CN116789670A - 一种选择性csf1r抑制剂及其用途 - Google Patents

一种选择性csf1r抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药及其在抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性、或***微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的用途，其中L、Ar和R1如说明书所定义。

Description

一种选择性CSF1R抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种选择性CSF1R抑制剂及其在抗癌药物中的应用。
背景技术
Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTKⅢ型)家族成员包括集落刺激因子1(CSF1R)、血小板衍化生长因子(PDGFRα/β)、KIT、FLT3等，它们的基因序列非常相似，其蛋白结构均包括5个Ig样结构域组成的胞外区、一个跨膜区、一个近膜区以及胞内由激酶***区分隔而成的两个酪氨酸激酶区(Abu-Duhier FM,et al.,Mutational analysis of class III receptortyrosine kinases(C-KIT,C-FMS,FLT3)in idiopathic myelofibrosis.Br.J.Haematol.2003,120(3):464-470)。其中KIT蛋白作为干细胞因子的受体，通过一系列信号通路参与造血干细胞的增殖分化过程。FLT3蛋白也称为FMS样酪氨酸激酶3，该激酶调控造血细胞的增殖分化。
CSF1是一种由二硫键连接而成的二聚体糖蛋白，主要存在于骨髓腔内，负责巨噬细胞的生长、增殖和分化等细胞过程。CSF1R作为CSF1和IL34的细胞表面受体在调节造血前体的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1与CSF1R形成的信号轴在多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中异常表达，与肿瘤的发生发展密切相关。在现有的激酶抑制剂中，同时抑制FLT3和KIT会产生骨髓抑制毒性，因此选择性抑制CSF1R而不抑制FLT3和KIT能够降低药物的毒副作用。而FLT3、KIT与CSF1R激酶的ATP结合口袋的同源性很高，取得选择性有一定困难，因此本领域存在获得选择性的CSF1R抑制剂的一贯需求。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类化合物，其能选择性地抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性，因此能够通过抑制CSF1R的磷酸化，激活自身免疫，用于治疗癌症。
因此，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，
其中L选自
Ar选自任选地被1-3个独立地R2基团取代的芳基和杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂环烷基、羟基C1-C6烷基、腈基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷酰胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基砜基、C1-C6烷酰基、C1-C6杂环烷基胺酰基、C1-C6杂环烷基C1-C6烷基胺酰基、羟基C1-C6烷基胺酰基、C1-C6烷基胺酰基、C3-C6环烷基胺酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、芳氧基羰基、和杂芳基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被1个R2基团取代；
各个R2独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C1-C6烷氧基、和氮保护基。
在优选的实施方式中，L为
在另外优选的实施方式中，Ar选自任选地被1-2个独立地R2基团取代的苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、和吡咯基；进一步优选地，各个R2独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、卤代C1-C3烷氧基、新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基和三氟乙酰基。
在特别优选的实施方式中，Ar选自被1个R2基团取代的苯基或吡啶基；更加优选地，Ar选自对位被R2基团取代的苯基或吡啶-2-基；进一步优选地，R2选自C1-C6卤代烷基，更优选三氟甲烷。
在其他优选的实施方式中，R1选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5杂环烷基、羟基C1-C3烷基、腈基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C3-C5环烷基C1-C3烷基、C3-C5杂环烷基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C4烷基胺基C1-C3烷基、C1-C3烷酰胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基砜基、C2-C4烷酰基、C3-C5杂环烷基胺酰基、C3-C5杂环烷基C1-C3烷基胺酰基、羟基C1-C3烷基胺酰基、C1-C4烷基胺酰基、C3-C6环烷基胺酰基、C1-C3烷氧基羰基、苯基、苯氧基羰基、噻吩基和吡啶基，其中苯基和杂环烷基任选地被甲基、卤素或叔丁氧羰基取代；更加优选地，R1选自甲基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、和甲基胺酰基。
另一方面，本申请还提供包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、和药学上可接受的稀释剂或载体、以及任选的其他活性药物化合物的药物组合物。
在其他方面，本申请还涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性、或治疗与CSF1R激酶活性相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
在优选的方面，本申请还涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于***微环境(tumor micro environment，TME)中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途。
所述癌症或肿瘤选自卵巢癌、子***、膜腺癌、***癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、骨转移性癌症、***状甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、实体肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、和白血病中的一种或多种。其中，所述淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤；所述白血病包括慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
本发明还涉及抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性、或***微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的方法，其特征在于，包括对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或包括其的药物组合物。
附图说明
图1示出化合物54和BLZ945、PLC3397对巨噬细胞从M2向M1型转化的促进作用。
图2示出化合物54和PLX3397在M-NFS-60细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对小鼠体重的影响。
图3示出化合物54和PLX3397在M-NFS-60细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤体积的影响。
图4示出化合物54和PLX3397在M-NFS-60细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤重量的影响。
图5示出化合物54和PLX3397在MC38细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对小鼠体重的影响。
图6示出化合物54和PLX3397在MC38细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤体积的影响。
图7示出化合物54和PLX3397在MC38细胞肿瘤移植小鼠模型中给药后对肿瘤重量的影响。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本文中定义。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”和“卤代杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“酯基”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂环基(通过环碳连接)。
术语“酰胺基”或“酰氨基”是指-NR-CO-R’，其中R和R’各自独立地为氢或烷基。
术语“氨酰基”或“胺酰基”是指-CO-NH2基团。
术语“烷基氨酰基”或“烷基胺酰基”是指-CO-NH-R基团，其中R为本文定义的烷基。
术语“任选”指后面描述的一个或多个事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、甲磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、氨酰基、氨基保护基等。其中，氨基保护基优选选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基等。
本文使用的术语“酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)”是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本文使用的GI50是指使50％细胞生长被抑制所需的药物浓度，即药物使50％细胞(如癌细胞)的生长得到抑制或控制时的药物浓度。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，
其中L选自
Ar选自任选地被1-3个独立地R2基团取代的芳基和杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂环烷基、羟基C1-C6烷基、腈基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷酰胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基砜基、C1-C6烷酰基、C1-C6杂环烷基胺酰基、C1-C6杂环烷基C1-C6烷基胺酰基、羟基C1-C6烷基胺酰基、C1-C6烷基胺酰基、C3-C6环烷基胺酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、芳氧基羰基、和杂芳基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被1个R2基团取代；
