相当的口服即释CD-LD的总剂量相比，所述患者每天的“开期”时间增加至少20分钟；(vi)与每天相当的口服即释CD-LD的总剂量相比，所述患者每天的“良好开期”时间增加至少20分钟；或(vii)上述各项的组合。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

13.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者与接受即释左旋多巴和卡比多巴口服剂型治疗的患者相比，表现在觉醒小时期间总“关期”时间至少5％减少。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

15.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者在给药间隔期间表现出180分钟或更短的总“关期”时间。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

17.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者在就寝前约30分钟或更短时间施用所述控释剂型并且所述患者以开期或良好开期状态觉醒约7至约8。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

19.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者在每个给药间隔被施用相同剂量。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

21.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者在进食或禁食条件下施用所述控释剂型并且与在禁食条件下施用相比，在进食条件下施用所述控释剂型时所述患者表现类似或增加的最大左旋多巴血浆浓度(C_max)和/或血浆浓度时间曲线下左旋多巴面积(AUC)。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：

(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；

(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；

(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；

(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或

(e)上述各项的组合。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，当在进食条件下施用所述控释剂型时，达到最大左旋多巴血浆浓度的时间(T_{max左旋多巴})或达到最大卡比多巴血浆浓度的时间(T_{max卡比多巴})为在禁食条件下施用所述控释剂型时的T_{max左旋多巴}或T_{max卡比多巴}的±5小时。