CN116768909A - Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116768909A CN116768909A CN202310263451.3A CN202310263451A CN116768909A CN 116768909 A CN116768909 A CN 116768909A CN 202310263451 A CN202310263451 A CN 202310263451A CN 116768909 A CN116768909 A CN 116768909A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- tartrate
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 title claims abstract description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 44
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- -1 compound L-tartrate Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 79
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 34
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 30
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 8
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 5
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 102100020749 Pantetheinase Human genes 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010029648 pantetheinase Proteins 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 3
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 2
- 101000854777 Homo sapiens Pantetheinase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N Pantetheine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 101150008519 VNN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) ethoxide Substances [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及一种式I所示的Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用,所述盐型为式Ⅰ化合物与酸形成的盐,所述晶型选自式I化合物L‑酒石酸盐晶型A,晶型B,晶型C,晶型D。本发明式I化合物的盐的稳定性高,水溶性好,有利于增强口服吸收能力,提高生物的利用度且制备方法操作简单,容易控制,重现性好,适合工业化生产。本发明的晶型稳定性高,溶解度好,吸湿性少,具有良好的成药前景。
Description
本申请要求申请日为2022年3月18日的中国专利申请CN 202210272562.6和申请日为2022年9月9日的中国专利申请CN 202211104893.5的优先权。这些申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法,和所述盐型、晶型在制备预防和/或治疗心血管疾病和肿瘤疾病中的应用。
背景技术
Vanin-1(血管非炎性分子-1)是一种具有泛肽酶活性的外切酶,主要催化泛酰巯基乙胺的水解而产生泛酸(pantothenic acid,VB5)和巯基乙胺。由VB5合成而来的辅酶A(CoA)调节脂肪酸合成和氧化以及能力代谢等生物转化,而巯基乙胺和胱胺之间的可逆反应是氧化应激的重要传感器。越来越多的研究发现,巯基乙胺的缺乏或水平降低导致γ-GCS活性增强,引起组织中内源性GSH储备升高,从而可以预防或消除组织炎症。研究发现,Vanin-1的mRNA在人结肠、十二指肠、子宫内膜、肝、肾、胆囊和小肠中高表达。在UC(溃疡性结肠炎)患者中,Vanin-1弥漫性高表达,而且仅限于刷状缘边界。另外,在UC的临床静止期,结肠中Vanin-1的表达水平仍显著高于对照品。在TNBS模型实验中,小鼠Vanin-1敲除(Vanin-1-/-)后生存率明显高于模型对照组,并且未表现明显体重降低。而且,90%经胱胺处理的Vanin-1-/-小鼠在5天内死亡,说明胱胺完全逆转Vanin-1的缺乏对结肠炎的保护作用。此外,对小鼠组织病理学分析发现,对Vanin-1的抑制或敲除能显著改善小鼠结肠的病变(Berruyer C,等人,Vanin-1-/-mice exhibit a glutathione mediated tissueresistance to oxidative stress.Mol.Cell Biol.2004;24:7214-7224;Berruyer C,等人,Vanin-1licenses inflammatory mediator production by gut epithelial cellsand controls colitis by antagonizing peroxisome proliferator-activatedreceptorγactivity.J.Exp.Med.2006;203:2817-2827)。
另外,Vanin-1也被认为在心血管疾病和肿瘤疾病中起调节作用。有研究证明,Vanin-1在体外调节平滑肌细胞的活化,并在体内调节响应于颈动脉结扎的新内膜增生的发生。VNN1基因的多态性与血压和HDL水平相关。在SF-1转基因小鼠中,Vanin-1缺失防止小鼠发展为肾上腺皮质的瘤形成,表明了Vanin-1在某些癌症中的作用。在炎症性疾病方面的研究发现,与正常个体相比,在牛皮癣的皮肤损伤中,Vanin-1高度上调。在患有儿童免疫血小板减少症(ITP)的患者的全血中,VNN1的基因表达也上调,其中VNN1的过表达与慢性ITP的进展相关。另外,在患有多种肾脏病症的患者尿液中已检测到Vanin-1升高,所述肾脏病症包括***性红斑狼疮、肾脏毒物(nephrotoxicant)-诱导的肾损伤和2型糖尿病(Rommelaere S,等人PPARalpha regulates the production of serum Vanin-1byliver.FEBS Lett.2013Nov 15;587(22):3742-8)。
中国专利申请CN2021110954656(WO2022063197A1)公开了如下式I结构
该式I化合物为有效的Vanin酶抑制剂,具有广泛的药用前景,因此,有必要研究开发一种高效、低毒和/或长效的药学上可接受的活性成分,以改善上述技术问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题,本发明第一方面提供一种式Ⅰ化合物药学上可接受的盐,所述式I化合物如下所示:
所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物与酸形成的盐。
所述酸选自无机酸或有机酸,例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸,甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、L-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。作为实例,所述酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、L-酒石酸、琥珀酸、乙磺酸、L-苹果酸、L-谷氨酸、草酸、D-苹果酸、帕莫酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一种。
一种优选地实施方案中,所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐选自其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、L-酒石酸盐、琥珀酸盐、乙磺酸盐、L-苹果酸盐、L-谷氨酸盐、草酸盐、D-苹果酸盐、帕莫酸中的一种。