各个R2独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C1-C6烷氧基、和氮保护基。
在优选的实施方式中，L为
在另外优选的实施方式中，Ar选自任选地被1-2个独立地R2基团取代的苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、和吡咯基；进一步优选地，各个R2独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、卤代C1-C3烷氧基、新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基和三氟乙酰基。
在特别优选的实施方式中，Ar选自被1个R2基团取代的苯基或吡啶基；更加优选地，Ar选自对位被R2基团取代的苯基或吡啶-2-基；进一步优选地，R2选自C1-C6卤代烷基，更优选三氟甲烷。
在其他优选的实施方式中，R1选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5杂环烷基、羟基C1-C3烷基、腈基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C3-C5环烷基C1-C3烷基、C3-C5杂环烷基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C4烷基胺基C1-C3烷基、C1-C3烷酰胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基砜基、C2-C4烷酰基、C3-C5杂环烷基胺酰基、C3-C5杂环烷基C1-C3烷基胺酰基、羟基C1-C3烷基胺酰基、C1-C4烷基胺酰基、C3-C6环烷基胺酰基、C1-C3烷氧基羰基、苯基、苯氧基羰基、噻吩基和吡啶基，其中苯基和杂环烷基任选地被甲基、卤素或叔丁氧羰基取代；更加优选地，R1选自甲基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、和甲基胺酰基。
在优选的实施方式中，本发明涉及以下表1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。
表1
/>
/>
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱或无机碱配位，可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺等；可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物用途
本发明的式(I)的化合物、或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能使TME中巨噬细胞从促进肿瘤生长的M2型转化为M1型，从而改变TME，达到治疗癌症的目的。此外，本发明的式(I)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性，从而达到治疗癌症的目的。
因此，本申请的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性、或治疗与CSF1R激酶活性相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
另外，本发明的式(I)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，能够用于***微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤。
所述癌症或肿瘤选自卵巢癌、子***、膜腺癌、***癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、骨转移性癌症、***状甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、实体肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、和白血病中的一种或多种。其中，所述淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤；所述白血病包括慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
在本发明的实施方式中，可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
实施例1.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g)、4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶(1g)和碳酸铯(3.9g)。反应体系加热到50℃接着反应14小时。反应结束后，用50mL水中和反应。混合溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用30mL水、30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得黄色产品(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z(ESI):341.16[M+H]+。
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL二氯甲烷，在室温搅拌下加入(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)和三氟乙酸(5mL)。反应体系在室温下反应4小时，反应结束后经减压蒸馏除去有机溶剂后得产品4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺。MS m/z(ESI):241.11[M+H]+。
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入3-三氟甲氧基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物1，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):443.13[M+H]+。
实施例2.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-三氟甲氧基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物2，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):443.13[M+H]+。
实施例3.2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-二氟甲氧基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物3，2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):425.14[M+H]+。
实施例4.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-三氟甲基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物4，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):427.14[M+H]+。
实施例5.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-三氟甲氧基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物5，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):443.13[M+H]+。
实施例6.N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入1-溴甲基-4-二氟甲氧基苯(30mg)、Cs2CO3(50mg)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物6，N-(4-(二氟甲氧基)苄基)-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺。MS m/z(ESI):397.15[M+H]+。
实施例7.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入6-三氟甲基-3-吡啶乙酸(5mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物7，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):428.13[M+H]+。
实施例8.4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL甲醇，在室温搅拌下分别加入4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(20mg)和乙酸(0.1mL)。冰浴条件下加入6-(三氟甲基)烟醛(30mg)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后移除冰浴并继续在室温下搅拌3小时。反应完成后，冰浴条件下加入氰基硼氢化钠(10mg)。将反应混合物在0℃下继续搅拌2小时。反应结束后，用饱和NaHCO3猝灭反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物8，4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺。MS m/z(ESI):400.14[M+H]+。
实施例9.N-(4-((7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL四氢呋喃，在0℃搅拌下加入(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯(105mg)和NaH(21mg，60％矿物油中)。在0℃反应30分钟后加入4-溴-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶(100mg)，接着反应60分钟后，升温至室温继续反应12小时。反应结束后，用1mL饱和NH4Cl中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得黄色产品(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z(ESI):327.15[M+H]+。
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL二氯甲烷，在室温搅拌下加入(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)和三氟乙酸(1mL)。反应体系在室温下反应4小时，反应结束后经减压蒸馏除去有机溶剂后得产品(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺。MS m/z(ESI):227.09[M+H]+。
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-三氟甲基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得黄色产品N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):413.12[M+H]+.
