CN116783203A - 一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法 - Google Patents

一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116783203A
CN116783203A CN202280009550.2A CN202280009550A CN116783203A CN 116783203 A CN116783203 A CN 116783203A CN 202280009550 A CN202280009550 A CN 202280009550A CN 116783203 A CN116783203 A CN 116783203A
Authority
CN
China
Prior art keywords
flomoxef
cresol
preparing
ene
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280009550.2A
Other languages
English (en)
Inventor
李永根
朴大洙
卞岭锡
吴基范
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Uk Chemicals Ltd
Original Assignee
Uk Chemicals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uk Chemicals Ltd filed Critical Uk Chemicals Ltd
Publication of CN116783203A publication Critical patent/CN116783203A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/02—Preparation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D505/24—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by doubly-bound nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法，具体涉及一种以高产率和高纯度制备作用于革兰氏阳性菌和阴性菌的奥沙西泮抗生素(6R,7R)‑7‑[[2‑(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]‑3‑[[1‑(2‑羟乙基)四唑‑5‑基]硫基甲基]‑7‑甲氧基‑8‑氧代‑5‑氧杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸(也被称为氟氧头孢(Flomoxef)‑FA))的方法。

Description

一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法，具体涉及一种以高产率和高纯度制备作用于革兰氏阳性菌和阴性菌的奥沙西泮(oxacephem)抗生素(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(也被称为氟氧头孢(akaFlomoxef))。
背景技术
头孢烯(Cephem)类抗生素包括头孢菌素(cephalosporin)、头霉素(cephamycin)、口服头孢烯(oral cephem)、青霉烯(penem)、碳青霉烯(carbapenem)、单菌霉素(monobactam)和β-内酰胺酶抑制剂(β-lactamase inhibitors)和氧头孢烯(oxacephem)。另外，按给药途径分为注射剂和口服剂。
氟氧头孢钠(Flomoxef sodium)是一种注射用抗生素，属于氧头孢烯类，由日本盐野义制药研究所开发。在化学结构方面，它与拉氧头孢(Latamoxef)一样具有1-氧头孢烯(1-oxacephem)结构(参见下面的化学式1和2)。
[化学式1]
[化学式2]
此外，与现有的头孢烯类抗生素不同，氟氧头孢钠具有基于氧头孢烯的基本结构，通过在头孢菌素结构的第1位取代氧而不是硫原子来增加抗菌力，并具有出色的抗菌范围、药代动力学特性，就β-内酰胺酶的安全性而言，它是一种进一步增强的补充剂。
也就是说，氟氧头孢钠克服了第三代头孢烯***的共同弱点，同时保持了对革兰氏阴性菌的抗菌力，也对革兰氏阳性菌，尤其是对抗耐甲氧西林(Methicillin)金黄色葡萄球菌(MRSA)，相较现有的头孢烯***，它是具有更强抗菌力的，最新的抗生素。
氟氧头孢是新一代广谱抗生素，改善了拉氧头孢的不足，同时保留了具有代表性的第三代头孢菌素类注射用抗生素拉氧头孢的优良特性。
为了实现上述两个目标，氟氧头孢是通过对1-氧头孢烯核的第7位和第3位进行化学修饰，同时合成多个化合物而制成。
其中，发现在1-氧头孢烯核的第7位具有烷硫代乙酰基和在第3位具有四唑硫甲基，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都表现出优异的抗菌力。
再次，在药效方面，比较第7位的前面的R1和第3位四唑R2的抗菌力和体内动态，而且在安全性方面，以没有双硫仑(disulfiram)阳性作用和肾毒性为指标进行了各种测试。
结果，选择二氟甲基作为R1，选择羟乙基作为R2。
此外，证实了氟氧头孢对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性比相应的1-硫杂(thia)的头孢菌素衍生物强2至16倍。
在这些抗生素中，氟氧头孢(盐野义(Shionogi)，1988)和乳氧头孢(礼来(Lilly)，1981)等以氧头孢烯为基础的抗生素目前已经上市。但为了合成它们，必须通过发酵或全合成制备中间体，目前除了盐野义和礼来以外，全球尚无制备商可以供应中间体和成品原料。我们正在日本寻找用于仿制药开发的原材料，但除了我们自己生产外，没有其他供应商。
以氧头孢烯类抗生素为例，产品群小，在通过发酵开发中间体的过程中，没有开发出有效的菌株，在氟氧头孢的情况下，正如原始发行公司开发的示意图所示，原始抗生素和中间体必须通过全合成进行。这是一个很难轻易获得的项目，因为它必须通过共24步的合成路线才能制备出来，因此有必要开发一种新的合成方法。
