CN116761652A - 用于容纳细胞和试剂的封装设备的方法和*** - Google Patents
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Abstract
提供了封装设备、***和方法。在一些实施例中，提供了用于容纳细胞并为患者或宿主提供各种治疗益处的封装设备。提供了包括在细胞接收区域或空隙内的基质或支架的封装设备，并且公开了形成和制备这样的基质的方法。还提供了包括通道的封装设备，并且本公开的通道能够操作用以将流体运送到设备的内部区域，而不会限制血管化。
Description
相关申请的交叉引用
本国际申请要求于2020年10月30日提交的美国临时专利申请第63/108,017号的优先权权益，该专利申请的全部公开内容通过引用结合于此。
技术领域
本公开的实施例涉及可植入医疗设备。在一些实施例中，提供了可植入的封装设备，该可植入的封装设备能够操作用以容纳细胞、组织和/或治疗试剂，并向设备的宿主或受体递送治疗效果。
背景技术
据估计，患有I型和II型糖尿病的患者人数约占世界人口的4.6％。胰腺移植和胰岛移植是用于治疗糖尿病的已知方法。然而，由于缺乏可用的人类胰腺或胰岛，糖尿病患者的胰腺和胰岛移植仅限于一小部分可能受益于上述任一手术的患者。随着衍生自人类干细胞的胰岛素分泌细胞的最新发展，存在通过移植治疗胰岛素依赖型糖尿病患者的可能性。然而，这样的细胞将受到受体患者的免疫***的排斥，除非在这些患者的余生中给予免疫抑制药物。替代性地是，可以为胰岛素分泌细胞提供免疫隔离可植入设备，并将其放置在糖尿病患者体内，以充当胰岛素递送源。
自胰岛移植方案建立以来，临床胰岛移植一直被视为用于治疗1型糖尿病的治疗方法。然而，所移植的胰岛细胞的低植入成功率仍然是长期血糖调节失败的主要原因。在植入后，胰岛细胞需要在移植之后的几天内通过血管重建和血流调节来成功地植入。然而，所移植的胰岛细胞暴露于低血管密度和氧不足的条件的状态下，使得难以实现胰岛细胞的正常植入和在患者体内实现经调节的胰岛素分泌的能力。
目前，用以在体内有效实施包含活细胞的免疫隔离设备的手段和材料有限。与向所封装的细胞提供足够的氧气水平、向所封装的细胞提供足够的营养水平、所植入的设备的血管化不足和对植入物的免疫反应相关联的限制仍然是使用包含细胞的可植入设备的障碍。
发明内容
本公开的实施例提供了具有用于支撑细胞的基质或支架的封装设备。在一些实施例中，提供了制备和形成具有基质的封装设备的方法。已经观察到：供体胰岛细胞(例如，来自尸体)在被植入到封装设备中时“团聚”在一起并正常起作用，而衍生自(例如)干细胞的分化的细胞起的作用不如尸体细胞。因此，本公开的实施例设想并且提供了在设备的空隙或细胞接收区域内的一个或多个基质结构。本公开的基质提供了使细胞稳定和聚集的结构手段。
Papas的国际申请PCT/US2017/060036、Papas的国际申请PCT/US2017/060034、Papas的国际申请PCT/US2017/060041和Papas的国际申请PCT/US2017/060043涉及封装设备，并且出于所有目的，这些申请均通过引用整体并入本文。
本公开的设备包括各种材料，包括本领域技术人员认为适合用于可植入医疗设备的那些材料。例如，本公开的膜被设想为由聚合物材料制备。在这样的实施例中，单层梯度膜由如下这样的聚合物材料制备：聚砜、聚芳醚砜(PAES)、聚醚砜(PES)、纤维素酯(醋酸纤维素、三醋酸纤维素、硝酸纤维素)、纳米纤维素、再生纤维素(RC)、硅酮、聚酰胺(尼龙)、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酰胺脲、聚碳酸酯、陶瓷、氧化钛、氧化铝、硅、沸石(铝硅酸盐)、聚芳腈(PAN)、聚乙烯(PE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氯乙烯(PVC)、聚哌嗪酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、聚氨酯及上述的任何复合物或混合物。在特定实施例中，单层梯度膜包括包含聚四氟乙烯(PTFE)的聚合物材料。在某些优选实施例中，PTFE被提供用于本公开的设备的至少血管化层。作为PTFE的附加或替代，设想了在本公开的膜和植入物中提供额外的材料。
目前公开的免疫隔离可植入设备的优点包括由能够用于通过宿主进行血管化的设备呈现的表面区域的最大化。特别是，包括免疫隔离设备的可植入设备或其部分在被植入时呈现可以通过宿主进行血管化的表面区域。这种结构使设备作为整体在动物体内的血管化最大化。
在一个实施例中，提供了一种用于填充可植入封装设备的方法，该可植入封装设备包括用于细胞的封装的内部空隙、与所述空隙的第一侧面相邻并且通过流体可渗透膜与所述空隙隔开的通道、以及位于所述空隙的第二侧面上的血管化膜。该方法包括：将包含细胞和基质形成材料的组合物引入到所述空隙中；将交联剂引入到所述通道中，由此交联剂穿过流体可渗透膜，以在流体可渗透膜附近交联所述基质形成材料；将猝灭剂引入到所述通道中，由此猝灭剂穿过流体可渗透膜，以减少基质形成材料的交联，由此所述空隙包括基质梯度，该基质梯度在流体可渗透膜附近具有较高交联且在血管化膜附近具有较低交联密度。
在一个实施例中，提供了一种可植入封装设备，该可植入封装设备包括：用于接收和封装细胞的第一空隙，其中所述第一空隙具有第一侧面；通道，所述通道与所述第一空隙的所述第一侧面相邻，并且通过气体可渗透膜与所述第一空隙隔开；其中所述通道占据所述第一空隙的所述第一侧面的比所述第一空隙的所述第一侧面的全部小的一部分；并且其中所述第一空隙的所述第一侧面的未被所述通道占据的部分包括血管化膜。
在各种实施例中，提供了对封装设备进行制备、保存、冷冻和/或解冻的方法。在一些实施例中，提供了包括引入冷冻保存溶液以冷冻基质内的或封装设备内的细胞的方法。设想了将冷冻保存溶液提供给封装设备，以影响热能的传递并降低设备和相关联的细胞的温度。在优选实施例中，冷冻保存溶液通过在封装设备的容积中延伸或延伸穿过该容积的一个或多个通道递送。设想了冷冻保存溶液以流通方式施加到设备，在所述流通方式中，溶液通过设备连续施加，并且/或者，溶液通过开口递送，并被允许在冷却发生时保持静止。此外，作为将溶液施加到气体室的替代或附加，本公开的方法和***还设想了要求将冷冻保存溶液施加到封装设备的外部。
在一些实施例中，冷冻保存溶液包括二甲基亚砜。溶液被设想为包括各种不同浓度的二甲基亚砜，并且在各种实施例中，包括提供有附加流体的或在附加流体中稀释的二甲基亚砜。