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入甲磺酰氯(10mg)、TEA(0.03mL)和N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30mg)。反应体系在室温下反应3小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物9，N-(4-((7-(甲基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):491.10[M+H]+。
实施例10.N-(4-((7-乙酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入乙酸酐(15mg)和N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30mg)。反应体系在室温下反应3小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物10，N-(4-((7-乙酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MSm/z(ESI):455.13[M+H]+。
实施例11.N-(4-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入2-碘丙烷(25mg)、N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30mg)和碳酸铯(50mg)。反应体系在室温下反应3小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物11，N-(4-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):455.17[M+H]+。
实施例12.N-(4-((7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(30mg)、N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30mg)和碳酸铯(50mg)。反应体系在室温下反应3小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物12，N-(4-((7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):495.13[M+H]+。
实施例13.N-(4-((7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入1,1-二氟-2-碘乙烷(25mg)、N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30mg)和碳酸铯(50mg)。反应体系在室温下反应3小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物13，N-(4-((7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):477.13[M+H]+。
实施例14.N-(4-((7-(甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-溴乙基甲基醚(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物14，N-(4-((7-(甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):471.16[M+H]+。
实施例15.N-(4-((7-乙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、碘乙烷(45mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物15，N-(4-((7-乙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):441.15[M+H]+。
实施例16.N-(4-((7-丙酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
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在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)和丙酸酐(62mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物16，N-(4-((7-丙酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):469.15[M+H]+。
实施例17.N-(4-((7-异丁酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)和异丁酸酐(76mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物17，N-(4-((7-异丁酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):483.16[M+H]+。
实施例18.N-(4-((7-丁酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)和丁酸酐(76mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物18，N-(4-((7-丁酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):483.16[M+H]+。
实施例19.N-(4-((7-(2-(二乙氨基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、(2-溴乙基)-(二乙基)胺(76mg)和碳酸铯(50mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物19，N-(4-((7-(2-(二乙氨基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):512.23[M+H]+。
实施例20.N-(4-((7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、1-溴-2-氟乙烷(37mg)和碳酸铯(50mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物20，N-(4-((7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):459.14[M+H]+。
实施例21.N-(4-((7-(环戊基甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、溴甲基环戊烷(47mg)和碳酸铯(50mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物21，N-(4-((7-(环戊基甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):495.20[M+H]+。
实施例22.N-(4-((7-(2-乙氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-溴乙基乙基醚(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物22，N-(4-((7-(2-乙氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):485.18[M+H]+。
实施例23.N-(4-((7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、3-溴甲基-3-甲基-1-氧杂环丁烷(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物23，N-(4-((7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):497.18[M+H]+。
实施例24.N-(4-((7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、(2-溴乙基)二甲胺(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物24，N-(4-((7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):484.20[M+H]+。
实施例25.N-(4-((7-(氰甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、碘乙腈(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物25，N-(4-((7-(氰甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):452.13[M+H]+。
实施例26.N-(4-((7-(氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、氟碘甲烷(77mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物26，N-(4-((7-(氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):445.13[M+H]+。
实施例27.N-(4-((7-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-溴乙醇(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物27，N-(4-((7-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):457.15[M+H]+。
实施例28.N-(4-((7-乙酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入4-三氟甲氧基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):429.12[M+H]+。
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(100mg)和乙酸酐。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物28，N-(4-((7-乙酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):471.14[M+H]+。
实施例29.N-(4-((7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、3-碘氧杂环丁烷(53mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物29，N-(4-((7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):469.15[M+H]+。
实施例30.N-(4-((7-(3-羟基丙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、3-溴丙醇(50mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物30，N-(4-((7-(3-羟基丙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):471.16[M+H]+。
实施例31.(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)乙酸
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-碘乙酸(55mg)和碳酸铯(235mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物31，(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)乙酸。MS m/z(ESI):471.13[M+H]+。
实施例32.苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯
在25mL的圆底烧瓶中加入10mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入氯甲酸苯酯(91mg)、TEA(0.14mL)和N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(200mg)。反应体系在室温下接着反应3小时。反应结束后，减压蒸馏得粗产品。粗产品中加入20mL水，混合溶液用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物32，苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯。MS m/z(ESI):533.14[M+H]+。
实施例33.N-甲基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、甲胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物33，N-甲基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):470.14[M+H]+。
实施例34.N-乙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、乙胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物34，N-乙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):484.16[M+H]+。
实施例35.N-(4-((7-(戊烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、3-溴戊烷(45mg)和碳酸铯(235mg)。反应体系加热到50℃接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物35，N-(4-((7-(戊烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):483.20[M+H]+。
实施例36.N-(4-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-碘-丙烷(45mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物36，N-(4-((7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):471.45[M+H]+。
实施例37.N-(4-((7-(哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、4-(溴甲基)哌啶(50mg)和碳酸铯(245mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物37，N-(4-((7-(哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):510.21[M+H]+。
实施例38.N-(4-((7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、3-碘代-氮杂环丁烷(82mg)和碳酸铯(245mg)。反应体系加热到50℃接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物38，N-(4-((7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):468.16[M+H]+。
实施例39.N-(4-((7-(3-甲氧基丙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、1-碘-3-甲氧基丙烷(45mg)和碳酸铯(184mg)。反应体系在室温下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物39，N-(4-((7-(3-甲氧基丙基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):484.24[M+H]+.