另一方面，查阅关于制备氟甲硫氧头孢菌素的方法的文献，在进行以下化学反应式1(氟氧头孢的合成)时，使用溶解在二氯甲烷(Dichloromathane)中的苯甲醚(Anisol)和四氯化钛(Titanium tetrachloride)或氯化铝(Aluminum chloride)来进行羧基脱保护，或者用三氟乙酸代替氯化铝。
[化学反应式1]
因此，不仅反应混合物不易萃取，而且在反应过程中会产生多种副反应，从而降低化合物的纯度。
因此，仍然需要一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法。
发明内容
要解决的技术问题
本发明是将提供一种高产率和高纯度的(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(本文中称其为氟氧头孢或氟氧头孢-FA)的制备方法作为技术课题，氟氧头孢是一种作用于革兰氏阳性菌和阴性菌的氧头孢烯类抗生素。
技术方案
为了解决上述技术问题，本发明提供的制备氟氧头孢的方法如下。
第一步
(6R,7R)-二苯甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基))-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-7-甲氧基-8氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯与选自甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂反应；
第二步，将第一步的产物进行结晶以合成氟氧头孢。
有益效果
根据本发明，氟氧头孢-BH作为起始原料可以与选自甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂反应以高产率和高纯度制备氟氧头孢。此外，根据本发明，SUS反应器和G/L反应器均可用于生产氟氧头孢。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
在本文中氟氧头孢-Cl既(6R,7R)-二苯甲基3-(氯甲基)-7-((1-(((Z)-2-氯乙烯基)氧基)-2-((二氟甲基)硫基)乙基)氨基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯((6R,7R)-Benzhydryl3-(chloromethyl)-7-((1-(((Z)-2-chlorovinyl)oxy)-2-((difluoromethyl)thio)ethyl)amino)-7-methoxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate)。
氟氧头孢-BH既(6S,7R)-二苯甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-7-甲氧基-8氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
氯氧头孢既(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
本发明的制备氟氧头孢的方法包括：第一步，(6R,7R)-二苯甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-7-甲氧基-8氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(氟氧头孢-BH)和甲酚发生反应；第二步，将第一步的产物进行结晶以合成氟氧头孢。
在一个实施例中，在本发明的制备氟氧头孢的方法中，可以将使用氟氧头孢-Cl和侧链合成的氟氧头孢-BH与甲酚例如间甲酚反应，然后将反应产物进行结晶以合成氟氧头孢(参见下面的化学反应式2)。
[化学反应式2]
与氟氧头孢-Cl((6R,7R)-二苯甲基3-(氯甲基)-7-((1-(((Z)-2-氯乙烯基)氧基)-2-((二氟甲基)硫基)乙基)氨基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)起反应时，作为反应侧链(side-chain)，可以使用1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基硫醇钠盐(1-(2-Hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiol sodium salt)等。
本发明的制备氟氧头孢的方法可以包括：第一步，(6R,7R)-二苯甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-7-甲氧基-8氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(氟氧头孢-BH与选自甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂反应。
在现有技术中，在上述化学反应式2(氟氧头孢的合成)进行时，使用溶解在二氯甲烷中的苯甲醚和四氯化钛或氯化铝来进行羧基脱保护，或者用三氟乙酸代替氯化铝。因此，反应混合物不易萃取，反应过程中会产生数个副反应，导致化合物纯度下降.
在本发明的制备氟氧头孢的方法中，通过氟氧头孢-BH与甲酚反应进行羧基脱保护，不仅解决了现有技术中存在的问题，而且在原料成本方面具有很大的优势和收率的提高。特别是在制备氟氧头孢时，可以使用SUS反应器(由不锈钢制成的反应器)和G/L反应器(内部涂有玻璃的反应器)。以往的氟氧头孢的制备方法由于酸腐蚀而不能用于SUS反应器，而本发明的制备氟氧头孢的方法可以用于SUS反应器，因此，可以应用于各种生产场所。
本发明的制备氟氧头孢的方法的第一步中使用的溶剂可选自邻甲酚、间甲酚、对甲酚、甲苯及它们的组合组成的组，组合的实例使用62％的间甲酚+38％的对甲酚的混合物。
在本发明的制备氟氧头孢的方法的第一步中，每100重量份氟氧头孢-BH反应时，选自甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂的重量可以为400重量份以上，或者420重量份以上，或者是450重量份以上，或者500重量份以上，也可以是800重量份以下，也可以是750重量份以下、700重量份以下，或者600重量份以下，例如可以是400～800重量份或420～750重量份、450～700重量份或500～600重量份。当所述溶剂的重量低于上述范围时，可能会发生副反应，导致收率显着降低，而当重量高于上述范围时，则不会产生额外的效果，但会增加生产成本。
在本发明的制备氟氧头孢-FA的方法中，第一步可以在合适的溶剂中在环境温度至作为所选溶剂的回流温度的50℃至70℃范围内的温度下进行，例如，可在55℃至65℃或60℃至70℃的反应温度下进行，可进行2至8小时，例如2至6小时或3至5小时。如果反应温度和反应时间超出上述范围，氟氧头孢的产率可能会降低。
本发明的制备氟氧头孢的方法中，可以进一步包括向第一步的产物中添加酸以去除杂质的步骤。所述酸可选自乙酸、三氟乙酸、磷酸、柠檬酸及它们的组合。
本发明的制备氟氧头孢的方法包括：第二步，将第一步的产物进行结晶以合成氟氧头孢。
在第二步中，可以通过向第一步的产物中加入作为丙酮和二氯甲烷的组合的溶剂来进行结晶。
根据本发明，氟氧头孢-BH作为起始原料可以与甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂反应以高产率和高纯度制备氟氧头孢。此外，根据本发明，SUS反应器和G/L反应器均可用于制备氟氧头孢。
在下文中，将通过实施例和比较例更详细地描述本发明。然而，本发明的范围不限于此。
实施例
合成例：氟氧头孢-BH的合成
将100g的(6R,7R)-二苯甲基3-(氯甲基)-7-((1-(((Z)-2-氯乙烯基)氧基)-2-((二氟甲基)硫基)乙基)氨基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯溶解在237g的二甲基甲酰胺(Dimethylformamide)后，冷却至0±3℃来准备反应。将温度保持在0±3℃的同时缓慢加入36.5g的1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基硫醇钠盐后，将混合物搅拌1至2小时。
当反应完成时，将335g的乙醇(Ethanol)+326g的纯净水加入到反应器中。结晶过程在20℃至30℃下进行3至4小时。添加500g的纯净水，搅拌1～2小时。过滤所得固体，并用103g的乙醇+100g的纯净水洗涤过滤的所得固体。获得120g的过滤获得的目标化合物(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯((6R,7R)-7-[[2-(difluoromethylsulfanyl)acetyl]amino]-3-[[1-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-7-methoxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate)(氟氧头孢-BH)(收获率为99.9％，纯度为99.2％).
实施例1：氟氧头孢的合成(使用间甲酚(m-Cresol))
将120g的(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(氟氧头孢-BH)添加到加热至60℃～70℃的620g的间甲酚中，溶解后，保持在65℃～70℃，搅拌3小时。
反应完成后，将1080g的乙酸乙酯(Ethyl acetate)和1200g的盐水(brine)加入到反应溶液中，同时，保持温度在5至10℃。此处，在保持相同温度的同时加入16.7g的碳酸氢钠(Sodium bicarbonate)，搅拌调至中性，静置分液，收集水层。再次向有机层中加入600g的盐水，萃取后分层。收集水层后，加入540g的乙酸乙酯，洗涤水层后分层。分取水层后，加入360g的食盐、1080g的乙酸乙酯，加入31.3g的磷酸(Phosphoric acid)，调整酸度后，萃取分取有机层。使用540g的乙酸乙酯再次萃取水层，并收集有机层，向有机层中加入24g的硫酸镁(Magnesium sulfate)，除去水后，使用12g的活性炭对有机层进行脱色，过滤，用108g的乙酸乙酯洗涤。真空浓缩有机层后，将235g的丙酮(Acetone)溶解在浓缩的残余物中，然后缓慢加入3192g的二氯甲烷(Dichloromethane)，将温度保持在0℃的同时搅拌12小时后，将所得固体过滤并用160g的二氯甲烷洗涤。滤出的固体在30±3℃下真空干燥12小时，得到79g的目标化合物(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸((6R,7R)-7-[[2-(difluoromethylsulfanyl)acetyl]amino]-3-[[1-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-7-methoxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid)(氟氧头孢-FA)(收获率为87.8％，溶剂校准值，纯度为99.8％)。
实施例2：氟氧头孢的合成(使用邻甲酚(o-Cresol))
将120g的(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(氟氧头孢-BH)添加到加热至60℃～70℃的邻甲酚中。除了邻甲酚代替间甲酚，其他步骤完全同上(实施例1)，得到69.6g的目标化合物(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(氟氧头孢-FA)(收获率为77.4％，溶剂校准值，纯度为99.8％)。
实施例3：氟氧头孢的合成(使用对甲酚(p-Cresol))
将120g的(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(氟氧头孢-BH)添加到加热至60℃～70℃的对甲酚中，除了对甲酚代替间甲酚，其他步骤完全和实施例1相同，得到58.3g的目标化合物(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(氟氧头孢-FA)(收获率为64.8％，溶剂校准值，纯度为99.4％)。
比较例1：氟氧头孢的合成(使用间甲酚)
将120g的(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(氟氧头孢-BH)添加到加热至60℃～70℃的370.8g的间甲酚中，除此之外，其他步骤完全和实施例1相同，得到69.6g的目标化合物(6R,7R)-7-[[2-(二氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[[1-(2-羟乙基)四唑-5-基]硫基甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(氟氧头孢-FA)(收获率为70.2％，溶剂校准值，纯度为99.3％)。

Claims (7)

1.一种制备氟氧头孢的方法，包括：
第一步，(6R,7R)-二苯甲基-7-(二氟甲硫基)乙酰胺基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫基)甲基)-7-甲氧基-8氧代-5-氧杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯与选自甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂反应；
第二步，将第一步的产物进行结晶以合成氟氧头孢。
2.根据权利要求1所述的制备氟氧头孢的方法，其中，所述溶剂选自邻甲酚、间甲酚、对甲酚、甲苯及它们的组合。
3.根据权利要求1所述的制备氟氧头孢的方法，其中，在第一步中，每100重量份的氟氧头孢-BH与400至800重量份的选自甲酚、甲苯及它们的组合的溶剂反应。
4.根据权利要求1所述的制备氟氧头孢的方法，其中，第一步在50℃至70℃的反应温度下进行。
5.根据权利要求1所述的制备氟氧头孢的方法，其中，第一步进行2至8小时。
6.根据权利要求1所述的制备氟氧头孢的方法，其中，进一步包括向第一步的产物中加入选自乙酸、三氟乙酸、磷酸、柠檬酸及它们的组合的酸以除去杂质的步骤。
7.根据权利要求1所述的制备氟氧头孢的方法，其中，在第二步中，通过向第一步的产物中加入作为丙酮和二氯甲烷的组合的溶剂来进行结晶。
CN202280009550.2A 2021-01-08 2022-01-05 一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法 Pending CN116783203A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210002506A KR20220100754A (ko) 2021-01-08 2021-01-08 고수율 및 고순도의 플로목세프를 제조하는 방법
KR10-2021-0002506 2021-01-08
PCT/KR2022/000152 WO2022149847A1 (ko) 2021-01-08 2022-01-05 고수율 및 고순도의 플로목세프를 제조하는 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116783203A true CN116783203A (zh) 2023-09-19

Family

ID=82358221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280009550.2A Pending CN116783203A (zh) 2021-01-08 2022-01-05 一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP2024503655A (zh)
KR (1) KR20220100754A (zh)
CN (1) CN116783203A (zh)
WO (1) WO2022149847A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130090472A (ko) * 2012-02-06 2013-08-14 제일약품주식회사 디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법
KR101550777B1 (ko) * 2013-10-25 2015-09-08 (주)유케이케미팜 플로목세프 소디움의 제조방법
CN104327100B (zh) * 2014-09-30 2016-09-28 华北制药河北华民药业有限责任公司 高纯度氟氧头孢钠制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220100754A (ko) 2022-07-18
JP2024503655A (ja) 2024-01-26
WO2022149847A1 (ko) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE56784B1 (en) 3-substituted vinyl and 3-substituted methyl cephem derivatives
US3759904A (en) Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))-
WO2011042776A1 (en) Process for preparation of cefotaxime acid and pharmaceutically acceptable salt thereof
RU2134265C1 (ru) Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов
JPH05132488A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
AU615920B2 (en) New process for the preparation of cephem compounds and new cephalosporin derivatives
JPH0245636B2 (zh)
CN108033971B (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
JPH05255345A (ja) 新規セファロスポリン誘導体
CN116783203A (zh) 一种高产率和高纯度的氟氧头孢的制备方法
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS5953277B2 (ja) 抗菌剤の製造方法
BG60500B2 (bg) Естери на цефалоспорина
EP0907654B1 (en) De-esterification process
US3850916A (en) 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof
CN113185538B (zh) 一种头孢泊肟酸的制备方法
CN108299469B (zh) 一种头孢替安盐酸盐的制备方法
US3743644A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
CN112321607B (zh) 一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法
EP0791597B1 (en) Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof
US20060009639A1 (en) Process for the preparation of cefpodoxime proxetil
US3780032A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienylacetamido)-3-(s-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
EP2723882B1 (en) Process for preparing 3'-thiosubstituted cephalosporins employing a penicillin g acylase
US6642378B1 (en) Process for the synthesis of beta-lactam derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20230919