一种优选地实施方案中,所述式I化合物药学上可接受的盐中,式I化合物与所述酸的摩尔比可以选自1:1、2:1或3:1,条件是所述盐中式I化合物的离子与酸的离子电荷平衡。例如,当所述酸(如盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸)中可电离的氢原子数为1时,式I化合物与所述酸的摩尔比为1:1;当所述酸(如硫酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、L-酒石酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、L-谷氨酸、帕莫酸)中可电离的氢原子数为2时,式I化合物与所述酸的摩尔比可以为1:1或2:1;当所述酸(如磷酸)中可电离的氢原子数为3时,式I化合物与所述酸的摩尔比为1:1、2:1或3:1。
一种更优选地实施方案中,所述式I化合物药学上可接受的盐中,式I化合物与所述酸的摩尔比为1:1;即当所述酸为L-酒石酸、富马酸、苹果酸时,所述药学上可接受的盐选自式I化合物的单酒石酸盐,单富马酸盐,单苹果酸盐,更优选为式I化合物的单L-酒石酸盐。
本发明第二方面提供一种式Ⅰ化合物药学上可接受的盐的制备方法,包括将式Ⅰ化合物与所述酸反应,制备得到式Ⅰ化合物药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案,所述制备方法包括将式Ⅰ化合物溶于有机溶剂A,加入酸进行反应;然后再加入有机溶剂B,制备得到式Ⅰ化合物药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案,所述酸具有上文所述的定义。在一些实施方案中,所述酸先溶解于有机溶剂C制备为酸的溶液形式后再加入反应。
根据本发明的实施方案,所述有机溶剂A选自酯类、酮类、醇类中的至少一种。所述酯类可以选自有机羧酸酯,例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸异丁酯、乙酸乙丙酯、乙酸异丙酯或其组合;所述酮类可以选自具有3-10个碳原子的酮,例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮或其组合;所述醇类可以选自具有1-8个碳原子的醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、新戊醇或其组合。
根据本发明的实施方案,所述有机溶剂B选自腈类、酯类、醚类或其组合。所述腈类可以选自2-6个碳原子的腈,例如乙腈、丙腈、异丙腈、丁腈或其组合;所述酯类可以选自有机羧酸酯,例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸异丁酯、乙酸乙丙酯、乙酸异丙酯或其组合;所述醚类可以选自2-6个碳原子的醚,例如***、丙醚、异丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚或其组合。
根据本发明的实施方案,本领域技术人员可以理解,所述有机溶剂C选自使所述酸溶解的任意有机溶剂。
在一些实施方案中,当所述酸选自L-酒石酸时,有机溶剂C选自醇类,所述醇类可以选自具有1-8个碳原子的醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、新戊醇或其组合。
所述制备方法中,所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1:1~5,优选为1:1。
所述制备方法中,所述式I化合物与所述酸的摩尔比为1:0.8~1:1.5,优选为1:0.9~1:1.3,更优选为1:1.0~1:1.1。
根据本发明的实施方案,所述反应的温度为20℃~80℃,优选为20℃~60℃。
根据本发明的实施方案,所述制备方法还包括反应结束后,进行过滤和/或干燥的步骤,以制备得到式Ⅰ化合物药学上可接受的盐。
所述制备方法中,干燥的温度可以为30℃~60℃,更优选为40℃~50℃。
所述制备方法中,干燥的压力为0~20KPa,优选为0~10KPa,更优选为5~10KPa。
本发明还提供式I化合物单L-酒石酸盐的晶体,优选为单晶。其中,所述单晶的晶胞参数如下:
单斜晶系,空间群为P21,
β=96.577,
Z=2。
本发明还提供式I化合物单L-酒石酸盐的晶体,尤其是单晶的制备方法,包括将式I化合物单L-酒石酸盐溶解于溶剂D然后置于溶剂E的气氛中扩散。
所述溶剂D选自醇类溶剂,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、新戊醇或其组合。
所述溶剂E选自酯类溶剂、醚类溶剂或烷烃类溶剂或其组合。所述酯类溶剂可以选自有机羧酸酯,例如乙酸乙酯,乙酸异丙酯等;所述醚类可以选自2-6个碳原子的醚,例如***、丙醚、异丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚等;所述烷烃类可以选自1-8个碳原子烃,例如正己烷,正庚烷等。
本发明第三方面提供所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐的晶型。
根据本发明优选地实施方案,提供所述式I化合物单L-酒石酸盐的晶型,选自下文所述的晶型A、晶型B,晶型C和晶型D。
在一些实施方案中,提供式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的晶型A。所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在17.06±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.30±0.20°、14.24±0.20°、17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、20.52±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°、25.70±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表1所示,误差范围±0.20°:
表1晶型A的XRPD解析数据
优选地,所述晶型A具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。
根据本发明的实施方案,所述晶型A为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的无水物。
根据本发明的实施方案,所述晶型A的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度150.14℃附近出现第一个吸热峰。
优选地,所述晶型A具有基本如图2所示的DSC图。
根据本发明的实施方案,所述晶型A的热重分析(TGA)显示在22.03℃至120℃区间内具有约0.069%的失重。
优选地,所述晶型A具有基本如图3所示的TGA图。
根据本发明的实施方案,所述晶型A为不规则形貌晶体。优选地,所述晶型A的粒径不超过10μm。
优选地,所述晶型A具有基本如图4所示的PLM图谱。
在一些实施方案中,提供式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的晶型B。所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、26.02±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.78±0.20°、7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表2所示,误差范围±0.20°:
表2晶型B的XRPD解析数据
优选地,所述晶型B具有基本如图5所示的粉末X射线衍射图。
根据本发明的实施方案,所述晶型B为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的水合物。
根据本发明的实施方案,所述水合物含有0.5~1mol水。
根据本发明的实施方案,所述晶型B的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度61.57℃附近出现第一个吸热峰,加热至峰值温度152.18℃附近出现第二个吸热峰。第一个吸热峰为脱水峰,第二个吸热峰为熔融峰。
优选地,所述晶型B具有基本如图6所示的DSC图。
根据本发明的实施方案,所述晶型B的热重分析(TGA)显示在21.34℃至120℃区间内具有约2.76%的失重。
优选地,所述晶型B具有基本如图7所示的TGA图。
在一些实施方案中,提供式I化合物单L-酒石酸盐晶型C。所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在17.88±0.20°、19.40±0.20°、21.38±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.14±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、23.76±0.20°、25.92±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.58±0.20°、7.14±0.20°、13.96±0.20°、17.10±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、25.92±0.20°、29.38±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表3所示,误差范围±0.20°:
表3晶型C的XRPD解析数据
优选地,所述晶型C具有基本如图8所示的粉末X射线衍射图。
根据本发明的实施方案,所述晶型C为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐溶剂化物,优选为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的乙醇溶剂化物。
根据本发明的实施方案,所述晶型C的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度129.45℃附近出现第一个吸热峰,在加热至峰值温度151.90℃附近出现第二个吸热峰。第一个吸热峰为脱溶剂峰,第二个吸热峰为熔融峰。
优选地,所述晶型C具有基本如图9所示的DSC图。
根据本发明的实施方案,所述晶型C的热重分析(TGA)显示在21.47℃至150℃区间内具有约4.59%的失重。
优选地,所述晶型C具有基本如图10所示的TGA图。
根据本发明的实施方案,所述晶型C为不规则形貌晶体。优选地,所述晶型C的粒径不超过10μm。
优选地,所述晶型C具有基本如图11所示的PLM图谱。
在一些实施方案中,提供式I化合物单L-酒石酸盐晶型D,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.50±0.20°、7.46±0.20°、23.04±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、23.04±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、20.76±0.20°、23.04±0.20°、25.62±0.20°处具有特征峰。
优选地,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表4所示,误差范围±0.20°:
表4晶型D的XRPD解析数据
优选地,所述晶型D具有基本如图12所示的粉末X射线衍射图。
根据本发明的实施方案,所述晶型D为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐溶剂化物,优选为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的四氢呋喃溶剂化物。
根据本发明的实施方案,所述晶型D的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度94.15℃附近出现第一个吸热峰,在加热至峰值温度118.79℃附近出现第二个吸热峰,在加热至峰值温度146.04℃附近出现第三个吸热峰。第一个吸热峰和第二个吸热峰为脱溶剂峰,第三个吸热峰为熔融峰。
优选地,所述晶型D具有基本如图13所示的DSC图。
根据本发明的实施方案,所述晶型D的热重分析(TGA)显示在23.19℃至120℃区间内具有约5.25%的失重。
优选地,所述晶型D具有基本如图14所示的TGA图。
本发明第四方面提供所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐的晶型的制备方法。
根据本发明优选地实施方案,提供所述式I化合物单L-酒石酸盐晶型的制备方法。
在一些实施方案中,提供所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型A的制备方法一,包括:将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐在溶剂中搅拌,得到所述晶型A。
所述搅拌的温度为20~80℃,优选为25~55℃。
所述溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂或其组合。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯中的一种。
所述酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一种。
所述醚类溶剂选自***、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种。
所述烷烃类溶剂选自甲苯、正庚烷和环己烷中的一种。
所述腈类溶剂选自乙腈、苯乙腈和苯腈中的一种。
所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与所述溶剂的质量体积比为1g:(20-40)ml,优选为1g:(20-30)ml。
在一些实施方案中,提供所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型A的制备方法二,包括:将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐加入醇类溶剂中溶解,然后再加入反溶剂搅拌,得到所述晶型A。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种。
所述反溶剂为醚类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种。所述醚类溶剂选自***、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯中的一种。
所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醇类溶剂和反溶剂的质量体积比为1g:(10-30)ml:(80-120)ml,优选为1g:(15-25)ml:(90-110)ml。
根据本发明的实施方案,晶型A的制备方法一或二中还包括过滤、干燥等后处理步骤。
在一些实施方案中,提供所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型B的制备方法一,包括将所述晶型A在高湿条件下放置得到晶型B。优选地,放置2天以上,更优选地,放置3天以上。
所述高湿条件为80%~100%RH,优选地,为90%~100%RH。
在一些实施方案中,提供所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型B的制备方法二,包括将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐在醇类溶剂中溶解,溶剂挥发后得到晶型B。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。
所述溶解的温度为15~45℃,优选为25-35℃。
所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醇类溶剂的质量体积比为1g:(10-30)ml,优选为1g:(15-25)ml。
在一些实施方案中,提供所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型C的制备方法,包括将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐溶于醇类溶剂结晶得到所述晶型C。
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和/或异丙醇,优选为甲醇。
所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醇类溶剂的质量体积比为1g:(20-40)ml,优选为1g:(20-30)ml。
根据本发明的实施方案,所述晶型C的制备方法还包括过滤、干燥等后处理步骤。
在一些实施方案中,提供所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型D的制备方法,包括将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐溶于醚类溶剂中,加热搅拌,降温后,析出固体,得到所述晶型D。
所述醚类溶剂选自***、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种,优选为四氢呋喃。
所述加热的温度为30℃~80℃,优选为45℃~75℃。
所述降温的温度为20℃~30℃。
所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醚类溶剂的质量体积比为1g:(20-40)ml,优选为1g:(20-30)ml。
根据本发明的实施方案,所述晶型D的制备方法包括过滤、干燥等后处理步骤。
本发明还提供一种药物组合物,包括所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐或其晶型,以及任选存在的药学上可接受的药用辅料。根据本发明优选地实施方案,所述药学上可接受的盐为式I化合物单L-酒石酸盐;所述晶型选自式I化合物单L-酒石酸盐晶型A,晶型B,晶型C,晶型D。优选地,所述药物组合物为制剂形式。
本发明还提供一种制剂,包括所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐或其晶型,以及任选存在的药学上可接受的药用辅料。根据本发明优选地实施方案,所述药学上可接受的盐为式I化合物单L-酒石酸盐;所述晶型选自式I化合物单L-酒石酸盐晶型A,晶型B,晶型C,晶型D。