实施例40.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(吡啶-2-基)乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(20mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物40，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):360.15[M+H]+。
实施例41.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(吡啶-3-基)乙酸(20mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物41，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺。MSm/z(ESI):360.15[M+H]+。
实施例42.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(吡啶-4-基)乙酸(20mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物42，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):360.15[M+H]+。
实施例43.2-(呋喃-2-基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-呋喃乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物43，2-(呋喃-2-基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。MSm/z(ESI):349.13[M+H]+。
实施例44.2-(苯并呋喃-2-基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(苯并呋喃-2-基)乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物44，2-(苯并呋喃-2-基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):399.15[M+H]+。
实施例45.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(噻吩-3-基)乙酸(30mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物45，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻吩-3-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):365.11[M+H]+。
实施例46.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(噻吩-2-基)乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物46，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):365.11[M+H]+。
实施例47.2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-氟-4-(三氟甲基)苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物47，2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):445.13[M+H]+。
实施例48.N-异丙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、异丙胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物48，N-异丙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):498.18[M+H]+。
实施例49.N-丙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)，丙胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物49，N-丙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):498.18[M+H]+。
实施例50.N-丁基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、丁胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物50，N-丁基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):512.19[M+H]+。
实施例51.N-环丙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、环丙胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物51，N-环丙基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):496.16[M+H]+。
实施例52.N-环丁基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、环丁胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下接着反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物52，N-环丁基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):510.18[M+H]+。
实施例53.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入吡咯-2-乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物53，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):348.15[M+H]+。
实施例54.2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入3-氟-4-(三氟甲基)苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物54，2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):445.13[M+H]+。
实施例55.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物55，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酰胺。MS m/z(ESI):442.15[M+H]+。
实施例56.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物56，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。MS m/z(ESI):428.13[M+H]+。
实施例57.2-(呋喃-3-基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入2-(呋喃-3-基)乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物57，2-(呋喃-3-基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):349.13[M+H]+。
实施例58.N-环戊基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、环戊胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物58，N-环戊基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):524.19[M+H]+。
实施例59.N-环己基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、环己胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物59，N-环己基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):538.21[M+H]+。
实施例60.N-异丁基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、2-甲基丙胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物60，N-异丁基-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):512.19[M+H]+。
