CN116724032A - 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 - Google Patents
用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116724032A CN116724032A CN202280011974.2A CN202280011974A CN116724032A CN 116724032 A CN116724032 A CN 116724032A CN 202280011974 A CN202280011974 A CN 202280011974A CN 116724032 A CN116724032 A CN 116724032A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- solvent
- combinations
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 7
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical group [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXQKCKQJBGFUBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tribromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=NNC(Br)=C1Br TXQKCKQJBGFUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQFIWKBFQXGMJD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=C(Br)NN=1 UQFIWKBFQXGMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHLGXCSAICVHNH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(3,5-dibromopyrazol-1-yl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1N1C(Br)=CC(Br)=N1 XHLGXCSAICVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- -1 high cost Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BRZNAYZOPMEPHN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=NNC=1 BRZNAYZOPMEPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005889 Cyantraniliprole Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000435 bromine oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N cyantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- ULKSWZAXQDJMJT-UHFFFAOYSA-M magnesium;2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide;chloride Chemical compound [Cl-].CC1(C)CCCC(C)(C)N1[Mg+] ULKSWZAXQDJMJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文描述了由吡唑或吡唑衍生物合成5‑溴‑2‑(3‑氯‑吡啶‑2‑基)‑2H‑吡唑‑3‑甲酸的新颖方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年1月29日提交的美国临时申请号63/143,156的权益。
技术领域
本披露涉及合成5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸的新颖方法。通过本文所披露的方法制备的化合物可用于制备某些作为杀虫剂受关注的邻氨基苯甲酰胺化合物，例如像杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺。
背景技术
用于生产5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸的常规方法存在若干工业问题，如可加工性、环境危害、高成本、试剂反应性和必要的专用设备。
本披露提供了可用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸及其衍生物的新颖方法。与先前的方法相比，本披露的方法益处很多，并包括提高的总产率、降低的成本、消除对混合溶剂分离的需要、减少的废弃物、简化的操作复杂性以及减少的方法危害。
发明内容
在一方面，本文提供了一种制备具有式V的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且R12是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式III的化合物，其中
R4是卤素；并且
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；B)溶剂；
C)含羰基化合物；
D)包含金属的化合物；以及
E)任选地添加剂；以及II)使该混合物反应。
在一方面，本文提供了一种制备具有式II的化合物的方法，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式I的化合物，其中
R1、R2和R3各自独立地是卤素；并且
其中该具有式I的化合物是根据包括以下的方法制备的：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)吡唑或吡唑衍生物；
b)卤化试剂；
c)包含水和任选地有机溶剂的反应溶剂；以及
d)任选地无机碱；以及
ii)使该混合物反应；
B)任选地脱卤试剂；
C)还原剂；以及
D)溶剂；以及
II)使该混合物反应。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到另外明确指出的任何限制。例如，包括一系列要素的组合物、混合物、过程或方法不必仅限于那些要素，而是可包括未明确列出的或此类组合物、混合物、过程或方法所固有的其他要素。
连接词“由...组成(consisting of)”排除了未提到的任何要素、步骤或成分。如果在权利要求中，将使权利要求不包括列举的那些材料以外的材料，除了通常与之相关的杂质。当连接词“由…组成”出现在权利要求本体的子句中，而非紧接在前言之后时，它仅限制了该子句中列出的要素；其他要素并不整体排除在该权利要求之外。
连接词“基本上由...组成(consisting essentially of)”用于定义组合物或方法，其包括了字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由...组成”居于“包含”与“由...组成”之间的中间地带。
当发明或其一部分由诸如“包含”之类的开放式术语定义时，应易于理解的是(除非另有说明)，该描述应被解释为还使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述这样的发明。
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件A或B由以下任一条件满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B皆为真(或存在)。
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个或至少一个，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
如本文所使用的，术语“约”意指该值的正负10％。
术语“卤素”，单独地或在复合词诸如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用在复合词诸如“卤代烷基”中时，所述烷基可被可以是相同或不同的卤素原子部分取代或完全取代。
当基团含有可以是氢的取代基，例如R4时，则当将该取代基视为氢时，认为这等同于所述基团是未取代的。
术语“有机碱”包括但不限于胺化合物(例如伯胺、仲胺和叔胺)、包括含氮杂环的杂环和氢氧化铵。
术语“无机碱”包括但不限于能够与酸反应或中和酸以形成盐的无机化合物，这些盐例如像氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐的金属盐。