本发明还提供如上所述式Ⅰ化合物药学上接受的盐或其晶型,或所述药物组合物在制备预防和/或治疗与Vanin酶抑制剂相关的疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的实施方案,与所述Vanin酶抑制剂相关的疾病或病症包括自身免疫疾病、炎性疾病、***反应性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、纤维变性疾病、心血管疾病、呼吸***疾病、肾疾病、皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病和造血疾病中的一种或多种;又例如克罗恩氏病、炎性肠病及溃疡性结肠炎。
本发明还提供一种与Vanin酶抑制剂相关疾病或病症的预防和/或治疗方法,包括向有此需要的个体施用治疗有效量的所述式Ⅰ化合物药学上接受的盐或其晶型,或所述药物组合物。
根据本发明的实施方案,所述与Vanin酶抑制剂相关的疾病或病症包括自身免疫疾病、炎性疾病、***反应性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、纤维变性疾病、心血管疾病、呼吸***疾病、肾疾病、皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病和造血疾病中的一种或多种;又例如克罗恩氏病、炎性肠病及溃疡性结肠炎。
本发明的治疗方法可包括单独给予本发明式Ⅰ化合物药学上可接受的盐或其晶型的一种、两种或更多种、以及将本发明式Ⅰ化合物药学上可接受的盐或其晶型中的一种、两种或更多种与其它化学治疗剂组合给药。组合给药可以将不同药物同时或相继进行。
本领域技术人员可以理解,本文中出现的术语“……或其组合”、“……中的一种或多种”等同于“……中的一种、两种或多种”,均表示可以采用选项中的每一种以及每两种或更多种的组合(即不排除采用选项中的两种进行组合)。
有益效果
(1)本发明式Ⅰ化合物的盐的稳定性高,尤其是单L-酒石酸盐,在水中的溶解度高,有利于增强口服吸收能力,提高生物的利用度;
(2)本发明式Ⅰ化合物的盐的制备方法操作简单,容易控制,重现性好,适合工业化生产;
(3)本发明式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的4种晶型稳定性高,溶解度好,吸湿性少,具有良好的成药前景;
(4)本发明式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的4种晶型的制备方法简单,反应条件温和,产品收率高,有利于工业化生产。
附图说明
图1为式I化合物单L-酒石酸盐晶型A的XRPD图谱。
图2为式I化合物单L-酒石酸盐晶型A的DSC图谱。
图3为式I化合物单L-酒石酸盐晶型A的TGA图谱。
图4为式I化合物单L-酒石酸盐晶型A的PLM图谱。
图5为式I化合物单L-酒石酸盐晶型B的XRPD图谱。
图6为式I化合物单L-酒石酸盐晶型B的DSC图谱。
图7为式I化合物单L-酒石酸盐晶型B的TGA图谱。
图8为式I化合物单L-酒石酸盐晶型C的XRPD图谱。
图9为式I化合物单L-酒石酸盐晶型C的DSC图谱。
图10为式I化合物单L-酒石酸盐晶型C的TGA图谱。
图11为式I化合物单L-酒石酸盐晶型C的PLM图谱。
图12为式I化合物单L-酒石酸盐晶型D的XRPD图谱。
图13为式I化合物单L-酒石酸盐晶型D的DSC图谱。
图14为式I化合物单L-酒石酸盐晶型D的TGA图谱。
图15为实施例7中式I化合物单L-酒石酸盐晶型A的XRPD图谱。
图16为实施例9中式I化合物单L-酒石酸盐晶型B的XRPD图谱。
图17为式I化合物单L-酒石酸盐晶型A在高温、高湿条件下放置3天后的XRPD图。
图18为式I化合物单L-酒石酸盐晶型A在高温、高湿条件下放置2周后的XRPD图。
图19为式I化合物单L-酒石酸盐的单晶图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
40℃/75%RH-open是指在40℃下,75%湿度的条件下敞开放置。
60℃-open是指在60℃的条件下敞口放置。
80%RHopen是指80%湿度的条件下敞开放置。
92.5%RH-open是指80%湿度的条件下敞开放置。
40℃/75%RH-closed-2wks是指在40℃下,75%湿度的条件下密闭放置2周。
40℃/75%RH-open-2wks是指在40℃下,75%湿度的条件下敞开放置2周。
60℃-closed-2wks是指在60℃下密闭放置2周。
STD-1是指对照样品。
Initial是指初始状态。
SGF是指模拟胃液。
FaSSIF是指禁食状态模拟肠液
FeSSIF是指进食状态模拟肠液。
1d是指1天;3d是指3天。
实验仪器参数
X-射线粉末衍射(XRPD)
设备为Shimadzu XRD-6000,按以下参数扫描样品:
射线源为Cu~Kα靶
光管的最小操作电压与电流分别为40kV和30mA,
样品扫描范围的2-Theta值从2°到50°。扫描速度为5deg/min。
热重分析(TGA)
称取大约5mg样品于坩埚中,氮气保护,从30℃升温至300℃,升温速率为20℃/min,300℃保持1min。
差示扫描量热仪(DSC)
称取大约1~5mg粉末样品放置在一个封闭的铝坩埚中,坩埚盖上扎一针孔。氮气保护,从30℃升温到300℃进行差示热量扫描,300°℃保持1分钟。升温速率为20℃/min。
偏光显微镜(PLM)
样品分散在介质中(硅油),使用10X目镜、10X物镜观察样品,用照相机计算机***记录图像。
动态水分吸附(DVS)
在0%~95%~0%相对湿度(RH)循环下,称取10mg左右的样品在25℃条件下进行吸湿/解吸特性测试,参数如下:
吸湿性分类:
“*”:在25±1℃和80±2%RH条件下(欧洲药典10.0)
“W”:在80%RH时的吸湿增重.
单晶测试仪器和测试条件:
仪器型号:D8 Venture
仪器参数:
光源:Cu靶 X射线:
探测器:CMOS面探测器 分辨率:
电流电压:50kV,1.2mA 曝光时间:50s
面探测器至样品距离:40mm 测试温度:170(2)K
中间体1f和式Ⅰ化合物的制备
(1)中间体1f的制备
将2-氯嘧啶-5-羧酸(284g,1.78mol)和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(310g,1.78mol)溶于二氯甲烷中,冷却到-10℃,慢慢滴加T3P(625g,1.78mol),加入完后,在该温度下继续反应2小时。LCMS检测反应完成后,加入水,搅拌,有固体析出,过滤,干燥,得到化合物1f(350g,纯度98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,2H),3.81-3.57(m,7H),3.36(s,1H),1.93(td,J=14.58,7.25Hz,2H),1.66(t,J=5.35Hz,2H),1.58(dd,J=11.10,4.64Hz,2H)。
(2)式Ⅰ化合物的制备
第一步
将化合物1b(385g,3.18mol)和钛酸四乙酯(905g,3.97mol)溶于甲苯(3L),搅拌加热至110℃,回流;向上述反应液中滴加化合物1a(352g,2.65mol)的甲苯溶液(500mL)。滴加结束后,继续加热回流1小时。反应完成后,停止反应,冷却至室温,浓缩除去甲苯,剩余物加水(400mL)淬灭,用乙酸乙酯1000mL稀释,硅藻土过滤。将滤液分液,收集有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩除去溶剂。剩余物用MTBE(100mL)和石油醚(300mL)搅拌,过滤,滤液浓缩得到化合物1c(500g,收率:80%)。
第二步
将化合物1c(500g,2.1mol)溶于THF(3000mL),冷却到-60℃,然后慢慢滴加L-三仲丁基硼氢化锂(2510mL,2.51mol)。滴加完成后,在-60℃下搅拌。反应完成后,慢慢加入1000mL水淬灭反应。浓缩除去大部分THF。用乙酸乙酯萃取(500mL×3),合并有机相,饱和氯化钠溶液洗涤(200mL),干燥。减压蒸馏除去溶剂,粗产物1d直接用于下一步。
第三步
将粗产物1d溶于甲醇(500mL),慢慢加入HCl/MeOH(200mL 4M)。反应液在室温下反应2h。反应完成后,浓缩反应液得到油状物,加入乙酸乙酯(100mL)搅拌,过滤后得到化合物1e,为红色固体粉末(300g,ee值98%,纯度99%)。
第四步
将化合物1e(284g,1.375mol)、化合物1f(350g,1.25mol)和K2CO3(862.5g,6.25mol)溶解在异丙醇(400mL)中,加热回流过夜。反应完成后,冷却,过滤,滤液浓缩。残留物溶于水(300mL),并用稀盐酸(2N)调节到pH为8~9,二氯甲烷(200mLx3)萃取,饱和氯化钠溶液洗涤(200mLx1),干燥,浓缩,得到式Ⅰ化合物(374g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,2H),8.37(d,J=5.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),5.72(t,J=7.7Hz,1H),4.53(s,2H),3.80–3.58(m,7H),3.54(d,J=18.8Hz,2H),3.15(ddd,J=16.9,9.2,3.7Hz,1H),3.02(dt,J=16.8,8.5Hz,1H),2.68(dq,J=12.8,4.4Hz,1H),2.14–2.02(m,1H),1.93(q,J=8.1Hz,2H),1.67(d,J=5.8Hz,2H),1.59(d,J=5.7Hz,2H)。