实施例61.N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、4-氨基四氢吡喃(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物61，N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):540.19[M+H]+。
实施例62.N-(氧杂环丁-3-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、3-氧杂环丁胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物62，N-(氧杂环丁-3-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。S m/z(ESI):512.15[M+H]+。
实施例63.N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
/>
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物63，N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):554.20[M+H]+。
实施例64.N-(4-((7-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入3mL 1,4-二氧六环，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、3-碘吡啶(59mg)、碘化亚铜(5mg)和磷酸钾(102mg)。反应体系在加热到130℃下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物64，N-(4-((7-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):490.15[M+H]+。
实施例65.N-(4-((7-(邻甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入3mL 1,4-二氧六环，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、1-碘-2-甲苯(63mg)、碘化亚铜(5mg)和磷酸钾(102mg)。反应体系在加热到130℃下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物65，N-(4-((7-(邻甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):503.17[M+H]+。
实施例66.N-(4-((7-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入3mL 1,4-二氧六环，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-碘吡啶(53mg)、碘化亚铜(5mg)和磷酸钾(102mg)。反应体系在加热到130℃下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物66，N-(4-((7-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):490.15[M+H]+。
实施例67.N-(4-((7-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入3mL 1,4-二氧六环，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、2-碘噻吩(61mg)、碘化亚铜(5mg)和磷酸钾(102mg)。反应体系在加热到130℃下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物67，N-(4-((7-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):495.11[M+H]+。
实施例68.N-(4-((7-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入3mL 1,4-二氧六环，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、1-氟-2-碘苯(64mg)、碘化亚铜(5mg)和磷酸钾(102mg)。反应体系在加热到130℃下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物68，N-(4-((7-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):507.14[M+H]+。
实施例69.N-(吗啉-4-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在零度下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、4-氨基吗啉(20mg)、三光气(50mg)和三乙胺TEA(184mg)。反应体系在零度下接着反应1小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物69，N-(吗啉-4-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):541.50[M+H]+。
实施例70.N-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、4-甲基哌嗪-1-胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物70，N-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):554.21[M+H]+。
实施例71.N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、4-氨基-1-甲基哌啶(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后的黄色产品N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):553.22[M+H]+。
实施例72.N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、N-(2-氨基乙基)吗啉(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物72，N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):569.21[M+H]+。
实施例73.N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物73，N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MSm/z(ESI):596.26[M+H]+。
实施例74.N-(2-羟乙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、乙醇胺(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物74，N-(2-羟乙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):500.15[M+H]+。
实施例75.N-(3-羟丙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、3-氨基丙烷-1-醇(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物75，N-(3-羟丙基)-4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-甲酰胺。MS m/z(ESI):514.17[M+H]+。
实施例76.4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸甲酯
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、甲醇(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物，4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸甲酯。MS m/z(ESI):471.13[M+H]+。
实施例77.N-(4-((7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
/>
在10mL的圆底烧瓶中加入3mL 1,4-二氧六环，在室温下搅拌加入N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg)、4-碘吡啶(53mg)、碘化亚铜(5mg)和磷酸钾(102mg)。反应体系在加热到130℃下接着反应14小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物77，N-(4-((7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):490.15[M+H]+。