术语“卤化试剂”包括但不限于卤素和无机化合物，例如像溴、NBS和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
术语“相转移催化剂”包括促进反应物从一个相迁移到发生反应的另一个相的化合物。相转移催化是指添加相转移催化剂后反应的加速。
术语“醚”包括但不限于包含醚键(C-O-C)的官能团。
术语“羧酸”包括但不限于包含甲酸键(C(＝O)-OH)的官能团。
术语“有机酸”包括但不限于赋予酸性并由选自碳、氮、氧和氢的原子组成的官能团。
本发明的某些化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员将理解，当相对于一种或多种其他立体异构体富集时或当与一种或多种其他立体异构体分离时，一种立体异构体可更具活性和/或可展现有益的作用。另外，技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。
本披露的实施例包括：
实施例1.一种制备具有式V的化合物的方法，其中
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且R12是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式III的化合物，其中
R4是卤素；并且
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；B)溶剂；
C)含羰基化合物；
D)包含金属的化合物；以及
E)任选地添加剂；以及II)使该混合物反应。
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
实施例3.如实施例2所述的方法，其中该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl及其组合。
实施例4.如实施例3所述的方法，其中该格氏试剂是iPrMgCl。
实施例5.如实施例2所述的方法，其中该含锂化合物是nBuLi。
实施例6.如实施例1所述的方法，其中该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
实施例7.如实施例6所述的方法，其中该溶剂是THF。
实施例8.如实施例1所述的方法，其中该含羰基化合物选自碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙酰胺、二氧化碳及其组合。
实施例9.如实施例8所述的方法，其中该含羰基化合物是二氧化碳。
实施例10.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤II)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
实施例11.如实施例10所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤II)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
实施例12.如实施例1所述的方法，其中式III的R5和R6各自独立地是氢。
实施例13.如实施例1所述的方法，其中该具有式III的化合物是根据包括以下的方法制备的：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据包括以下的方法制备的：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式I的化合物，其中
R1、R2和R3各自独立地是卤素；
b)任选地脱卤试剂；
c)还原剂；以及
d)溶剂；以及
ii)使该混合物反应；
B)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
C)溶剂；
D)无机碱；以及
E)任选地添加剂；以及
II)使该混合物反应。
实施例14.如实施例13所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
实施例15.如实施例13所述的方法，其中该溶剂C)选自重芳烃溶剂、重芳烃溶剂S150、重芳烃溶剂S200、乙腈(MeCN)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、环丁砜及其组合。
实施例16.如实施例13所述的方法，其中该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
实施例17.如实施例16所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
实施例18.如实施例13所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤II)在约140℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
实施例19.如实施例13所述的方法，其中该溶剂d)选自乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。
实施例20.如实施例13所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
实施例21.如实施例13所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
实施例22.如实施例13所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
实施例23.如实施例13所述的方法，其中该具有式I的化合物是根据包括以下的方法制备的：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)吡唑或吡唑衍生物；
B)卤化试剂；
C)包含水和任选地有机溶剂的反应溶剂；以及
D)任选地无机碱；以及
II)使该混合物反应。
实施例24.如实施例23所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例25.如实施例23所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例26.如实施例23所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤II)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
实施例27.一种制备具有式II的化合物的方法，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式I的化合物，其中
R1、R2和R3各自独立地是卤素；以及
其中该具有式I的化合物是根据包括以下的方法制备的：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)吡唑或吡唑衍生物；
b)卤化试剂；
c)包含水和有机溶剂的反应溶剂；以及
d)任选地无机碱；以及
ii)使该混合物反应；
B)任选地脱卤试剂；
C)还原剂；以及
D)溶剂；以及
II)使该混合物反应。
实施例28.如实施例27所述的方法，其中该溶剂D)选自乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。
实施例29.如实施例27所述的方法，其中该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
实施例30.如实施例27所述的方法，其中该脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵及其组合。
实施例31.如实施例27所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤II)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
实施例32.如实施例27所述的方法，其中该卤化试剂包含：
A)选自溴化氢、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、溴化钠、溴化钾及其组合的试剂；以及
B)任选地过氧化氢。
实施例33.如实施例27所述的方法，其中该无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。
实施例34.如实施例27所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约70℃范围内的反应温度下发生。
实施例35.如实施例27所述的方法，其中该反应溶剂包含有机溶剂，其选自MBTE、乙醇、DCM、氯仿及其组合。
在一方面，根据由方案1表示的方法制备具有式V的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案1.