实施例1式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的制备
将式Ⅰ化合物1g溶于丙酮18ml中,加入1.24ml的L-酒石酸的2mol/L的乙醇溶液,搅拌过夜,然后再加入乙酸异丙酯18ml,得到固体,过滤,减压真空干燥得到式Ⅰ化合物L-酒石酸盐(式I化合物与L-酒石酸摩尔比为1:1,即得到单L-酒石酸盐)。
取式Ⅰ化合物L-酒石酸盐50mg于8mL玻璃小瓶中,加入1mL甲醇超声溶解,得到的溶液过滤,滤液放至新的8mL玻璃瓶,将8mL玻璃瓶敞口放置在装有4mL甲基叔丁基醚的40mL玻璃瓶中,拧紧40mL玻璃瓶瓶盖并放置,培养单晶。式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的单晶数据如下:
式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的单晶如图19所示。
实施例2式Ⅰ化合物富马酸盐的制备
将式Ⅰ化合物536mg溶于丙酮10ml中,加入富马酸161.4mg,搅拌过夜,然后再加入乙酸异丙酯10ml中,搅拌,得到固体,过滤,减压真空干燥得到式Ⅰ化合物富马酸盐。
实施例3式Ⅰ化合物D-苹果酸盐的制备
将式Ⅰ化合物517mg溶于乙酸异丙酯10ml中,加入D-苹果酸187.4mg,搅拌溶液变黏稠,再加乙酸异丙酯10ml,得到白色的黏稠状固体,过滤,减压真空干燥得到式Ⅰ化合物D-苹果酸盐。
实施例4式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐的稳定性测试
对实施例1-3所得式Ⅰ化合物的单L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐进行稳定性考察。
稳定性考察条件:40℃/75%RH-closed,40℃/75%RH-open,60℃-closed;稳定性考察内容:有关物质和晶型变化情况。
有关物质检测:分别称取大约5mg的样品于40mL的样品瓶中,加入10mL的50%乙腈水溶液溶解并稀释至刻度,进样5μL。色谱条件见表5。
式I化合物单L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐稳定性考察实验结果如表6所示。
表5有关物质测试色谱条件
表6式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐稳定性考察实验结果
从表6可以看出,式Ⅰ化合物的L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐经过加速高湿和高温条件,各种盐型的化学稳定性仍然良好,尤其是式Ⅰ化合物的L-酒石酸盐。
实施例5式Ⅰ化合物及其L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐的溶解度测试
考察式Ⅰ化合物及其L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐在水、SGF、FaSSIF、FeSSIF、pH7.4中,37℃条件下的溶解度。
实验方法:称取30mg(在水中)或者15mg的样品于4mL的小瓶中,加入3mL的待测介质,于37℃条件下持续搅拌,于1h,24h分别取样0.5mL,12000rpm,离心5min,上清液用50%乙腈稀释适当倍数后测定其浓度。溶解度测试色谱条件见表7。
对照品与线性:因式Ⅰ化合物引湿性较大,杂质太多,不宜作为对照。因此称取13mg的式Ⅰ化合物的富马酸盐于25mL的容量瓶中(以游离碱计为大约10mg至25mL容量瓶),加入50%乙腈水溶液溶解,并稀释至刻度,平行配制两份。取STD-1,用50%乙腈水溶液稀释至200μg/mL,50μg/mL,10μg/mL,进样5μL,绘制标准曲线。
式Ⅰ化合物及其L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐的溶解度测试结果如表8所示。
表7溶解度测试色谱条件
表8式Ⅰ化合物及其L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐的溶解度测试结果
从表8可以看出,式Ⅰ化合物及其单L-酒石酸盐、富马酸盐、D-苹果酸盐均具有良好的溶解度。在各介质中,均能够完全溶解至目标浓度5mg/mL或10mg/mL,以游离碱计。
实施例6晶型A的制备方法
取400mg式I化合物的单L-酒石酸盐(按照实施例1制备),加入10mL丙酮,搅拌,离心,40℃减压真空干燥得到晶型A。
对晶型A进行XRPD、DSC、TGA和PLM表征。
所述晶型A为无水物。XRPD特征峰位置和强度如表1,XRPD图谱如图1。
DSC显示在加热至峰值温度150.14℃附近出现第一个吸热峰,如图2所示。
TGA显示在22.03℃至120℃区间内具有约0.069%的失重,如图3所示。
PLM图显示样品为10μm以下的不规则形貌晶体,如图4所示。
晶型A的XRPD图谱其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中,2θ值如表A所示:
表A晶型A的XRPD解析数据
峰编号 | 2θ[°] | 相对强度% | 峰编号 | 2θ[°] | 相对强度% |
1 | 8.30 | 28.3 | 17 | 26.90 | 10.2 |
2 | 10.22 | 11.9 | 18 | 28.44 | 11.9 |
3 | 12.44 | 8 | 19 | 28.92 | 19.4 |
4 | 14.24 | 24.2 | 20 | 30.30 | 9.1 |
5 | 15.60 | 20.4 | 21 | 31.10 | 8.4 |
6 | 17.06 | 70.8 | 22 | 32.52 | 17.2 |
7 | 18.00 | 54.4 | 23 | 34.60 | 15.7 |
8 | 18.80 | 60 | 24 | 35.16 | 13.4 |
9 | 19.22 | 51 | 25 | 36.28 | 10.7 |
10 | 20.06 | 95.8 | 26 | 38.12 | 11 |
11 | 20.52 | 32.6 | 27 | 39.28 | 8.2 |
12 | 22.58 | 100 | 28 | 39.88 | 5.6 |
13 | 23.72 | 63.4 | 29 | 40.90 | 8.7 |
14 | 24.38 | 55.2 | 30 | 41.54 | 4.8 |
15 | 25.32 | 18.7 | 31 | 45.52 | 6.2 |
16 | 25.70 | 31.1 | 32 | 49.06 | 4.4 |
实施例7晶型A的制备方法
取式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐(按照实施例1制备)500mg,加入甲醇10ml溶解,然后再加入甲基叔丁基醚60ml,搅拌1.5h,经离心、过滤、干燥,得到所述晶型A。
所述晶型A的XRPD图谱如图15所示。
实施例8晶型B的制备方法
将500mg式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型A在92.5%RH暴露3天后得到晶型B。
对晶型B进行XRPD、DSC、TGA和PLM表征。
所述晶型B为水合物,其含有0.5~1mol水。XRPD特征峰位置和强度如表B,XRPD图谱如图5。
DSC显示在加热至峰值温度61.57℃附近出现第一个吸热峰,加热至峰值温度152.18℃附近出现第二个吸热峰,如图6所示。
TGA显示在22.03℃至120℃区间内具有约2.76%的失重,如图7所示。
晶型B的XRPD图谱其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中,2θ值如表B所示:
表B晶型B的XRPD解析数据
峰编号 | 2θ[°] | 相对强度% | 峰编号 | 2θ[°] | 相对强度% |
1 | 3.78 | 23 | 21 | 26.72 | 22 |
2 | 7.56 | 58.2 | 22 | 28.56 | 15.6 |
3 | 10.62 | 7.7 | 23 | 29.52 | 37.9 |
4 | 14.16 | 16.5 | 24 | 30.66 | 16.5 |
5 | 15.06 | 19.6 | 25 | 31.20 | 15.4 |
6 | 15.62 | 14.1 | 26 | 33.16 | 17.5 |
7 | 16.48 | 22.4 | 27 | 33.78 | 17 |
8 | 17.36 | 60.1 | 28 | 34.58 | 12.7 |
9 | 18.14 | 27.2 | 29 | 35.12 | 20.4 |
10 | 18.58 | 21.6 | 30 | 35.60 | 8.6 |