本公开的实施例还设想了递送流体(气体或液体)以增加设备和/或细胞内的热能。例如，设想了气体(例如，环境空气)或液体被提供在封装设备的气体室中或通过该气体室，以解冻或以其它方式增加设备的温度以及所容纳的细胞的温度。因此，本公开不限于冷冻或冷却设备和细胞的方法。
在本公开的各种实施例中，封装设备被提供有用于容纳、支持和促进细胞正常起作用的细胞基质。在各种实施例中，通过流动通道或内部导管提供基质形成材料(诸如藻酸盐)，以形成基质，该基质在靠近气体室处具有较大的密度，在离通道和通道与基质之间的膜较远的距离处具有降低的密度(至少在交联方面具有降低的密度)。提供了形成基质和制备封装设备的方法，所述方法在所述设备的内部或其附近并靠近通道处启动基质的产生，并且其中基质密度在远离通道的点处较小。这样的实施例允许溶液通过流动通道或室提供给设备，同时降低溶液将阻塞或堵塞膜并阻止(例如)气体递送到基质中的风险。本公开的各种实施例设想了提供流动通道以及将该通道用于多种目的。例如，本公开的***和方法设想了将冷冻保存溶液施加和运送到通道或通过通道，以冷冻设备和所容纳的细胞。如本文在各种实施例中所示出和所描述的那样，这样的设备的通道稍后必须可用于接收流体(例如，携氧气体)，以将必要的材料递送到细胞。因此，优选地是，与冷冻保存相关的工艺和冷冻保存溶液的施加避免了堵塞或阻塞通道、膜和基质。在各种实施例中，本公开的方法包括在冷冻保存或解冻步骤之后对封装设备进行处理或洗涤。在一些实施例中，氯化钠被施加到设备的外表面和/或内通道，以对设备进行洗涤或处理，并去除可能存在于设备上的任何二甲基亚砜(或其它材料)，而如果不去除或补救，则这些二甲基亚砜(或其它材料)可能对细胞产生不良影响。
在一些实施例中，提供基质形成结构，其中氯化钙被提供在封装设备的流动通道内，氯化钠被提供或注射到设备的细胞室中，以形成具有期望的梯度或密度分布的基质。梯度通过氯化钙与氯化钠之间的相互作用形成，并且其中基质在靠近通道处具有较大密度。
在一个实施例中，提供了一种用于填充可植入封装设备的方法，该可植入封装设备包括用于细胞的封装的内部空隙、与所述空隙的第一侧面相邻并且通过流体可渗透膜与所述空隙隔开的通道、以及位于所述空隙的第二侧面上的血管化膜。该方法包括：将包含细胞和基质形成材料的组合物引入到空隙中，并将交联剂引入到通道中，由此交联剂穿过流体可渗透膜，以在流体可渗透膜附近交联基质形成材料。进行下列中的至少一项操作：将猝灭剂引入到通道中，或引入猝灭剂以围绕所述室，由此猝灭剂穿过流体可渗透膜，以减少基质形成材料的交联，由此所述空隙包含基质梯度，该基质梯度在流体可渗透膜附近具有较高交联，且在血管化膜附近具有较低交联密度。
在一个实施例中，提供了一种可植入封装设备，该可植入封装设备包括用于接收和封装细胞的第一空隙。第一空隙具有：第一侧面；和通道，该通道与该第一空隙的第一侧面相邻，并且通过气体可渗透膜与该第一空隙隔开。该通道占据所述第一空隙的所述第一侧面的比所述第一空隙的所述第一侧面的全部小的一部分。所述第一空隙的所述第一侧面的未被所述通道占据的部分包括血管化膜。
在一个实施例中，提供了一种用于制备可植入封装设备的方法，其中该设备包括：用于细胞的封装的第一室和第二室；通道，该通道与所述第一室的第一外表面和所述第二室的第一外表面相邻，并且通过至少一个流体可渗透膜与这些室的内部隔开；并且其中所述第一室和所述第二室具有第二外表面。该方法包括：将包含细胞的组合物引入到所述室的内部；将流体递送到所述通道中，以升高或降低细胞的温度；以及将流体递送穿过所述第一室的所述第二外表面和所述第二室的所述第二外表面，以升高或降低细胞的温度。
本文公开的各种构思可以相互组合地提供，即使这样的组合没有被具体地描绘或描述也可以。例如，但不限于，即使没有具体示出和描述，冷冻保存和流体递送构思也可以提供有图5的设备。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实施例的实践或测试中可以使用与本文描述的方法和材料类似的或等同的方法和材料，但下文将描述示例性方法和/或材料。此外，材料、方法和示例仅是说明性的，并不意图一定是限制性的。
附图说明
图1是根据本公开的实施例的具有至少一个端口的封装设备的横截面。
图2是根据本公开的实施例的封装设备的横截面图。
图3是根据本公开的实施例的封装设备的正视图。
图4是根据本公开的实施例的封装设备的一部分的横截面正视图。
图5是根据本公开的实施例的封装设备的一部分的横截面正视图。
图6是根据本公开的实施例的封装设备的一部分的横截面正视图。
图7是根据本公开的实施例的可植入封装设备的正视图。
图8是根据本公开的实施例的可植入封装设备的横截面正视图。
图9是根据本公开的实施例的可植入封装设备的横截面正视图。
图10是根据本公开的实施例的可植入封装设备的横截面正视图。
图11是根据本公开的实施例的可植入封装设备的横截面正视图。
图12是根据本公开的实施例的可植入封装设备的横截面正视图。
图13是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图14是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图15是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图16是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图17是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面俯视图。
图18是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的部分的透视图。
图19是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图20是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图21是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的俯视图。
图22是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图23是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图24是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的透明俯视图。