实施例78.4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL甲醇，在室温搅拌下分别加入4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(20mg)和乙酸(0.1mL)。冰浴条件下加入6-三氟甲基吡啶-3-醛(30mg)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后移除冰浴并继续在室温下搅拌3小时。反应完成后，冰浴条件下加入氰基硼氢化钠(10mg)。将反应混合物在0℃下继续搅拌2小时。反应结束后，用饱和NaHCO3猝灭反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物78，4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺。MS m/z(ESI):400.14[M+H]+。
实施例79.N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25mL的圆底烧瓶中加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)、4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶(310mg)和碳酸铯(1.4g)。反应体系加入到50℃接着反应14小时。反应结束后，用50mL水中和反应。混合溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用30mL水、30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后的黄色产品(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z(ESI):355.18[M+H]+。
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL二氯甲烷，在室温搅拌下加入(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)和三氟乙酸(5mL)。反应体系在室温下反应4小时，反应结束后经减压蒸馏除去有机溶剂后得产品(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)甲胺。MS m/z(ESI):255.12[M+H]+。
在25mL的圆底烧瓶中加入1mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-三氟甲基苯乙酸(42mg)、HATU(80mg)、DIPEA(0.1mL)和(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)甲胺(50mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物79，N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。MS m/z(ESI):441.15[M+H]+。
实施例80.(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苄基)-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL甲醇，在室温搅拌下分别加入(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)甲胺(50mg)和乙酸(0.1mL)。冰浴条件下加入6-三氟甲基吡啶-3-醛(37mg)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后移除冰浴并继续在室温下搅拌3小时。反应完成后，冰浴条件下加入氰基硼氢化钠(17mg)。将反应混合物在0℃下继续搅拌2小时。反应结束后，用饱和NaHCO3猝灭反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物80，(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苄基)-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺。MS m/z(ESI):414.15[M+H]+。
实施例81.4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺
在25mL的圆底烧瓶中加入5mL甲醇，在室温搅拌下分别加入4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(50mg)和乙酸(0.1mL)。冰浴条件下加入4-三氟甲基苯甲醛(31mg)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后移除冰浴并继续在室温下搅拌3小时。反应完成后，冰浴条件下加入氰基硼氢化钠(14mg)。将反应混合物在0℃下继续搅拌2小时。反应结束后，用饱和NaHCO3猝灭反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物81，4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺。MS m/z(ESI):399.14[M+H]+。
实施例82.4-(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物82，4-(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS m/z(ESI):639.25[M+H]+。
实施例83.3-(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌加入苯基4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羧酸酯(50mg)、3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应体系在室温下反应10小时。反应结束后，用10mL水中和反应。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到黄色固体化合物83，3-(4-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS m/z(ESI):639.25[M+H]+。
比较例1.N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酰胺
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入3-三氟甲基苯乙酸(25mg)、HATU(30mg)、DIPEA(0.05mL)和4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(30mg)。反应体系在室温下反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到比较例化合物1，N-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酰胺。MSm/z(ESI):413.12[M+H]+。
比较例2.1-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
在25mL的圆底烧瓶中加入10mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(500mg)、氯甲酸苯酯(200mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)。反应体系在室温下反应2小时。反应结束后，用50mL水稀释反应体系。混合溶液用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用30mL水、30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到苯基(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯。MS m/z(ESI):347.35[M+H]+。
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入苯基(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯(50mg)、4-三氟甲基苯胺(20mg)和DIPEA(0.05mL)。反应体系加热到50℃反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到比较例化合物2，1-(4-((7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。MS m/z(ESI):414.37[M+H]+。
比较例3.1-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)脲