11 | 19.28 | 100 | 31 | 36.42 | 7.9 |
12 | 19.94 | 98.2 | 32 | 38.20 | 11.3 |
13 | 21.30 | 72.9 | 33 | 39.60 | 4 |
14 | 22.56 | 16 | 34 | 40.36 | 7.3 |
15 | 22.90 | 4.6 | 35 | 41.02 | 3.5 |
16 | 23.72 | 70.9 | 36 | 42.20 | 5.8 |
17 | 24.52 | 28 | 37 | 43.98 | 8.5 |
18 | 25.00 | 14 | 38 | 45.08 | 6.7 |
19 | 25.42 | 11.3 | 39 | 47.32 | 6.1 |
20 | 26.02 | 51.3 |
实施例9晶型B的制备方法
取414mg式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐(按照实施例1制备)加入10mL甲醇,使其完全溶解,然后将溶剂自然挥发得到白色固体,减压干燥后得到晶型B。
所述晶型B的XRPD如图16所示。
实施例10晶型C的制备方法
取410mg式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐(按照实施例1制备)加入16mL乙醇,在50℃下搅拌1天后,降至室温后,有白色固体析出,过滤,减压真空干燥得到晶型C。
对晶型C进行XRPD、DSC、TGA和PLM表征。
所述晶型C为乙醇溶剂化物。
XRPD特征峰位置和强度如表C,XRPD图谱如图8。
DSC显示在加热至峰值温度129.45℃附近出现第一个吸热峰,如图9所示。
TGA显示在21.47℃至150℃区间内具有约4.59%的失重,如图10所示。
晶型C的XRPD图谱其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中,2θ值如表C所示:
表C晶型C的XRPD解析数据
峰编号 | 2θ[°] | 相对强度% | 峰编号 | 2θ[°] | 相对强度% |
1 | 3.58 | 28.6 | 13 | 24.38 | 12.5 |
2 | 7.14 | 51.6 | 14 | 25.00 | 7.7 |
3 | 10.46 | 17.3 | 15 | 25.92 | 36.6 |
4 | 12.22 | 9.2 | 16 | 27.58 | 9.1 |
5 | 13.96 | 26.5 | 17 | 28.06 | 11 |
6 | 14.56 | 17.5 | 18 | 29.38 | 21 |
7 | 17.10 | 35 | 19 | 30.22 | 5.1 |
8 | 17.88 | 77.1 | 20 | 30.78 | 12.3 |
9 | 19.40 | 75 | 21 | 33.66 | 9.1 |
10 | 20.06 | 48.8 | 22 | 35.24 | 8.9 |
11 | 21.38 | 100 | 23 | 37.40 | 5.6 |
12 | 23.76 | 49.1 | 24 | 38.86 | 4.2 |
PLM图显示样品为10μm以下的不规则形貌晶体,如图11所示。
实施例11晶型D的制备方法
取410mg式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐(按照实施例1制备)加入12mL四氢呋喃,在50℃下搅拌1天后,降至室温后,有白色固体析出,过滤,减压真空干燥得到晶型D。
对晶型D进行XRPD、DSC、TGA表征。
所述晶型D为四氢呋喃溶剂化物。
XRPD特征峰位置和强度如表D,XRPD图谱如图12。
DSC显示在加热至峰值温度94.15℃附近出现第一个吸热峰,如图13所示。
TGA显示在23.19℃至120℃区间内具有约5.25%的失重,如图14所示。
晶型D的XRPD图谱其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中,2θ值如表D所示:
表D晶型D的XRPD解析数据
实施例12晶型A的稳定性考察
将晶型A放置在40℃/75%RH-open,60℃-open,80%RHopen,92.5%RH-open条件下,于3天时取出考察其晶型是否发生改变。
另将40℃/75%RH-closed、40℃/75%RH-open、60℃-open放置的样品于2wks时取出、进行稳定性考察,包括有关物质和晶型。
稳定性样品有关物质检测方法:称取大约5mg的样品,加入5mL的20%甲醇,超声几秒,化合物可以完全溶解,进样5μL进行有关物质测试。
晶型A在高温、高湿条件下放置3天后和放置2周后的XRPD图分别为图17和图18所示。
色谱条件:
表9晶型A的稳定性测试结果
从表9、图17和图18所示,晶型A在60℃、高湿条件80%RH下晶型未发生改变。这说明晶型A的稳定性好。
实施例13晶型A的溶解度考察
评估晶型A在SGF、FaSSIF、FeSSIF、pH7.4中的溶解度。
称取20mg的原料于小瓶中、加入3mL的介质、于37℃条件下,观察其溶解情况。
表10式I化合物单L-酒石酸盐晶型A的溶解度测试结果(37℃)
从表10可以看出,晶型A在各个介质中的溶解度均为良好。
以上是对本发明具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理。本领域技术人员在不脱离本发明构思的前提下,本发明还会有各种非实质性的变化和改进,这些都落入本发明要求保护的范围内。
Claims (18)
1.一种式I化合物药学上可接受的盐,所述式I化合物如下所示:
所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物与酸形成的盐。
2.根据权利要求1所述一种式I化合物药学上可接受的盐,其特征在于,所述酸选自无机酸或有机酸,例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸,甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、L-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
3.根据权利要求1所述一种式I化合物药学上可接受的盐,其特征在于,所述酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、L-酒石酸、琥珀酸、乙磺酸、L-苹果酸、L-谷氨酸、草酸、D-苹果酸、帕莫酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐,其特征在于,I化合物与所述酸的摩尔比为1:1;优选的,所述药学上可接受的盐选自式I化合物的单酒石酸盐,单富马酸盐,单苹果酸盐;更优选的,所述药学上可接受的盐为式I化合物的单L-酒石酸盐。
5.根据权利要求1所述一种式Ⅰ化合物药学上可接受的盐的制备方法,包括将式Ⅰ化合物与所述酸反应,制备得到式Ⅰ化合物药学上可接受的盐;
优选地,所述制备方法包括将式Ⅰ化合物溶于有机溶剂A,加入酸进行反应;然后再加入有机溶剂B,制备得到式Ⅰ化合物药学上可接受的盐;所述有机溶剂A选自酯类、酮类、醇类中的至少一种;所述有机溶剂B选自腈类、酯类、醚类或其组合;
优选地,所述酸先溶解于有机溶剂C制备为酸的溶液形式后再加入反应;更优选地,所述酸选自L-酒石酸时,有机溶剂C选自醇类。
6.根据权利要求1所述一种式Ⅰ化合物药学上可接受的盐的晶型,其特征在于,所述晶型为式I化合物单L-酒石酸盐的晶型。
7.根据权利要求6所述的晶型,其特征在于,所述晶型为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的晶型A,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在17.06±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.30±0.20°、14.24±0.20°、17.06±0.20°、18.00±0.20°、18.80±0.20°、19.22±0.20°、20.06±0.20°、20.52±0.20°、22.58±0.20°、23.72±0.20°、24.38±0.20°、25.70±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型A使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表1所示,误差范围±0.20°;
优选地,所述晶型A具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图;
优选地,所述晶型A为式Ⅰ化合物L-酒石酸盐的无水物;
优选地,所述晶型A的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度150.14℃附近出现第一个吸热峰;
优选地,所述晶型A具有基本如图2所示的DSC图;
优选地,所述晶型A的热重分析(TGA)显示在22.03℃至120℃区间内具有约0.069%的失重;
优选地,所述晶型A具有基本如图3所示的TGA图。