图25是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的正视图。
图26是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的分解俯视图。
图27是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面俯视图。
图28是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面俯视图。
图29是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图30是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面正视图。
图31是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的横截面俯视图。
图32是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的部分的横截面俯视图。
图33是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的部分的横截面正视图。
图34是根据本公开的实施例的可植入封装设备和相关方法的部分的透明俯视图。
具体实施方式
以不定冠词“一(a)”或“一(an)”提及元件并不排除存在一个以上元件的可能性，除非上下文明确要求有一个且只有一个元件。因此，不定冠词“一(a)”或“一(an)”通常表示“至少一个”。
如本文所使用的是，“约”是指在一个或多个值(诸如所陈述的浓度、长度、分子量、pH、序列同一性、时间范围、温度或体积)的统计意义范围内。这样的值或范围可以在给定的值或范围的一个数量级内，通常在20％内，更典型地是在10％内，甚至更典型地是在5％内。“约”所涵盖的允许变化将取决于所研究的特定***，并且本领域技术人员可以容易地理解这个允许变化。
图1是根据本公开的实施例的封装设备2的横截面正视图。如所示出的，设备2包括可操作用以接收和容纳细胞6或组织的内部容积或空隙4。设备2进一步包括至少一个膜8。在一些实施例中，所述至少一个膜8包括细胞不可渗透的血管化膜。在某些实施例中，还提供了免疫隔离膜10。非细胞因子或分子12可以逃逸或穿过膜8、10，而细胞6被容纳。设置至少一个端口14，并且该端口允许接近设备的内部容积4。例如，可以利用端口14来将细胞和组织装载到设备中。整个设备2可操作用以被植入到患者(例如，人类患者)体内。设备2优选地是被定尺寸且可操作用以皮下地***到患者体内，其中设备功能包括、但不限于非细胞因子12的排出或浸出，该设备功能向患者提供治疗效果。本公开的各种实施例提供了具有血管化膜和免疫隔离膜的封装设备。某些实施例提供了仅具有血管化膜以允许血管生长到组织中的封装设备。
图2是根据本公开的实施例的封装设备16的横截面正视图。在该实施例中，示出了容纳细胞6的两个内部空隙或室18a、18b。可以通过端口(未示出)接近空隙，以进行细胞的引入。在空隙18a、18b之间是用于引入流体(气体或液体)的流体通道20，如下文进一步描述的那样。在一个实施例中，在移植时，可以将氧气引入到通道20中，以将细胞维持在存活和功能状态。例如，氧气可以提高细胞的存活力，同时还促进细胞的功能(包括、但不限于胰岛素分泌)。本文提供了通道20的其它用途和构造。可以通过端口(未示出)接近通道20，以用于流体的引入。膜22a、22b在通道20与空隙18a、18b之间，通道20中的流体可以穿过膜22a、22b进入到空隙18a、18b中。例如，膜22a、22b可以是流体可渗透膜。在一些实施例中，膜22a、22b由诸如聚四氟乙烯(PTFE)或(例如，如贯穿本公开所描述的)其它类似的材料等材料构成。封装设备16还可以进一步包括层24a、24b，这些层中的每一个层都可以包括免疫隔离膜和血管化膜，免疫隔离膜的功能和血管化膜的功能在本文其它地方描述。本公开的设备(包括图2中所示的设备)被设想为包括围绕封装设备16的全部或部分的网或其它结构支撑元件。
在各种实施例(包括图1至图2所示的那些实施例)中，在封装设备内提供细胞，并且细胞具有大约5微米(μm)至大约15微米之间的直径。在一些实施例中，设备包含具有在大约50微米和大约500微米之间的尺寸的细胞球体或细胞聚集体。在一些实施例中，血管化膜具有约5μm至约10μm的孔径，并且免疫隔离膜具有约0.2μm至0.6μm的孔径。免疫隔离膜被设想为具有约20μm至约40μm的厚度，并且血管化膜可以具有约10μm至约100μm并且优选地是约30μm的厚度，其中孔径在大约0.1μm和大约1.0μm之间(并且优选地是为约0.4μm)。在一些实施例中，膜由诸如聚四氟乙烯(PTFE)或(例如，如贯穿本公开所描述的)其它类似的材料等材料构成。本文描述的本公开和实施例不限于膜的前述孔径和厚度。例如，Papas的国际申请PCT/US2017/060036公开了用于本文中预期使用的植入物和膜的各种结构和尺寸，该国际申请之前通过引用整体并入本文。
本公开的设备被设想为具有各种形状和大小，并且包括具有各种不同内部容积的内部空隙。例如，在一些实施例中，空隙具有的容积在约4.5μL和约400μL之间或在这些端点之间的任何中间范围。在一些实施例中，本公开的封装设备具有在约2cm和约10cm之间的长度，或者具有在任何中间范围的长度，诸如在约4cm和约5cm之间。此外，本公开的封装设备具有在约1cm和约5cm之间的宽度，或者具有在任何中间范围的宽度，诸如在约2cm和约3cm之间。因此，封装设备通常可以是矩形(或其它几何形状，例如多边形)，具有足以容纳膜层和空隙的厚度。
在各种实施例中，在封装设备内所提供的细胞6被设想为包括：例如用于调节血糖的胰岛细胞或干细胞衍生的β细胞等；或可以产生和释放在身体内有用的治疗试剂的其它细胞或球体。不同封装设备中的细胞可以是相同的、类似的，或者在封装设备内或整个设备中可以包含细胞的各种不同组合。例如，在包括多个封装设备的实施例中，第一封装设备中的细胞可以与第二封装设备中的细胞相同。或者，在一些实施例中，第一封装设备中的细胞可以不同于第二封装设备中的细胞。
图3是根据本公开的实施例的封装设备30的横截面正视图。如所示出的是，设备30包括多个层和间隔开的空隙32。层和空隙32可以通过缝合线、动力胶固定或焊接(例如，点焊等)在一起，其中提供了空间34，以允许血管化。在一些实施例中，包括图3所示的实施例，提供多个点焊缝33，以接合或附接设备的特征部。例如，可以提供两个或更多个的图2中所示的设备，并且通过点焊缝33或各种其它固定手段将这两个或更多个设备固定在一起。点焊缝33提供连接，同时仍然允许并提供位于附接点之间以及附接点周围的空隙空间34，脉管***可以在该空隙空间34内生长和延伸。至少在植入之后，脉管***36被允许形成并且向设备内的细胞提供氧传输的手段。多个端口35a、35b被提供用于(例如，通过端口)装载细胞，并且/或者诸如通过端口向设备30的内部部件提供流体(例如，氧气)流。
图4至图6展示了根据本公开的实施例，这些实施例涉及通过使用流体通道和用于容纳细胞的空隙而在空隙内形成基质，以用于将细胞包埋或聚集在梯度化的基质中。具体地是，图4是封装设备50及其使用方法的横截面正视图。如所示出的是，封装设备50被提供有细胞52。细胞52被提供并容纳在设备的内部空隙54中。细胞可以以球体(在每个球体内包括多个细胞)的形式提供。替代性地是，各个细胞或细胞的“团块”可以装载到设备的空隙54中。
作为将细胞52装载到空隙54中的附加，实施例进一步包括引入包含基质形成材料的溶液，使得空隙(包括紧挨着围绕细胞的区域)被提供有基质形成材料，该基质形成材料可以形成水凝胶或其它类似的基质。例如，基质形成材料可以是单体材料或聚合物材料，其在引入粘合剂或交联剂时形成水凝胶或其它基质。在一些实施例中，基质形成材料可以是海藻酸或其它可以形成海藻酸盐或纤维蛋白凝胶的多糖或纤维蛋白原。授予Ramachandran等人的美国专利第9,642,814号公开了用于基质形成的各种工艺和材料，该美国专利在此通过引用整体并入。
所述空隙由至少一个膜56界定。膜56优选地是围绕并封装空隙54，但在图4的横截面中被示出为上层和下层。通道58设置成与膜相邻，并且通道58可操作用以接收和运送流体(包括气体)。在这种状态下，基质形成材料尚未形成膜，并且在各种实施例中，提供了其中氧气被运送到通道58并穿过通道58的***和方法。提供氧以维持细胞的存活力，并且允许氧扩散穿过膜56。在一些实施例中，通道被设置为受限的管状通道。在优选实施例中，通道58被设置为相邻的膜之间的间隙或空间，图4中仅示出了相邻的膜中的仅一个膜，在图4中，第二空隙54与通道58相邻并且与第一空隙54相对。
通道58设置成与空隙54相邻并且通过膜56隔开。提供氧气并允许氧气流过通道。允许氧气扩散穿过该膜并渗透空隙54的至少一部分。
在根据本公开的各种实施例中，并且如图5所示，方法和***设想了中断或停止氧的流动。然后，将交联剂(例如，氯化钙或CaCl2)注入到通道58中，该交联剂专用于促使在空隙54中提供的基质形成材料60形成基质。当交联剂扩散穿过膜56时，交联剂与基质形成材料60反应，并激活基质形成材料60，以变得交联并形成基质62，以支撑细胞并促进适当的起作用。如图5所示，促使基质形成材料的处在细胞52的一部分的周围且最靠近膜的区域或部分首先交联，并且交联程度大于基质形成材料的与通道58间隔开的一部分。
本公开设想了用于形成基质或支架的各种材料。例如，在一些实施例中，戊二醛(GA)用作交联剂，用于改善生物相容性和耐久性。在各种实施例中，设想了其它交联剂。理想的生物材料交联剂不具有细胞毒性并且包括低成本材料。优选地是，该试剂改善材料的机械性能。设想了各种化学交联剂和天然交联剂。例如，所设想到的化学交联剂包括但、不限于戊二醛(GA)、碳二亚胺(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC))、环氧化合物、六亚甲基二异氰酸酯、甘油和藻酸盐等。此外，所设想到的天然交联剂包括、但不限于京尼平(GP)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、单宁酸和原花青素(PC)。本文设想了各种浓度的交联剂，并且不提供关于任何特定交联剂的量、比例或浓度方面的限制。此外，本文不提供关于试剂方面的限制。设想了提供各种试剂和材料来形成本文所示出的和所描述的基质或支架。例如，设想了使用各种血浆凝胶。市售产品(诸如SURGIFLO(R))Hemostatic Matrix和Grifols VISTASEAL(R))被设想为与本公开的***和方法一起使用的凝血剂或交联剂。本公开的基质和设备被设想为在各种实施例中是可生物降解的。在其它实施例中，基质和设备被设想为是基本上不可生物降解的永久性特征。
当已发生充分的交联和基质形成而使得细胞被包埋或结合在基质中并且细胞52的远端部分不设置在基质中或者基质具有适当的密度以允许实现葡萄糖和胰岛素的通过和适当的动力学时，停止交联剂的提供。此外，通过本发明的实践形成的基质可以具有约10μm和约600μm之间的厚度，或者具有其任何中间范围的厚度。如图6所示，然后对通道58提供流体或猝灭剂，以使交联剂与基质形成材料之间的基质形成反应猝灭。在一些实施例中，猝灭剂被设想为包括生理盐水，并且基质包括藻酸盐基质。一旦基质已达到期望的状态，则猝灭剂的引入就用于限制或有意停止基质62的生长和形成。本文注意到，作为进入到通道58中的附加或替代，可以引入流体或猝灭剂(例如，盐水等)来围绕膜56的外部，以抑制膜56内的交联和基质形成，同时还进一步增强所形成的基质62的梯度强度。例如，该设备可以浸泡在不交联的介质或生理盐水(包括但、不限于海藻酸钠)中。
在一个示例性实施例中，细胞52可以经由空隙54的开口64通过装载器66装载。此外，可以通过管子70(例如，可拆卸的管子)经由通道58中的开口68将流体或猝灭剂引入到通道58中。另外，流体或猝灭剂可以围绕浴槽或包容设备74内的室56和/或通道58。
如图4至图6所示的方法、***和设备(例如)通过人工形成基质来提高干细胞衍生的胰岛细胞的功能，而不会物理地损害它们在葡萄糖被结合时释放胰岛素的基本功能。在一些实施例中，基质包括水凝胶基质，并且交联剂包括二价离子(诸如钙)。在进一步的实施例中，基质包括纤维蛋白基质，交联剂包括凝血酶，并且淬灭剂包括溶栓剂。在一些实施例中，基质包括藻酸盐，并且氯化钙、氯化钡和氯化锶中的至少一种被用作交联剂，并且盐水或氯化钠被用作猝灭剂。在本公开的各种实施例中，提供了制备如下封装设备的方法：其中细胞被包埋在梯度化密度的基质中。在一些实施例中，基质在包含细胞的室的被血管化的和/或暴露于身体的表面附近密度较低。在某些实施例中，方法包括：以参照图4至图6所示出的和描述的特定顺序或序列向通道提供特定试剂。在某些实施例中，设想了基于所提供的特定材料和期望的基质形成的量，将试剂提供给气体通道长达预定的时间量。具体而言，由于设想了本公开的各种方法步骤将在没有观察或主动监测基质形成的程度的物理能力的情况下执行，因此材料在特定时间段内通过通道58递送。