在25mL的圆底烧瓶中加入10mL四氢呋喃，在室温搅拌下分别加入4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯胺(500mg)、氯甲酸苯酯(200mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)。反应体系在室温下反应2小时。反应结束后，用50mL水稀释反应体系。混合溶液用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用30mL水、30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得黄色产品(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯。MS m/z(ESI):361.38[M+H]+。
在10mL的圆底烧瓶中加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌下分别加入(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸苯酯(50mg)、3-三氟甲基-4-氯苯胺(20mg)和DIPEA(0.05mL)。反应体系加热到50℃反应14小时。反应结束后，用10mL水稀释反应体系。混合溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用20mL水、20mL饱和NaCl洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏有机相后得粗产品，粗产品经硅胶柱层析后得到比较例化合物3，1-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)脲。MS m/z(ESI):462.09[M+H]+。
实施例84.对癌细胞增殖的影响
通过测试本发明的化合物对癌细胞生长的影响，进一步评估文中化合物对癌细胞增殖的抑制作用。在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM于DMSO中)的本发明化合物加入到BaF3(购自ATCC)、TEL-cKIT-BaF3(本实验室构建)、TEL-FLT3-BaF3(本实验室构建)、TEL-CSF1R-BaF3(本实验室构建)和M-NSF-60(购自中国南京科佰，一种M-CSF(CSF-1)介导的小鼠成髓细胞系，利用该细胞系评估化合物对癌细胞增殖的抑制作用时，在细胞培养基中添加浓度为50ng/mL的M-CSF)中，并孵育72小时。通过CCK-8(购自中国，MedChem Express)细胞活力检测试剂盒(CCK-8可被活细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物，生成的甲瓒物数量与活细胞的数量成正比)对孵育后的细胞进行检测，通过酶标仪对活细胞的数目进行定量，并计算各个化合物的GI50(结果示于表2中)。
TEL-CSF1R-BaF3(稳定表达CSF1R激酶的细胞株)、TEL-cKIT-BaF3(稳定表达cKIT激酶的细胞株)、TEL-FLT3-BaF3(稳定表达FLT3激酶的细胞株)细胞株的构建方法为：PCR分别扩增人类CSF1R、cKIT、FLT3激酶区序列，并***到带有N端TEL片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞(购自美国ATCC)，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖CSF1R、cKIT、FLT3激酶转入蛋白的细胞系。
如表2所示，本发明的化合物对表达CSF1R激酶的TEL-CSF1R-BaF3和M-CSF介导的小鼠成髓细胞系M-NSF-60的增殖均有很强的抑制作用，这表明该系列化合物对CSF1R靶点有较强的抑制作用，能够用于治疗由CSF1R激酶所介导的信号通路的活化而引起的相关疾病。另外，相对于cKIT和FLT3激酶，本发明的化合物能够选择性地抑制表达CSF1R激酶的细胞TEL-CSF1R-BaF3的增殖。此外，由于CSF1R激酶是控制肿瘤微环境中巨噬细胞极化的关键蛋白，通过抑制CSF1R激酶的活性可以减少巨噬细胞转化为促进癌症发展的M2型巨噬细胞，增加抑制癌症发展的M1型巨噬细胞的转化。
表2
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实施例85：细胞转化实验
使用移液枪吹散RAW264.7细胞(购自美国ATCC)，将细胞加入离心管中，放入离心机，在800rpm下离心4分钟。将细胞上清弃掉，按照0.5×105/毫升密度铺于6孔透明板中，用含有10％FBS的1640培养基培养(1640培养基购自美国Corning，FBS购自澳大利亚Excel)，于37℃，5％CO2培养箱中培养12小时；然后将6孔透明板取出，向1640培养基中加入20ng/ml白介素4因子(购自中国北京义翘神州)，并随后一起加入6孔透明板的细胞孔中，细胞在培养基中培养24小时；观察细胞形态，若细胞由圆形逐渐变为梭形，用小鼠的IL-10ELISA试剂盒(购自中国武汉赛培生物)，按照试剂盒说明书检测培养基上清中白介素10分泌，若白介素10分泌浓度增加，则代表着RAW264.7细胞被诱导为M2型巨噬细胞。细胞成功诱导后，分别加梯度稀释好的随机抽选的本发明化合物54、对照化合物BLZ945和PLX3397(购自中国MedChem Express)处理72小时，然后收细胞和上清分别进行qPCR和ELISA实验。
qPCR-细胞RNA抽提
本实验使用的是RNA抽提试剂盒(购自中国天根生化，货号：DP451)，按照说明书进行RNA抽提，使用NanoDrop核酸浓度测定仪检测样品中RNA的浓度，并将RNA溶液稀释至相同的浓度。
实时荧光定量PCR实验
本实验使用的是TaKaRa的One Step TBPrimeScriptTM PLUS RT-PCR Kit(购自宝生物工程有限公司，货号：RR096A)，该试剂盒中含有以下成分：
操作步骤如下：
①将PCR引物取出，冰上放置。所用引物序列如下：
②如下在冰上配置RT-PCR反应液。
③RT-PCR反应试剂配置好后，混匀并分装至8连管中，向管中加入2微升RNA样品，轻弹管底至溶液混匀，放入离心机中稍离心。
④打开荧光定量PCR仪，至仪器自检完成后，将样品放入仪器中，按照以下程序进行PCR反应：第一步为反转录反应：42℃5分钟，95℃10秒，1Cycle；第二步为PCR扩增：95℃5秒，60℃20秒，40Cycles。
⑤实验完成以后，将样品取出，关闭仪器。用罗氏分析软件96SW1.1分析数据，将分析后的数据导入Graphpad Prism8.0中作图，结果参见图1。
实验表明，细胞诱导成为M2型巨噬细胞以后，M2型巨噬细胞中分泌的IL-10水平远高于M1型巨噬细胞，这说明IL-10主要由M2型细胞分泌，M1型巨噬细胞分泌较少。如图1所示，M0表示RAW264.7细胞不做任何处理分泌的IL-10的量，M2表示RAW264.7细胞如本实施例所述加入白介素4因子处理之后极化为M2型巨噬细胞分泌的IL-10的量，其他栏表示极化成M2型巨噬细胞后再加入本发明的化合物54或对照化合物BLZ945、PLC3397处理M2型巨噬细胞后分泌IL-10的量。M2型巨噬细胞中IL-10分泌水平随着药物浓度增加而呈现剂量依赖性降低，表明巨噬细胞中M2型细胞在逐渐减少，逐渐向M1型细胞转化。通过本实施例证明，本发明所涉及的化合物能减少巨噬细胞向M2型转化，并促进巨噬细胞向M1型转化，从而抑制肿瘤生长，增强癌症免疫疗效。
实施例86.药代动力学参数检测
本实施例使用雄性SD大鼠，180-220g(购于安徽医科大学实验动物中心，中国)。动物饲养在独立送风笼具中，每笼6只。饲养条件如下：温度为20～26℃，湿度为35-75％，光照为12小时照明，12小时黑暗，玉米芯垫料每周更换一次，自由取食，自由饮水，尾部数字标记。在实验过程中，动物饲养与使用严格遵循国际实验动物评估认证管理委员会的规定。
化合物的配制方法如下。精密称取待测化合物10mg置于无菌小瓶，然后用少量的DMSO对其进行溶解，然后加入5％葡萄糖溶液定容至5ml，得浓度为2mg/mL的灌胃供试溶液；精密量取0.5ml的2mg/mL的上述灌胃供试溶液，加入4.5ml 5％葡萄糖溶液定容至5ml，得浓度为0.2mg/mL的静脉注射供试溶液。在实验当前现配现用。
6只SD大鼠随机分为两组，分别灌胃和尾静脉注射给予合成的化合物。灌胃组于给药前0h及给药后5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、6h、9h、12h、24h；尾静脉组于给药前0h及给药后2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、9h、12h自眼眶后静脉丛采集血样约0.3mL置于加有肝素(Sigma，美国)的1.5mL的离心管中，6000rpm离心3min分离血浆，然后取上层100μL的血浆于新的1.5mL的离心管中，存放于–80℃保存，待测定。
精密称取待测化合物标准品10mg于10mL的容量瓶中，加甲醇溶解定容混匀，即得到1mg/mL的储备液。然后用甲醇逐级稀释得到浓度分别为0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20μg/mL的系列工作液，放入4℃冰箱备用。
取离心管11个，分别加入上述工作液10μL，然后加入空白大鼠血浆90μL，混匀，使大鼠血浆中化合物的浓度分别为1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000ng/mL，然后加20μL的内标咖啡因溶液(200ng/mL)(中国食品药品检定研究院)，涡旋10s，然后加入400μL的甲醇，涡旋10min，16000rpm离心5min后，取上清液70μL于进样瓶的内插管中，进样5μL进行LC-MS/MS分析测定。以样品和内标峰面积比As/Ais为纵坐标，浓度C(μg/mL)为横坐标，以1/C2为权重系数进行线性回归，获得大鼠血浆中化合物的标准曲线。
取–80℃保存的待测大鼠血浆100μL，加20μL的内标咖啡因溶液(200ng/mL)，涡旋10s，然后加入400μL的甲醇，涡旋10min，16000rpm离心5min后，取上清液70μL于进样瓶的内插管中，进样5μL进行LC-MS/MS分析测定。
LC-MS/MS测定方法如下。实验仪器：API 4000三重四级杆检测器(AB SCIEX公司，美国)，操作软件为Analyst 1.5.1(美国应用生物***有限公司)；岛津LC-30AD液相泵，岛津DGU-20A脱气单元，岛津CTO-30A柱温箱，SIL-30AC自动进样器(日本岛津公司)。色谱条件：色谱柱为汉邦Hedera ODS-2(江苏汉邦科技有限公司，中国)，Dim.(mm)：150×2.1，Pro.No：H18100205.15；Ser.No：C981210513；柱温40℃；流动相A为水相(含0.1％甲酸)，流动相B为甲醇，梯度洗脱0-0.5min，B 10％；0.5-1.0min，B 90％；1.0-5.0min，B 90％；5.0-5.5min，B 10％；5.5-7min，B 10％。流速为0.3mL/min。进样量：5μL。质谱条件：离子源为Turbo Spray源，CAD为10；帘气(CUR)为25；加热温度为500℃；离子源气体GS1为45；离子源气体GS2为45；喷雾电压5500V；源内温度为500℃。
结果如下表3所示。结果显示化合物54无论静脉注射还是灌胃方式给药，其在血液内的最高浓度Cmax、AUC以及口服利用度均比比较例1和比较例2化合物的Cmax、AUC以及口服利用度高。因此，通过在嘧啶并吡咯环上引入取代基，本发明的化合物在大鼠体内吸收有很大的提高，并且口服利用度也有一定提高。
表3
参数 单位 化合物54 比较例1 比较例2
Cmax ng/ml 1193±270 38±12 311±101
AUC0-t hr*ng/ml 13703±2514 214±83 783±121
F 111％±1.35％ 4.2％±2.66％ 11.1％±2.8％
实施例87.体内药效检测
在本实施例中，分别测试化合物54及对照化合物PLX3397(购自中国MedChemExpress)在M-NFS-60及MC38细胞的小鼠模型中的实验结果。
实验步骤如下：
(1)从江苏集萃药康生物科技股份有限公司购买饲养6周龄的M-NFS-60细胞移植瘤模型使用的Balb/c nu雄性小鼠、MC38细胞移植瘤模型使用的C57BL/6J雄性小鼠，以上小鼠均饲养于SPF级实验室中，饮水及垫料均经高压消毒无菌处理，有关小鼠的所有操作均在无菌条件下进行。
(2)第0天分别在Balb/c nu小鼠左侧背部皮下分别注入约1×106个M-NFS-60细胞(购自ATCC)，在C57BL/6J小鼠左侧背部皮下分别注入约1×106个MC38细胞(购自ATCC)。
(3)对于M-NFS-60细胞的小鼠模型从第6天开始，每天使对应小鼠口服给药甲基纤维素(HKI)(购自中国国药)溶媒每天一次(5只小鼠)；剂量为25、50、100mg/kg鼠重的化合物54每天一次(5只小鼠)；剂量为50mg/kg鼠重的PLX-3397每天一次(5只小鼠)。对于MC38细胞的小鼠模型从第6天开始，每天使对应小鼠口服给药10％HS-15(购自德国巴斯夫)溶媒(5只小鼠)；剂量为25mg/kg鼠重的化合物54每天一次(5只小鼠)；剂量为50mg/kg鼠重的PLX-3397每天一次(5只小鼠)。
(4)从第6天开始，每天记录小鼠体重，分别确定不同模型小鼠中化合物54及对照化合物PLX-3397对小鼠体重的影响，结果参见图2和图5。
(5)从第6天开始，每天用游标卡尺测量皮下肿瘤的长/宽，分别统计不同模型小鼠内皮下肿瘤生长趋势，肿瘤体积计算方法：长×宽×宽/2mm3，结果参见图3和图6。
(6)小鼠安乐死，用组织镊剥离小鼠肿瘤组织，放置在分析天平上称取肿瘤质量，结果参见图4和图7。
实验结果如图2-4和图5-7所示，化合物54及对照化合物PLX3397在肿瘤免疫模型M-NFS-60及MC38的小鼠肿瘤模型中，没有明显的毒性，并且表现出很好的抑制小鼠肿瘤的效果，并且与对照化合物PLX3397的抑瘤效果相当。实验结果表明，本发明的化合物54能够剂量依赖性的抑制M-NFS-60小鼠移植瘤模型以及MC38小鼠移植瘤模型中肿瘤的增殖，证明抑制CSF1R激酶能够用于治疗由CSF1R信号通路活化的肿瘤。此外，文献表明MC38是免疫模型，抑制CSF1R激酶能够使体内中对肿瘤增殖有利的M1型巨噬细胞向杀死肿瘤的M2型巨噬细胞转变，本实施例也证明了抑制CSF1R能够抑制MC38免疫模型中肿瘤的增殖。
本发明提供一类选择性CSF1R抑制剂，其能选择性地抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性，因此能够通过抑制CSF1R的磷酸化，激活自身免疫，用于治疗癌症。因而，本发明适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
其中，
其中L选自
Ar选自任选地被1-3个独立地R2基团取代的芳基和杂芳基；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂环烷基、羟基C1-C6烷基、腈基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷酰胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基砜基、C1-C6烷酰基、C1-C6杂环烷基胺酰基、C1-C6杂环烷基C1-C6烷基胺酰基、羟基C1-C6烷基胺酰基、C1-C6烷基胺酰基、C3-C6环烷基胺酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、芳氧基羰基、和杂芳基，其中芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被1个R2基团取代；
各个R2独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C1-C6烷氧基、和氮保护基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中，L为
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中，Ar选自任选地被1-2个独立地R2基团取代的苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、和吡咯基；任选地，各个R2独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、卤代C1-C3烷氧基、新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基和三氟乙酰基。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中，Ar选自被1个R2基团取代的苯基或吡啶基；任选地，Ar选自对位被R2基团取代的苯基或吡啶-2-基；任选地，R2选自C1-C6卤代烷基。
5.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中，R1选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5杂环烷基、羟基C1-C3烷基、腈基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C3-C5环烷基C1-C3烷基、C3-C5杂环烷基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C4烷基胺基C1-C3烷基、C1-C3烷酰胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基砜基、C2-C4烷酰基、C3-C5杂环烷基胺酰基、C3-C5杂环烷基C1-C3烷基胺酰基、羟基C1-C3烷基胺酰基、C1-C4烷基胺酰基、C3-C6环烷基胺酰基、C1-C3烷氧基羰基、苯基、苯氧基羰基、噻吩基和吡啶基，其中苯基和杂环烷基任选地被甲基、卤素或叔丁氧羰基取代。
6.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其包括以下化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
7.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于抑制CSF1R激酶及相关信号通路活性、或治疗与CSF1R激酶活性相关的癌症或肿瘤的药物中的用途。
9.权利要求1-6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于***微环境中以M2型巨噬细胞为主的癌症或肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其中，所述癌症或肿瘤选自卵巢癌、子***、膜腺癌、***癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、骨转移性癌症、***状甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、实体肿瘤、脑瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、和白血病中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤；所述白血病包括慢性粒细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
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