在一方面，根据由方案2表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸。
方案2.
在一方面，根据由方案3表示的方法制备具有式I的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案3.
该方面包括使吡唑与卤化试剂在包括水和任选地有机溶剂的反应溶剂中，以及任选地在无机碱的存在下反应。在一个实施例中，卤化试剂选自过氧化氢/HBr、溴气(Br2)、N-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、过氧化氢/NaBr、过氧化氢/KBr、过氧化氢/Br2及其组合。在另一个实施例中，卤化试剂是Br2。在一个实施例中，无机碱选自粉末氢氧化钠、氢氧化钠溶液、粉末乙酸钠及其组合。在另一个实施例中，无机碱是粉末氢氧化钠。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约70℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约0℃至约30℃的范围内。在一个实施例中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、二氯甲烷(DCM)、氯仿及其组合。在另一个实施例中，有机溶剂是MTBE。
在一方面，根据由方案4表示的方法制备具有式II的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案4.
该方面包括使具有式I的化合物与脱卤试剂在溶剂中在还原剂的存在下反应。在一个实施例中，溶剂选自乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甘醇二甲醚、环丁砜及其组合。在另一个实施例中，溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。在一个实施例中，脱卤试剂选自碘化钠、碘、碘化钾、四正丁基碘化铵(TBAI)及其组合。在另一个实施例中，脱卤试剂是碘化钾。在一个实施例中，还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。在另一个实施例中，还原剂是亚硫酸钠。在一个实施例中，反应温度在从约100℃至约180℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约130℃至约150℃的范围内。
在一方面，根据由方案5表示的方法制备具有式III的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案5.
该方面包括使具有式II的化合物与具有式IV的化合物在溶剂中在无机碱和任选地添加剂的存在下混合的步骤。在一个实施例中，无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。在另一个实施例中，无机碱是碳酸钠。在一个实施例中，溶剂选自重芳烃溶剂、重芳烃溶剂S150、重芳烃溶剂S200、乙腈(MeCN)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、环丁砜及其组合。在另一个实施例中，溶剂是环丁砜。在一个实施例中，添加剂是相催化剂，其选自丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。在另一个实施例中，相催化剂是18-冠醚-6。在另一个实施例中，添加剂是碘化钾。在一个实施例中，反应温度在从约140℃至约200℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约170℃至约180℃的范围内。
在一方面，根据由方案6表示的方法制备具有式V的化合物。R基团如本披露中的任何地方所定义。
方案6.
该方面包括使具有式III的化合物与含羰基化合物在溶剂中在碱性试剂和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，含羰基化合物选自碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙酰胺、二氧化碳(CO2)及其组合。在另一个实施例中，含羰基化合物是CO2。在一个实施例中，碱性试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl、LDA、nBuLi、iPr2NMgCl、iPr2NMgBr、Et2NMgCl、TMPMgCl、iPr2NMgCl·LiCl、iPr2NMgBr·LiCl及其组合。在另一个实施例中，碱性试剂是iPrMgCl。在一个实施例中，溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲苯、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃(Me-THF)及其组合。在另一个实施例中，溶剂是THF。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约0℃至约30℃的范围内。
实例
无需进一步阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例的起始材料可能不一定是通过特定的制备运行来制备，其程序在其他实施例中描述。还应理解，本文列举的任何数值范围包括从下限值到上限值的所有值。例如，如果将范围指定为10-50，则预期本说明书中明确地列举了如12-30、20-40或30-50等值。这些仅是特殊预期的实例，并在所列举的最低值与最高值之间(并且包括其最低值和最高值)的数值的所有可能的组合将有待考虑清楚地陈述在本申请中。
实例1.过氧化氢/HBr作为卤化试剂。
将34克吡唑和505.8g 48％溴化氢溶液装入反应器中。在2小时内在0℃下滴加170克30％过氧化氢。反应温度控制在0℃-30℃。反应后，将产物以固体沉淀，并然后用10％亚硫酸钠淬灭反应混合物。过滤和干燥后，获得142g高纯度(95％，LC面积)的3,4,5-三溴-1H-吡唑。
实例2.溴/氢氧化钠作为卤化试剂。
将34克吡唑溶解在水中，并然后在0℃下添加氢氧化钠，以获得相应的吡唑钠盐。接下来，在2小时内在0℃下滴加239.7g溴。反应温度控制在20℃-40℃。反应后，将产物以固体沉淀，并然后用10％亚硫酸钠淬灭反应混合物。过滤和干燥后，获得147g高纯度(98％，LC面积)的3,4,5-三溴-1H-吡唑。
实例3.碘化钾/亚硫酸钠作为脱卤试剂。
将在300mL DMAc中的100克3,4,5-三溴-1H-吡唑、1.1g KI和62g Na2SO3在130℃-150℃下反应14小时以完成反应。反应完成后，过滤反应混合物，并然后在真空下蒸馏出DMAc。接下来，将水添加到粗产物中。将反应混合物搅拌10min。产物3,5-二溴-1H-吡唑以固体沉淀。过滤和干燥后，获得68g高纯度(98％，LC面积)的3,5-二溴-1H-吡唑。
实例4.偶联反应。