根据本公开的附加实施例包括可植入的封装设备，该可植入的封装设备包括：内部的室，所述室用于细胞的封装；通道，其与该室的第一侧面相邻，并且通过流体可渗透膜与该室隔开；以及血管化膜，其位于该室的第二侧面上，其中该室包括基质梯度，该基质梯度在流体可渗透膜附近具有较高的交联，并且在血管化膜附近具有较低的交联密度。根据本公开的又一些附加实施例是将这样的封装设备植入到需要它的患者体内，以向患者提供治疗益处。
图7至图12展示了根据本公开的涉及封装设备的实施例，在该封装设备中，用于流体(诸如，氧气、交联剂、猝灭剂、冷冻保存溶液等)的递送的通道被构造用以允许在设备中的包含细胞的室之间形成血管，同时仍然维持用于流体的递送的通道。通过允许封装设备中的两个包含细胞的室之间的血管化，包含细胞的室的更大量的表面区域暴露于血管化，并且因此，设备的生物学功能可以得到提高。
图7是具有上表面81和下表面83的封装设备80的侧视图。如图7所示，封装设备80包括多层设备，该多层设备具有由膜84隔开的多个内部的室82a、82b。提供通道86用于将流体(例如，氧气)递送到封装设备80。设备80包括用于将细胞引入到室82a、82b中的端口88。在本公开的封装设备的一些实施例中，通道86的“占用空间”与室82a、82b的占用空间相同或大约相同，然而，本公开还设想了具有较小占用空间(例如，更窄)的通道86，使得室82a、82b以如下方式延伸超过通道86：该方式使得在室82a、82b之间、在通道86之外存在开放空间。这样的开放空间使室82a、82b的表面暴露，以允许上面血管化。在这样的实施例中，为了减少通道86的占用空间，一个通道是非线性布置或非线性路径。在这样的实施例中，曲线通道可以包括峰和谷。在使用中，在设备80的植入以及上表面81和下表面83的血管化还有室82a、82b之间的血管化之后，可以不再需要通过通道86递送氧气。
图8是在图7的线A-A处截取的封装设备80的一部分的横截面正视图。如所示出的是，通道86延伸穿过设备，并且提供了空隙空间或室82a、82b。通道86的占用空间小于下侧的室82b的占用空间。例如，通道的占用空间或面积可以是下侧的室或上侧的室的占用空间的约10％至约90％或其任何中间范围。空隙空间82a、82b或不具有蛇形通道86的下侧的室82b的暴露表面可以具有被设置用以促进该表面的血管化的血管化膜84。一旦在设备80中发生了血管化，就可以不再需要向通道86供应氧。因此，氧的供应可以在某一点终止，导致细胞不再被供应氧，除了通过血管化膜从血液以外。应当认识到，设置在设备80内的细胞将受益于具有比通过空隙82a、82b的外侧面可以获得的氧供应更大的氧供应。因此，在各种实施例中，通道86以曲线或蛇形形状提供，并且占用空间减小，使得空隙的内表面的某个部分暴露出来并且可以被血管化。空隙的内表面的未被氧通道占据的那一部分优选地是包括免疫隔离层和血管化层两者。
图9至图11是在图7的线A-A处截取的根据本公开的替代性实施例的封装设备的横截面图。具体地是，图9示出了通道86的紧凑蛇形布置，其中在通道86的相对的两个侧面上具有可以被血管化的空隙82a、82b。此外，图10示出了由第一空隙82a和第二空隙82b界定的通道86。此外，图11示出了之字形通道86，在其相对的两个侧面上具有空隙82a、82b。
图12是在图7的线B-B处截取的根据本公开的封装设备的实施例的横截面图。如所示出的是，通道86以虚线示出，并且提供了多个细胞88。细胞可以以球体(在每个球体内包括多个细胞)的形式提供。替代性地是，各个细胞或细胞的“团块”可以装载到设备的空隙82中。如所示出的是，通道86被提供为弓形或蛇形通道，以提供足够的通道表面积，用于将氧或其它流体输送到细胞88。如图12所示，细胞层包括多个细胞88。在各种实施例中，多个细胞88中的一些细胞将不与通道86直接接触。然而，在设备的组装、装载和植入期间，提供适当的氧递送和分配，以保持足够数量的细胞存活。在已经实现设备80的上表面和下表面(图7中的81和83)的血管化之后，可以终止通过通道86的氧递送，并且通过血管化膜向细胞提供氧。与现有技术的某些设备相比，图8至图12的设备和通道提供了面积减小的氧递送***。这样的设备可以包括在面积上与设备的总占用空间大约相同的氧递送“层”。在多层封装设备(包括图2、图3以及图7至图12所示的那些多层封装设备)中，当氧气流向设备时，这样的氧递送构件可以很好地起作用。然而，一旦氧气的递送被终止，这些设备可以限制血管化的量，并且因此限制氧到细胞的后期递送(例如，在植入之后)。为了解决这个问题，本公开的实施例设想了并提供延伸通过空隙空间82a、82b的氧递送通道，为氧的递送提供了提高的表面积，并且不会不适当地限制设备部件的血管化。
尽管图8至图12的实施例总体上描绘了封装设备的一个气体通道86，但是本公开不限于具有单个气体通道的设备。例如，设想了多个气体通道延伸通过本发明的空隙空间82并在它们之间延伸。在包括多个气体通道的实施例中，优选的是，气体通道以三维方式布置或交错，以便不阻塞、阻碍或隔离细胞层与血管化膜。
本发明的另一个实施例包括将如本文所描述的具有减小的流体通道占用空间的封装设备植入需要它的患者体中，以向患者提供治疗益处。在这个实施例中，在设备上实现了在细胞室层之间的血管化。
图13和图14展示了根据本公开的涉及封装设备的使用的实施例，在该封装设备中，用于流体的递送的通道用于对设备中的细胞进行冻结和/或解冻(即，调节细胞的温度)。例如，在对设备装载细胞之后且在植入之前，如本文所描述的设备的使用可以更快速且有效地对细胞进行冷冻(即，冷冻保存)。同样地是，在植入之前，可以更快速且有效地对细胞进行加温。以这种方式，发生对细胞造成损伤的机会更小。
图13是根据本公开的实施例的封装设备100的横截面正视图。封装设备100包括延伸通过或至少部分通过设备100的内部容积的流动通道102。通道102在两个细胞室104a、104b之间延伸，并且任选地是，该设备可以包括外部免疫隔离膜和/或血管化膜106。如图13所示，流体流108被设想为通过通道102提供。在冷冻或冷冻保存步骤期间，流108被设想为是温度低于0℃摄氏度的流体流(例如，冷冻保存流体，诸如包含二甲基亚砜的液体等)，以对设备和被提供在细胞室104a、104b内的细胞105进行冷却或冷冻。替代性地是，流108被设想为包括冷空气或各种其它流体。第二流体流110被提供到设备的外部。第二流被设想为包括冷冻保存介质和/或洗涤介质。以这种方式，利用流体通道102用于冷却，由于来自流体流108和110的冷却介质与细胞室104a、104b的两个侧面接触，因此可以更快速且有效地对细胞室104a、104b中的细胞进行冷却和冷冻。
此外，设想了流体流108、110中的至少一个流体流被提供为加温或解冻过程，该加温或解冻过程包括温度高于0℃摄氏度的流体，用于在植入之前对设备100和所容纳的细胞进行加温或解冻。通道102进一步可操作用以被提供为导管并且起到导管的作用，用于在植入之前或之后将气体(例如氧)或营养物递送到细胞。
图14是根据本公开的实施例的封装设备100的横截面正视图。如所示出的是，提供了堆叠布置，其中封装设备100包括多个通道102和多个细胞室104。如本文所描述的流体流108被设想为通过通道102提供。图14的通道102可以包括分开的通道。替代性地是，通道102可以包括延伸穿过封装设备100的内部的单个迂回通道。相对于细胞室104示出了脉管***(Vasculature)106、112。通道102被设想为提供有用于对细胞进行冷冻保存、解冻(或加热)以及氧递送和营养物递送的流体流108。
基质和支架形成的图4至图6的***和方法可与图7至图14的实施例一起使用。然而，将认识到，图7至图14的实施例不限于(例如)图4至图6的基质形成的构思和方法。事实上，认为在图7至图14的实施例中提供了可申请专利的特征和各种新颖的有用特征，而与基质的形成方法、交联等无关。类似地是，认为在图1至图6的实施例中提供了可申请专利的特征和各种新颖的有用特征，而与气体通道的朝向、形状和布局无关。
图15至图19示出了根据本公开的实施例，这些实施例涉及具有提高的血管化和/或用于温度调节的能力的堆叠式或多堆叠式、能够供氧的封装设备120。本文描述的设备的使用可以使得能够通过降低植入的细胞的氧消耗率和毒性代谢物产生率来提高存活力。
提供了一种堆叠布置，其中封装设备120包括具有空隙123的多个细胞室122，这些空隙123可操作用以在形成的基质内接收和容纳细胞124。细胞124可以以球体的形式(在每个球体内包括多个细胞)提供。替代性地是，可以将各个细胞或细胞的“团块”装载到设备120的空隙122中。在一些实施例中，封装设备120的室122或其它膜可以由诸如聚四氟乙烯(PTFE)或其它类似材料(例如，如贯穿本公开所描述的材料)等材料构成。注意，涉及如参照图4至图6所描述的通过使用流体通道和用于容纳细胞的空隙在空隙内形成基质以将细胞包埋或聚集在梯度化的基质中的实施例可以适用于图15至图19所示的实施例，而不脱离本公开的范围。
封装设备120包括一个或多个通道126。通道126延伸通过或至少部分通过封装设备120的内部容积。在一个示例实施例中，通道126可以设置成与两个细胞室122a、122b相邻并且在这两个细胞室之间延伸。通道126由橡胶或塑料制成。例如，通道126可以由流体可渗透的硅橡胶管制成，或者可以由如贯穿本公开所描述的另一种材料制成。通道126包括一个或多个端口128，这些端口用作流体的入口/出口。例如，封装设备120可以包括用于氧的入口128a和出口128b。
封装设备120可以包括一个或多个免疫隔离膜130和/或一个或多个血管化膜132。
在如图15所示的一个示例实施例中，免疫隔离膜130a可以至少部分地围绕或封装细胞室122a，并且血管化膜132a可以至少部分地围绕或封装免疫隔离膜130a。免疫隔离膜130b可以至少部分地围绕或封装细胞室122b，并且血管化膜132b可以至少部分地围绕或封装免疫隔离膜130b。比如，血管化膜132a可以定位在细胞室122a的至少一个侧面上，并且血管化膜132b可以定位在细胞室122b的与通道126相邻的至少一个侧面上。
在如图19所示的另一个示例实施例中，除了如参照图15描述的示例实施例中提供给细胞室122a、122b的、具有一个或多个外部免疫隔离膜130和/或一个或多个血管化膜132a、132b的布置以外，血管化膜132c可以至少部分地围绕并封装通道126。除了在细胞室122a、122b周围的血管化形成以外，在通道126周围包括血管化膜132c可以允许围绕通道126的血管化形成。通道126的直径(d)可以在0.20毫米(mm)(1/128英寸)和0.80mm(1/32英寸)之间。
封装设备120被固定成提供空间，以允许血管化。例如，封装设备120可以通过缝合线、动力胶固定或焊接(例如，点焊等)在一起。在一些实施例(包括图15和图17所示的实施例)中，提供多个点焊缝134，以接合或附接设备120的特征。
如封装设备120的图17中的横截面俯视图所示，细胞室122a、122b被堆叠，使得细胞室122a位于细胞室122b的上方(或下方，这取决于视图)并且以类似方式定向。所述一个或多个通道126可以单次穿过封装设备120，或者可以至少蜿蜒一次。例如，所述一个或多个通道126可以在包埋在血管化膜132之间的同时蜿蜒一次或多次。例如，所述一个或多个通道126可以被包埋在血管化膜132a、132b之间和/或在血管化膜132c内，如贯穿图15至图19所示。
就这一点而言，至少在图15至图19中实施的封装设备120包括两个细胞室122a、122b，所述两个细胞室122a、122b由用于氧递送的中心流动通道126或室隔开，这允许在两个堆叠的细胞室122a、122b之间形成脉管***，并促进通过气体可渗透流动通道126的氧递送。利用这种构造，流体可以从通道126渗透并且通过相应的血管化膜132a、132b进入到细胞室122a、122b中。例如，允许氧气扩散通过血管化膜132a、132b并渗透相应细胞室122a、122b的至少一部分。
图20至图34示出了根据本公开的实施例，这些实施例涉及具有提高的血管化和/或用于温度调节的能力的堆叠式或多堆叠式、能够供氧的封装设备140。提高的血管化和/或温度调节可以发生在体外或体内。
提供了一种堆叠布置，其中封装设备140包括具有空隙143的多个细胞室142，这些空隙143可操作用以在形成的基质内接收和容纳细胞144。细胞144可以以球体(在每个球体内包括多个细胞)的形式提供。替代性地是，可以将各个细胞或细胞的“团块”装载到设备140的细胞室142中。在一些实施例中，室142或膜由诸如聚四氟乙烯(PTFE)或其它类似的材料(例如，如贯穿本公开所描述的材料)等材料构成。值得注意的是，如参照图4至图6描述的涉及通过使用流体通道和用于细胞的容纳的空隙在空隙内形成基质以将细胞包埋或聚集在梯度化的基质中的实施例可以适用于图20至图34所示的实施例，而不脱离本公开的范围。
封装设备140包括一个或多个通道146。通道146延伸通过或至少部分通过封装设备140的内部容积。在一个示例实施例中，通道146a设置成与两个细胞室142a、142b相邻并且在这两个细胞室之间延伸，并且通道146b设置成与两个细胞室142b、142c相邻并且在这两个细胞室之间延伸。通道146由橡胶或塑料制成。例如，通道146可以由流体可渗透的硅橡胶管制成，或者可以由如贯穿本公开所描述的另一种材料制成。
注意，封装设备140不限于如图20所展示的三个室142和两个通道146。相反，封装设备140可以包括处于堆叠构造的任意数量的室142和通道146，如图20中的三个点构成的组所示，而不脱离本公开的范围。
通道146包括用作流体的入口/出口的一个或多个端口148。例如，封装设备140可以包括用于氧的入口148a和出口148b。例如，入口148a和出口148b可以是分开的。
如图24至图26中的示例实施例所示，入口148a和出口148b可以组合为多层或带护套端口(例如，皮肤集成导管)，其被包埋在具有相应通道146e、146f、146g、146h的室142e、142f、142g、142h构成的堆叠内，其中入口148a在内部部分中，而出口148b在外部部分中(或者反过来)。图26提供了图24中的堆叠的分解图，其中堆叠中的相邻的室142内的通道146通过外部通道或管线156连接，以完成入口148a与出口148b之间的回路。此外，如图26所示的直接外部通道或管线158可以补充或绕过由通道146和外部通道或管线156形成的路径的至少一部分，以将入口148a直接联接到出口148b。注意，外部通道156、158可以涂覆有脉管***或血管化膜。
尽管本公开的实施例涉及用于气体递送的通道146，但本文中要注意的是，附加地是或替代性地是，通道146可以用作热交换器。
封装设备140可以包括一个或多个血管化膜150。在如图20所示的一个示例实施例中，血管化膜150a可以至少部分地围绕或封装细胞室142a，血管化膜150b可以至少部分地围绕或封装细胞室142b，并且血管化膜150c可以至少部分地围绕或封装细胞室142c。比如，血管化膜150a可以定位在细胞室142a的至少一个侧面上，并且血管化膜150b可以定位在细胞室142b的与通道146a相邻的至少一个侧面上。血管化膜150b可以定位在细胞室142b的至少一个侧面上，并且血管化膜150c可以定位在细胞室124c的与通道146b相邻的至少一个侧面上。
封装设备140被固定成提供空间，以允许血管化。例如，封装设备140可以通过缝合线、动力胶固定或者焊接(例如，点焊等)在一起。在一些实施例中，包括图21、图22和图29所示的实施例，提供多个点焊缝152，以接合或附接封装设备140的特征。
如封装设备140的图27、图28、图31、图32和图34中的视图所示，细胞室142被堆叠起来。所述一个或多个通道146可以单次穿过封装设备140，或者可以至少蜿蜒一次。例如，所述一个或多个通道146可以蜿蜒一次或多次，其被包埋在血管化膜150之间。比如，在存在室142a、142b、142c的情况下，所述一个或多个通道146可以包埋在血管化膜150a、150b之间并且/或者在血管化膜150b、150c之间，如贯穿图20至图34所示。然而，本文中注意到的是，封装设备140可以包括分开的血管化膜，通道146被包埋在该分开的血管化膜中，其中该分开的血管化膜与血管化膜150a、150b、150c隔开选择的量，以允许细胞室142与通道146之间的空间中的血管化。就这一点而言，脉管***可以在通道146(或气体室146)与细胞室142之间形成。注意，在通道146蜿蜒的情况下或者在有多个通道146的情况下，通道穿过之间或通道之间的间距的范围可以在50微米和500微米之间。
如图23和图30所示，封装设备140可以附加地是包括免疫隔离膜154。在一个示例实施例中，免疫隔离膜154可以至少部分地围绕或封装细胞室142，并且血管化膜150可以至少部分地围绕或封装免疫隔离膜154。设想了图20至图34中所示的任何实施例都可以包括血管化膜150和免疫隔离膜154两者(但是未示出)。
图30是有通道146在其中延伸的设备的横截面正视图。该通道被设想为包括支撑构件143，以对该通道进行支撑和定位。通道146被设想为包括蛇形或蜿蜒的通道(参见例如图28)。支撑构件143被设想为包括网状或多孔结构，以允许细胞和其它特征穿过通道146并在通道146上方和下方延伸。支撑构件143被设想为包括孔径的范围在1微米至750微米之间的孔隙。例如，孔径的范围可以在150微米与300微米之间。作为另一个示例，孔径可以是至少400微米。本领域技术人员将认识到，支撑构件143的孔径可以基于特定应用而变化，并且不提供关于孔径方面的限制。
注意，整个封装设备140可以通过点焊缝、胶合或类似方式来固定。此外，应注意，管子146可固定在(例如，堆叠的)底部或顶部的室142、血管化膜150(例如，未隔离的)、或免疫隔离膜154上。
图31至图32描绘了支撑构件143。例如，支撑构件143被设想为用于通道146的可选支的撑结构。在各种实施例中，支撑构件包括设置在封装设备140内或至少部分地设置在封装设备140内的网状构件或可渗透构件。血管化膜被设想为设置在支撑构件的一个或多个侧面上。
就这一点而言，至少在图20至图34中实施的封装设备140包括两个或多个细胞室142，所述两个或多个细胞室142由一个或多个用于氧递送的流动通道146隔开或部分隔开，这允许在堆叠起来的细胞室142之间形成脉管***并促进通过通道146的氧递送，同时还在氧递送中断时通过脉管***提供支撑。利用这种构造，流体可以从所述一个或多个通道146渗透并且通过相应的血管化膜150进入到细胞室146中。例如，允许氧气扩散通过血管化膜150并渗透到相应的细胞室142的至少一部分。通过室146和/或通道146泵送“冷”气体或其它液体可以通过减少植入的细胞的氧消耗来提高存活力，并且还可以降低毒性代谢物的产生速率。例如，“冷”气体可以在0摄氏度(摄氏度或℃)和37摄氏度之间。比如，“冷”气体可以在17摄氏度和27摄氏度之间，并且优选地是可以是17摄氏度。此外，“冷”气体可以处于8摄氏度的室温。
注意，出于本公开的目的，“氧”可以指纯O2气体或基本上纯O2气体、纯O2气体和空气的混合物、或空气。此外，要注意的是，除非另有说明，否则针对如图1至图34所示的特定封装设备的任何实施例可以针对所示出的任何其它封装设备，而不脱离本公开的范围。