8.根据权利要求6所述的晶型,其特征在于,所述晶型为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的晶型B,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、26.02±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.78±0.20°、7.56±0.20°、17.36±0.20°、18.14±0.20°、19.28±0.20°、19.94±0.20°、21.30±0.20°、23.72±0.20°、24.52±0.20°、26.02±0.20°、29.52±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型B使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表2所示,误差范围±0.20°;
优选地,所述晶型B具有基本如图5所示的粉末X射线衍射图;
所述晶型B为式Ⅰ化合物L-酒石酸盐的水合物;
所述晶型B的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度61.57℃附近出现第一个吸热峰,加热至峰值温度152.18℃附近出现第二个吸热峰;
优选地,所述晶型B具有基本如图6所示的DSC图;
优选地,所述晶型B的热重分析(TGA)显示在21.34℃至120℃区间内具有约2.76%的失重;
优选地,所述晶型B具有基本如图7所示的TGA图。
9.根据权利要求6所述的晶型,其特征在于,所述晶型为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的晶型C,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在17.88±0.20°、19.40±0.20°、21.38±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.14±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、23.76±0.20°、25.92±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.58±0.20°、7.14±0.20°、13.96±0.20°、17.10±0.20°、17.88±0.20°、19.40±0.20°、20.06±0.20°、21.38±0.20°、25.92±0.20°、29.38±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型C使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表3所示,误差范围±0.20°;
优选地,所述晶型C具有基本如图8所示的粉末X射线衍射图;
优选地,所述晶型C为式Ⅰ化合物L-酒石酸盐溶剂化物,优选为式Ⅰ化合物L-酒石酸盐的乙醇溶剂化物;
优选地,所述晶型C的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度129.45℃附近出现第一个吸热峰,在加热至峰值温度151.90℃附近出现第二个吸热峰;
优选地,所述晶型C具有基本如图9所示的DSC图;
优选地,所述晶型C的热重分析(TGA)显示在21.47℃至150℃区间内具有约4.59%的失重;
优选地,所述晶型C具有基本如图10所示的TGA图。
10.根据权利要求6所述的晶型,其特征在于,所述晶型为式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐的晶型D,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.50±0.20°、7.46±0.20°、23.04±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、23.04±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.50±0.20°、6.92±0.20°、7.46±0.20°、17.22±0.20°、18.20±0.20°、19.88±0.20°、20.76±0.20°、23.04±0.20°、25.62±0.20°处具有特征峰;
优选地,所述晶型D使用Cu-Kα辐射,以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如表4所示,误差范围±0.20°;
优选地,所述晶型D具有基本如图12所示的粉末X射线衍射图;
优选地,所述晶型D为式Ⅰ化合物L-酒石酸盐溶剂化物,优选为式Ⅰ化合物L-酒石酸盐的四氢呋喃溶剂化物;
优选地,所述晶型D的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度94.15℃附近出现第一个吸热峰,在加热至峰值温度118.79℃附近出现第二个吸热峰,在加热至峰值温度146.04℃附近出现第三个吸热峰;
优选地,所述晶型D具有基本如图13所示的DSC图;
优选地,所述晶型D的热重分析(TGA)显示在23.19℃至120℃区间内具有约5.25%的失重;
优选地,所述晶型D具有基本如图14所示的TGA图。
11.根据权利要求6所述的晶型,其特征在于,其晶胞参数如下:
单斜晶型,空间群为P21,
β=96.577,
Z=2。
12.根据权利要求7所述的晶型的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型A的制备方法一包括:将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐在溶剂中搅拌,得到所述晶型A;
优选地,所述搅拌的温度为20~80℃;所述溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂或其组合;
优选地,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与所述溶剂的质量体积比为1g:(20-40)ml;
所述式Ⅰ化合物L-酒石酸盐晶型A的制备选自制备方法二包括:将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐加入醇类溶剂中溶解,然后再加入反溶剂搅拌,得到所述晶型A;
优选地,所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种;所述反溶剂为醚类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种;
优选地,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醇类溶剂和反溶剂的质量体积比为1g:(10-30)ml:(80-120)ml;
更优选地,所述晶型A的制备方法一或二中还包括过滤、干燥等后处理步骤。
13.根据权利要求8所述的晶型的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型B的制备方法一包括将所述晶型A在高湿条件下放置得到晶型B;优选地,所述高湿条件为80%~100%RH,更优选地,为90%~100%RH;
所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型B的制备方法二包括将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐在醇类溶剂中溶解,溶剂挥发后得到晶型B;
优选地,所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种;所述溶解的温度为15~45℃;
优选地,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醇类溶剂的质量体积比为1g:(10-30)ml。
14.根据权利要求9所述的晶型的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型C的制备方法,包括将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐溶于醇类溶剂结晶得到所述晶型C;
优选地,所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和/或异丙醇;
优选地,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醇类溶剂的质量体积比为1g:(20-40)ml;
更优选地,所述晶型C的制备方法还包括过滤、干燥等后处理步骤。
15.根据权利要求10所述的晶型的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐晶型D的制备方法,包括将式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐溶于醚类溶剂中,加热搅拌,降温后,析出固体,得到所述晶型D;
优选地,所述醚类溶剂选自***、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种;
所述加热的温度为30℃~80℃;所述降温的温度为20℃~30℃;所述式Ⅰ化合物单L-酒石酸盐与醚类溶剂的质量体积比为1g:(20-40)ml;
更优选地,所述晶型D的制备方法包括过滤、干燥等后处理步骤。
16.根据权利要求11所述的晶型的制备方法,其特征在于,包括将式I化合物单L-酒石酸盐溶解于溶剂D然后置于溶剂E的气氛中扩散;
所述溶剂D选自醇类溶剂,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、新戊醇或其组合;
所述溶剂E选自酯类溶剂、醚类溶剂或烷烃类溶剂或其组合。所述酯类溶剂可以选自有机羧酸酯,例如乙酸乙酯,乙酸异丙酯等;所述醚类可以选自2-6个碳原子的醚,例如***、丙醚、异丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚等;所述烷烃类可以选自1-8个碳原子烃,例如正己烷,正庚烷等。
17.一种药物组合物,包括权利要求1-4任一项所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐或权利要求6-11任一项所述的晶型,以及任选存在的药学上可接受的药用辅料;优选地,所述药物组合物为制剂形式。
18.根据权利要求1-4任一项所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐或权利要求6-11任一项所述的晶型或权利要求17所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与Vanin酶抑制剂相关的疾病或病症的药物中的用途;优选地,与所述Vanin酶抑制剂相关的疾病或病症包括自身免疫疾病、炎性疾病、***反应性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、纤维变性疾病、心血管疾病、呼吸***疾病、肾疾病、皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病和造血疾病中的一种或多种;又例如克罗恩氏病、炎性肠病及溃疡性结肠炎。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2022102725626 | 2022-03-18 | ||
CN202210272562 | 2022-03-18 | ||
CN2022111048935 | 2022-09-09 | ||
CN202211104893 | 2022-09-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116768909A true CN116768909A (zh) | 2023-09-19 |
Family
ID=87986806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310263451.3A Pending CN116768909A (zh) | 2022-03-18 | 2023-03-17 | Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116768909A (zh) |
TW (1) | TW202346301A (zh) |
WO (1) | WO2023174409A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112601748A (zh) * | 2018-08-28 | 2021-04-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物 |
AU2019391279A1 (en) * | 2018-12-03 | 2021-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors |
BR112021010823A2 (pt) * | 2018-12-03 | 2021-08-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina |
AU2021350973B2 (en) * | 2020-09-25 | 2024-03-07 | Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. | Pyrimidine carboxamide compound and application thereof |
-
2023
- 2023-03-17 TW TW112110129A patent/TW202346301A/zh unknown
- 2023-03-17 WO PCT/CN2023/082191 patent/WO2023174409A1/zh unknown
- 2023-03-17 CN CN202310263451.3A patent/CN116768909A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202346301A (zh) | 2023-12-01 |
WO2023174409A1 (zh) | 2023-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6239977B2 (ja) | 肥満治療用の医薬組成物 | |
US11667646B2 (en) | Solid state forms of rucaparib and of rucaparib salts | |
US11053224B2 (en) | Polymorphic forms of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, preparation method therefor and use thereof | |
JP6727419B2 (ja) | ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
WO2021093809A1 (zh) | 他发米帝司的晶型及其制备方法和用途 | |
JP2015522037A (ja) | ベムラフェニブコリン塩の固体形態 | |
EP3430004B1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
CN114206878B (zh) | 乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
US10464946B2 (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound | |
WO2017162157A1 (zh) | 内磺酰胺化合物及其使用方法 | |
WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
CN116768909A (zh) | Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用 | |
JP6785523B2 (ja) | ナトリウム−グルコース共輸送体2阻害剤の結晶形 | |
WO2019210511A1 (zh) | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 | |
TWI662031B (zh) | 1-{2-氟-4-[5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 | |
WO2013170738A1 (zh) | 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途 | |
TWI745764B (zh) | 一種鴉片類物質受體激動劑的結晶形式及製備方法 | |
CN114773211B (zh) | 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用 | |
WO2023185468A1 (zh) | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
JP2020528067A (ja) | ステロイド系誘導体fxrアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 | |
WO2023143321A1 (zh) | 他伐帕敦的晶型及其制备方法和用途 | |
TWI841296B (zh) | 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 | |
CN110218209B (zh) | 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 | |
WO2017076358A1 (zh) | 咪唑基联苯基化合物盐的新晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40094969 Country of ref document: HK |