在30℃下，将22.6克3,5-二溴-1H-吡唑和10.6g碳酸盐溶解在33.9g环丁砜中。然后，添加44.4g的2,3-二氯吡啶并使混合物在170℃-180℃下反应。反应后，将反应物质冷却至80℃-85℃。通过蒸汽蒸馏(100℃-105℃)除去过量的2,3-二氯吡啶。除去过量的2,3-二氯吡啶后，将反应物质进一步冷却至25℃-30℃，并添加水，并用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取两次。将MTBE层合并并在真空中除去，以产生33g(95％，LC面积)3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶，其可用于后续步骤。
实例5.在格氏试剂的存在下的反应。
将33.7克3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶溶解在Me-THF中，然后在0℃下添加iPrMgCl，以产生相应的3-氯-2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)吡啶镁盐。0.5小时后，将干燥的CO2气体鼓泡通过反应混合物。反应温度控制在20℃-40℃。反应后，将反应混合物用水淬灭，用1M HCl酸化至pH＝1，并用Me-THF萃取3次。将合并的有机相在真空中浓缩。获得32g高纯度(90％，LC面积)5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸。
该书面描述使用实例来说明本披露，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本披露，包括制造和使用任何装置或***以及执行任何合并的方法。本披露的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性区别的等效结构要素，则它们旨在这些权利要求的范畴内。
Claims (20)
1.一种制备具有式V的化合物的方法，其中，
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；并且
R12是有机酸，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式III的化合物，其中
R4是卤素；并且
R5-R10各自独立地选自氢和卤素；
B)溶剂；
C)含羰基化合物；
D)包含金属的化合物；以及
E)任选地添加剂；以及
II)使该混合物反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中，该包含金属的化合物选自格氏试剂和含锂化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中，该格氏试剂选自MeMgCl、iPrMgCl、iPrMgBr、EtMgCl及其组合。
4.如权利要求3所述的方法，其中，该格氏试剂是iPrMgCl。
5.如权利要求2所述的方法，其中，该含锂化合物是nBuLi。
6.如权利要求1所述的方法，其中，该溶剂选自THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF及其组合。
7.如权利要求6所述的方法，其中，该溶剂是THF。
8.如权利要求1所述的方法，其中，该含羰基化合物选自碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙酰胺、二氧化碳及其组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中，该含羰基化合物是二氧化碳。
10.如权利要求1所述的方法，其中，使该混合物反应的方法步骤II)在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
11.如权利要求10所述的方法，其中，使该混合物反应的该方法步骤II)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
12.如权利要求1所述的方法，其中，式III的R5和R6各自独立地是氢。
13.如权利要求1所述的方法，其中，该具有式III的化合物是根据包括以下的方法制备的：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式II的化合物，其中
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢；并且
其中该具有式II的化合物是根据包括以下的方法制备的：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)具有式I的化合物，其中
R1、R2和R3各自独立地是卤素；
b)任选地脱卤试剂；
c)还原剂；以及
d)溶剂；以及
ii)使该混合物反应；
B)具有式IV的化合物，其中
R7-R11各自独立地选自氢和卤素；
C)溶剂；
D)无机碱；以及
E)任选地添加剂；以及
II)使该混合物反应。
14.如权利要求13所述的方法，其中，该无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
15.如权利要求13所述的方法，其中，该溶剂C)选自重芳烃溶剂、重芳烃溶剂S150、重芳烃溶剂S200、乙腈(MeCN)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、环丁砜及其组合。
16.如权利要求13所述的方法，其中，该添加剂选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
17.如权利要求16所述的方法，其中，该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
18.一种制备具有式II的化合物的方法，其中，
R4、R5和R6各自独立地选自氢和卤素；并且
其中R4、R5和R6中的至少一个是氢，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式I的化合物，其中
R1、R2和R3各自独立地是卤素；并且
其中该具有式I的化合物是根据包括以下的方法制备的：
i)形成混合物，该混合物包含：
a)吡唑或吡唑衍生物；
b)卤化试剂；
c)包含水和有机溶剂的反应溶剂；以及
d)任选地无机碱；以及
ii)使该混合物反应；
B)任选地脱卤试剂；
C)还原剂；以及
D)溶剂；以及
II)使该混合物反应。
19.如权利要求18所述的方法，其中，该溶剂D)选自乙酸、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其组合。
20.如权利要求18所述的方法，其中，该还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫氢化钠、硫酸钠及其组合。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163143156P | 2021-01-29 | 2021-01-29 | |