尽管本公开的各种方法和***设想了在封装设备内提供的基质内提供细胞，但是设想了不包括如本文所示出的和所描述的基质的方法和***。例如，在一些实施例中，在细胞室中提供球状细胞，并且不在封装设备中形成基质。本公开的方法，包括、但不限于涉及冷冻保存的那些方法，被设想用于包括球体的这样的设备。在Van Beurden的国际申请PCT/NL2017/050098中提供了球体细胞的示例，该申请通过引用整体并入本文。
提供上述实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用用于预测可对感兴趣的生物分子进行的所选则的改性的方法的实施例的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人视为本公开范围的范围。本领域技术人员可以使用用于实现本公开的上文描述的模式的修改，并且这些修改旨在处于以下权利要求书的范围内。
应理解，本公开不限于特定的方法或***，这些方法或***当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不意图是限制性的。
已经描述了本公开的多个实施例。然而，应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其它实施例在所附权利要求书的范围内。
Claims (20)
1.一种用于填充可植入封装设备的方法，所述可植入封装设备包括：内部的室，所述室用于细胞的封装；通道，所述通道邻近所述室的第一侧面，并且通过流体可渗透膜与所述室隔开；以及血管化膜，所述血管化膜位于所述室的第二侧面上，所述方法包括：
将包含基质形成材料的组合物引入到所述室中；
将交联剂引入到所述通道中，由此所述交联剂穿过所述流体可渗透膜，以在所述流体可渗透膜附近交联所述基质形成材料；
进行下列中的至少一项操作：将猝灭剂引入到所述通道中，或者将猝灭剂引入以围绕所述室，由此所述猝灭剂穿过所述流体可渗透膜，以减少所述基质形成材料的交联，由此所述室包括基质梯度，所述基质梯度在所述流体可渗透膜附近具有较高交联，并且在所述血管化膜附近具有较低交联密度。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：将氧气引入到所述通道中，并且允许氧扩散穿过所述流体可渗透膜。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在已经进行了将所述猝灭剂引入到所述通道中或引入所述猝灭剂以围绕所述室中的至少一项操作之后，将细胞***到所述设备中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述设备已被植入患者体内之后，将细胞***到所述设备中。
5.一种可植入封装设备，包括：
第一空隙，所述第一空隙用于接收和封装细胞，其中所述第一空隙具有第一侧面；
通道，所述通道与所述第一空隙的所述第一侧面相邻，并且通过气体可渗透膜与所述第一空隙隔开；
其中所述通道占据所述第一空隙的所述第一侧面的比所述第一空隙的所述第一侧面的全部小的一部分；以及
其中所述第一空隙的所述第一侧面的未被所述通道占据的一部分包括血管化膜。
6.根据权利要求5所述的可植入封装设备，其中，所述第一空隙具有第二侧面，并且所述第二侧面包括免疫隔离膜和血管化膜。
7.根据权利要求5所述的可植入封装设备，其中，所述可植入封装设备还包括第二空隙，所述第二空隙具有与所述通道相邻的第一侧面，所述通道通过气体可渗透膜与所述第二空隙隔开，并且所述第二空隙与所述第一空隙相对；
其中所述通道占据所述第二空隙的所述第一侧面的比所述第二空隙的所述第一侧面的全部小的一部分；
其中所述第二空隙的所述第一侧面的未被所述通道占据的一部分包括血管化膜。
8.根据权利要求7所述的可植入封装设备，其中，所述通道的一部分被通道血管化膜围绕，其中所述通道血管化膜定位在所述通道与所述第一空隙的所述血管化膜或所述第二空隙的所述血管化膜中的至少一者之间，并且其中所述通道血管化膜在所述第一空隙的所述血管化膜或所述第二空隙的所述血管化膜中的至少一者之间以一间距隔开，以允许所述间距中的血管化。
9.根据权利要求5所述的可植入封装设备，其中，所述通道在所述第一空隙的所述第一侧面上形成蛇形路径。
10.根据权利要求5所述的可植入封装设备，其中，所述通道在所述第一空隙的所述第一侧面上形成直线路径。
11.根据权利要求5所述的可植入封装设备，其中，所述通道占据所述第一空隙的所述第一侧面的面积的10％至90％之间。
12.一种用于制备可植入封装设备的方法，所述可植入封装设备包括：用于细胞的封装的第一室和第二室；
通道，所述通道与所述第一室的第一外表面和所述第二室的第一外表面相邻，并且通过至少一个流体可渗透膜与所述室的内部隔开；
其中所述第一室和所述第二室具有第二外表面，所述方法包括：
将包含细胞的组合物引入到所述室的所述内部中；
将流体递送到所述通道中，以升高或降低所述细胞的温度；以及
将流体递送穿过所述第一室的所述第二外表面和所述第二室的所述第二外表面，以升高或降低所述细胞的温度。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述流体包括冷冻保存溶液。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述流体包括气体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述气体包括以高于0℃摄氏度的温度提供的环境空气。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述流体包含二甲基亚砜。
17.根据权利要求12所述的方法，其中，所述流体包括气体。
18.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一室和所述第二室还包括基质，并且其中所述基质包括介于10微米和600微米之间的厚度。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述基质是使用交联剂形成的。
20.根据权利要求12所述的方法，其中，所述可植入封装设备还包括免疫隔离膜。
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