| US63/143,156 | 2021-01-29 | ||
| PCT/US2022/013858 WO2022164871A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-01-26 | Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116724032A true CN116724032A (zh) | 2023-09-08 |
Family
ID=80447835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280011974.2A Pending CN116724032A (zh) | 2021-01-29 | 2022-01-26 | 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4284793A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024505513A (zh) |
| KR (1) | KR20230137367A (zh) |
| CN (1) | CN116724032A (zh) |
| AU (1) | AU2022213321A1 (zh) |
| IL (1) | IL304456A (zh) |
| MX (1) | MX2023008864A (zh) |
| TW (1) | TW202241859A (zh) |
| WO (1) | WO2022164871A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2742035A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Basf Se | Process for preparing n-substituted 1h-pyrazole-5-carbonylchloride compounds |
| US9556141B2 (en) * | 2011-11-21 | 2017-01-31 | Basf Se | Process for preparing N-substituted 1H-pyrazole-5-carboxylate compounds and derivatives thereof |
| CN105189477A (zh) * | 2013-05-17 | 2015-12-23 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备n-取代的1h-吡唑-5-甲酸化合物及其衍生物的方法 |
-
2021
- 2021-12-29 TW TW110149348A patent/TW202241859A/zh unknown
-
2022
- 2022-01-26 CN CN202280011974.2A patent/CN116724032A/zh active Pending
- 2022-01-26 AU AU2022213321A patent/AU2022213321A1/en active Pending
- 2022-01-26 WO PCT/US2022/013858 patent/WO2022164871A1/en active Application Filing
- 2022-01-26 EP EP22704174.6A patent/EP4284793A1/en active Pending
- 2022-01-26 KR KR1020237028080A patent/KR20230137367A/ko unknown
- 2022-01-26 MX MX2023008864A patent/MX2023008864A/es unknown
- 2022-01-26 JP JP2023545762A patent/JP2024505513A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-13 IL IL304456A patent/IL304456A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202241859A (zh) | 2022-11-01 |
| JP2024505513A (ja) | 2024-02-06 |
| EP4284793A1 (en) | 2023-12-06 |
| IL304456A (en) | 2023-09-01 |
| MX2023008864A (es) | 2023-08-15 |
| AU2022213321A1 (en) | 2023-08-03 |
| WO2022164871A1 (en) | 2022-08-04 |
| KR20230137367A (ko) | 2023-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4043451B1 (en) | Methods for the preparation of an intermediate in the synthesis of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| CN116724032A (zh) | 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 | |
| AU2020366425A1 (en) | Methods for the preparation of 5-Bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid | |
| CN116724033A (zh) | 用于制备n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酰基)氨基)-5-(二甲基氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的方法 | |
| CN114650985A (zh) | 用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法 | |
| EA046383B1 (ru) | Способы получения 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2h-пиразол-3-карбоновой кислоты | |
| WO2024086259A1 (en) | Method for preparing chlorine-containing benzamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |