CN116693519A - 一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用。本发明提供了一种如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。该含五元杂芳环结构化合物有望用于治疗和/或预防与聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG)相关的多种疾病。

Description

一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用。
背景技术
癌细胞的***和增殖往往不受控制，会带来更高的DNA损伤发生率及DNA修复缺陷，相比正常细胞而言会更加依赖DNA损伤修复机制。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，聚腺苷二磷酸核糖水解酶(PARG)以及其它一些蛋白在DNA修复中扮演了重要的角色，也成为了抗癌药物研发的重要靶标。PARP可以与DNA单链断裂位点结合，促进聚腺苷二磷酸核糖(PAR)链的生成，从而引发修复过程。PARG的作用是降解PARP上的PAR，促进整个修复循环的完成。无论是对PARP，还是PARG产生抑制，都会影响整个修复过程。
目前，PARP抑制剂的研究开发已经获得了巨大的成功，已有多个药物获批上市，也证明了以DNA修复蛋白作为靶点的可行性。同时，PARP抑制剂也存在不是对所有患者有效，耐药等等问题。而PARG抑制剂的研究还处于探索阶段，目前尚未有化合物进入临床研究。该靶点方向存在很大的研究空间，有望填补未满足的临床需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中缺乏有效药物作为PARG抑制剂用于临床治疗，为此，本发明提供了一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用，该含五元杂芳环结构化合物有望用于治疗和/或预防与PARG相关的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
其中，代表单键或双键；
中的两个环均具有芳香性；
Ra1、Ra2和Ra3独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa-1、C(＝O)Ra -2、-NRa-31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
或，Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃、被一个或多个Ra2-1取代的C3-7环烷烃、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个Ra2-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra2-1和Ra2-2独立地为卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51和Ra-52独立地为H、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
X为*-NH-S(O)y-或*-S(O)y-NH-，其中，y为1或2；*表示标*的一端与连接；
A1为N或CR1；
R1为氢、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、羟基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R1a、-NR1b1R1b2、-C(＝O)OR1c、-C(＝O)NR1d1R1d2、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、氧代、-C(＝O)R11g、羟基、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1 -2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1-5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1 -1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1 -2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳环、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳环、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、C5-7环烯烃、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯烃、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R1b1和R1b2，R1d1和R1d2，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd、R12c和R12d独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N或CR5b；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为O、S或NR5d；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个-OC1-6烷基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、或被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1为羟基或-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R5b和R5d独立地为
L1为连接键、C1-6亚烷基或-C(＝O)-；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-1取代的-OC1-6烷基、C6-20芳基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C5-7环烯基、被一个或多个R5-1-6取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R5-1-7取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d相连，分别与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”；
R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6和R5-1-7独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，如前所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，如前所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物，其结构为如下所示：
其中，代表单键或双键；
中的两个环均具有芳香性；
Ra1、Ra2和Ra3独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa-1、C(＝O)Ra -2、-NRa-31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
或，Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃、被一个或多个Ra2-1取代的C3-7环烷烃、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个Ra2-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra2-1和Ra2-2独立地为卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51和Ra-52独立地为H、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
A1为N或CR1；
R1为氢、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、羟基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R1a、-NR1b1R1b2、-C(＝O)OR1c、-C(＝O)NR1d1R1d2、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、氧代、-C(＝O)R11g、羟基、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1 -2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1-5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1 -1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1 -2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳环、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳环、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、C5-7环烯烃、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯烃、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R1b1和R1b2，R1d1和R1d2，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd、R12c和R12d独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N或CR5b；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为O、S或NR5d；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个-OC1-6烷基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、或被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1为羟基或-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R5b和R5d独立地为
L1为连接键、C1-6亚烷基或-C(＝O)-；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-1取代的-OC1-6烷基、C6-20芳基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C5-7环烯基、被一个或多个R5-1-6取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R5-1-7取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d相连，分别与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”；
R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6和R5-1-7独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，在如式I所示的含五元杂芳环结构化合物中、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，如式I所示的含五元杂芳环结构化合物中，
Ra1为氰基、C1-6烷基、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素；
Ra2和Ra3独立地为C1-6烷基、或、Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃；
X为*-NH-S(O)y-，其中，y为1或2；*表示标*的一端与连接；
A1为N或CR1；
R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C6-20芳基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2R11f、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1 -1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1和R1-1-4独立地为-C(＝O)R11g、氧代、羟基或被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1独立地为羟基；
R11a、R11b1、R11b2、R11d1、R11d2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-3和R1-2-4独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、或、C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，当R1-4和R1-8的数目大于1时，任选的两个R1-4或任选的两个R1-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”或“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”；
或，R11d1和R11d2独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
R1-4-1为卤素或氧代；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为S或NR5d；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；R4-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、氰基、羟基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”或C3-12环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d分别与所连接的原子形成含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃；
R5-1-2和R5-1-3独立地为卤素或C1-6烷基；
R6为被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、或被一个或多个OC1-6烷基取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，如式I所示的含五元杂芳环结构化合物中，
Ra1为氰基、C1-6烷基、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素；
Ra2和Ra3独立地为C1-6烷基、或、Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃；
X为*-NH-S(O)y-，其中，y为2；*表示标*的一端与连接；
A1为N或CR1；
R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C6-20芳基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2R11f、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1 -1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1和R1-1-4独立地为-C(＝O)R11g、氧代、羟基或被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1独立地为羟基；
R11a、R11b1、R11b2、R11d1、R11d2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-3和R1-2-4独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、或、C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，当R1-4和R1-8的数目大于1时，任选的两个R1-4或任选的两个R1-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”或“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”；
或，R11d1和R11d2独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
R1-4-1为卤素或＝O；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为S或NR5d；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；R4-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、氰基、羟基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”或C3-12环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d分别与所连接的原子形成含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃；
R5-1-2和R5-1-3独立地为卤素或C1-6烷基；
R6为被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、或被一个或多个-OC1-6烷基取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的定义如本发明中任一方案所述。
在某一方案中，Ra1、Ra2和Ra3独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，Ra1为氰基、C1-6烷基、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素。
在某一方案中，Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃，Ra1为氰基、C1-6烷基、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素。
在某一方案中，X为*-NH-S(O)y-，其中，y为1或2；*表示标*的一端与连接。
在某一方案中，A1为N。
在某一方案中，A1为CR1。
在某一方案中，R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，R1-1独立地为卤素、或、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”。
在某一方案中，R1-1中，R1-1-4独立地为被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基或-C(＝O)R11g；R1-1-1-1独立地为羟基；R11g为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-3独立地为-C(＝O)NR11d1R11d2，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”。
在某一方案中，R1-4独立地为叠氮基、羟基、-C(＝O)R11a、C1-6烷基、被一个或多个R1 -1-1取代的C1-6烷基、C6-20芳基、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2R11f、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，；当R1-4的数目大于1时，任选的两个R1 -4相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；当R1-4的数目大于1时，任选的两个R1-4相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”。
在某一方案中，R1-4中，R1-1-1为羟基。
在某一方案中，R1-4中，R11a为C1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、C6-20芳基、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；R1-2-1为卤素、羟基或-NR12cR12d；R12c和R12d独立地为氢；R1 -2-3为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-4中，R11d1和R11d2独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基，R1-2-1为-NR12cR12d，R12c和R12d独立地为C1-6烷基；或，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；R1-4-1为卤素。
在某一方案中，R1-4中，R11f为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-4中，R1-1-4为氧代。
在某一方案中，R1-5为-C(＝O)NR11d1R11d2，R11d1和R11d2独立地为C1-6烷基、或、R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”。
在某一方案中，R1-7独立地为C(＝O)NR11d1R11d2；或，当R1-7的数目大于1时，任选的两个R1-7相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”。
在某一方案中，R1-7中，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”。
在某一方案中，R1-8为-C(＝O)R11a、-S(O)2R11f、-C(＝O)NR11d1R11d2、或、当R1-8的数目大于1时，任选的两个R1-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”。
在某一方案中，R1-8中，R11a为C1-6烷基、C3-10环烷基、或、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、R1-2-1为羟基或NR12cR12d；R12c和R12d独立地为氢。
在某一方案中，R1-8中，R11f为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-8中，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”。
在某一方案中，R1-9为-NR11b1R11b2；R11b1和R11b2独立地为氢或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-9中，R11b1为氢，R11b2为-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基。
在某一方案中，当a和b为单键时，A4为NR4a，A5为N。
在某一方案中，当b为单键，a为双键时，A4为N或CR4d，A5为S或NR5d；R4d为氢或卤素。
在某一方案中，当b为单键，a为双键时，A4为N，A5为NR5d。
在某一方案中，R4a为被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1为羟基或-OC1-6烷基。
在某一方案中，L1为连接键或C1-6亚烷基，Q1为氢、C3-12环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、氰基、羟基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”。
在某一方案中，L1为连接键，Q1为氢、C3-12环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在某一方案中，L1为C1-6亚烷基，Q1为氢、氰基、羟基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、C3-12环烷基。
在某一方案中，R5-1-2为卤素。
在某一方案中，R5-1-3为C1-6烷基。
在某一方案中，
A1为N或CR1，R1为氢、卤素、或、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；R1-1为卤素；
A5为NR5d，R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基；R5-1-2和R5-1-3的定义同前所述。
在某一方案中，在如式I所示的含五元杂芳环结构化合物中，
A1为CR1，A5为NR5d或S；R1为被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基，Q1为氢、氰基、羟基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、C3-12环烷基。
在某一方案中，当Ra1、Ra2、Ra3、Ra1-1、Ra2-1、Ra2-2、Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51、Ra -52、R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1 -1-7、R1-1-8、R1-1-1-1、R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、R1-2-8、R1-2-1-1、R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5、R1-3-6、R1-4-1、A2、A3、R6-1、R4a、R4d、Q1、R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6、R5-1-7、R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1、R51d2和R1-5-1的定义提到卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当Ra1、Ra2、Ra3、Ra1-1、Ra2-1、Ra2-2、Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51、Ra -52、R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1 -1-7、R1-1-8、R1-1-1-1、R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g、R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、R1-2-8、R1-2-1-1、R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5、R1-3-6、R1-4-1、R6-1、R4a、R4d、Q1、R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6、R5-1-7、R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1、R51d2和R1-5-1的定义提到C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g的定义提到C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为C3～C6环烷基，例如，环丙基、环丁基或环戊基。
在某一方案中，当R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f、R11g和Q1的定义提到C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基，又例如苯基。
在某一方案中，当Ra1为被一个或多个卤素取代的C1-6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-6烷基为一个卤素取代的C1-2烷基，例如，-CH2F。
在某一方案中，当Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃时，所述的C3-7环烷烃为C3～C6环烷烃，例如，环丙烷、环丁烷或环戊烷。
在某一方案中，当R1为被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基时，所述多个为两个或三个。
在某一方案中，当R1为被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基，R1-1独立地为卤素时，所述被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基为两个或三个卤素取代的C1-2烷基，例如，三氟甲基。
在某一方案中，当R1-1独立地为被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为单环或桥环杂烷基。当所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为单环结构时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自N的5～6元杂环烷基”，例如，当所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为桥环烷基时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自N的8～10元杂环烷基”，例如，/>
在某一方案中，当R1为“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”或“被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”和所述被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”为单环杂烷基、螺环杂烷基、并环杂烷基或桥环烷基。所述的单环杂烷基可为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的4～6元杂环烷基”，例如，所述的螺环杂烷基可为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的8～11元杂环烷基”，例如，/>所述的并环杂烷基可为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的8～11元杂环烷基”，例如，/>所述的桥环杂烷基可为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的8～11元杂环烷基”，例如，/>
在某一方案中，当R1为“被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”可为被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的6元杂环烷基”，可进一步为被一个或多个R1-4取代的“含2个杂原子，杂原子独立地选自N和O的6元杂环烷基”(例如，又例如，/>)或者被一个或多个R1-4取代的“含1个杂原子，杂原子选自N的6元杂环烷基”(例如，/>)。
在某一方案中，当R1为“被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”可为被一个或多个R1-4取代的“含1个杂原子，杂原子选自N的6元杂环烷基”，。
在某一方案中，R1-3中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”为“杂原子为1个N的3～6元杂环烷烃(例如，)、或含有2个杂原子，杂原子分别为N和O的3～6元杂环烷烃”。
在某一方案中，当R1-4为被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为“含1个N的4～6元杂环烷基”。
在某一方案中，R1-5中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”为“杂原子为1个N的3～6元杂环烷烃，或含有2个杂原子，杂原子独立选自N和O的3～6元杂环烷烃”。
在某一方案中，当R1为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”和“被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”可为“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～9元杂芳基”，例如，
在某一方案中，当R1-4的数目大于1时，任选的两个R1-4相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”时，所述的两个R1-4为相邻两个原子上的两个R1-4。
在某一方案中，当相邻两个原子上的两个R1-4形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～6元杂芳基”，例如，所述的“被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”为/>
在某一方案中，R1-4中，当R11a为被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中，R1-4中，当R11a为被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基，R1-2-1为卤素时，所述的R11a为卤素取代的C1-2烷基，例如，三氟甲基或三氟乙基。
在某一方案中，R1-4中，当R11a为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～6元杂芳基”，例如，吡啶基。
在某一方案中，R1-4中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”为含1个N的4～6元杂环烷烃”。例如，所述-C(＝O)NR11d1R11d2为/>
在某一方案中，R1-7中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”为含1个N的4～6元杂环烷烃”。
在某一方案中，当R1为“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”为单环或桥环杂环烯基。所述的单环为“含1个N的5-7元杂环烯基”。所述的桥环为“含1-2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的5-10元杂环烯基”。
在某一方案中，当R1为被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基时，所述的C2-6炔基为C2-3炔基，例如，乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，当Q1为被一个或多个卤素取代的C1-6烷基时，所述的Q1为2-3个卤素取代的C1-2烷基，优选为2-3个氟取代的C1-2烷基，例如，三氟乙基或二氟甲基。
在某一方案中，当Q1为被一个或多个羟基取代的C1-6烷基时，所述的Q1为1-3个羟基取代的C1-2烷基。
在某一方案中，当Q1为“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”时，所述“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”为“含1-2个杂原子，杂原子独立地选自S和N的5-9元杂芳基”。
在某一方案中，当Q1为C3-12环烷基时，所述的C3-12环烷基为C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基或环戊基。
在某一方案中，当R1和R5d分别与所连接的原子形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的5～7元杂环烯烃”，例如，“含2个N原子的5～7元杂环烯烃”，例如，
在某一方案中，当L1为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-。
在某一方案中，为/>进一步为/> 例如，/>
在某一方案中，A2为CH或CF。
在某一方案中，A3为N、CH或CF。
在某一方案中，A1为CR1；R1为氢、-F、-CF3、
/>
/>
在某一方案中，A1为CR1，A2为CH，A3为CH或CF。
在某一方案中，A1为N，A2为CH，A3为CH。
在某一方案中，A4为N或CR4d；
在某一方案中，R4d为氢或氯。
在某一方案中，当a和b为单键时，A4为NR4a，A5为N。
在某一方案中，A5为S或NR5d；R5d为H、-CH3、
/>
在某一方案中，R6为
在某一方案中，如前所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其为方案一、方案二或方案三：
方案一：一种如式IV所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，
其中，Ra1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa-1、-C(＝O)Ra-2、-NRa- 31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基；Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
A1为N或CR1；
R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2和R11f独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1 -2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1-5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1 -1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1 -2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳基、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
A4为N或CR4d；
R4d为氢、卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R5d为/>
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、或，被一个或多个R5 -1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R5-1-3、R5-1-4和R5-1-5独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
方案二：一种如式IV’所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，
其中，
Ra1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa-1、-C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra -32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基；Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
A1为N或CR1；
R1为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为叠氮基、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2和R11f独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1 -2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1-5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1 -1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1 -2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳环、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳环、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、C5-7环烯烃、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯烃、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
A4为N或CR4d；
R4d为氢、卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
A5为S或NR5d；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C6-20芳基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、或，被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4和R5-1-5独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
方案三：一种如式IV”所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，
其中，
Ra1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa-1、-C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra -32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
R1为C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1和R11e2独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1 -2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1 -2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1-5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1 -1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1 -2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳基、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
A4为N或CR4d；
R4d为氢、卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、或，被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R5-1-4和R5-1-5独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物可为下述任一结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明还提供了一种如前所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物的制备方法，其为下述任一路线：
路线一，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A1、A2、A3的定义均如前所述；MET为金属基团，例如BF3K、B(OH)2；PG为保护基，所述保护基例如Boc、THP；所述路线一的步骤如下所述：化合物A1引入保护基得到化合物A2，A2转化为金属化合物A3，A3通过偶联反应生成化合物A4，A4转化为苄硫基化合物A5，A5脱除保护生成化合物A6，A6通过亲核取代等反应转化为化合物A7，A7进一步转化得到化合物I1。
路线二，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A1、A2、A3的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线二的步骤如下所述：酯基化合物B1在肼化合物作用下转化为化合物B2，B2通过引入酰基、成环生成化合物B3，B3通过亲核取代等反应转化为化合物B4，B4转化为苄硫基化合物B5，B5进一步转化得到化合物I2。
路线三，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A2、A3、R1的定义均如前所述；MET为金属基团，例如BF3K、B(OH)2；PG为保护基，所述保护基例如Boc、THP；所述路线三的步骤如下所述：化合物C1转化为苄硫基化合物C2，C2引入保护基得到化合物C3，C3转化为金属化合物C4，C4通过偶联反应生成化合物C5，C5脱除保护生成化合物C6，C6通过亲核取代等反应转化为化合物C7，C7进一步转化得到化合物C8，C8通过亲核取代、偶联等反应转化得到化合物I3。
路线四，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A2、A3、R1的定义均如前所述；MET为金属基团，例如BF3K、B(OH)2；PG为保护基，所述保护基例如Boc、THP；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线四的步骤如下所述：化合物C1引入保护基得到化合物D1，D1转化为金属化合物D2，D2通过偶联反应生成化合物D3，D3转化为化合物D4，D4脱除保护生成化合物D5，D5通过亲核取代等反应转化为化合物D6，D6氧化成化合物D7，D7进一步转化得到化合物C8，C8通过亲核取代、偶联等反应转化得到化合物I3。
路线五，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、X、R5d、R6、A2、A3、R1的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线五的步骤如下所述：化合物D6通过亲核取代、偶联等反应转化为化合物E1，E1氧化得到化合物E2，E2进一步转化得到化合物I3。
路线六，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、R1的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线六的步骤如下所述：化合物F1氯磺化得到化合物F2，F2通过溴代反应转化为化合物F3，F3进一步转化为化合物F4，F4在肼化合物作用下转化为化合物F5，F5通过引入酰基、成环生成化合物F6，F6通过亲核取代、偶联等反应转化为化合物I4。
路线七，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R6、R1的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线七的步骤如下所述：化合物G1氧化得到化合物G2，G2进一步转化得到化合物G3，G3在肼化合物作用下转化为化合物G4，G4通过引入酰基、成环生成化合物G5，G5通过亲核取代、偶联等反应转化为化合物I5。
路线八，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、R1、A2、A3的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线八的步骤如下所述：酯基化合物H1通过亲核取代等反应转化为化合物H2，H2与肼化合物反应、引入酰基、成环生成化合物H3，H3转化为H4，H4通过氧化、取代等反应转化为化合物H5，H5进一步转化得到化合物I6。
路线九，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A1、A2、A3的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线九的步骤如下所述：化合物K1通过偶联、氧化反应转化为化合物K2，K2通过亲核取代等反应转化为化合物K3，K3进一步转化得到化合物I1。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备PARG抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A用来抑制PARG的方法，其包括向受试者施用有效量的物质A。所述的物质A为上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防PARG介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A治疗或预防PARG介导的疾病的方法，其包括向受试者施用有效量的物质A。所述的物质A为上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子***、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质A治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用有效量的物质A。所述的物质A为上述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子***、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
本发明中，当取代基为多个时，相同或不同。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体或阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。本发明的同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“亚烷基”是指作为两个其它类之间的连接基团，它也可以是直链或支链，例子包括但不限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH(CH3)-，-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“环烷基”、“碳环”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C6)的、仅由碳原子组成的、饱和的环状基团，其为单环、桥环或螺环。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“羟基”指一个-OH基团。
术语“氰基”指一个-CN基团。
术语“氧代”指一个＝O基团。
术语“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”指“当含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，如果还有其它杂原子，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”。
所述的确定了碳数范围的“Cx1-Cy1”的取代基(x1和y1为整数)、如“Cx1-Cy1”烷基、“Cx1-Cy1”环烷基、“Cx1-Cy1”环烯基、“Cx1-Cy1”的烷氧基、“Cx1-Cy1”烯基、“Cx1-Cy1”炔基、“Cx1-Cy1”芳基、“Cx1-Cy1”杂芳基或“Cx1-Cy1”杂环基，均表示未包含取代基的碳数，例如C1-C6烷基表示未包含取代基的C1-C6烷基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种含五元杂芳环结构化合物、其药物组合物及应用，该含五元杂芳环化合物对PARG参与的多种疾病细胞均有较佳的抑制作用，有望治疗和/或预防由PARG参与的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
以下为实施例中使用到的缩写列表：
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EA 乙酸乙酯
DMSO 二甲基亚砜
MTBE 甲基叔丁基醚
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DIPEA 二异丙基乙基胺
Pd2(dba)3 三二亚苄基丙酮二钯
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Xantphos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
RuPhos 2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
THF 四氢呋喃
THP 2-四氢吡喃
TFA 三氟乙酸
Ms 甲磺酰基
Tf 三氟甲磺酰基
CDI 羰基二咪唑
EDCI 1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
PMBCl 对甲氧基苯甲基氯
DBDMH 二溴海因
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
DHP 3,4-二氢-2H-吡喃
RuPhos Pd G3甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
NMM N-甲基***啉
[Ir(COD)OMe]2(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体
SelectFluor II 1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐
中间体1-f的合成
化合物1-g的合成
在冰浴下，向二氟醋酸酐(8.6g，49.4mol)中分4批加入硫代氨基脲(3g，32.9mmol)。加毕，撤掉冰浴，反应液在85℃下搅拌36h。将反应液冷却至室温，在冰浴下，用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH至7～8后，有部分固体析出，过滤，固体用水(5mL)洗涤，向固体中加入乙腈(10mL)，减压旋干为产物。过滤后的滤液用DCM:MeOH＝10:1(100mL)萃取8次后，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产物。一共得到化合物1-g(1.6g，32％)为固体。LC-MS(ESI):m/z 152.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(s,2H),7.24(t,J＝56.0Hz,1H).
化合物1-f的生成
将化合物1-g(400mg，2.65mmol)溶于无水乙腈(20mL)中，向其中加入溴化铜(620.1mg，2.78mmol)，将混合物降温至0℃后，向其中滴加溶于1mL乙腈的亚硝酸异戊酯(1.183g，5.3mmol)。加毕，反应液在室温下搅拌20min，63℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到浓缩物，浓缩物经柱层析(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到化合物1-f(370mg，65％)为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(t,J＝52.0Hz,1H).
实施例1化合物1的合成
化合物1-e的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入5-溴吲唑(1.5g，7.61mmol)，乙腈(20mL)，二碳酸二叔丁酯(2.50g，11.40mmol)，三乙胺(770mg，7.61mmol)和DMAP(93mg，7.60mmol)。混合物在室温搅拌3小时。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到80/20)，得到化合物1-e(2.0g，88％)。LC-MS(ESI):m/z 297.0(M+H)+.
化合物1-d的合成
氩气保护下，往反应瓶中分别加入[Ir(COD)OMe]2(153mg，0.23mmol)，4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(125mg，0.47mmol)，双(频哪醇合)二硼(829mg，3.26mmol)和无水甲基叔丁基醚(10mL)。反应液室温搅拌5分钟，加入1-e(1.85g，6.22mmol)的无水甲基叔丁基醚溶液(10mL)，加毕，反应液在25℃氩气保护下搅拌1小时，在80℃氩气保护下搅拌1小时。反应液浓缩，得到化合物1-d(2.9g粗品)。LC-MS(ESI):m/z 341.1(M+H)+.
化合物1-c的合成
往反应瓶中分别加入1-d(1.9g粗品，4.00mmol)，1-f(540mg，2.52mmol)，醋酸钯(32mg，0.13mmol)，XantPhos(73mg，0.13mmol)，甲苯(20mL)和纯水(10mL)。在冰浴冷却下加入碳酸铯(2.46g，7.56mmol)，加毕，反应液在室温搅拌20小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，过柱纯化(流动相：石油醚、二氯甲烷(4：1)/乙酸乙酯100/0到80/20)，得到化合物1-c(550mg，50％)。LC-MS(ESI):m/z 431.0(M+H)+.
化合物1-b的合成
往反应瓶中分别加入1-c(525mg，1.22mmol)，苄硫醇(460mg，3.65mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(112mg，0.12mmol)，XantPhos(140mg，0.24mmol)，DIPEA(630mg，4.87mmol)和1,4-二氧六环(20mL)。加毕，反应液在110℃下搅拌20小时。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：石油醚、二氯甲烷(4：1)/乙酸乙酯100/0到70/30)，得到化合物1-b(340mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 375.0(M+H)+.
化合物1-a的合成
往反应瓶中分别加入1-b(190mg，0.51mmol)，5-(氯甲基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑(164mg，1.01mmol)和DMF(5mL)。冰浴冷却下加入碳酸铯(496mg，1.52mmol)。加毕，反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，过柱纯化(流动相：石油醚、二氯甲烷(4：1)/乙酸乙酯100/0到70/30)，得到化合物1-a(200mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z 500.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(1H,d,J＝1.6Hz),7.90(1H,d,J＝9.0Hz),7.67(1H,t,J＝53.2Hz),7.61(1H,dd,J＝8.8,1.7Hz),7.40–7.33(2H,m),7.27(2H,dd,J＝8.2,6.5Hz),7.23–7.18(1H,m),5.94(2H,s),4.31(2H,s),2.50(3H,s),2.46(3H,s).
化合物1的合成
往反应瓶中加入1-a(30mg，0.06mmol)，乙腈(2mL)，醋酸(50mg)和水(50mg)，冰盐浴下(约-18℃)加入二氯海因(18mg，0.09mmol)。反应液在-18～-10℃下搅拌1.5h。冰盐浴(约-18～-10℃)下补加二氯海因(12mg，0.06mmol)。反应液在-18～-10℃下继续搅拌1h。冰盐浴下补加二氯海因(12mg，0.06mmol)。反应液在-18～-10℃下继续搅拌1h。反应液蒸干，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到中间体粗品。往中间体粗品中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(13mg，0.12mmol)，冰浴下加入无水二氯甲烷(3mL)，DIPEA(30mg，0.23mmol)，反应液于25℃搅拌2h。反应液蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0到90/10，二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/7M氨甲醇(20：1：1))100/0到20/80)，得到粗品，C8柱分离(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液/乙腈95/5到5/95)得到化合物1(6mg，19％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 511.0(M+H)+.
实施例2化合物2的合成
化合物2-d的合成
在室温下，将5-溴-2-甲基-1,3,4-噻二唑(100mg，0.56mmoL)溶解在10mL的甲苯中，依次加入5mL水，1-d(381mg，按照纯度换算约0.67mmoL)，醋酸钯(25mg，0.11mmoL)，Xantphos(129mg，0.22mmoL)，N-甲基***啉(0.12mL，1.12mmoL)。加毕，反应混合物在室温氮气保护下搅拌16小时。往反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:2)，得到化合物2-d(108mg，48％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝395.0[M+1]+.
化合物2-c的合成
室温下将化合物2-d(108mg，0.27mmoL)溶解在10mL的1,4-二氧六环中，依次加入Pd2(dba)3(25mg，0.027mmoL)，XantPhos(32mg，0.055mmoL)，DIPEA(135μL,0.82mmoL)，苄硫醇(35μL，0.30mmoL)，反应混合物在110℃氮气下搅拌16小时。反应液冷到室温，减压浓缩，通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物2-c(115mg)为黄色油状物，粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝439.1[M+1]+.
化合物2-b的合成
室温下将2-c(115mg)溶解在9mL的DCM中，冷却到0℃，加入3mL的TFA，反应混合物升到室温，搅拌3小时。减压浓缩，往剩余物中加入50mL的乙酸乙酯，用50mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物2-b(40mg，两步收率44％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝339.0[M+1]+.
化合物2-a的合成
室温下将2-b(58mg，0.17mmoL)溶解在5mL的DMF中，加入碳酸铯(111mg，0.34mmoL)，混合物在室温下搅拌10分钟。加入5-(氯甲基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑(41mg，0.25mmoL)，混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1到EA)，得到化合物2-a(45mg，57％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝464.1[M+1]+.
化合物2的合成
0℃下将2-a(45mg，0.097mmoL)溶解在5mL的乙腈中，依次加入醋酸(22μL，0.39mmoL)，水(18μL，1.0mmoL)，二氯海因(38mg，0.19mmoL)，混合物在0℃条件下搅拌2小时。反应液减压浓缩，真空干燥30分钟，得到中间体(粗品)。在0℃下将上述中间体溶解于5mL的DCM中，依次加入1-甲基环丙胺的盐酸盐(31mg，0.29mmoL)，三乙胺(108μL，0.78mmoL)，反应液升到室温并搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品通过快速分离柱(DCM/MeOH＝20:1)和制备TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到化合物2(22mg，48％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝475.0[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.11(1H,s),7.97(1H,d,J＝8.4Hz),7.51(1H,d,J＝8.8Hz),7.37-7.27(1H,m),5.70(2H,s),2.87(3H,s),2.62(3H,s),2.56(3H,s),1.22(3H,s),0.81-0.78(2H,m),0.49-0.46(2H,m).
实施例3化合物3的合成
化合物3-g的合成
三颈瓶中加入5-溴-7-氯吲唑(2.0g，8.64mmol)，Xantphos(0.50g，0.85mmol)，1,4-二氧六环(60mL)，DIPEA(4.5mL，25.06mmol)和苄硫醇(3mL，24.79mmol)，氮气置换2次，加入Pd2(dba)3(0.40g，0.42mmol)，氮气置换3次。反应液100℃加热回流5小时。反应液冷却至室温，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物3-g(2.3g，97％)浅棕色粘稠液体。
化合物3-f的合成
反应瓶中分别加入3-g(2.3g，8.37mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(30mL)，三氟乙酸(0.12mL，1.57mmol)。加毕，反应液90℃搅拌3小时。反应液用二氯甲烷稀释，碳酸氢钠饱和溶液洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物3-f(2.10g，70％)为棕红色粘稠液体。LC-MS(ESI):m/z359.1(M+H)+.
化合物3-e的合成
微波管中加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(0.175g，0.27mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(0.144g，0.54mmol)，联硼酸频那醇酯(1.38g，5.43mmol)和甲基叔丁基醚(6mL)，氮气置换2次后室温搅拌5分钟。加入3-f(0.65g，1.81mmol)的甲基叔丁基醚(6mL)溶液，氮气置换3次后80℃搅拌3.5小时。反应液蒸干，得到化合物3-e(870mg，99％)为棕红色粘稠液体。
化合物3-d的合成
反应瓶中加入3-e(870mg，1.79mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(374mg，1.74mmol)，醋酸钯(44mg，0.20mmol)，Xantphos(224mg，0.39mmol)，甲苯(20mL)和水(10mL)，氮气置换2次，加入N-甲基吗啉(0.64mL，5.80mmol)。反应液在25℃搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物3-d(200mg，23％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z 493.2(M+H)+.
化合物3-c的合成
反应瓶中加入3-d(180mg，0.37mmol)，乙腈(3mL)，醋酸(0.014mL，0.25mmol)和水(0.015mL，0.832mmol)，冰浴下加入二氯海因(144mg，0.73mmol)。反应液在冰浴下搅拌1.5小时。反应液室温旋干，油泵干燥10分钟。往中间体粗品中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(79mg，0.73mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)。反应液室温搅拌1小时。反应液蒸干，过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到70/30)，得到化合物3-c(70mg，46％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z 420.2(M+H)+.
化合物3-b的合成
反应瓶中加入3-c(70mg，0.17mmol)和DMF(2.5mL)，冰浴下加入钠氢(27mg，0.67mmol)。反应液在冰浴下搅拌5分钟，加入SEMCl(83mg，0.50mmol)，加毕，继续搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到化合物3-b(40mg，35％)为浅棕色固体。
化合物3-a的合成
微波管中加入3-b(30mg，0.044mmol)，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙基-1-酮(28mg，0.18mmol)，RuPhos(4.1mg，0.009mmol)，RuPhos Pd G3(3.7mg，0.004mmol)，碳酸铯(43mg，0.13mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在100℃加热2小时。冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到化合物3-a(35mg，99％)为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z 822.4(M+Na)+.
化合物3的合成
反应瓶中加入3-a(35mg，0.044mmol)，二氯甲烷(2mL)和苯甲醚(0.2mL)。室温滴加三氟乙酸(0.5mL)。反应液在室温反应5小时。室温旋去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/氨甲醇(7M)＝20：1：1)，100/0到75/25)得到化合物3(3.1mg，13％)为灰白色固体。LC-MS(ESI):m/z540.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ14.54(1H,s),8.49(1H,d,J＝1.3Hz),8.11(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.29(1H,s),3.85–3.73(4H,m),3.24–3.08(4H,m),2.98(1H,hept,J＝6.7Hz),1.05(6H,d,J＝6.7Hz),1.02(3H,s),0.62(2H,t,J＝5.3Hz),0.38–0.34(2H,m).
实施例4化合物4的合成
化合物4的合成
将化合物1-a(43mg，0.086mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中分别加入乙酸(26mg，0.43mmol)，水(8mg，0.43mmol)，将反应液冷却至0℃后，向其中加入溶于二氯甲烷(0.1mL)的磺酰氯(58mg，0.43mmol)。加毕，反应液在0℃下搅拌1h。向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，混合物搅拌20s后，分离有机相并减压浓缩得到粗品，向粗品中加入乙腈(10mL)，减压旋蒸得到粗品。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向其中分别加入1-氟代亚甲基环丙胺盐酸盐(22mg，0.17mmol)，4-二甲氨基吡啶(11mg，0.086mmol)，二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)。加毕，反应液在氮气保护下50℃搅拌1h。往反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物4(13mg，28％)。LC-MS(ESI):m/z529.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.60(s,1H),8.19(d,J＝12.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝52.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.25(s,1H),4.13(s,1H),2.50(s,3H),2.48(s,3H),0.74-0.65(m,4H).
实施例5化合物5的合成
化合物5-e的合成
反应瓶中加入3-d(160mg，0.32mmol)，二氯甲烷(4mL)。室温搅拌下滴加三氟乙酸(1.5mL)。加毕，反应液室温搅拌2小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到化合物5-e(132mg，99％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z409.0(M+H)+.
化合物5-d的合成
反应瓶中加入5-e(132mg，0.32mmol)，DMF(3mL)和碳酸铯(480mg，1.47mmol)。室温搅拌下滴加碘甲烷(0.069mL，0.84mmol)。加毕，反应液室温反应3小时。往反应液中加入少量甲醇和乙酸乙酯，常温水中旋蒸5分钟。往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到50/50)得到化合物5-d(100mg，73％)为固体。
化合物5-c的合成
反应瓶中加入5-d(100mg，0.24mmol)，乙腈(4mL)，醋酸(0.014mL，0.25mmol)和水(0.015mL，0.83mmol)，冰浴下加入二氯海因(93mg，0.47mmol)。反应液在冰浴下搅拌1.5小时。反应液低温旋干，油泵干燥10分钟。往中间体粗品中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(51mg，0.47mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三乙胺(0.18mL，1.29mmol)。反应液室温搅拌1小时。反应液蒸干，过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到70/30)，得到化合物5-c(102mg，99％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z 434.0(M+H)+.
化合物5-b的合成
反应瓶中加入5-c(102mg，0.24mmol)和DMF(2.8mL)，冰浴下加入钠氢(28mg，0.70mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌5分钟，加入SEMCl(60mg，0.36mmol)并继续搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物5-b(120mg，90％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 581.2(M+NH4)+.
化合物5-a的合成
微波管中加入5-b(51mg，0.090mmol)，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙基-1-酮(42mg，0.27mmol)，RuPhos(7.5mg，0.016mmol)，RuPhos Pd G3(7.5mg，0.009mmol)，碳酸铯(88mg，0.27mmol)和1,4-二氧六环(3.5mL)。反应液用氮气置换3次。在80℃下搅拌7小时。反应液冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到98/2)，得到化合物5-a(55mg，89％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z701.3(M+NH4)+.
化合物5的合成
反应瓶中加入5-a(55mg，0.080mmol)，二氯甲烷(2.8mL)和苯甲醚(0.3mL)。室温滴加三氟乙酸(0.7mL)。加毕，反应液在室温反应5小时。反应液低温旋干，剩余物用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/氨甲醇＝20：1：1)，100/0到75/25)，将得到的样品再次过柱纯化(流动相：10mM碳酸氢铵/乙腈，95/5到48/52)得到化合物5(13.8mg，31％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 554.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.59(1H,d,J＝1.5Hz),7.63(1H,t,J＝53.1Hz),7.56(1H,d,J＝1.5Hz),4.55(1H,bs),4.50(3H,s),4.10(1H,bs),3.55–3.40(2H,m),3.30–2.65(4H,m),2.97(1H,hept,J＝6.6Hz),1.06(6H,d,J＝6.6Hz),1.02(3H,s),0.62(2H,q,J＝4.5Hz),0.40–0.35(2H,m).
实施例6化合物6的合成
化合物6-f的合成
将化合物5-溴吲唑(2g，10.15mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入一水合对甲苯磺酸(0.17g，0.89mmol)，3,4-二氢吡喃(0.85g，10.15mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(50mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋干得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物6-f(1.20g，42％)。
化合物6-e的合成
将双联频哪醇硼酸酯(361.29mg，1.42mmol)，2,2'-联(4-叔丁基吡啶(38.19mg,0.14mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(47.15mg，0.07mmol)混合于微波管中，氮气保护下加入甲基叔丁基醚(4mL)后，室温下搅拌10分钟后。氮气保护下加入溶于甲基叔丁基醚(4mL)的6-f(200mg，0.71mmol)，鼓入氮气60秒后，85℃密封搅拌3小时。将反应液冷却至室温，减压旋蒸得到粗品6-e(650mg，crude)。LC-MS(ESI):m/z 325.0(M+H)+.
化合物6-d的合成
往反应瓶中分别加入化合物2-溴-5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑(229.27mg，1.07mmol)，醋酸钯(15.96mg，0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(82.26mg,0.14mmol)，6-e(231mg，0.71mmol)，甲苯(10mL)，水(5mL)，向其中加入碳酸铯(463.21mg，1.42mmol)后，反应液用氮气置换3次，在26℃油浴中搅拌16小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝10/1)纯化得到化合物6-d(154mg，47％)。LC-MS(ESI):m/z 415.0(M+H)+.
化合物6-c的合成
将化合物6-d(179mg，0.43mmol)，苄硫醇(160.61mg，1.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(39.47mg，0.04mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(49.88mg，0.09mmol)，二异丙基乙胺(222.86mg，1.72mmol)加入到1.4-二氧六环(20mL)中，反应液用氮气置换3次后，在120℃油浴中搅拌12小时后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝10/1)纯化得到化合物6-c(189mg，96％)。LC-MS(ESI):m/z 459.2(M+H)+.
化合物6-b的合成
将化合物6-c(189mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，向其中加入三氟乙酸(4mL)，反应液在室温下搅拌12小时后，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用二氯甲烷(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相,DCM/EA10/1)纯化得到化合物6-b(115mg，75％)。LC-MS(ESI):m/z375.0(M+H)+.
化合物6-a的合成
将化合物6-b(115mg，0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入碳酸铯(300.21mg，0.92mmol)，溴甲基环丙烷(62.19mg，0.46mmol)，反应液在50℃油浴中搅拌1小时。向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取2次，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 10/1)纯化得到化合物6-a(120mg，91％)。LC-MS(ESI):m/z 429.0(M+H)+.
化合物6的合成
将化合物6-a(35mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入乙酸(24.52mg，0.41mmol)，水(7.36mg，0.41mmol)，将反应液冷却至0℃后，向其中滴加溶于二氯甲烷(0.1mL)的磺酰氯(55.12mg，0.41mmol)。加毕，反应液在0℃下搅拌1小时，向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，搅拌10秒后，分离有机相并用硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解，向其中分别加入1-氟代亚甲基环丙胺盐酸盐(14.61mg，0.12mol)，二甲氨基吡啶(9.98mg,0.08mmol)，二异丙基乙胺(52.99mg，0.41mmol)，反应在50℃油浴中搅拌1小时。向其中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 10/1)纯化得到化合物6(10mg，25％)。LC-MS(ESI):m/z 442.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.08(d,J＝12.0Hz,1H),7.84～7.56(m,2H),7.35(s,1H),4.56～4.42(m,2H),4.41～4.31(m,1H),1.41～1.33(m,1H),1.13～1.05(m,1H),0.96～0.89(m,1H),0.88～0.81(m,2H),0.60～0.44(m,4H).
实施例7化合物7的合成
化合物7-e的合成
室温下将5-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(1.0g，3.94mmoL)和20mL的乙醇混合，然后加入水合肼(1.9mL，33mmoL)，混合物在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应液冷却到室温，过滤，收集固体，用乙醇(10mL)洗涤，将固体真空干燥2小时，得到粗品化合物7-e(468mg)为浅黄色固体。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝253.9[M+1]+.
化合物7-d的合成
室温下将化合物7-e(368mg，1.45mmoL)溶解在10mL的THF中，加入DCM(10mL)，TEA(604μL,4.35mmoL)，冷到0℃，然后滴加二氟醋酐(216μL，1.74mmoL)，反应液升到室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物7-d(120mg，25％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝332.0[M+1]+.
化合物7-c的合成
室温下将化合物7-d(120mg，0.36mmoL)溶解在15mL的1,4-二氧六环中，加入劳森试剂(219mg，0.54mmoL)，将反应混合物在80℃氮气下搅拌3小时。反应液冷却到室温，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物7-c(105mg，88％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝329.9[M+1]+.
化合物7-b的合成
0℃下将化合物7-c(105mg，0.32mmoL)溶解在5mL的DMF中，加入5-氯甲基-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(95mg，0.48mmoL)，碳酸铯(311mg,0.95mmoL)，在室温氮气保护下，将混合物搅拌16小时。反应液加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:2)，得到化合物7-b(103mg，71％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝454.9[M+1]+.
化合物7-a的合成
室温下将化合物7-b(103mg，0.23mmoL)溶解在10mL的无水1,4-二氧六环中，加入Pd2(dba)3(21mg，0.023mmoL)，Xantphos(26mg，0.045mmoL)，DIPEA(112μL，0.68mmoL)，苄硫醇(29μL，0.25mmoL)，在氮气保护下，反应混合物在105℃搅拌16小时。反应液冷却到室温，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1到EA),得到化合物7-a(103mg，91％)为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝499.2[M+1]+.
化合物7的合成
室温氮气条件下，将化合物7-a(50mg，0.10mmoL)溶解在5mL的无水乙腈中，冷却至0℃，加入醋酸(23uL，0.40mmoL)，水(9.0μL，0.50mmoL)，二氯海因(40mg，0.2mmoL)，加毕，反应混合物在0℃氮气下搅拌2小时，室温下减压浓缩，得到的中间体真空干燥30分钟，然后加入10mL的二氯甲烷，冷却至0℃，加入1-甲基-环丙基胺盐酸盐(32mg，0.30mmoL)和三乙胺(360μL，2.59mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品通过Prep-HPLC(碱法)分离纯化，得到化合物7(6mg，11％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝543.8[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.20(1H,d,J＝1.6Hz),7.93(1H,dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz),7.46(1H,d,J＝8.8Hz),7.12(1H,t,J＝53.6Hz),5.58(2H,s),4.96(1H,s),2.56(6H,s),1.21(3H,s),0.89-0.79(2H,m),0.51-0.45(2H,m).
实施例8化合物8的合成
化合物8的合成
室温氮气条件下，将化合物7-a(50mg，0.10mmoL)溶解在5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入醋酸(23μL，0.40mmoL)，水(7.4uL，0.41mmoL)，氯化砜(33μL，0.41mmoL)，加毕，反应混合物在0℃氮气下搅拌1小时，室温下减压浓缩，得到的中间体真空干燥30分钟，然后加入3mL的DMF，冷却至0℃，加入1-甲基-环丙基胺盐酸盐(32mg，0.30mmoL)，DMAP(25mg，0.2mmoL)和DIPEA(66μL，0.40mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌30分钟。加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱(DCM/MeOH＝10:1)分离纯化，得到化合物8(50mg，98％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝510.0[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.77(1H,s),8.64(1H,s),8.05(1H,s),7.86(1H,d,J＝9.2Hz),7.80-7.70(1H,m),7.64(1H,t,J＝52.8Hz),5.74(2H,s),3.33(3H,s),2.46(3H,s),1.03(3H,s),0.65-0.55(2H,m),0.37-0.30(2H,m).
实施例9化合物9的合成
化合物9-f的合成
往化合物5-溴-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(0.5g，2.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.69mL，8.08mmol)和对甲基苯磺酸一水化合物(48mg，0.25mmol)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物9-f(0.5g，70％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝282.0[M+H]+.
化合物9-e的合成
微波管中加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(139mg，0.21mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(114mg，0.43mmol)，联硼酸频那醇酯(675mg，2.66mmol)和甲基叔丁基醚(6mL)，氮气置换2次后室温搅拌5分钟。加入9-f(0.3g，1.06mmol)的甲基叔丁基醚(6mL)溶液，氮气置换3次后85℃搅拌3.5小时。反应液蒸干，得到化合物9-e(430mg，99％)为棕红色粘稠液体。
化合物9-d的合成
反应瓶中加入9-e(430mg，1.04mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(446mg，2.08mmol)，醋酸钯(23mg，0.10mmol)，Xantphos(120mg，0.21mmol)，甲苯(20mL)和水(10mL)，氮气置换2次，加入碳酸铯(1.01g，3.10mmol)。反应液在25℃搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物9-d(120mg，28％)为土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝416.0[M+H]+.
化合物9-c的合成
三颈瓶中加入9-d(120mg，0.29mmol)，Xantphos(34mg，0.058mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，DIPEA(0.15mL，0.87mmol)和苄硫醇(0.051mL，0.43mmol)，氮气置换2次，加入Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)，氮气置换3次。反应液100℃加热回流5小时。反应液冷却至室温，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物9-c(110mg，83％)浅棕色粘稠液体。LC-MS(ESI):m/z＝460.1[M+H]+.
化合物9-b的合成
室温下，往9-c(110mg，0.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(5mL)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，室温下旋转蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物9-b(80mg，89％)为土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝376.0[M+H]+.
化合物9-a的合成
室温下，往9-b(1g，2.83mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(139mg，0.43mmol)和5-(氯甲基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(63mg，0.32mmol)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物9-a(70mg，66％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H]+.
化合物9的合成
往9-a(70mg，0.14mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入，醋酸(34mg，0.56mmol)和H2O(10mg，0.57mmol)。将混合物冷却至-15℃，冰浴下加入二氯海因(55mg，0.28mmol)。加毕，反应液在低温下搅拌1小时。反应液室温旋干，油泵干燥10分钟。往中间体粗品中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(30mg，0.28mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三乙胺(0.078mL，0.56mol)。反应液室温搅拌1小时。反应液蒸干，得到粗产品。经Prep-HPLC纯化得到9(5mg，7％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝512.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.11(1H,d,J＝2.0Hz),9.09(1H,d,J＝2.0Hz),8.23(1H,bs),7.71(1H,t,J＝52.8Hz),5.99(2H,s),2.52(3H,s),2.48(3H,s),1.09(3H,s),0.60-0.64(2H,m),0.42-0.46(2H,m).
实施例10化合物10的合成
化合物10-f的合成
室温下将5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(500mg，1.89mmoL)悬浮在5mL的3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)中，加入三氟乙酸(20μL，0.26mmoL)，混合物在95℃氮气条件下搅拌3小时。反应液冷到室温，加入100mL的DCM，混合物依次用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝2:1)，得到化合物10-f(577mg，88％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝349.0[M+1]+.
化合物10-e的合成
室温氮气下将联硼酸频那醇酯(164mg，0.65mmoL)溶解在3mL的MTBE中，加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(29mg，0.043mmoL)和4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(23mg，0.086)，混合物在室温氮气下搅拌10分钟。然后加入化合物10-f(151mg，0.43mmoL)的MTBE(3mL)溶液，反应混合物在85℃氮气下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，得到粗品化合物10-e(265mg)为棕色油状物。粗品直接用于下一步反应。
化合物10-d的合成
室温下将化合物5-溴-2-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(100mg，0.47mmoL)溶解在10mL的甲苯中，依次加入水(5mL)，化合物10-e(265mg，估算约0.56mmoL)，醋酸钯(21mg，0.093mmoL)，Xantphos(108mg，0.19mmoL)，NMM(0.15mL，1.40mmoL)，将反应混合物在50℃氮气下搅拌18小时。反应液冷却到室温，加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物10-d(150mg，67％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝483.0[M+1]+.
化合物10-c的合成
室温下将化合物10-d(150mg，0.31mmoL)溶解在10mL的无水1,4-二氧六环中，加入Pd2(dba)3(28mg，0.031mmoL)，Xantphos(36mg，0.062mmoL)，DIPEA(154μL，0.93mmoL)，苄硫醇(40uL，0.34mmoL)，在氮气保护下，反应混合物在110℃搅拌16小时。反应液冷却到室温，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1),得到粗品化合物10-c(186mg)为浅黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝527.1[M+1]+.
化合物10-b的合成
0℃下将化合物10-c(186mg，0.35mmoL)溶解在10mL的DCM中，加入TFA(6mL)，反应混合物升到室温搅拌5小时。将反应液减压浓缩，粗品悬浮在饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝2:1)，得到化合物10-b(118mg，75％)为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝443.0[M+1]+.
化合物10-a的合成
0℃下将化合物10-b(118mg，0.27mmoL)溶解在5mL的DMF中，加入5-氯甲基-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(79mg，0.40mmoL)，碳酸铯(261mg，0.80mmoL)，在室温氮气保护下，将混合物搅拌16小时。加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物10-a(110mg，73％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝568.2[M+1]+.
化合物10的合成
室温氮气条件下，将化合物10-a(50mg，0.088mmoL)溶解在5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入醋酸(20μL，0.35mmoL)，水(6.5μL，0.36mmoL)，氯化砜(29μL，0.36mmoL)。加毕，反应混合物在0℃氮气下搅拌1小时，室温下减压浓缩，得到的中间体真空干燥30分钟，然后加入3mL的DMF，冷却至0℃，加入1-甲基-环丙基胺盐酸盐(28mg，0.26mmoL)，DMAP(22mg，0.18mmoL)和DIPEA(73μL，0.44mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌30分钟。加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱(DCM/MeOH＝20:1)和Prep-HPLC(碱法)分离纯化，得到化合物10(30mg，59％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝579.1[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.18(1H,s),8.50(1H,brs),8.35(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),5.91(2H,s),2.51(3H,s),2.43(3H,s),1.05(3H,s),0.65-0.55(2H,m),0.50-0.40(2H,m).
实施例11化合物11的合成
化合物11-f的合成
往化合物5-溴-1H-吡唑[4,3-b]吡啶(0.5g，2.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.69mL，8.08mmol)和对甲基苯磺酸一水合物(48mg，0.25mmol)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物11-f(0.5g，70％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝282.0[M+H]+.
化合物11-e的合成
微波管中加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(93mg，0.14mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(76mg，0.28mmol)，联硼酸频那醇酯(765mg，3.01mmol)和甲基叔丁基醚(6mL)，氮气置换2次后室温搅拌5分钟。加入11-f(0.5g，1.77mmol)的甲基叔丁基醚(6mL)溶液，氮气置换3次后85℃搅拌3.5小时。反应液蒸干，得到化合物11-e(720mg，99％)为棕红色粘稠液体。
化合物11-d的合成
反应瓶中加入11-e(720mg，1.76mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑(680mg，3.16mmol)，醋酸钯(36mg，0.16mmol)，Xantphos(183mg，0.32mmol)，甲苯(20mL)和水(10mL)，氮气置换2次，加入碳酸铯(1.03g，3.16mmol)。反应液在25℃搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物化合物11-d(120mg，18％)为土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝416.0[M+H]+.
化合物11-c的合成
三颈瓶中加入11-d(120mg，0.29mmol)，Xantphos(34mg，0.058mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，DIPEA(0.15mL，0.87mmol)和苄硫醇(0.051mL，0.43mmol)，氮气置换2次，加入Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)，氮气置换3次。反应液100℃加热回流6小时。反应液冷却至室温，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物11-c(100mg，75％)土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝460.5[M+H]+.
化合物11-b的合成
室温下，往11-c(100mg，0.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(5mL)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，室温下旋转蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物11-b(60mg，73％)为土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝376.0[M+H]+.
化合物11-a的合成
室温下，往11-b(60mg，0.16mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(104mg，0.32mmol)和5-(氯甲基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(48mg，0.24mmol)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物11-a(40mg，50％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H]+.
化合物11的合成
往11-a(19mg，0.08mmol)的DCM(10mL)溶液中加入，醋酸(19mg，0.32mmol)和H2O(6mg，0.33mmol)。将混合物冷却至0℃，小心滴加入磺酰氯(44mg，0.33mmol)。加毕，反应物在0℃搅拌1小时。反应结束后，室温减压浓缩，油泵干燥10分钟，得到磺酰氯化合物粗品。将此粗品溶于DMF(5mL)，冷却至0℃，加入1-甲基环丙胺盐酸盐(13mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.042mL，0.24mmol)和DMAP(10mg，0.08mmol)。反应液在室温下搅拌半小时。反应结束后，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗产品，经Prep-HPLC纯化得到11(12mg，29％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝511.9[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72(1H,d,J＝9.2Hz),8.57(1H,bs),8.18(1H,d,J＝9.2Hz),7.72(1H,t,J＝53.2Hz),6.09(2H,s),2.52(3H,s),2.47(3H,s),1.14(3H,s),0.68-0.76(2H,m),0.38-0.45(2H,m).
实施例12化合物12的合成
化合物12的合成
将化合物6(31mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，将反应液冷却至0℃后，向其中加入间氯过氧化苯甲酸(21mg，0.11mmol)。加毕，反应液在室温下搅拌2小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA3/1至1/1)纯化后再经制备HPLC(碳酸氢铵条件)纯化得到12(6mg，19％)。LC-MS(ESI):m/z 458.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.60(s,1H),8.17(d,J＝12.0H,1H),7.95～7.85(m,1H),7.70(t,J＝56.0Hz,1H),4.53(d,J＝4.0Hz,2H),4.20(d,J＝48.0Hz,2H),1.46～1.33(m,1H),0.78～0.62(m,1H),0.60～0.45(m,4H).
实施例13化合物13的合成
化合物13-f的合成
往反应瓶中加入5-溴-6-氟吲唑(300mg,1.40mmol)，DMAP(20mg,0.16mmol)和二氯甲烷(15mL)。加入二碳酸二叔丁酯(470mg,2.15mmol)。反应液室温搅拌2小时。旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到13-f(439mg，99％)为棕红色液体，放置后固化。LC-MS(ESI):m/z 315.0(M+H)+.
化合物13-e的合成
氩气保护下，微波管中加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(45mg,0.069mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(37mg,0.14mmol)，联硼酸频那醇酯(354mg,1.39mmol)和甲基叔丁基醚(4mL)，氮气置换2次后室温搅拌5分钟。加入13-f(439mg,1.39mmol)的甲基叔丁基醚(4mL)溶液，氮气置换2次后80℃搅拌2小时。蒸干得到化合物13-e(499mg，99％)为棕红色固体。LC-MS(ESI):m/z 359.0(M+H)+.
化合物13-d的合成
往反应瓶中加入13-e(499mg,1.39mmol)，1-f(452mg,2.10mmol)，醋酸钯(27mg,0.12mmol)，XANT PHOS(152mg,0.26mmol)，甲苯(10mL)和水(5mL)，氮气置换2次，加入碳酸铯(860mg,2.64mmol)。反应液在20℃搅拌18小时。加入碳酸铯(420mg,1.29mmol)。反应液在20℃搅拌4小时。反应液乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到88/12)，得到化合物13-d(200mg，32％)为浅黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 449.1(M+H)+.
化合物13-c的合成
反应瓶中加入13-d(200mg,0.45mmol)，Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)，XANT PHOS(25mg,0.043mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，DIPEA(180mg,1.39mmol)和苄硫醇(180mg,1.45mmol)，氮气置换3次。反应液100℃加热回流2小时。冷却至室温。反应液蒸干得到化合物13-c(219mg，99％)为墨绿色粘稠液体。LC-MS(ESI):m/z 493.1(M+H)+.
化合物13-b的合成
反应瓶中加入13-c(219mg,0.44mmol)，二氯甲烷(3mL)和苯甲醚(0.3mL)。室温滴加三氟乙酸(0.7mL)。反应液室温反应3小时。室温旋去溶剂，过柱纯化(流动相：(石油醚：二氯甲烷＝4：1)/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到13-b(115mg，66％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 393.1(M+H)+.
化合物13-a的合成
反应瓶中加入13-b(80mg,0.20mmol)，5-(氯甲基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(80mg,0.40mmol)，四氢呋喃(3mL)和DMF(1mL)。氮气置换2次。冰浴冷却下加入钠氢(40mg,1.00mmol)。反应液冰浴搅拌20分钟，室温搅拌2小时。开盖毛细管快速取样检测反应。颜色加深。反应液室温搅拌2小时。颜色变成深红色。反应液用干冰淬灭，乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵水溶液。分液，有机相蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到13-a(30mg，28％)为无色固体。LC-MS(ESI):m/z 518.1(M+H)+.
化合物13的合成
反应瓶中加入13-a(38mg,0.073mmol)，乙腈(2mL)，醋酸(0.005mL,0.083mmol)和水(0.005mL,0.28mmol)，冰浴下加入二氯海因(36mg,0.18mmol)。反应液在冰浴下搅拌1小时。反应液常温旋干，油泵干燥10分钟。粗品加入1-甲基环丙胺盐酸盐(32mg,0.30mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，冰浴下加入三乙胺(0.11mL,0.79mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液低温旋干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯，100/0到69/31)，得到13(10mg，27％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 529.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.82(1H,d,J＝6.8Hz),8.54(1H,s),8.21(1H,d,J＝10.4Hz),7.70(1H,t,J＝53.0Hz),5.97(2H,s),2.52(3H,s),2.47(3H,s),1.13(3H,s),0.68–0.62(2H,m),0.46–0.39(2H,m).
实施例14化合物14的合成
化合物14-f的合成
反应瓶中加入5-溴-7-氟吲唑(645mg,3.00mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(6.4mL)，搅拌下加入三氟乙酸(0.012mL,0.16mmol)。反应液90℃搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，碳酸氢钠饱和溶液洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到88/12)，得到化合物14-f(680mg，76％)为无色粘稠液体。LC-MS(ESI):m/z299.0M+H)+.
化合物14-e的合成
微波管中加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(57mg,0.087mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(57mg,0.21mmol)，联硼酸频那醇酯(308mg,1.21mmol)和甲基叔丁基醚(4mL)，氮气置换2次后室温搅拌5分钟。加入14-f(350mg,1.17mmol)的甲基叔丁基醚(4mL)溶液，氮气置换2次后80℃搅拌2小时。蒸干得到化合物14-e(497mg，99％)为棕红色粘稠液体。
化合物14-d的合成
反应瓶中加入14-e(497mg,1.17mmol)，1-f(377mg,1.75mmol)，醋酸钯(26mg,0.12mmol)，XANT PHOS(123mg,0.21mmol)，甲苯(10mL)和水(5mL)，氮气置换2次，加入碳酸铯(760mg,2.33mmol)。反应液室温搅拌18小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到88/12)，得到化合物14-d(370mg，73％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 433.1(M+H)+.
化合物14-c的合成
反应瓶中加入14-d(370mg,0.85mmol)，XANT PHOS(49mg,0.085mmol)，Pd2(dba)3(39mg,0.043mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，DIPEA(330mg,2.55mmol)和苄硫醇(320mg,2.58mmol)，氮气置换3次，反应液100℃加热回流3小时。反应液冷却至室温，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到88/12)，得到化合物14-c(280mg，68％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 477.1(M+H)+.
化合物14-b的合成
反应瓶中加入14-c(280mg,0.59mmol)和二氯甲烷(3mL)，再滴加三氟乙酸(0.6mL)。反应液室温反应3小时。加入HCl/1,4-dioxane(0.7mL)。反应液室温反应2小时。室温旋去溶剂。乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。反应瓶中加入二氯甲烷(3mL)，冰浴下滴加HCl/甲醇(1mL)。反应液室温反应1小时。滴加三氟乙酸(0.6mL)。反应液室温反应1小时。室温旋去溶剂。乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：(石油醚：二氯甲烷＝4：1)/乙酸乙酯，100/0到85/15)，得到14-b(90mg，39％)白色固体。LC-MS(ESI):m/z 393.0(M+H)+.
化合物14-a的合成
反应瓶中加入14-b(85mg,0.22mmol)，5-(氯甲基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(65mg,0.33mmol)，碳酸铯(260mg,0.80mmol)和DMF(2.5mL)。反应液室温搅拌1小时，开盖毛细管快速取样检测反应。反应液室温继续搅拌1.5小时，颜色变成浅棕色。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到14-a(90mg，80％)为固体。LC-MS(ESI):m/z 518.1(M+H)+.
化合物14的合成
反应瓶中加入14-a(90mg,0.17mmol)，乙腈(3mL)，醋酸(0.014mL,0.25mmol)和水(0.015mL,0.83mmol)，冰浴下分3批(间隔1小时)加入二氯海因(137mg,0.70mmol)。反应液在冰浴下搅拌3小时。反应液低温旋干，油泵干燥10分钟得到粗品。第二个反应瓶中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(75mg,0.70mmol)，二氯甲烷(4mL)和三乙胺(0.234mL,1.68mmol)，室温搅拌5分钟后将得到的溶液在冰浴下加入粗品反应瓶中。反应液室温搅拌2小时。反应液室温旋干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯，100/0到69/31)，得到化合物14(58.0mg，63％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z 529.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.67(1H,d,J＝1.2Hz),8.34(1H,s),7.77(1H,dd,J＝11.2,1.2Hz),7.71(1H,t,J＝53.0Hz),6.00(2H,s),2.52(3H,s),2.45(3H,s),1.08(3H,s),0.66–0.58(2H,m),0.45–0.39(2H,m).
实施例15化合物15的合成路线
化合物15-d的合成
将化合物5-e(100mg，0.24mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入溴甲基环丙烷(66g，0.49mmol)，碳酸铯(239mg，0.73mmol)。反应在40℃下搅拌12小时后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取2次，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝10/1)纯化得到化合物15-d(110mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 463.2(M+H)+.
化合物15-c的合成
将化合物15-d(155mg，0.33mmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中乙酸(98mg,1.63mmol)，水(29mg，1.61mmol)，反应液降温至0℃后分三批加入二氯海因(129mg，0.65mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液在室温下减压旋蒸得到粗品。同时向1-甲基环丙胺盐酸盐(70mg，0.65mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(50μL)，室温搅拌20min后，加入到粗品的二氯甲烷(10mL)溶液中，再加入二异丙基乙胺(211mg，1.65mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物15-c(93mg，59％)。LC-MS(ESI):m/z 474.2(M+H)+.
化合物15-b的合成
将化合物15-c(93mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，置换氮气，将混合液降温至0℃后，在氮气保护下加入钠氢(24mg，0.60mmol)后，反应液在0℃下搅拌30分钟后，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(49mg，0.29mmol)。加毕，混合物在0℃下搅拌3小时后，0℃下向反应液中分批加入5g干冰，并搅拌20分钟。反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA
＝10/1)纯化得到化合物15-b(108mg，91％)。LC-MS(ESI):m/z 604.3(M+H)+.
化合物15-a的合成
将化合物15-b(108mg，0.18mmol)，1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(56mg，0.36mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(17mg，0.04mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg，0.03mmol)，碳酸铯(174mg，0.53mmol)分别加入到装有1,4-二氧六环(6mL)的微波管中，用氮气置换3次后，80℃下密闭加热搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1至1/1)纯化得到化合物15-a(67mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 724.5(M+H)+.
化合物15的合成
将化合物15-a(67mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，向其中加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经制备制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物15(15mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z594.2(M+H)+；1HNMR((400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.14(s,1H),7.85-7,56(m,2H),4.74-4.65(m,2H),4.6-4.5(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.02-2.80(m,3H),2.77-2.64(m,1H),1.47-1.34(m,1H),1.14-0.97(m,7H),0.68-0.32(m,7H).
实施例16化合物16的合成路线
化合物16-d的合成
室温下，往5-e(200mg，0.49mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(191mg，0.59mmol)和2-碘代丙烷(0.073mL，0.73mmol)。加毕，反应物室温搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物16-d(175mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z＝451.1[M+H]+.
化合物16-c的合成
往16-d(175mg，0.39mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入，醋酸(0.089mL，1.55mmol)和H2O(0.029mL，1.59mmol)。将混合物冷却至0℃，小心加入二氯海因(153mg，0.78mmol)。加毕，反应物在0℃搅拌1小时。反应结束后，室温减压浓缩，油泵干燥30分钟，得到磺酰氯化合物粗品。将此粗品溶于DCM(10mL)，冷却至0℃，加入1-甲基环丙胺盐酸盐(63mg，0.58mmol)，三乙胺(0.27mL，1.94mmol)。反应液升至室温搅拌半小时。反应结束后，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗产品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到16-c(80mg，45％)。LC-MS(ESI):m/z＝462.1[M+H]+.
化合物16-b的合成
反应瓶中加入16-c(80mg，0.17mmol)和THF(10mL)，冰浴下加入钠氢(60％in oil，21mg，0.52mmol)。反应液在冰浴下搅拌10分钟，加入SEMCl(43mg，0.26mmol)，加毕，继续搅拌1小时。反应液用干冰粉末小心淬灭，继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物16-b(60mg，59％)。LC-MS(ESI):m/z＝592.1[M+H]+.
化合物16-a的合成
微波管中加入16-b(40mg，0.068mmol)，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙基-1-酮(21mg，0.14mmol)，Xantphos(7.82mg，0.014mmol)，Pd2dba3(6.89mg，0.007mmol)，碳酸铯(66mg，0.20mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在90℃加热6小时。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物16-a(20mg，42％)。LC-MS(ESI):m/z 729.3(M+NH4 +)+.
化合物16的合成
反应瓶中加入16-a(20mg，0.028mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应5小时，室温浓缩除去溶剂。加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化得到化合物16(2.5mg，15％)。LC-MS(ESI):m/z 582.2(M+H)+.
实施例17化合物17的合成路线
化合物17-i的合成
往化合物5-溴-7-氯-1H-吲唑(5g，21.6mmol)的3,4-二氢-2H-吡喃(74mL，864.01mmol)溶液中加入三氟乙酸(0.17mL，2.16mmol)。加毕，反应物加热至90℃搅拌三小时。反应结束后，反应物以乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到10％)，得到化合物17-i(5.7g，84％)。LC-MS(ESI):m/z＝315.0[M+H]+.
化合物17-h的合成
封管中加入联硼酸频那醇酯(1.21g，4.75mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(208mg，0.32mmol)，和甲基叔丁基醚(10mL)，氮气保护下加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(170mg，0.63mmol)，氮气置换2次后室温搅拌10分钟。加入17-i(1.0g，3.17mmol)的甲基叔丁基醚(10mL)溶液，氮气置换3次后85℃搅拌3.5小时。反应液浓缩，得到硼酸酯粗品。
将所得硼酸酯粗品溶于甲苯(20mL)和水(10mL)，并加入1-f(886mg，4.12mmol)，醋酸钯(71mg，0.32mmol)，Xantphos(367mg，0.63mmol)，以及N-甲基吗啉(1.05mL，9.51mmol)，氮气置换2次。反应液在40℃搅拌18小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物17-h(1.0g，70％)。LC-MS(ESI):m/z＝449.0(M+H)+.
化合物17-g的合成
反应瓶中加入17-h(200mg,0.44mmol)，XANT PHOS(16mg,0.028mmol)，Pd2(dba)3(11mg,0.01mmol)，1,4-二氧六环(4mL)，DIPEA(180mg,1.39mmol)和3-巯基丙酸甲酯(57mg,0.47mmol)，氮气置换3次。反应液85℃加热回流2小时。冷却至室温。反应液蒸干，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到化合物17-g(217mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 489.0(M+H)+.
化合物17-f的合成
反应瓶中加入17-g(217mg,0.44mmol)，二氯甲烷(4.5mL)。冰浴滴加三氟乙酸(1.5mL)。反应液室温搅拌2小时。旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到17-f(179mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 405.0(M+H)+.
化合物17-e的合成
反应瓶中加入17-f(171mg,0.42mmol)，DMF(4.2mL)和碳酸铯(360mg,1.10mmol)。冰浴滴加碘甲烷(0.042mL,0.68mmol)。反应液室温反应2小时。加入少量甲醇和乙酸乙酯。室温旋蒸5分钟。加入乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0到96/4)得到17-e(140mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z419.0(M+H)+.
化合物17-d的合成
反应瓶中加入17-e(110mg,0.26mmol)和DCM(12mL)。冰浴下加入m-CPBA(136mg,0.79mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到50/50，二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)得到化合物17-d(110mg，93％)。LC-MS(ESI):m/z451.0(M+H)+.
化合物17-c的合成
反应瓶中加入17-d(110mg,0.24mmol)和甲醇(3mL)。冰浴冷却下加入甲醇钠(40mg,0.74mmol)。反应液冰浴反应30分钟后加入二氯甲烷(2mL)，室温反应30分钟，TLC显示反应完全。冰浴下加入1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(116mg,0.98mmol)，搅拌至固体溶解。室温旋去溶剂，油泵干燥15分钟。加入少量干燥3A分子筛和DMF(3mL)。冰浴下加入三乙胺(0.034mL,0.25mmol)和NCS(98mg,0.73mmol)。反应液冰浴搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，稀亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，水洗一次，洗涤液乙酸乙酯反萃一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到17-c(108mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 444.9(M+H)+.
化合物17-b的合成
反应瓶中加入17-c(108mg,0.24mmol)和三乙胺(0.14mL,0.97mmol)。冰浴下滴加SEMCl(81mg,0.49mmol)。反应液在室温反应1小时。冰浴下滴加甲醇(0.25mL)。反应液在室温搅拌10分钟。室温旋去溶剂。粗品过柱纯化(流动相：(石油醚、二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)得到17-b(115mg，82％)。LC-MS(ESI):m/z 575.0(M+H)+.
化合物17-a的合成
微波管中加入17-b(90mg,0.16mmol)，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(98mg,0.63mmol)，RuPhos(7mg,0.015mmol)，RuPhos Pd G3(7mg,0.008mmol)，碳酸铯(158mg,0.48mmol)和1,4-二氧六环(2.5mL)。氮气置换3次。反应液在75～80℃加热2小时。换到大微波管中，加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(86mg,0.54mmol)，RuPhos(28mg,0.060mmol)，RuPhos Pd G3(27mg,0.032mmol)，碳酸铯(102mg,0.31mmol)和1,4-二氧六环(6mL)。反应液氩气保护下在85℃加热1.5小时。冷却至室温。旋去1,4-二氧六环，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40，二氯甲烷/甲醇，100/0到95/5)，得到化合物17-a(90mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z 695.3(M+H)+.
化合物17的合成
反应瓶中加入17-a(90mg,0.13mmol)和二氯甲烷(3mL)。冰浴滴加三氟乙酸(1mL)。反应液室温反应2.5小时。室温旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：10mM碳酸氢铵水、乙腈)得到17(15.5mg，21％)。LC-MS(ESI):m/z 565.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.19(1H,s),8.65(1H,d,J＝1.6Hz),7.77(1H,t,J＝53.2Hz),7.57(1H,d,J＝1.6Hz),4.51(4H,s),4.11(1H,s),3.51–3.48(2H,m),3.11–2.69(5H,m),1.49–1.41(2H,m),1.36–1.29(2H,m),1.06(6H,d,J＝6.4Hz).
实施例18化合物18的合成路线
化合物18-c的合成
微波管中加入17-g(120mg,0.24mmol)，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(153mg,0.98mmol)，RuPhos(23mg,0.049mmol)，RuPhos Pd G3(21mg,0.025mmol)，碳酸铯(245mg,0.75mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氩气置换3次。反应液氩气保护下在80℃加热3小时。反应液氩气保护下在80℃继续加热2小时。冷却至室温。旋去二氧六环，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到0/100)，得到化合物18-c(100mg，67％)。LC-MS(ESI):m/z 609.3(M+H)+.
化合物18-b的合成
反应瓶中加入18-c(100mg,0.16mmol)和乙腈(5mL)。冰浴下滴加Oxone(302mg,0.49mmol)的水(8mL)溶液。反应液冰浴反应2小时。补加Oxone(40mg,0.065mmol)。反应液冰浴反应1小时后，加入乙酸乙酯稀释，再加入少量亚硫酸氢钠固体。混合物冰浴搅拌5分钟。分液，水相乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到化合物18-b(97mg，92％)。LC-MS(ESI):m/z 663.2(M+Na)+.
化合物18-a的合成
反应瓶中加入18-b(97mg,0.15mmol)和甲醇(5mL)。冰浴冷却下加入甲醇钠(28mg,0.52mmol)。反应液冰浴反应30分钟后室温反应30分钟，TLC显示反应完全。冰浴下加入1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(90mg,0.76mmol)，搅拌至固体溶解。室温旋去溶剂，油泵干燥15分钟。加入少量干燥3A分子筛和DMF(3mL)。冰浴下加入三乙胺(0.022mL,0.16mmol)和NCS(61mg,0.46mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，稀亚硫酸氢钠溶液洗涤一次，水洗一次，洗涤液乙酸乙酯反萃一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到18-a(90mg，94％)。LC-MS(ESI):m/z 635.3(M+H)+.
化合物18的合成
反应瓶中加入18-a(90mg,0.14mmol)和二氯甲烷(3mL)。冰浴冷却下滴加三氟乙酸(1mL)。反应液冰浴氮气保护下反应1小时。室温旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)得到粗品过柱纯化(C8柱，流动相：10mM碳酸氢铵水/乙腈)得到18(24.4mg，31％)。LC-MS(ESI):m/z551.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(1H,bs),8.53(1H,d,J＝1.6Hz),7.69(1H,t,J＝53.2Hz),7.26(1H,s),3.84–3.74(4H,m),3.28–3.16(4H,m),3.05–2.90(1H,m),1.44–1.37(2H,m),1.33–1.28(2H,m),1.05(6H,d,J＝6.7Hz).
实施例19化合物19的合成路线
化合物19-d的合成
将化合物5-e(100mg,0.24mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，向其中加入碳酸铯(239mg,0.73mmol)，5-氯甲基-2,4-二甲基-1,3-噻唑盐酸盐(73mg,0.37mmol)，反应在室温下搅拌4小时后，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到化合物19-d(78mg,59％)。LC-MS(ESI):m/z 543.0(M+H)+.
化合物19-c的合成
将化合物19-d(78mg,0.14mmol)溶于乙腈(8mL)中，向其中乙酸(44mg,0.73mmol)，水(13mg,0.73mmol)，反应液降温至0℃后分三批加入二氯海因(72mg,0.40mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液在室温下减压旋蒸得到粗品，粗品与1-甲基环丙胺盐酸盐(31mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中并加入二异丙基乙胺(94mg,0.73mmol)，氮气保护下室温搅拌2h后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到化合物19-c(40mg,50％)。LC-MS(ESI):m/z 545.0(M+H)+.
化合物19-b的合成
将化合物19-c(40mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，置换氮气，将混合液降温至0℃后，在氮气保护下加入钠氢(15mg,0.37mmol)后，在0℃下加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(18mg,0.11mmol)。加毕，混合物在0℃下搅拌30min后，0℃下向反应液中分批加入5g干冰，并搅拌10分钟。反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物19-b(40mg,80％)。LC-MS(ESI):m/z 675.3(M+H)+.
化合物19-a的合成
将化合物19-b(40mg,0.06mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(8mg,0.02mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7mg,0.01mmol)，碳酸铯(19mg,0.06mmol),1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(14mg,0.09mmol)分别加入到1,4-二氧六环(3mL)中，用氮气置换2min后，封管85℃下加热搅拌10小时。将反应液冷却至室温，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1至DCM/EA＝1/1)纯化得到化合物19-a(10mg,21％)。LC-MS(ESI):m/z 795.7(M+H)+.
化合物19的合成
将化合物19-a(45mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，向其中加入三氟乙酸(2.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取，减压旋蒸得到粗品，粗品经TLC(展开剂，DCM/MeOH 10/1)纯化得到粗品后再经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物19(8mg,21％)。LC-MS(ESI):m/z 665.3(M+H)+.
实施例20化合物20的合成
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参考化合物5的合成方法，以5-b为起始反应物，使用5,6,7,8-四氢咪唑并1,5-吡嗪替代2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙基-1-酮，合成得到化合物20，LC-MS(ESI):m/z 521.1(M+H)+.
实施例21化合物21的合成路线
化合物21-d的合成
将化合物5-e(250mg,0.61mmol)，环丙基硼酸(131mg,1.53mmol)，醋酸铜(122mg,0.61mmol)，2,2'-联吡啶(96mg,0.61mmol)，碳酸钠(130mg,1.22mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，反应液在空气中70℃下搅拌2小时后，将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，减压旋蒸得到粗品，向粗品中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物21-d(200mg,73％)。LC-MS(ESI):m/z 449.0(M+H)+.
化合物21-c的合成
将化合物21-d(230mg,0.51mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中乙酸(92mg,1.54mmol)，水(28mg,1.54mmol)，反应液降温至0℃后分三批加入二氯海因(202mg,1.03mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时，将反应液在室温下减压旋蒸得到粗品，粗品与1-甲基环丙胺盐酸盐(110mg,1.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中并加入二异丙基乙胺(529mg,4.10mmol)，氮气保护下室温搅拌2h后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，DCM/EA 10/1)纯化得到化合物21-c(180mg,76％)。LC-MS(ESI):m/z 460.0(M+H)+.
化合物21-b的合成
将化合物21-c(180mg,0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和四氢呋喃(6mL)中，将混合液降温至0℃后，在氮气保护下加入钠氢(63mg,1.57mmol)和2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(131mg,0.78mmol)。加毕，反应液在0℃下搅拌30min后，0℃下向反应液中分批加入5g干冰，并搅拌10分钟，混合液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物21-b(220mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z 590.1(M+H)+.
化合物21-a的合成
将化合物21-b(100mg,0.17mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(32mg,0.07mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(29mg,0.03mmol)，碳酸铯(166mg,0.51mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中后再加入1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(53mg,0.34mmol)，用氮气置换10次后，封管78℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1至DCM/EA＝10/1)纯化得到化合物21-a(75mg,62％)。LC-MS(ESI):m/z 710.3(M+H)+.
化合物21的合成
将化合物21-a(90mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(2mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，减压旋蒸得到粗品，粗品经粗品经TLC(展开剂，DCM/MeOH10/1)纯化得到粗品后再经HPLC(碱性条件)纯化得到化合物21(23mg,31％)。LC-MS(ESI):m/z 580.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.69(t,J＝56.0Hz,1H),7.55(s,1H),4.85-4.76(m,1H),4.65-4.40(m,1H),4.19-3.94(m,1H),3.56-3.46(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.87-2.64(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.28-1.21(m,3H),1.08-1.02(m,9H),0.65-0.61(m,2H),0.41-0.36(m,2H).
实施例22化合物22的合成路线
化合物22-d的合成
将化合物5-e(141mg，0.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向其中加入碘乙烷(0.055mL,0.69mmol)，Cs2CO3(338mg,1.04mmol)。反应在40℃下搅拌过夜，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水洗涤(60mLX6)，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝20/1)纯化得到化合物22-d(85mg，56％)。LC-MS(ESI):m/z＝437.1(M+H)+.
化合物22-c的合成
将化合物22-d(85mg,0.20mmol)溶于乙腈(5mL)中，反应液降温至0℃后,向其中乙酸(0.056mL，0.97mmol)，水(0.018mL,0.97mmol)，分三批加入二氯海因(77mg,0.40mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。将反应液在室温下减压旋蒸得到粗品。粗品溶于DCM(5mL)，冷却至0℃，同时慢慢加入1-甲基环丙胺盐酸盐(43mg,0.40mmol)和二异丙基乙胺(50μL)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液，最后加入二异丙基乙胺(0.14mL,0.76mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物22-c(54mg，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝448.0(M+H)+.
化合物22-b的合成
反应瓶中加入22-c(162mg,0.36mmol)和DMF(4.5mL)，冰浴下加入碳酸铯(295mg,0.90mmol)。反应液在冰浴下搅拌5分钟，然后加入SEMCl(79mg,0.47mmol)。反应液室温搅拌1小时。加入碳酸铯(118mg,0.36mmol)和SEMCl(39mg,0.24mmol)。反应液室温搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到化合物22-b(180mg，86％)。LC-MS(ESI):m/z 595.0(M+NH4)+.
化合物22-a的合成
微波管中加入RuPhos(19mg,0.041mmol)，RuPhos Pd G3(17mg,0.020mmol)，碳酸铯(135mg,0.41mmol)。注射器加入22-b(80mg,0.14mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液。氮气置换2次。注射器加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(64mg,0.41mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液。氮气置换2次。反应液在70～75℃加热4小时。冷却至室温。另外一微波管中加入RuPhos(19mg,0.041mmol)，RuPhos Pd G3(17mg,0.020mmol)，碳酸铯(135mg,0.41mmol)。注射器加入22-b(80mg,0.14mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液。氮气置换2次。注射器加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(64mg,0.41mmol)的二氧六环(4mL)溶液。氮气置换2次。反应液在60℃加热4小时。冷却至室温。合并两个反应液，旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(硅胶柱，流动相(石油醚/二氯甲烷(4：1))/乙酸乙酯0％～70％)得到22-a(64mg，33％)。LC-MS(ESI):m/z715.4(M+NH4)+.
化合物22的合成
反应瓶中加入22-a(64mg,0.092mmol)，冰浴冷却下加入二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)。反应液冰浴反应10分钟后室温反应2小时。旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，粗品过柱纯化(C8柱，流动相：10mM碳酸氢铵水溶液、乙腈)得到22(20mg，38％)。LC-MS(ESI):m/z 568.2(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.62(1H,d,J＝1.6Hz),8.15(1H,s),7.86–7.55(2H,m),4.95–4.79(2H,m),4.55(1H,d,J＝12.8Hz),4.14(1H,d,J＝13.2Hz),3.52–3.41(1H,m),3.33–3.25(2H,m),3.04–2.91(2H,m),2.91–2.81(1H,m),2.79–2.67(1H,m),1.53(3H,t,J＝7.2Hz),1.11–1.03(6H,m),1.03(3H,s),0.66–0.60(2H,m),0.45–0.35(2H,m).
实施例23化合物23的合成路线
化合物23-d的合成
室温下，往5-e(200mg，0.49mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(101mg，0.73mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.14mL，0.98mmol)。加毕，反应物室温搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物23-d(200mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z＝491.0[M+H]+.
化合物23-c的合成
往23-d(200mg，0.41mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入醋酸(0.093mL，1.63mmol)和H2O(0.030mL，1.67mmol)。将混合物冷却至0℃，小心加入二氯海因(161mg，0.82mmol)。加毕，反应物在0℃搅拌1小时。反应结束后，室温减压浓缩，油泵干燥30分钟，得到磺酰氯化合物粗品。将此粗品溶于DCM(10mL)，冷却至0℃，加入1-甲基环丙胺盐酸盐(66mg，0.61mmol)，三乙胺(0.28mL，2.04mmol)。反应液升至室温搅拌半小时。反应结束后，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗产品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到23-c(150mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z＝502.0[M+H]+.
化合物23-b的合成
将化合物23-c(150mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，将混合液降温至0℃后，在氮气保护下加入钠氢(48mg,1.20mmol)和2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(100mg,0.60mmol)。加毕，反应液在0℃下搅拌30min后，0℃下向反应液中分批加入5g干冰，并搅拌10分钟，混合液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝10/1)纯化得到化合物23-b(148mg,78％)。
化合物23-a的合成
将化合物23-b(112mg,0.18mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(33mg,0.07mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(30mg,0.04mmol)，碳酸铯(173mg,0.53mmol)加入到1,4-二氧六环(12mL)中后再加入1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(55mg,0.35mmol)，用氮气置换10次后，封管67℃下加热搅拌8小时。将反应液冷却至室温，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1至1/1)纯化得到化合物23-a(31mg,24％)。LC-MS(ESI):m/z 752.1(M+H)+.
化合物23的合成
将化合物23-a(40mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物23(15mg,45％)。LC-MS(ESI):m/z622.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.72(t,J＝56.0Hz,1H),5.87-5.76(m,2H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.16(d,J＝12.0Hz,1H),3.45-3.35(m,1H),3.17(d,J＝8.0Hz,2H),2.99-2.75(m,4H),1.10-0.99(m,9H),0.69-0.60(m,2H),0.42-0.37(m,2H).
实施例24化合物24的合成路线
化合物24-a的合成
将化合物17-b(100mg,0.17mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(32mg,0.07mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(29mg,0.04mmol)，碳酸铯(170mg,0.52mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中并在室温下搅拌5分钟后再加入环丙基(哌嗪-1-基)甲基酮(54mg,0.35mmol)，用氮气置换12次后，封管62℃下加热搅拌12小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1至DCM/EA3/1)纯化得到化合物24-a(105mg,87％)。LC-MS(ESI):m/z 1385.6(2M+H)+.
化合物24的合成
将化合物24-a(145mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经HPLC(碱性条件)纯化得到化合物24(35mg,30％)。LC-MS(ESI):m/z 563.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),8.65(s,1H),7.71(t,J＝52.0Hz,1H),7.58(s,1H),4.52(s,3H),4.45-4.35(m,1H),3.62-3.47(m,2H),3.09-2.68(m,3H),2.58-2.50(m,2H),1.46-1.22(m,5H),0.80-0.74(m,4H).
实施例25化合物25的合成路线
化合物25-a的合成
微波管中加入5-b(30mg，0.053mmol)，吗啉(14mg，0.088mmol)，Xantphos(6.13mg，0.011mmol)，Pd2dba3(4.85mg，0.005mmol)，碳酸铯(52mg，0.16mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在85℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物25-a(25mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z 1251.6(2M+Na+)+.
化合物25的合成
反应瓶中加入25-a(25mg，0.041mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应5小时，室温浓缩除去溶剂。加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化得到化合物25(8mg，41％)。LC-MS(ESI):m/z 485.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.58(1H,d,J＝1.6Hz),7.70(1H,t,J＝52.8Hz),7.55(1H,d,J＝1.2Hz),4.49(3H,s),3.75-4.11(4H,m),2.80-3.29(4H,m),1.03(3H,s),0.58-0.66(2H,m),0.34-0.41(2H,m).
实施例26化合物26的合成路线
化合物26-f的合成
反应瓶中加入17-f(160mg,0.40mmol)和DMF(3mL)。冰浴下加入碳酸铯(385mg,1.18mmol)，搅拌5分钟，滴加碘乙烷(120mg,0.77mmol)。反应液室温反应2小时。常温旋蒸5分钟，乙酸乙酯稀释，水洗两次，水相乙酸乙酯反萃1次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到26-f(171mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 432.9(M+H)+.
化合物26-e的合成
反应瓶中加入26-f(171mg,0.40mmol)和乙腈(7mL)。冰浴下滴加Oxone(729mg,1.19mmol)的水(7mL)溶液。反应液冰浴反应1小时。乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到26-e(177mg，99％)。
化合物26-d的合成
冰浴下，往26-e(200mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入m-CPBA(231mg,1.34mmol)。加毕，反应物保持0℃温搅拌1小时。反应结束后，室温下旋转蒸发除26-d(150mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝929.0[2M+H]+.
化合物26-c的合成
反应瓶中加入26-d(150mg，0.32mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)。将反应物用冰浴冷却至0℃，加入甲醇钠(52mg，0.97mmol)，反应液保持在冰浴下反应1小时。加入1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(153mg,1.29mmol)，常温浓缩除去溶剂，再真空干燥20分钟。加入DMF(8mL)和少量3A分子筛。冰浴下搅拌3分钟后，加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)和1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(38mg，0.32mmol)。然后冰浴加入NCS(86mg，0.65mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。乙酸乙酯稀释，亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到26-c(100mg，68％)。LC-MS(ESI):m/z＝459.0[M+H]+.
化合物26-b的合成
反应瓶中加入26-c(100mg，0.22mmol)和DCM(10mL)，冰浴下加入三乙胺(0.12mL，0.87mmol)，以及SEMCl(0.077mL，0.44mmol)，加毕，升至室温搅拌1小时。反应液用甲醇(0.25mL)冰浴下淬灭，继续搅拌10分钟。结束后低温浓缩除去溶剂，粗品经过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物26-b(110mg，86％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H]+.
化合物26-a的合成
微波管中加入26-b(110mg，0.19mmol)，1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(58mg，0.37mmol)，Ruphos(35mg，0.075mmol)，Ruphos Pd G3(31mg，0.037mmol)，碳酸铯(183mg，0.56mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物26-a(110mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z 1417.4[2M+H]+.
化合物26的合成
反应瓶中加入26-a(110mg，0.16mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化得到化合物26(10mg，11％)。LC-MS(ESI):m/z 579.1[M+H]+.
实施例27化合物27的合成路线
化合物27-a的合成
微波管中加入5-b(80mg，0.14mmol)，环丙基-哌嗪-1-基-甲基酮(44mg，0.28mmol)，Xantphos(16mg，0.028mmol)，Pd2dba3(13mg，0.014mmol)，碳酸铯(139mg，0.44mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在85℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物27-a(70mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z 704.0[M+Na]+.
化合物27的合成
反应瓶中加入27-a(70mg，0.10mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物27(15mg，26％)。LC-MS(ESI):m/z 552.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.59(1H,s),8.14(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.57(1H,s),4.51(3H,s),4.15-4.58(2H,m),3.40-3.80(2H,m),2.60-3.23(4H,m),2.02-2.13(1H,m),1.03(3H,s),0.71-0.91(4H,m),0.58-0.68(2H,m),0.34-0.45(2H,m).
实施例28化合物28合成路线
化合物28-h的合成
反应瓶中加入氯磺酸(30mL)，冰浴下10分钟内分批加入1-甲基-3-甲氧羰基吲唑(10g,52.58mmol)。室温反应5分钟。反应液65℃搅拌18小时(加尾气干燥吸收装置)。反应液冷却至室温。滴加到300g冰中，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到28-h(13.5g,89％)。
化合物28-g的合成
反应瓶中加入28-h(13.5g,46.76mmol)和二氯甲烷(135mL)。冰浴下加入二溴海因(13.37g,46.76mmol)。悬浊液滴加三氟甲磺酸(5mL)。反应液冰浴搅拌10分钟后室温搅拌1.5小时。悬浊液滴加三氟甲磺酸(5mL)。加入二氯甲烷(60mL)。反应液室温搅拌1.5小时。反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取两次，水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100：0～60：40)得到产物28-g(10.1g，59％)。
化合物28-f的合成
反应瓶中加入1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(7.05g,59.46mmol)，吡啶(35mL)和少量3A分子筛。冰浴搅拌5分钟。冰浴5分钟内滴加28-g(10.1g,27.48mmol)的二氯甲烷(70mL)含分子筛的干燥溶液。冰浴反应10分钟后室温反应2小时。旋去溶剂。加入冰水和硫酸氢钠固体到pH＝6～7，加入石油醚，过滤，滤饼硫酸氢钠水洗，水洗，石油醚洗。水相乙酸乙酯萃取，萃取液水洗，蒸干，乙酸乙酯石油醚打浆，合并固体，真空干燥得到28-f(11.3g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 412.9(M+H)+.
化合物28-e的合成
反应瓶中加入28-f(11.3g,27.34mmol)和二氯甲烷(150mL)。冰浴下加入三乙胺(12.5mL,89.93mmol)并搅拌10分钟。冰浴下滴加SEMCl(8.0mL,45.20mmol)并搅拌10分钟。室温水浴搅拌1.5小时。室温旋去溶剂，加入水和乙酸乙酯，充分搅拌后过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，蒸干得到28-e(14.8g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 560.1(M+NH4)+.
化合物28-d的合成
反应瓶中加入28-e(14.8g,27.23mmol)，无水乙醇(150mL)和水合肼(10mL,206.15mmol)。反应液52℃加热搅拌7小时。反应液冷却到室温。室温旋去溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到28-d(14.5g，98％)。LC-MS(ESI):m/z 1084.8(2M+H)+.
化合物28-c的合成
反应瓶中加入28-d(14.5g,26.68mmol)和二氯甲烷(150mL)。冰浴下滴加三乙胺(5.19mL,37.35mmol)。冰浴搅拌5分钟。冰浴滴加二氟乙酸酐(3.25mL,28.01mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。加入甲醇(2.5mL)，冰浴到室温搅拌20分钟。室温旋去溶剂。反应瓶中加入水和乙酸乙酯，分液，水相萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到60/40)得到28-c(13.2g，80％)。LC-MS(ESI):m/z 638.0(M+NH4)+.
化合物28-b的合成
反应瓶中加入28-c(11.3g,18.18mmol)，劳森试剂(17.75g,43.89mmol)和THF(200mL)。反应液直接80℃氩气保护下加热搅拌10小时。冷却至室温，旋去溶剂。粗品乙酸乙酯/石油醚混合液稀释，碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品加入氨甲醇/甲醇/二氯甲烷(1：1：20)溶液(200mL)，室温搅拌2小时。蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到70/30)得到28-b(5.8g，51％)。LC-MS(ESI):m/z619.0(M+H)+.
化合物28-a的合成
室温下将化合物28-b(30mg,0.048mmol)，苯硼酸(18mg,0.15mmol)，四(三苯基膦)钯(6mg,0.0050mmol)，Cs2CO3(31mg,0.096mmol)，加入混合溶剂1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，反应混合物在100℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(60mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝10:1)，得到化合物28-a(20mg,67％)。LC-MS(ESI):m/z＝617.1[M+1]+.
化合物28的合成
将化合物28-a(20mg,0.032mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Prep-TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物28(5mg,32％)。LC-MS(ESI):m/z＝487.0[M+1]+.
实施例29化合物29的合成路线
化合物29-a的合成
微波管中加入28-b(90mg，0.15mmol)，吗啉(25mg，0.29mmol)，Ruphos(27mg，0.058mmol)，Ruphos Pd G3(24mg，0.029mmol)，碳酸铯(142mg，0.44mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物29-a(70mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 1251.2[2M+H]+.
化合物29的合成
反应瓶中加入29-a(70mg，0.11mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物29(20mg，36％)。LC-MS(ESI):m/z496.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.22(1H,s),8.64(1H,s),7.01(1H,t,J＝53.2Hz),7.56(1H,s),4.50(3H,s),3.70-3.99(4H,m),2.85-3.26(4H,m),1.39-1.49(2H,m),1.25-1.36(2H,m).
实施例30化合物30的合成路线
化合物30-e的合成
将化合物17-f(880mg，2.17mmol)，碳酸钾(601mg，4.35mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(757mg，3.26mmol)，反应在室温下搅拌2小时后，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂并减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝10/1)纯化得到化合物30-e(263mg，25％)。LC-MS(ESI):m/z 486.8(M+H)+.
化合物30-d的合成
将化合物30-e(163mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下向其中分批加入间氯过氧化苯甲酸(204mg,1.00mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL),水(50mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，水(100mL)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1至PE:DCM(4:1)/EA 3/1)纯化得到化合物30-d(153mg,88％)直接用于下一步反应.LC-MS(ESI):m/z 518.8(M+H)+.
化合物30-c的合成
将化合物30-d(153mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，甲醇(4mL)中，在0℃下向其中加入甲醇钠(48mg,0.89mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时后，向其中加入1-氨基-环丙基腈盐酸盐(140mg,1.18mmol)后，室温下搅拌10分钟并减压旋蒸得到粗品并在油泵真空干燥1.5小时，将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，0℃下向其中加入三乙胺(33mg,0.32mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(118mg,0.89mmol)，反应在室温下搅拌2小时，向其中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，水(50mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品30-c(190mg)并直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 512.6(M+H)+.
化合物30-b的合成
将化合物30-c(190mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入三乙胺(112mg,1.11mmol)，并滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(124mg,0.74mmol)。加毕，反应液在室温下搅拌2小时后，向反应液中加入甲醇(0.5mL)，并搅拌10分钟，混合液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物30-b(110mg,46％)。LC-MS(ESI):m/z 642.9(M+H)+.
化合物30-a的合成
将化合物30-b(43mg,0.07mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(12mg,0.03mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11mg,0.01mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中并在室温下搅拌10分钟后再加入1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(21mg,0.13mmol)，用氮气置换10次后，封管72℃下加热搅拌16小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1至1/1)纯化得到化合物30-a(10mg,20％)。LC-MS(ESI):m/z 763.1(M+H)+.
化合物30的合成
将化合物30-a(53mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经HPLC(碱性条件)纯化得到化合物30(9mg,20％)。LC-MS(ESI):m/z633.1(M+H)+.
实施例31化合物31合成路线
化合物31-a的合成
室温下将化合物28-b(50mg，0.081mmol)，4-(三正丁基锡基)嘧啶(45mg,0.12mmol)，四(三苯基膦)钯(9mg，0.0080mmol)，LiCl(0.1mg，0.0020mmol)加入溶剂甲苯(5mL)中，反应混合物在110℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝10:1)，得到化合物31-a(25mg，50％)。LC-MS(ESI):m/z＝619.2[M+H]+.
化合物31的合成
将化合物31-a(25mg，0.040mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Pre-TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物31(5mg，25％)。LC-MS(ESI):m/z＝489.0[M+1]+.
实施例32化合物32的合成路线
化合物32-a的合成
将化合物17-b(145mg,0.25mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(47mg,0.10mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(42mg,0.05mmol)，碳酸铯(246mg,0.76mmol)加入到1,4-二氧六环(13mL)中并在室温下搅拌5分钟后再加入1-乙酰基哌嗪(32mg,0.25mmol)，用氮气置换12次后，封管62℃下加热搅拌12小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝10/1至1/1)纯化得到化合物32-a(100mg,59％)。LC-MS(ESI):m/z 667.0(M+H)+.
化合物32的合成
将化合物32-a(100mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，减压旋蒸得到粗品，粗品经HPLC(碱性条件)纯化得到化合物32(32mg,40％)。LC-MS(ESI):m/z 537.1(M+H)+；1H NMR((400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),8.65(s,1H),7.71(t,J＝52.0Hz,1H),7.56(s,1H),4.51(s,3H),4.48-4.36(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.16-2.58(m,4H),2.09(s,3H),1.46-1.29(m,4H).
实施例33化合物33的合成路线
化合物33-a的合成
微波管中加入28-b(80mg，0.13mmol)，哌嗪-1-羧酸二甲胺(41mg，0.26mmol)，Ruphos(24mg，0.052mmol)，Ruphos Pd G3(22mg，0.026mmol)，碳酸铯(126mg，0.39mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物33-a(70mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 696.2[M+H]+.
化合物33的合成
反应瓶中加入33-a(70mg，0.10mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：2)，得到化合物33(20mg，35％)。LC-MS(ESI):m/z 566.1[M+H]+.
实施例34化合物34的合成路线
化合物34-a的合成
微波管中加入28-b(30mg，0.048mmol)，1-甲烷磺酰哌嗪(16mg，0.096mmol)，Ruphos(9mg，0.019mmol)，Ruphos Pd G3(8mg，0.010mmol)，碳酸铯(47mg，0.15mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物34-a(25mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z 703.1[M+H]+.
化合物34的合成
反应瓶中加入34-a(25mg，0.036mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：2)，得到化合物34(10mg，49％)。LC-MS(ESI):m/z 573.0[M+H]+.
实施例35化合物35的合成路线
化合物35-a的合成
反应瓶中加入28-b(80mg，0.13mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物35-a(50mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z488.9[M+H]+.
化合物35的合成
微波管中加入35-a(30mg，0.061mmol)，(S)-2-甲基***啉(12mg，0.12mmol)，Ruphos(12mg，0.025mmol)，Ruphos Pd G3(10mg，0.012mmol)，碳酸铯(60mg，0.18mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。次日，反应液升温至90℃搅拌4小时。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经Prep-TLC(PE：EA＝1：1)，得到化合物35(8mg，26％)。LC-MS(ESI):m/z 510.1[M+H]+.
实施例36化合物36的合成路线
化合物36-a的合成
微波管中加入28-b(30mg，0.048mmol)，1-苯甲酰哌嗪(18mg，0.096mmol)，Ruphos(9mg，0.019mmol)，Ruphos Pd G3(8mg，0.010mmol)，碳酸铯(47mg，0.15mmol)和1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷4：1)，0％到100％)，得到化合物36-a(25mg，71％)。LC-MS(ESI):m/z 729.1[M+H]+.
化合物36的合成
反应瓶中加入36-a(25mg，0.034mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：2)，得到化合物36(15mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z 599.1[M+H]+.
实施例37化合物37的合成路线
化合物37-a的合成
微波管中加入28-b(50mg，0.081mmol)，(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(22mg，0.16mmol)，Ruphos(15mg，0.032mmol)，Ruphos Pd G3(14mg，0.016mmol)，碳酸铯(132mg，0.40mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物37-a(40mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 640.1[M+H]+.
化合物37的合成
反应瓶中加入37-a(40mg，0.063mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：1)，得到化合物37(15mg，47％)。LC-MS(ESI):m/z 510.0[M+H]+.
实施例38化合物38的合成路线
化合物38-c的合成
往反应瓶中加入N-Boc-哌嗪(500mg，2.68mmol)，二氯甲烷(5mL)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)，然后在冰浴下滴加1-甲基-环丙烷甲酰氯(477mg，4.02mmol)，室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物38-c(700mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z＝269.1[M+H]+.
化合物38-b的合成
反应瓶中加入38-c(700mg，2.61mmol)，1,4-二氧六环(10mL)。冰浴下滴加盐酸二氧六环溶液(4M，4.66mL，18.63mmol)，反应液在室温搅拌过夜。次日，反应液过滤，所得白色滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤，真空干燥，得到化合物38-b(400mg，75％)。LC-MS(ESI):m/z169.0[M+H]+.
化合物38-a的合成
微波管中加入28-b(45mg，0.073mmol)，38-b(30mg，0.15mmol)，Ruphos(14mg，0.029mmol)，Ruphos Pd G3(12mg，0.015mmol)，碳酸铯(118mg，0.36mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物38-a(40mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z 707.1[M+H]+.
化合物38的合成
反应瓶中加入38-a(40mg，0.057mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC得到化合物38(15mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z 577.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.12(1H,bs),8.65(1H,d,J＝1.6Hz),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.58(1H,d,J＝1.6Hz),4.52(3H,s),4.18-4.49(2H,m),3.04-3.43(4H,m),2.70-3.02(2H,m),1.38-1.51(2H,m),1.30-1.35(2H,m),1.29(3H,s),0.83-0.89(2H,m),0.55-0.62(2H,m).
实施例39化合物39的合成
参考化合物30的合成方法，以30-b为起始反应物，使用38-b替代1-(2-甲丙酮基)-哌嗪，合成得到化合物39，LC-MS(ESI):m/z 645.0(M+H)+.
实施例40化合物40的合成路线
化合物40-b的合成
将化合物1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(100mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入二异丙基乙胺(185mg,1.43mmol)后，将体系冷却至0℃后，向其中滴加异丁酰氯(61mg,0.57mmol)，加毕，反应在室温下搅拌2小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取2次，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1至1/5)纯化得到化合物40-b(75mg,56％)。LC-MS(ESI):m/z 280.2(M+H)+.
化合物40-a的合成
将化合物28-b(55mg,0.09mmol)，40-b(37mg,0.13mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.02mmol)，碳酸钾(37mg,0.27mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)，水(0.5mL)中，将反应液用氮气置换10次后，封管100℃下加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1到1/1)纯化得到化合物40-a(60mg,98％)。LC-MS(ESI):m/z692.1(M+H)+.
化合物40的合成
将化合物40-a(70mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，减压旋蒸得到粗品，粗品经HPLC(碱性条件)纯化得到化合物40(30mg,53％)。LC-MS(ESI):m/z 562.2(M+H)+.
实施例41化合物41合成路线
化合物41-a的合成
室温下将28-b(100mg,0.16mmol)，1-(6-哒嗪基)哌嗪(53mg,0.32mmol)，RuPhosPd G3(27mg,0.032mmol)，RuPhos(30mg,0.065mmol)，Cs2CO3(105mg,0.32mmol)，1,4-二氧六环(6mL)加入25mL封管中，反应混合物在90℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物41-a(65mg,57％)。LC-MS(ESI):m/z＝703.1[M+H]+.
化合物41的合成
将化合物41-a(65mg,0.092mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到化合物41(9mg，17％)。LC-MS(ESI):m/z＝573.0[M+H]+.
实施例42化合物42合成路线
化合物42-a的合成
室温下将化合物28-b(50mg,0.081mmol)，4-羟基哌啶(16mg,0.16mmol)，RuPhosPd G3(14mg,0.016mmol)，RuPhos(15mg,0.032mmol)，Cs2CO3(79mg,0.24mmol)，1,4-二氧六环(5mL)加入25mL封管中，反应混合物在90℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(60mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物42-a(13mg,25％)。LC-MS(ESI):m/z＝640.2[M+H]+.
化合物42的合成
将化合物42-a(13mg,0.020mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Pre-HPLC(TFA法)纯化得到化合物42(2mg,19％)。LC-MS(ESI):m/z＝510.1[M+H]+.
实施例43化合物43合成路线
化合物43-a的合成
室温下将28-b(50mg,0.081mmol)，N-(2-吡啶甲酰基)哌嗪(31mg,0.16mmol)，RuPhos Pd G3(13.50mg,0.016mmol)，RuPhos(15mg,0.032mmol)，Cs2CO3(79mg,0.24mmol)，1,4-二氧六环(5mL)加入25mL封管中，反应混合物在90℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物43-a(40mg,68％)。LC-MS(ESI):m/z＝730.1[M+H]+.
化合物43的合成
将化合物43-a(40mg,0.055mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Pre-HPLC(TFA法)纯化得到化合物43(2mg,6.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+H]+.
实施例44化合物44合成路线
化合物44-a的合成
室温下将28-b(100mg,0.16mmol)，4-羟甲基哌啶(37mg,0.32mmol)，RuPhos Pd G3(27mg,0.032mmol)，RuPhos(30mg,0.065mmol)，Cs2CO3(105mg,0.32mmol)，1,4-二氧六环(6mL)加入25mL封管中，反应混合物在90℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物44-a(85mg,81％)。LC-MS(ESI):m/z＝654.1[M+H]+.
化合物44的合成
将化合物44-a(85mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Prep-HPLC(NH4HCO3法)纯化得到化合物44(2mg,2.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝524.0[M+H]+.
实施例45化合物45的合成路线
化合物45-a的合成
微波管中加入28-b(50mg，0.081mmol)，1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(23mg，0.16mmol)，Ruphos(15mg，0.032mmol)，Ruphos Pd G3(14mg，0.016mmol)，碳酸铯(79mg，0.24mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物45-a(40mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z681.1[M+H]+.
化合物45的合成
反应瓶中加入45-a(40mg，0.059mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：2)，得到化合物45(20mg，62％)。LC-MS(ESI):m/z 551.1[M+H]+.
实施例46化合物46的合成路线
化合物46-a的合成
微波管中加入28-b(50mg，0.081mmol)，2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷(21mg，0.16mmol)，Ruphos(15mg，0.032mmol)，Ruphos Pd G3(14mg，0.016mmol)，碳酸铯(79mg，0.24mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物46-a(40mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 666.1[M+H]+.
化合物46的合成
反应瓶中加入46-a(40mg，0.060mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：2)，得到化合物46(15mg，47％)。LC-MS(ESI):m/z 536.0[M+H]+.
实施例47化合物47合成路线
化合物47-a的合成
室温下将28-b(100mg,0.16mmol)，2,2,2-三氟-1-(哌嗪-1-基)乙酮(59mg,0.32mmol)，RuPhos Pd G3(27mg,0.032mmol)，RuPhos(30mg,0.065mmol)，Cs2CO3(105mg,0.32mmol)，1,4-二氧六环(6mL)加入25mL封管中，反应混合物在90℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物47-a(77mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z＝721.1[M+H]+.
化合物47的合成
将化合物47-a(77mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入水(30mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(60mLx3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经Prep-TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到化合物47(35mg,55％)。LC-MS(ESI):m/z＝591.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(1H,s),8.67(1H,d,J＝1.2Hz),7.70(1H,d,J＝53.2Hz),7.61(1H,d,J＝1.2Hz),4.52(3H,s),4.49-4.29(1H,m),4.08-3.63(2H,m),3.62-3.35(3H,m),3.20-2.72(2H,m),1.46-1.39(2H,m),1.35-1.27(2H,m).
实施例48化合物48的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用1-(异丙基磺酰基)哌嗪替代吗啉，合成得到化合物48，LC-MS(ESI):m/z 601.1[M+H]+.
实施例49化合物49的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用N-异丁基哌嗪替代吗啉，合成得到化合物49。LC-MS(ESI):m/z 551.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.18(1H,s),8.62(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.56(1H,s),4.48(3H,s),2.72-3.30(6H,m),2.23-2.45(2H,m),2.17(2H,d,J＝7.2Hz),1.77-1.89(1H,m),1.39-1.49(2H,m),1.29-1.35(2H,m),0.96(6H,d,J＝6.4Hz).
实施例50化合物50的合成路线
化合物50-c的合成
往反应瓶中加入N-Boc-哌嗪(500mg，2.68mmol)，二氯甲烷(10mL)，DMAP(618mg，3.22mmol)和EDCI(618mg，3.22mmol)，然后加入2-甲基丁酸(0.35mL，3.22mmol)，室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚：0％到50％)，得到化合物50-c(700mg，96％)。LC-MS(ESI):m/z＝271.2[M+H]+.
化合物50-b的合成
反应瓶中加入50-c(700mg，2.59mmol)，1,4-二氧六环(10mL)。冰浴下滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，3.24mL，12.96mmol)，反应液在室温搅拌过夜。次日，反应液过滤，所得白色滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤，真空干燥，得到化合物50-b(400mg，75％)。LC-MS(ESI):m/z 171.2[M+H]+.
化合物50的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用50-b替代吗啉，合成得到化合物50。LC-MS(ESI):m/z 579.1[M+H]+.
实施例51化合物51的合成路线
化合物51-c的合成
往反应瓶中加入N-Boc-哌嗪(500mg，2.68mmol)，二氯甲烷(5mL)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)，然后在冰浴下滴加1-吡咯烷羰酰氯(0.59mL，5.37mmol)，室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物51-c(700mg，92％)。LC-MS(ESI):m/z＝284.2[M+H]+.
化合物51-b的合成
反应瓶中加入51-c(700mg，2.47mmol)，1,4-二氧六环(10mL)。冰浴下滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，3.09mL，12.35mmol)，反应液在室温搅拌过夜。次日，反应液过滤，所得白色滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤，真空干燥，得到化合物51-b(400mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 184.2[M+H]+.
化合物51的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用51-b替代吗啉，合成得到化合物51。LC-MS(ESI):m/z 592.1[M+H]+.
实施例52化合物52的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用3,3,3-三氟-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮替代吗啉，合成得到化合物52。LC-MS(ESI):m/z＝605.1[M+H]+.
实施例53化合物53的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用N-苯基哌嗪替代吗啉，合成得到化合物53。LC-MS(ESI):m/z＝571.0[M+H]+.
实施例54化合物54的合成
参考化合物17的合成方法，以17-b为起始反应物，使用1-异丙基哌嗪替代2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮，合成得到化合物54。LC-MS(ESI):m/z 537.1(M+H)+.
实施例55化合物55的合成路线
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化合物55-e的合成
室温下，往17-f(400mg，0.99mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入氟化钾(115mg，1.98mmol)和溴氟甲基膦酸二乙酯(0.35mL，1.98mmol)。加毕，反应物升温至35℃搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物55-e(120mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z＝454.9[M+H]+.
化合物55-d的合成
冰浴下，往55-e(120mg，0.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入m-CPBA(137mg,0.79mmol)。加毕，反应物保持0℃温搅拌1小时。反应结束后，室温下旋转蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物55-d(100mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z＝487.0[M+H]+.
化合物55-c的合成
反应瓶中加入55-d(100mg，0.21mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)。将反应物用冰浴冷却至0℃，加入甲醇钠(33mg，0.62mmol)，反应液保持在冰浴下反应1小时。加入1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(97mg,0.82mmol)，常温浓缩除去溶剂，再真空干燥20分钟。加入DMF(8mL)和少量3A分子筛。冰浴下搅拌3分钟后，加入三乙胺(0.06mL，0.41mmol)和1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(24mg，0.21mmol)。然后冰浴加入NCS(55mg，0.41mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。乙酸乙酯稀释，亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到55-c(80mg，81％)。LC-MS(ESI):m/z＝480.9[M+H]+.
化合物55-b的合成
反应瓶中加入55-c(80mg，0.17mmol)和DCM(10mL)，冰浴下加入三乙胺(0.093mL，0.67mmol)，以及SEMCl(0.059mL，0.33mmol)，加毕，升至室温搅拌1小时。反应液用甲醇(0.25mL)冰浴下淬灭，继续搅拌10分钟。结束后低温浓缩除去溶剂，粗品经过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物55-b(85mg，84％)。LC-MS(ESI):m/z＝611.0[M+H]+.
化合物55-a的合成
微波管中加入55-b(60mg，0.098mmol)，1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(31mg，0.20mmol)，Ruphos(18mg，0.039mmol)，Ruphos Pd G3(16mg，0.020mmol)，碳酸铯(96mg，0.30mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，旋去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物55-a(40mg，56％)。LC-MS(ESI):m/z 731.1[M+H]+.
化合物55的合成
反应瓶中加入55-a(40mg，0.055mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化得到化合物55(10mg，30％)。LC-MS(ESI):m/z 601.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.08(1H,bs),8.60(1H,t,J＝57.2Hz),7.92(1H,s),7.79(1H,t,J＝52.8Hz),6.96(1H,s),3.35-3.88(8H,m),2.91-3.03(1H,m),1.39-1.49(2H,m),1.27-1.35(2H,m),1.05(6H,d,J＝6.4Hz).
实施例56化合物56的合成路线
化合物56-c的合成
反应瓶中加入28-d(0.48g，0.88mmol)和二氯甲烷(10mL)。冰浴下滴加三乙胺(0.18mL，1.33mmol)。冰浴搅拌5分钟。冰浴滴加乙酸酐(0.087mL，0.93mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。加入甲醇(2.5mL)，冰浴到室温搅拌20分钟。室温旋去溶剂。反应瓶中加入水和乙酸乙酯，分液，水相萃取一次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到60/40)得到56-c(0.45g，87％)。LC-MS(ESI):m/z 585.0[M+H]+.
化合物56-b的合成
反应瓶中加入56-c(0.45g，0.77mmol)，劳森试剂(0.78g，1.92mmol)和THF(20mL)。反应液直接80℃氮气保护下加热搅拌10小时。冷却至室温，旋去溶剂。粗品乙酸乙酯/石油醚混合液稀释，碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品加入氨甲醇/甲醇/二氯甲烷(1：1：20)溶液(20mL)，室温搅拌2小时。蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到70/30)得到56-b(0.2g，45％)。LC-MS(ESI):m/z 583.0[M+H]+.
化合物56-a的合成
微波管中加入56-b(80mg，0.14mmol)，1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(43mg，0.27mmol)，Ruphos(26mg，0.055mmol)，Ruphos Pd G3(23mg，0.027mmol)，碳酸铯(134mg，0.41mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物56-a(60mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z659.4[M+H]+.
化合物56的合成
反应瓶中加入56-a(60mg，0.091mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE：EA＝1：2)纯化得到化合物56(25mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 529.2[M+H]+.
实施例57化合物57的合成路线
化合物57-f的合成
反应瓶中加入5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(2.55g,9.997mmol)，DMF(12.5mL)和乙醇(12.5mL)。室温滴加水合肼(2.5mL,51.538mmol)。反应液55℃加热搅拌6小时。旋去乙醇，倒入冰水中，过滤，干燥得到57-f(2.40g，94％)。LC-MS(ESI):m/z 255.0(M+H)+.
化合物57-e的合成
反应瓶中加入57-f(2.40g,9.41mmol)，二氯甲烷(20mL)和DMF(10mL)。冰浴下加入三乙胺(1.962mL,14.114mmol)。冰浴分批滴加二氟乙酸酐(1.97g,11.291mmol)(6次，每5分钟一次)。滴加完后反应液冰浴搅拌30分钟。旋去二氯甲烷。残余混悬液加入冰水中，过滤，干燥得到57-e(2.9g，93％)。LC-MS(ESI):m/z 332.9(M+H)+.
化合物57-d的合成
反应瓶中加入57-e(2.9g,8.706mmol)，劳森试剂(4.6g,11.373mmol)和四氢呋喃(40mL)。反应液氮气保护下加热回流3小时。冷却到室温，旋去溶剂。加入乙酸乙酯，二氯甲烷，石油醚稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗2次，饱和食盐水洗一次，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20，拌样乙酸乙酯，产物溶解度很差，拖尾)，得到化合物57-d(2.5g，87％)。LC-MS(ESI):m/z330.8(M+H)+.
化合物57-c的合成
反应瓶中顺序加入57-d(500mg,1.510mmol)，Pd2(dba)3(69.13mg,0.075mmol)，XANT PHOS(87.37mg,0.151mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，DIPEA(586mg,4.534mmol)和3-巯基丙酸甲酯(362.90mg,3.020mmol)。氮气置换3次。反应液110℃加热搅拌3小时，大量固体析出。冷却至室温，旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，水洗2次，悬浊液旋干得到57-c(559mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z371.0(M+H)+.
化合物57-b的合成
反应瓶中加入57-c(559mg,1.51mmol)，二氯甲烷(20mL)。冰浴下加入m-CPBA(651mg,3.773mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。补加m-CPBA(469mg,2.72mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。室温旋去溶剂，乙酸乙酯稀释，5％碳酸氢钠水溶液洗涤5次，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物57-b(450mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z403.0(M+H)+.
化合物57-a的合成
室温下，往57-b(100mg，0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(69mg，0.50mmol)和4-氟溴苄(71mg，0.37mmol)。加毕，反应物室温搅拌6小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物57-a(100mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z＝511.1[M+H]+.
化合物57的合成
反应瓶中加入57-a(100mg，0.20mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)。将反应物用冰浴冷却至0℃，加入甲醇钠(32mg，0.59mmol)，反应液保持在冰浴下反应1小时。加入1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(93mg，0.78mmol)，常温浓缩除去溶剂，再真空干燥20分钟。加入DMF(8mL)和少量3A分子筛。冰浴下搅拌3分钟后，加入三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(23mg，0.20mmol)。然后冰浴加入NCS(52mg，0.39mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。乙酸乙酯稀释，亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物57(50mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z 505.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.26(1H,s),8.93(1H,d,J＝1.2Hz),8.24(1H,d,J＝8.8Hz),7.98(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),7.34-7.44(2H,m),7.12-7.21(2H,m),5.91(2H,s),1.38-1.46(2H,m),1.24-1.32(2H,m).
实施例58化合物58的合成路线
化合物58-b的合成
反应瓶中加入1H-吲唑-6-甲醇(300mg，2.02mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴下，小心滴加入氯化亚砜(1.45mL，20.45mmol)。加毕，反应物升至40℃搅拌6小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，然后加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到100％)，得到化合物58-b(300mg，89％)。LC-MS(ESI):m/z＝167.1[M+H]+.
化合物58-a的合成
室温下，往57-b(50mg，0.12mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(34mg，0.25mmol)和58-b(31mg，0.19mmol)。加毕，反应物室温搅拌6小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物58-a(40mg，60％)。LC-MS(ESI):m/z＝533.1[M+H]+.
化合物58的合成
反应瓶中加入58-a(40mg，0.075mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)。将反应物用冰浴冷却至0℃，加入甲醇钠(12mg，0.23mmol)，反应液保持在冰浴下反应1小时。加入1-甲基环丙胺盐酸盐(32mg，0.30mmol)，常温浓缩除去溶剂，再真空干燥20分钟。加入DMF(8mL)和少量3A分子筛。冰浴下搅拌3分钟后，加入三乙胺(0.02mL，0.15mmol)和1-甲基环丙胺盐酸盐(8mg，0.075mmol)。然后冰浴加入NCS(20mg，0.15mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。乙酸乙酯稀释，亚硫酸氢钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品经Prep-HPLC纯化得到58(15mg，39％)。LC-MS(ESI):m/z＝516.0[M+H]+.
实施例59化合物59的合成
参考化合物58的合成方法，以57-b为起始反应物，使用6-氯甲基咪唑[1,5-a]并吡啶替代58-b，合成得到化合物59。LC-MS(ESI):m/z＝516.0[M+H]+.
实施例60化合物60的合成路线
化合物60-b的合成
将化合物4-叠氮哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.33mmol)溶于1,4-二氧六环(0.5mL)中后，冰浴下滴加盐酸1,4-二氧六环(6mL)，反应液在室温下搅拌12小时后，将反应液减压浓缩，往剩余物中加入甲醇(8mL)，碳酸钾(600mg)后，混合液在室温下搅拌1小时，经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。合并滤液，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，DCM/7M氨甲醇10/1)纯化得到化合物60-b(75mg,45％)。LC-MS(ESI):m/z 127.2(M+H)+.
化合物60-a的合成
将化合物28-b(100mg,0.16mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(30mg,0.07mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(27mg,0.03mmol)，碳酸铯(158mg,0.48mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中后再加入60-b(71mg,0.57mmol)，反应液用氮气置换10次后，封管64℃下加热搅拌15小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物60-a(70mg,65％)。LC-MS(ESI):m/z 665.2(M+H)+.
化合物60的合成
将化合物60-a(70mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物60(8mg,14％)。LC-MS(ESI):m/z 535.1(M+H)+.
实施例61化合物61的合成路线
化合物61-h的合成
将化合物5-溴-7-氯-1H-吲唑(400mg,1.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入氢氧化钾(194mg,3.46mmol)，0℃下滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的碘(1150mg,4.53mmol)的溶液。加毕，在室温下搅拌3小时后，向反应液滴加饱和亚硫酸氢钠溶液至反应液的棕红色褪去，向其中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝3/1)纯化得到化合物61-h(592mg,96％)。
化合物61-g的合成
将化合物61-h(492mg,1.38mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(260mg,2.06mol)，磷酸钾(731mg,3.44mmol)加入1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)中并在氮气下搅拌5分钟后，向其中加入1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(50mg,0.07mmol)。反应用氮气置换3次后，在氮气保护下77℃搅拌3小时后，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品。粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1至EA)纯化得到化合物61-g(300mg,70％)。LC-MS(ESI):m/z 310.9(M+H)+.
化合物61-f的合成
将化合物61-g(300mg,0.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入碳酸铯(627mg,1.93mmol)，碘甲烷(205mg,1.44mmol)。反应液在室温下搅拌1.5小时后，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到化合物61-f(235mg,75％)。LC-MS(ESI):m/z 324.9(M+H)+.
化合物61-e的合成
将化合物61-f(235mg,0.72mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(66mg,0.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(84mg,0.14mmol)，二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol)加入到1.4-二氧六环(20mL)中，向其中加入3-巯基丙酸甲酯(104mg,0.87mmol)，反应液用氮气置换3次后，在80℃油浴中搅拌3小时后，将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到化合物61-e(255mg,97％)。LC-MS(ESI):m/z 365.5(M+H)+.
化合物61的合成
参考化合物17的合成方法，使用61-e替代17-e，合成得到化合物61。LC-M(ESI):m/z 511.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.65-4.38(m,1H),4.37(s,3H),4.20-4.04(m,1H),3.96(s,3H),3.63-3.37(m,2H),3.30-3.15(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.86-2.58(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.05(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例62化合物62的合成路线
化合物62-c的合成
将化合物3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg,1.41mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，向其中加入三乙胺(315mg,3.11mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(181mg,1.70mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应液减压旋蒸得到粗品，向其中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到化合物62-c(365mg,91％)。LC-MS(ESI):m/z 283.2(M+H)+.
化合物62-b的合成
将化合物62-c(365mg,1.29mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，向其中加入4M盐酸二氧六环(12mL)，反应在室温下搅拌2小时后，将反应液减压浓缩得到粗品，向粗品中加入甲醇(10mL)，碳酸钾(600mg)，室温下搅拌20分钟后，将混合液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤后，所得的滤液再经硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，并用油泵真空干燥2小时后得到化合物62-b(200mg,85％)。LC-MS(ESI):m/z 183.1(M+H)+.
化合物62-a的合成
将化合物5-b(100mg,0.18mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(33mg,0.07mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(30mg,0.04mmol)，碳酸铯(173mg,0.53mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中。混合物在室温下搅拌5分钟后再加入62-b(65mg,0.36mmol)，用氮气鼓吹3分钟后，封管68℃下加热搅拌15小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到化合物62-a(60mg,48％)。LC-MS(ESI):710.7m/z(M+H)+.
化合物62的合成
将化合物62-a(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物62(8mg,16％)。LC-MS(ESI):m/z 580.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),8.23(s,1H),7.68(t,J＝52.0Hz,1H),7.29(s,1H),4.54(s,3H),4.28-4.23(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.97-2.88(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.12 -1.00(m,9H),0.64-0.59(m,2H),0.39-0.35(m,2H).
实施例63化合物63的合成路线
化合物63-c的合成
往反应瓶中加入2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(250mg，1.26mmol)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.53mL，3.78mmol)，然后在冰浴下滴加异丁酰氯(0.20mL，1.89mmol)，室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物63-c(300mg，89％)。LC-MS(ESI):m/z＝269.2[M+H]+.
化合物63-b的合成
反应瓶中加入63-c(300mg，1.12mmol)，1,4-二氧六环(10mL)。冰浴下滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，1.40mL，5.60mmol)，反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，粗品溶于甲醇，加入碳酸氢钠粉末中和，搅拌半小时。过滤浓缩，真空干燥，得到化合物63-b(150mg，80％)。LC-MS(ESI):m/z 169.2[M+H]+.
化合物63-a的合成
微波管中加入5-b(100mg，0.18mmol)，63-b(60mg，0.36mmol)，Xantphos(21mg，0.036mmol)，Pd2dba3(16mg，0.018mmol)，碳酸铯(173mg，0.53mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在85℃加热过夜。反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物63-a(40mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z 713.3[M+NH4]+.
化合物63的合成
反应瓶中加入63-a(40mg，0.057mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化得到化合物63(10mg，31％)。LC-MS(ESI):m/z 566.0[M+H]+.
实施例64化合物64的合成路线
化合物64-n的合成
反应瓶中加入3-氯-2-氟-苯甲酸(6.99g,40.04mmol)，二溴海因(9.16g,32.04mmol)和二氯甲烷(80mL)。冰浴下加入三氟甲磺酸(5mL)。冰浴反应到室温水浴反应3小时。反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯(80mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取一次。有机相水洗两次，合并有机相，亚硫酸氢钠水溶液洗1次，水洗1次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到64-n(8.6g，85％)。LC-MS(ESI):m/z 250.9(M-H)-.
化合物64-m的合成
反应瓶中加入64-n(8.6g,33.93mmol)和甲醇(70mL)。冰浴搅拌下滴加二氯亚砜(6.5mL)。反应液80℃加热搅拌4小时。旋去溶剂，油泵干燥1小时得到64-m(9.0g，99％)。
化合物64-l的合成
反应瓶中加入64-m(9.0g,33.65mmol)，无水DMF(45mL)和巯基乙酸甲酯(3.61mL,40.38mmol)。氮气保护下水浴加入氢氧化锂(2.82g,117.77mmol)。反应液室温搅拌2小时后倒入含醋酸(9mL)的冰水中搅拌2分钟，过滤。室温风干得到64-l(10g，92％)。LC-MS(ESI):m/z 321.0(M+H)+.
化合物64-k的合成
反应瓶中加入64-l(6g,18.66mmol)，DMSO(40mL)和一水合氢氧化锂(3.15g,75.07mmol)。反应液80℃加热搅拌2小时。补加一水合氢氧化锂(0.95g,22.64mmol)。反应液100℃加热搅拌15小时。冷却到室温，滴加醋酸(4.5mL)(小心气体释放)，室温搅拌1小时后滴加醋酸(1.5mL)，继续室温搅拌1小时。反应液倒入冰水中(气体释放)，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到64-k(4.0g，81％)。LC-MS(ESI):m/z260.8(M-H)-.
化合物64-j的合成
反应瓶中加入64-k(4.25g,16.13mmol)，Pd2(dba)3(0.74g,0.81mmol)，Xantphos(0.93g,1.61mmol)，1,4-二氧六环(60mL)，DIPEA(8.6mL,48.57mmol)和3-巯基丙酸甲酯(1.89mL,16.93mmol)。氮气置换3次。反应液90℃加热搅拌6小时。冷却到室温。反应液旋去溶剂，粗品过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到75/25)，得到化合物64-j(3.5g，72％)。LC-MS(ESI):m/z 301.0(M-H)-.
化合物64-i的合成
反应瓶中加入64-j(3.5g,11.56mmol)，二氯甲烷(25mL)和三乙胺(4.82mL,34.68mmol)。冰盐浴下滴加三氟甲磺酸酐(4.89g,17.34mmol)。反应液冰盐浴下搅拌1小时(冰基本化光)。加入碳酸氢钠水溶液搅拌5分钟，分液，旋干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到化合物64-i(3.2g，64％)。
化合物64-h的合成
反应瓶中加入64-i(3.0g,6.90mmol)，无水DMF(15mL)，无水乙醇(7.5mL)(分子筛干燥)和三乙胺(2.8mL,20.14mmol)。加入醋酸钯(0.090g,0.40mmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(0.38g,0.92mmol)。反应液用一氧化碳置换3次。反应液在70～78℃一氧化碳保护下加热搅拌3小时。然后，反应液75℃一氧化碳保护下加热搅拌5小时。反应液冷却至室温。旋去部分溶剂，加入冰水，乙酸乙酯、石油醚混合物萃取一次。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到化合物64-h(1.05g，42％)。LC-MS(ESI):m/z 359.0(M+H)+.
化合物64-g的合成
反应瓶中加入64-h(1.05g,2.93mmol)和二氯甲烷(20mL)。冰浴下加入m-CPBA(1.26g,7.30mmol)。反应液冰浴搅拌1.5小时。饱和碳酸氢钠水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到78/32)，得到化合物64-g(1.1g，96％)。LC-MS(ESI):m/z 391.1(M+H)+.
化合物64-f的合成
反应瓶中加入64-g(1.15g,2.94mmol)，甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)。冰浴下加入甲醇钠(0.48g,8.83mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。冰浴加入1-甲基环丙胺盐酸盐(1.27g,11.77mmol)。室温旋去溶剂，油泵干燥30分钟。加入少量3A分子筛，1-甲基环丙胺盐酸盐(0.32g,2.97mmol)和DMF(10mL)。冰浴下加入三乙胺(0.82mL,5.89mmol)和NCS(0.79g,5.89mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。反应液加入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到64-f(1.06g粗品，100％)。LC-MS(ESI):m/z 358.0(M-H)-.
化合物64-e的合成
反应瓶中加入64-f(1.06g,2.94mmol)，DMF(4mL)和乙醇(9mL)。水浴滴加水合肼(0.5mL,10.31mmol)。反应液52℃搅拌10小时。旋去溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取三次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)，得到64-e(230mg，22％)。LC-MS(ESI):m/z 360.0(M+H)+.
化合物64-d的合成
反应瓶中加入64-e(220mg,0.61mmol)，二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.13mL,0.92mmol)。冰浴下滴加二氟乙酸酐(0.080mL,0.73mmol)。反应液冰浴搅拌1小时。加入二氟乙酸酐(10mg,0.057mmol)，冰浴搅拌5分钟后加入3滴甲醇。室温旋去溶剂。粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)，得到64-d(250mg，93％)。LC-MS(ESI):m/z 437.9(M+H)+.
化合物64-c的合成
反应瓶中加入64-d(250mg,0.57mmol)，劳森试剂(462mg,1.14mmol)和1,4-二氧六环(5mL)。反应液氮气保护下75℃加热搅拌2小时。旋去溶剂。粗品过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到65/35)得到粗品用乙酸乙酯、石油醚稀释，2％氨水洗4次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到64-c(248mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 435.9(M+H)+.
化合物64-b的合成
反应瓶中加入64-c(248mg,0.57mmol)，DMF(2.5mL)和四氢呋喃(2.5mL)。冰浴下加入钠氢(68mg,1.70mmol)，然后加入SEMCl(0.20mL,1.13mmol)。反应液冰浴搅拌20分钟。干冰淬灭反应。乙酸乙酯、石油醚稀释反应，小心加入水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到80/20)，得到化合物64-b(250mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z583.0(M+NH4)+.
化合物64-a的合成
微波管中加入64-b(70mg,0.12mmol)，RuPhos(10mg,0.021mmol)，RuPhos Pd G3(9mg,0.011mmol)，碳酸铯(120mg,0.37mmol)。管壁滴加1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(40mg,0.26mmol)。封盖后加入无水1,4-二氧六环(3mL)。氮气置换3次。反应液70℃加热搅拌6小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。2022-08-24粗品过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷4：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物64-a(75mg，88％)。LC-MS(ESI):m/z 703.2(M+NH4)+.
化合物64的合成
反应瓶中加入64-a(75mg,0.11mmol)，二氯甲烷(2mL)和水(0.040mL,2.22mmol)。冰浴下滴加三氟乙酸(0.5mL)。反应液室温反应1小时。乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液加少量碳酸钠固体洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用甲醇(5mL)溶解，加入无水碳酸钾(80mg)，50℃加热搅拌20分钟。旋去溶剂，二氯甲烷稀释，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)，得到化合物64(45mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 556.0(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.99(1H,s),8.93(1H,d,J＝1.2Hz),8.19(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.53(1H,d,J＝1.2Hz),3.82–3.70(4H,m),3.25–3.12(4H,m),2.96(1H,p,J＝6.8Hz),1.06(6H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,s),0.69–0.59(2H,m),0.43–0.35(2H,m).
实施例65化合物65合成路线
65-b和62-b混合物的合成
将化合物3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(300mg,1.41mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入三乙胺(315mg,3.11mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(181mg,1.70mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应液减压浓缩，向其中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到380mg化合物，收率95％。LC-MS(ESI):m/z 283.2(M+H)+.
向所得化合物(380mg,1.35mmol)中加入4M盐酸1,4-二氧六环(10mL)，反应在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，往剩余物中加入甲醇(10mL)，碳酸钾(600mg)，室温下搅拌20分钟后，反应液用硅藻土过滤，滤液减压旋蒸，用油泵真空干燥2小时后得到65-b和62-b混合物(150mg,61％)。LC-MS(ESI):m/z 183.2(M+H)+.
混合物65-a和62-a的合成
往微波管中加入1,4-二氧六环(10mL)，化合物5-b(100mg,0.18mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(33mg,0.07mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(30mg,0.04mmol)，碳酸铯(173mg,0.53mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟后再加入65-b和62-b混合物(65mg,0.36mmol)，混合物用氮气鼓吹3分钟后，密封70℃下加热搅拌15小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压旋蒸得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化得到65-a和62-a混合物(60mg,48％)。LC-MS(ESI):710.3m/z(M+H)+.
化合物62、65的合成
将化合物5-a，65-a和62-a混合物(60mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在0℃下向其中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液旋蒸移除二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品，粗品经TLC(展开剂，PE/EA＝1/2)分别得到两个粗品后，粗品分别经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物62(4mg,8％)，LC-MS(ESI):m/z 580.2(M+H)+；化合物65(11mg,22％)，LC-MS(ESI):m/z 580.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.19(s,1H),7.74(1H,s),7.69(t,1H,J＝52.0Hz),4.70-4.67(m,1H),4.58(s,3H),4.57-4.53(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.12(d,J＝4.0Hz,3H),1.05(d,J＝8.0Hz,3H),1.00(s,3H),0.63-0.58(m,2H),0.39-0.34(m,2H).
实施例66化合物66的合成路线
化合物66-k的合成
将化合物5-溴-4-氟吲唑(500mg，2.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，向其中加入一水合对甲苯磺酸(20mg，0.11mmol)，3,4-二氢吡喃(245mg，2.92mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA3/1)纯化，得到化合物66-k(637mg，92％)。LC-MS(ESI):m/z 299.0(M+H)+.
化合物66-j的合成
将化合物双联频哪醇硼酸酯(1058mg，4.12mmol)，2,2'-联(4-叔丁基吡啶)(168mg，0.63mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(207mg，0.31mmol)溶于甲基叔丁基醚(40mL)中，并在氮气保护下室温搅拌10分钟后，加入66-k(623mg，2.08mmol)，反应液用氮气鼓吹4分钟后，80℃下封管加热搅拌7小时。将反应液冷却，室温下减压浓缩，将剩余物溶于甲苯(20mL)，向其中加入醋酸钯(47mg，0.21mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(241mg，0.42mmol)，2-溴-5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑(627mg，2.92mmol)，水(10mL)和碳酸铯(1357mg，4.16mmol)。反应液用氮气置换4次，在室温下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA10/1)纯化，得到化合物66-j(547mg，61％)。LC-MS(ESI):m/z 433.0(M+H)+.
化合物66-i的合成
将化合物66-j(547mg，1.26mmol)，3-巯基丙酸甲酯(455mg，3.79mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg，0.13mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(146mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(653mg，5.05mmol)加入到1,4-二氧六环(40mL)中，反应液用氮气置换3次，在110℃油浴中搅拌2.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 3/1)纯化，得到化合物66-i(578mg，97％).LC-MS(ESI):m/z 473.6(M+H)+.
化合物66-h的合成
将化合物66-i(578mg，1.22mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，向其中加入三氟乙酸(4mL)，反应液在室温下搅拌12小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，DCM/EA10/1)纯化，得到化合物66-h(290mg，61％).LC-MS(ESI):m/z 389.5(M+H)+.
化合物66-g的合成
将化合物66-h(290mg，0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸钾(206mg，1.49mmol)，碘乙烷(233mg，1.49mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA3/1)纯化得到化合物66-g(250mg，80％)。LC-MS(ESI):m/z 417.6(M+H)+.
化合物66-f的合成
将化合物66-g(250mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰水浴下，向其中加入间氯过氧化苯甲酸(266mg，1.80mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和水(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA1/1)纯化，得到化合物66-f(253mg，94％)。LC-MS(ESI):m/z 449.3(M+H)+.
化合物66-e的合成
将化合物66-f(253mg，0.56mmol)溶于干燥的二氯甲烷(25mL)中，向其中加入二溴海因(226mg，0.79mmol)，冰水浴下滴加三氟甲磺酸(508mg，3.39mmol)，滴加结束后，反应液在冰水浴下搅拌40分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(25mL)，室温下减压浓缩除去二氯甲烷，向剩余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA1/1)纯化得到化合物66-e(270mg，91％)。LC-MS(ESI):m/z 527.0(M+H)+.
化合物66-d的合成
将化合物66-e(240mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，在冰水浴下，向其中加入甲醇钠(79mg，1.46mmol)，反应液在冰水浴下搅拌1小时。再向其中加入1-甲基环丙氨基盐酸盐(262mg，2.44mmol)后，室温下搅拌10分钟。减压浓缩，并在油泵上真空干燥3小时。将所得剩余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，向其中加入1-甲基环丙氨基盐酸盐(57mg，0.48mmol)，二甲氨基吡啶(59mg，0.48mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(187mg，0.98mmol)，反应混合物在30℃下搅拌36小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，DCM/EA10/1)纯化得到66-d(180mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z 494.0(M+H)+.
化合物66-c的合成
将化合物66-d(180mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下向其中加入间氯过氧化苯甲酸(222mg，1.09mmol)后，反应液在室温下搅拌3小时。继续加入间氯过氧化苯甲酸(59mg，0.29mmol)后，反应液在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和水(50mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 3/1)纯化得到化合物66-c(184mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 510.0(M+H)+.
化合物66-b的合成
将化合物66-c(184mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰水浴下，向其中加入钠氢(43mg，1.08mmol)，然后滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(90mg，0.54mmol)。滴加结束后，反应液在在冰水浴下搅拌30分钟。向反应液中加入干冰(3g)，并搅拌10分钟，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，粗品经柱层析(流动相，PE/EA5/1)纯化，得到化合物66-b(194mg，84％)。LC-MS(ESI):m/z 640.0(M+H)+.
化合物66-a的合成
将化合物66-b(100mg，0.16mmol)，[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(14mg，0.017mmol)，碳酸铯(109mg，0.33mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，然后再加入1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(53mg，0.34mmol)，混合物用氮气鼓吹3分钟后，封管90℃下加热搅拌15小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA1/1)纯化，得到化合物66-a(70mg，61％)。LC-MS(ESI):m/z 598.2(M+H-118)+.
化合物66的合成
将化合物66-a(70mg，0.098mmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物66(12mg，21％)。LC-MS(ESI):m/z 586.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(1H,s),7.82-7.53(2H,m),4.93-4.85(2H,m),4.56-4.51(1H,m),4.14-4.08(1H,m),3.26-3.2(2H,m),3.01-2.84(3H,m),2.80-2.60(2H,m),1.55-1.50(3H,m),1.12-1.02(9H,m),0.67-0.62(2H,m),0.44-0.39(2H,m).
实施例67化合物67的合成路线
化合物67的合成
室温下往22-a(100mg，0.14mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入SelectFluor II(183mg，0.57mmol)和AcOH(0.2mL)。反应液在50℃加热反应2小时后，冷却至室温，加入甲醇(10mL)和碳酸钾(200mg)，在室温下继续搅拌2小时。反应结束后，低温下减压浓缩除去有机溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，有机相依次经水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经Prep-HPLC纯化，得到化合物67(15mg，18％)。LC-MS(ESI):m/z 586.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.72(1H,d,J＝6.4Hz),8.45(1H,s),7.69(1H,t,J＝53.2Hz),4.89-4.95(2H,m),4.50-4.54(1H,m),4.07-4.11(1H,m),3.17-3.29(4H,m),3.05-3.18(1H,m),2.92-3.04(1H,m),2.81-2.92(1H,m),1.52(3H,t,J＝7.2Hz),1.11(3H,s),1.03-1.09(6H,m),0.65-0.71(2H,m),0.39-0.45(2H,m).
实施例68化合物68的合成路线
化合物68-c的合成
往反应瓶中加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(1g，4.99mmol)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(1.39mL，9.99mmol)，然后在冰水浴下滴加异丁酰氯(0.79mL，7.49mmol)，室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物68-c(1g，74％)。LC-MS(ESI):m/z＝271.3[M+H]+.
化合物68-b的合成
往反应瓶中加入68-c(1g，3.70mmol)，乙腈(20mL)。冰水浴下滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，4.62mL，18.49mmol)，反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，粗品溶于甲醇，加入碳酸氢钠粉末中和，搅拌半小时。过滤浓缩，真空干燥，得到化合物68-b(500mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z 341.3[2M+H]+.
化合物68-a的合成
往微波管中加入28-b(100mg，0.16mmol)，68-b(55mg，0.32mmol)，RuPhos(30mg，0.065mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3)(27mg，0.032mmol)，碳酸铯(158mg，0.48mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次。反应液在60℃加热过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环。往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物68-a(38mg，33％)。LC-MS(ESI):m/z 709.3[M+H]+.
化合物68的合成
往反应瓶中加入68-a(38mg，0.054mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕，反应液在室温反应4小时，室温浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化得到化合物68(15mg，48％)。LC-MS(ESI):m/z 579.8[M+H]+.
实施例69化合物69的合成
参考化合物68的合成方法，使用(R)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮替代68-b，合成得到化合物69。LC-MS(ESI):m/z 579.4[M+H]+.
实施例70化合物70的合成路线
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化合物70-c的合成
往反应瓶中加入(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪(1g，4.99mmol)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(1.39mL，9.99mmol)，然后在冰水浴下滴加二甲氨基甲酰氯(0.69mL，7.49mmol)，滴加结束后，反应液室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，粗品过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物70-c(1.2g，89％)。LC-MS(ESI):m/z＝272.3[M+H]+.
化合物70-b的合成
往反应瓶中加入70-c(1.2g，4.42mmol)，乙腈(20mL)。冰水浴下滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，5.53mL，22.11mmol)。滴加结束后，反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，将粗品溶于甲醇，加入碳酸氢钠粉末中和，搅拌半小时。过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到化合物70-b(500mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z 172.3[M+H]+.
化合物70-a的合成
往微波管中加入28-b(100mg，0.16mmol)，70-b(55mg，0.32mmol)，RuPhos(8mg，0.017mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(CAS：1612891-29-8)(14mg，0.017mmol)，碳酸铯(158mg，0.48mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次后，反应液在65℃加热过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物70-a(50mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 710.3[M+H]+.
化合物70的合成
往反应瓶中加入70-a(50mg，0.070mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE/EA＝1/5)纯化得到化合物70(27mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z580.0[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.20(1H,s),8.65(1H,s),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),7.59(1H,s),4.53(3H,s),4.01-4.18(1H,m),3.01-3.60(5H,m),2.81(6H,s),2.61-2.73(1H,m),1.28-2.53(7H,m).
实施例71化合物71的合成
参考化合物70的合成方法，使用(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪替代(R)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪，合成得到化合物71。LC-MS(ESI):m/z 580.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.20(1H,s),8.65(1H,d,J＝1.6Hz),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),7.59(1H,d,J＝1.6Hz),4.53(3H,s),4.02-4.19(1H,m),3.01-3.61(5H,m),2.81(6H,s),2.61-2.74(1H,m),1.23-1.45(7H,m).
实施例72化合物72的合成路线
化合物72-b的合成
往微波管中加入28-b(200mg，0.32mmol)，8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(137mg，0.64mmol)，Ruphos(15mg，0.032mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(CAS:1435347-24-2)(45mg，0.052mmol)，碳酸铯(316mg，0.97mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次后，反应液在70℃加热过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物72-b(150mg，62％)。LC-MS(ESI):m/z 751.3[M+H]+.
化合物72-a的合成
往反应瓶中加入72-b(150mg，0.20mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到20％)，得到化合物72-a(90mg，86％)。LC-MS(ESI):m/z 521.2[M+H]+.
化合物72的合成
往反应瓶中加入72-a(20mg，0.038mmol)，L-乳酸(7mg，0.078mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.033mL，0.19mmol)和HOBT(10mg，0.074mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(15mg，0.078mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物72(5mg，22％)。LC-MS(ESI):m/z593.2[M+H]+.
实施例73化合物73的合成路线
化合物73-a的合成
往反应瓶中加入72-a(50mg，0.096mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(36mg，0.19mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.084mL，0.48mmol)和HOBT(26mg，0.19mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(37mg，0.19mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到10％)，得到化合物73-a(40mg，60％)。LC-MS(ESI):m/z 692.2[M+H]+.
化合物73的合成
往反应瓶中加入73-a(40mg，0.058mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物73(22mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z 592.2[M+H]+.
实施例74化合物74的合成路线
化合物74的合成
往反应瓶中加入72-a(40mg，0.077mmol)，1-甲基吡咯烷-3-甲酸(20mg，0.15mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.067mL，0.38mmol)和HOBT(21mg，0.16mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(30mg，0.16mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物74(25mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 632.3[M+H]+.
实施例75化合物75的合成路线
化合物75的合成
往反应瓶中加入72-a(40mg，0.077mmol)，环戊甲酸(0.017mL，0.15mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.067mL，0.38mmol)和HOBT(21mg，0.16mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(30mg，0.16mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物75(20mg，42％)。LC-MS(ESI):m/z 617.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.07(1H,s),8.70(1H,s),7.67(1H,s),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),4.51-4.74(2H,m),4.60(3H,s),3.15-3.26(2H,m),3.00-3.07(3H,m),1.95-2.23(3H,m),1.77-1.94(4H,m),1.49-1.73(5H,m),1.26-1.46(4H,m).
实施例76化合物76的合成路线
化合物76-a的合成
往微波管中加入28-b(150mg，0.24mmol)，2-(4-哌啶基)-2-丙醇(69mg，0.48mmol)，Ruphos(11mg，0.024mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(CAS:1435347-24-2)(33mg，0.038mmol)，碳酸铯(237mg，0.73mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次后，反应液在65℃加热过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物76-a(100mg，61％)。LC-MS(ESI):m/z 682.5[M+H]+.
化合物76的合成
往反应瓶中加入76-a(100mg，0.15mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物76(50mg，60％)。LC-MS(ESI):m/z 552.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.21(1H,br),8.59(1H,s),7.69(1H,t,J＝53.2Hz),7.50(1H,s),4.47(3H,s),4.26(1H,s),3.30-3.70(2H,m),2.66-2.80(2H,m),1.81-1.98(2H,m),1.49-1.65(2H,m),1.35-1.47(3H,m),1.25-1.34(2H,m),1.13(6H,s).
实施例77化合物77的合成路线
化合物77-c的合成
往反应瓶中加入2-CBZ-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(500mg，1.55mmol)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(1.08mL，7.76mmol)，然后在冰水浴下滴加异丁酰氯(0.24mL，2.33mmol)，滴加完毕，反应液室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物77-c(300mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z＝303.4[M+H]+.
化合物77-b的合成
将化合物77-c(200mg，0.66mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，向溶液中慢慢加入Pd/C(质量分数为10％)(14mg)，反应物在氢气氛围下，室温搅拌2小时。反应物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩除去溶剂后，得到77-b(90mg，81％)。LC-MS(ESI):m/z 169.2[M+H]+.
化合物77-a的合成
往微波管中加入28-b(120mg，0.19mmol)，77-b(65mg，0.39mmol)，Ruphos(9mg，0.019mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(CAS:1435347-24-2)(27mg，0.031mmol)，碳酸铯(189mg，0.58mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次后，反应液在65℃加热过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物77-a(100mg，75％)。LC-MS(ESI):m/z 707.3[M+H]+.
化合物77的合成
往反应瓶中加入77-a(100mg，0.14mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC分离得到化合物77(30mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z 577.2[M+H]+.
实施例78化合物78的合成路线
化合物78-a的合成
往反应瓶中加入28-b(300mg，0.48mmol)，8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-硼酸频哪醇酯(195mg，0.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35mg，0.048mmol)，碳酸钾(201mg，1.45mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和H2O(4mL)。氮气置换3次后，反应液在100℃加热4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物78-a(300mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z748.4[M+H]+.
化合物78的合成
往反应瓶中加入78-a(300mg，0.40mmol)，二氯甲烷(10mL)。室温滴加三氟乙酸(3mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到25％)，得到化合物78(180mg，87％)。LC-MS(ESI):m/z 518.6[M+H]+.
实施例79化合物79的合成路线
化合物79-a的合成
往反应瓶中加78(50mg，0.097mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(37mg，0.19mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.084mL，0.48mmol)和HOBT(26mg，0.19mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(37mg，0.19mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到10％)，得到化合物79-a(50mg，75％)。LC-MS(ESI):m/z＝689.3[M+H]+.
化合物79的合成
往反应瓶中加入79-a(50mg，0.073mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物79(30mg，70％)。LC-MS(ESI):m/z 589.2[M+H]+.
实施例80化合物80的合成路线
化合物80的合成
往反应瓶中加入78(40mg，0.077mmol)，L-乳酸(14mg，0.16mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.067mL，0.39mmol)和HOBT(21mg，0.16mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(30mg，0.16mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物80(25mg，55％)。LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+.
实施例81化合物81的合成
参考化合物78和79的合成方法，以28-b为起始反应物，使用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯替代8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-硼酸频哪醇酯，合成得到化合物81。LC-MS(ESI):m/z 563.1[M+H]+.
实施例82化合物82的合成
参考化合物5的合成方法，以5-b为起始反应物，使用(S)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮替代2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙基-1-酮，合成得到化合物82。LC-MS(ESI):m/z 568.0(M+H)+.
实施例83化合物83的合成路线
化合物83-b的合成
将化合物28-b(200mg，0.32mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯-9-羧酸叔丁酯(169mg，0.48mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg，0.048mmol)，碳酸钾(134mg，0.97mmol)加入到1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)中，将反应液用氮气置换3次后，100℃下加热搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA3/1)纯化得到化合物83-b(230mg，94％)。LC-MS(ESI):m/z 762.6(M+H)+.
化合物83-a的合成
将化合物83-b(230mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三氟乙酸(2mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物中加入乙酸乙酯(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、碳酸钾(200mg)后，继续搅拌40分钟。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩，得到化合物83-a(150mg，94％)。LC-MS(ESI):m/z 532.6(M+H)+.
化合物83的合成
将化合物83-a(150mg，0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入异丁酸(37mg，0.42mmol)、1-羟基苯并***(76mg，0.56mmol)、N,N-二异丙基乙胺(73mg，0.56mmol)后，在冰水浴下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(108mg，0.56mmol)，反应在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物83(65mg，38％)。LC-MS(ESI):602.3m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(1H,s),8.87(1H,s),7.85-7.57(2H,m),6.06-6.00(1H,m),5.28-4.55(2H,m),4.15(3H,d,J＝4.0Hz),3.03-2.81(2H,m),2.47-2.31(1H,m),2.07-2.00(1H,m),1.91-1.80(1H,m),1.76-1.69(2H,m),1.67-1.56(2H,m),1.46-1.41(2H,m),1.34-1.30(2H,m),1.10-1.01(6H,m).
实施例84化合物84的合成路线
化合物84-b的合成
将化合物3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(300mg，1.33mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，向其中加入三乙胺(295mg，2.92mmol)，冰水浴下滴加异丁酰氯(169mg，1.59mmol)。滴加结束后，反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到固体，向其中加入4M盐酸1,4-二氧六环(10mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗品，往粗品中加入乙醇(1mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2mL)和碳酸氢钠固体(300mg)，搅拌15分钟。将混合液减压浓缩，剩余物中加入乙醇(10mL)继续减压浓缩，往浓缩物中加入含有10％甲醇的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌15分钟。将混合物过滤，滤液减压浓缩后，向其中加入二氯甲烷(20mL),硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩，真空干燥得化合物84-b(200mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 197.2(M+H)+.
化合物84-a的合成
将化合物28-b(100mg，0.16mmol)，84-b(48mg，0.24mmol)，[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(14mg，0.017mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(8mg，0.017mmol)，碳酸铯(105mg，0.32mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)中，用氮气鼓吹3分钟后，封管80℃下加热搅拌12小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物84-a(80mg，68％)。LC-MS(ESI):735.2m/z(M+H)+.
化合物84的合成
将化合物84-a(80mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物84(30mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z 605.3(M+H)+.
实施例85化合物85的合成路线
化合物85-b的合成
将化合物28-b(100mg，0.16mmol)，3-氧-8-叔丁酰基双环-2-十一烯--7-硼酸酯(85mg，0.24mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(18mg，0.024mmol)，碳酸钾(67mg，0.49mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，将反应液用氮气置换3次后，100℃下加热搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA3/1)纯化，得到化合物85-b(120mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 764.4(M+H)+.
化合物85-a的合成
将化合物85-b(120mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩，得到化合物85-a(83mg，99％)。LC-MS(ESI):m/z 534.2(M+H)+.
化合物85的合成
将化合物85-a(83mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入异丁酸(21mg，0.24mmol)、1-羟基苯并***(42mg，0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.31mmol)后，在冰水浴下，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)，反应在室温下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物85(38mg，40％)。LC-MS(ESI):604.2m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(1H,s),8.88(1H,s),7.86-7.57(2H,m),6.15-6.06(1H,m),5.08-4.75(1H,m),4.69-4.40(1H,m),4.32(3H,s),4.07-3.99(1H,m),3.81-3.76(1H,m),3.75-3.53(2H,m),3.01-2.94(1H,m),2.93-2.79(1H,m),2.78-2.56(1H,m),1.45-1.36(2H,m),1.35-1.26(2H,m),1.12-1.04(6H,m).
实施例86化合物86的合成路线
化合物86-b的合成
将化合物3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羧酸叔丁酯(300mg，1.31mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，向其中加入三乙胺(293mg，2.89mmol)，冰水浴下滴加异丁酰氯(168mg，1.58mmol)。滴加结束后，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到固体，向其中加入4M盐酸1,4-二氧六环(10mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗品，向粗品中加入乙醇(1mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2mL)和碳酸氢钠固体(300mg)，搅拌15分钟。将混合液减压浓缩，剩余物中加入乙醇(10mL)，继续减压浓缩，然后往浓缩物中加入含有10％甲醇的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌5分钟，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩，真空干燥得到化合物86-b(150mg，58％)。LC-MS(ESI):m/z 199.1(M+H)+.
化合物86-a的合成
将化合物28-b(100mg，0.16mmol)，86-b(48mg，0.24mmol)，[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(14mg，0.017mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(8mg，0.017mmol)，碳酸铯(105mg，0.32mmol)加入到1,4-二氧六环(4mL)中，用氮气鼓吹3分钟后，封管80℃下加热搅拌14小时。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化，得到化合物86-a(60mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z 737.7(M+H)+.
化合物86的合成
将化合物86-a(60mg，0.081mmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物86(26mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z 607.3(M+H)+.
实施例87化合物87的合成路线
化合物87-c的合成
往反应瓶中加入N-Cbz-哌啶-4-羧酸(789mg，3.00mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(400mg，3.92mmol)，DMF(10mL)，HATU(2568mg，6.75mmol)，DIPEA(900mg，6.96mmol)，混合物在氮气保护室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，浓缩，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到1/10)，浓缩得到化合物87-c(790mg，76％)LC-MS(ESI):m/z 348.7(M+H)+.
化合物87-b的合成
往反应瓶中加入87-c(350mg，1.01mmol)，10％钯碳(107mg)，乙醇(20mL)，反应液氢气(500mL)换气3次，室温搅拌4小时。反应液过滤，浓缩得到化合物87-b(179mg，83％)LC-MS(ESI):m/z214.3(M+H)+.
化合物87-a的合成
往微波管中加入28-b(20mg，0.03mmol)，87-b(18mg，0.08mmol)，1,4-二氧六环(1mL)，Ruphos(1mg，0.002mmol)，碳酸铯(30mg，0.09mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(5mg，0.006mmol)，反应液氮气置换三次,加热至75℃搅拌12小时，浓缩，乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，浓缩得到87-a(26mg)，直接投入下步反应。
化合物87的合成
往反应瓶中加入87-a(20mg，0.027mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，反应液在氮气保护下室温搅拌2小时。反应液浓缩，加入碳酸钾(3g)，水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)混合液室温搅拌2小时。乙酸乙酯(20mL*3)萃取，浓缩，高效液相制备得到化合物87(9.7mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(1H,s),7.63(1H,d,J＝2.4Hz),7.10(1H,t,J＝54.0Hz),4.49(3H,d,J＝3.6Hz),3.58-3.69(1H,m),3.47-3.55(1H,m),3.42(2H,d,J＝12.4Hz),3.18(2H,s),3.00(1H,s),2.93(2H,t,J＝12.0Hz),2.63-2.80(2H,m),2.49-2.56(1H,m),2.45(3H,s),2.34(2H,s),2.05-2.23(2H,m),1.85-2.02(3H,m),1.60-1.67(3H,m),1.40-1.48(2H,m).
实施例88化合物88的合成路线
化合物88-c的合成
往反应瓶中加入N-Cbz-哌啶-4-羧酸(263mg，1.00mmol)，3-氟吡啶盐酸盐(100mg，0.72mmol)，DMF(3mL)，HATU(500mg，1.32mmol)，DIPEA(300mg，2.32mmol)，氮气保护下，室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，粗品柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到1/10)，减压浓缩得到化合物88-c(263mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z 349.2(M+H)+.
化合物88-b的合成
往反应瓶中加入88-c(263mg，0.75mmol)，10％钯碳(80mg)，乙醇(20mL)，反应液用氢气(1000mL)换气3次，室温搅拌4小时。将反应混合物过滤，减压浓缩，得到化合物88-b(141mg，88％)。
化合物88-a的合成
往微波管中加入28-b(60mg，0.097mmol)，88-b(21mg，0.098mmol)，Ruphos(4.5mg，0.0096mmol)，碳酸铯(95mg，0.29mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(17mg，0.020mmol)，反应混合物用氮气置换三次，1,4-二氧六环(3mL)加入微波管，再用氮气置换三次，然后反应液加热至88℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到1/10)，得到化合物88-a(66mg，90％)。LC-MS(ESI):m/z 753.8(M+H)+.
化合物88的合成
往反应瓶中加入88-a(66mg，0.088mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)，水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)，混合液室温搅拌2小时。反应混合物乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，高效液相制备色谱纯化，得到化合物88(22mg，40％)。LC-MS(ESI):m/z 623.7(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝1.2Hz),7.62(1H,s),7.10(1H,t,J＝53.6Hz),6.00(1H,s),4.59-4.86(1H,m),4.83(3H,s),3.83-4.16(1H,m),3.41-3.71(2H,m),3.42(2H,d,J＝11.6Hz),2.98-3.12(1H,m),2.91(2H,t,J＝11.6Hz),2.63-2.79(1H,m),2.09-2.26(2H,m),1.78-1.99(4H,m),1.55-1.67(4H,m),1.36-1.48(2H,m).
实施例89化合物89的合成
参考化合物88的合成方法，以28-b为起始反应物，使用4-哌啶基(1-吡咯烷基)甲酮替代88-b，合成得到化合物89。LC-MS(ESI):m/z 591.7(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(1H,brs),8.61(1H,d,J＝1.2Hz),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.54(1H,d,J＝1.6Hz),4.49(3H,d,J＝3.6Hz),3.55(2H,t,J＝6.8Hz),3.25-3.45(4H,m),2.78-2.96(2H,m),2.60-2.74(1H,m),1.84-1.98(6H,m),1.73-1.83(2H,m),1.39-1.46(2H,m),1.26-1.34(2H,m).
实施例90化合物90的合成
参考化合物88的合成方法，以28-b为起始反应物，使用N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺替代88-b，合成得到化合物90。LC-MS(ESI):m/z 565.7(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(1H,d,J＝1.2Hz),7.62(1H,d,J＝0.8Hz),7.10(1H,t,J＝53.6Hz),5.90(1H,s),4.49(3H,s),3.42(1H,d,J＝11.6Hz),3.13(3H,s),3.00(3H,s),2.92(2H,t,J＝12.0Hz),2.63-2.80(1H,m),2.05-2.23(2H,m),1.92(2H,d,J＝12.4Hz),1.50-1.71(2H,m),1.40-1.48(2H,m).
实施例91化合物91的合成路线
化合物91-b的合成
往微波管中加入28-b(150mg，0.24mmol)，哌嗪(42mg，0.49mmol)，Ruphos(11.3mg，0.024mmol)，碳酸铯(229mg，0.70mmol)，Ruphos Pd G3(40mg，0.048mmol)，混合物用氮气置换三次,将1，4-二氧六环(5mL)加入到反应管中，再用氮气置换三次,反应液加热至65℃搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，再减压浓缩，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/20到1/10)，得到化合物91-b(63mg，42％)。
化合物91-a的合成
往反应瓶中加入91-b(63mg，0.10mmol)，二氯甲烷(6mL)，N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸(38mg，0.20mmol)，EDCI(39mg，0.20mmol),HOBt(27mg，0.20mmol),DIPEA(65mg，0.50mmol),氮气保护下,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到1/10)，得到化合物91-a(46mg，57％)。LC-MS(ESI):m/z 796.6(M+H)+.
化合物91的合成
往反应瓶中加入91-a(33mg，0.041mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)，水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)，混合液室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，高效液相制备纯化，得到化合物91(3mg，13％)。LC-MS(ESI):m/z 566.7(M+H)+.
实施例92化合物92的合成路线
化合物92-i的合成
在反应瓶中加入1H-吲唑-3-羧酸甲酯(11.5g，65.27mmol)和四氢呋喃(110mL)。冰水浴下5分钟内分两批加入叔丁醇钾(9.5g,84.66mmol)。加毕，混合物在冰水浴下搅拌1小时。然后在冰水浴下滴加碘乙烷(6.7mL，82.91mmol)。滴加结束，反应液从冰水浴到室温反应18小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，再加入醋酸(5mL)，有机相依次用水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到92-i(9.6g，72％)。LC-MS(ESI):m/z 205.2(M+H)+.
化合物92-h的合成
在反应瓶中加入92-i(9.6g，47.01mmol)。在冰水浴下滴加氯磺酸(25mL)，并搅拌10分钟。反应液68℃搅拌18小时(加尾气干燥吸收装置)。反应液冷却至室温，滴加到300g冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，油泵干燥，得到92-h(10.5g，74％)。
化合物92-g的合成
在反应瓶中加入92-h(10.5g，34.68mmol)，二溴海因(13.88g，48.56mmol)和二氯甲烷(105mL)。在冰水浴下滴加TMSOTf(5.25mL，28.41mmol)，并搅拌10分钟。往悬浊液滴加三氟甲磺酸(9mL)。滴加结束，反应液室温搅拌5小时。减压浓缩除去部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到粗品92-g(13.23g，100％)。固体直接进行下一步反应。
化合物92-f的合成
在反应瓶中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(4.85g，45.07mmol)和无水二氯甲烷(90mL)。在冰水浴下加入DIPEA(22.40g，173.34mmol)并搅拌10分钟。在冰水浴下滴加92-g(13.23g，34.67mmol)的无水二氯甲烷(90mL)溶液。滴加结束，反应液在冰水浴下搅拌1.5小时。常温减压浓缩除去部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，有机相用2％硫酸氢钠溶液洗涤两次(600+400mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到92-f(14.1g，98％)。LC-MS(ESI):m/z 416.0(M+H)+.
化合物92-e的合成
在反应瓶中加入92-f(14.1g，33.87mmol)和无水乙醇(140mL)。室温滴加水合肼(14mL，288.61mmol)。滴加结束，反应液58℃加热反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入水和乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，水洗涤。分出乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，剩余物与滤饼合并，用二氯甲烷、甲醇溶解，蒸干，油泵干燥，得到92-e(14.1g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 415.9(M+H)+.
化合物92-d的合成
在反应瓶中加入92-e(14.1g，33.87mmol)，二氯甲烷(160mL)和DMF(48mL)。超声波处理2分钟，固体基本溶解(注意有放热现象)。在冰水浴下加入三乙胺(9.9mL，71.22mmol)并搅拌5分钟，然后在冰水浴下滴加二氟乙酸酐(6.9g，39.64mmol)。滴加结束后，反应液在冰水浴下搅拌30分钟。反应液中加入甲醇(5mL)，并在冰水浴下搅拌5分钟，室温搅拌5分钟，减压浓缩除去二氯甲烷。加入冰水，氯化铵固体，搅拌1分钟，再加入硫酸氢钠固体，混合物用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到粗品，粗品中加入乙酸乙酯打浆，再加入石油醚，弃去上层清液，固体用乙酸乙酯石油醚混合溶剂处理一次，减压浓缩，油泵干燥，得到92-d(13.9g，83％)。LC-MS(ESI):m/z494.0(M+H)+.
化合物92-c的合成
在反应瓶中加入92-d(13.9g，28.12mmol)，劳森试剂(18.6g，45.99mmol)和四氢呋喃(220mL)。反应混合物70～75℃加热搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，有机相用2％氨水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，剩余物用甲醇打浆，过滤，得到92-c(6.5g，47％)。LC-MS(ESI):m/z 491.9(M+H)+.
化合物92-b的合成
在反应瓶中加入92-c(6.5g，13.20mmol)，无水THF(52mL)和无水DMF(52mL)。在冰水浴下搅拌5分钟后，加入SEMCl(3.15mL，17.82mmol)。加毕，混合物在冰水浴下搅拌5分钟后，分两次加入钠氢(1.06g，26.40mol，60％)，间隔2分钟。反应液在冰水浴下搅拌30分钟后用干冰淬灭反应。室温(腾空)减压浓缩30分钟后，剩余物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到粗品，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到90/10)，得到化合物92-b(6.7g，82％)。LC-MS(ESI):m/z639.1(M+NH4)+.
化合物92-a的合成
在微波管中加入(S)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮(65mg，0.38mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT(32mg，0.038mmol)(cas：1612891-29-8)和碳酸铯(230mg，0.71mmol)。封好盖子，加入92-b(240mg，0.39mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)溶液。氮气置换3次后，反应液90℃加热搅拌6小时。反应液中加入乙酸乙酯并过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到40/60)，得到化合物92-a(140mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 729.4(M+NH4)+.
化合物92的合成
在反应瓶中加入92-a(140mg，0.20mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三氟乙酸(1.0mL)。反应液在冰水浴下反应5分钟后室温反应2小时。室温减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(300mg)，混合物50℃加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到30/70)，得到化合物92(88mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z 582.1(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.64(1H,d,J＝1.2Hz),8.13(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.66(1H,d,J＝1.2Hz),5.03–4.79(2.6H,m),4.54–4.42(0.4H,m),4.40(0.4H,d,J＝13.6Hz),3.94(0.6H,d,J＝13.2Hz),3.65(0.6H,t,J＝12.5Hz),3.36–3.32(0.8H,m),3.26–3.04(2.6H,m),3.01–2.86(1.2H,m),2.70–2.58(0.8H,m),1.53(3H,t,J＝7.2Hz),1.46(1.2H,d,J＝6.8Hz),1.31(1.8H,d,J＝6.4Hz),1.13–0.98(9H,m),0.67–0.58(2H,m),0.43–0.34(2H,m).
实施例93化合物93的合成路线
化合物93-j的合成
在反应瓶中加入3-甲氧羰基吲唑(12.4g，70.38mmol)和二氯甲烷(120mL)。在冰水浴下滴加三乙胺(14.67mL，105.57mmol)并搅拌5分钟。在冰水浴下滴加甲磺酰氯(6.81mL，87.98mmol)。滴加结束后，反应液在冰水浴下搅拌1小时。有机相蒸干，剩余物中加入水和石油醚，过滤，固体滤饼用水洗涤，石油醚洗涤，油泵干燥，然后冻干机干燥，得到93-j(16.4g，92％)。LC-MS(ESI):m/z254.9(M+H)+.
化合物93-i的合成
在反应瓶中加入氯磺酸(33mL)，在冰水浴下加入93-j(16.4g，64.50mmol)。反应液在冰水浴下反应5分钟后，然后在65℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，滴加到400g冰中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到93-i(14.8g，84％)。
化合物93-h的合成
在反应瓶中加入93-i(14.8g，54.88mmol)和二氯甲烷(120mL)。在冰水浴下滴加TMSOTf(18mL,117.67mmol)并搅拌5分钟。然后在冰水浴下加入二溴海因(15.41g，53.88mmol)和三氟甲磺酸(7.5mL，84.76mmol)。反应液室温搅拌2小时。悬浊液中滴加二氯甲烷(150mL)和三氟甲磺酸(7.5mL，84.76mmol)。反应液室温搅拌5小时。反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，油泵干燥，得到93-h(19.05g，98％)。
化合物93-g的合成
在反应瓶中加入93-h(18.2g，51.47mmol)和二氯甲烷(200mL)。在冰水浴下搅拌5分钟后，加入SEMCl(9.11mL，51.48mmol)。在冰水浴下搅拌5分钟后，15分钟内滴加三乙胺(7.16mL，51.48mmol)。反应液在冰水浴下搅拌30分钟，得到反应液A。第二个反应瓶中加入1-氨基-1-环丙基氰盐酸盐(8.54g，72.07mmol)，吡啶(32mL)和二氯甲烷(60mL)。在冰水浴下搅拌5分钟后，然后冰水浴下5分钟内用双针头转移加入反应液A。反应液在冰水浴下反应1小时。在冰水浴下加入硫酸氢钠水溶液(10％)，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用硫酸氢钠水溶液(5％)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到93-g(26g，95％)。LC-MS(ESI):m/z 529.1(M+H)+.
化合物93-f的合成
在反应瓶中加入93-g(24.8g，46.84mmol)和二氯甲烷(200mL)。在冰水浴下加入三乙胺(13.0mL，93.53mmol)并搅拌5分钟，然后在冰水浴下滴加SEMCl(9.6mL，54.24mmol)。混合物在冰水浴下搅拌2小时。往反应液中加入甲醇(3mL)并在冰水浴下搅拌5分钟。室温减压浓缩除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯和石油醚稀释，有机相用5％硫酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，油泵干燥，得到93-f(30g，97％)。LC-MS(ESI):m/z 659.1(M+H)+.
化合物93-e的合成
在反应瓶中加入93-f(30g，45.47mmol)和无水乙醇(180mL)。室温水浴加入水合肼(13.5mL，278.31mmol)，反应液55℃加热搅拌2小时。补加水合肼(5.0mL，103.08mmol)，反应液55℃加热搅拌2小时。反应液冷却到室温，室温减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤1次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到93-e(26g，87％)。LC-MS(ESI):m/z 659.2(M+H)+.
化合物93-d的合成
在反应瓶中加入93-e(26.0g，39.41mmol)和二氯甲烷(260mL)。在冰水浴下加入三乙胺(8.0mL，57.56mmol)。反应液在冰水浴下搅拌5分钟后，在15分钟内滴加二氟乙酸酐(6.7g，38.50mmol)。反应液在冰水浴下搅拌1小时。反应液中加入少量甲醇，冰水浴下搅拌5分钟后，加入硫酸氢钠水溶液(5％)，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96.7/3.3)，得到化合物93-d(19.0g，65％)。LC-MS(ESI):m/z 754.2(M+NH4)+.
化合物93-c的合成
在反应瓶中加入93-d(19g，25.75mmol)，无水THF(190mL)和劳森试剂(35g，86.54mmol)。反应混合物70℃加热反应12小时。反应混合物75℃反应4小时。将反应液冷却至室温，水浴下加入氨水搅拌5分钟。减压浓缩除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯、石油醚稀释，有机相用水洗涤，氨水(2％)洗涤，水相用乙酸乙酯、石油醚(3：2)反萃2次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷5：1)/乙酸乙酯，100/0到75/25)，得到化合物93-c(6.3g，40％)。LC-MS(ESI):m/z 605.0(M+H)+.
化合物93-b的合成
在反应瓶中加入93-c(1.2g，1.98mmol)，碳酸钾(0.80g，5.79mmol)和DMF(12mL)。反应液75℃加热搅拌5小时，冷却至室温，室温水浴下加入碘乙烷(0.62g，3.96mmol)。反应液室温搅拌2小时。反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到75/25)，得到化合物93-b(670mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z 633.1(M+H)+.
化合物93-a1和93-a2的合成
在微波管中加入65-b和62-b混合物(115mg，0.63mmol)，油泵干燥5分钟后，加入93-b(200mg，0.32mmol)，RuPhos(8.0mg，0.017mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT(32mg，0.038mmol)(cas：1612891-29-8)和碳酸铯(257mg，0.79mmol)。封好盖子，混合物中加入无水1,4-二氧六环(5mL)。氮气置换3次后，反应液85℃加热搅拌18小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化两次(流动相：(石油醚/二氯甲烷5：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物93-a1(66mg，28％)和93-a2(22mg，9.5％。LC-MS(ESI):m/z 735.3(M+H)+.
化合物93的合成
在反应瓶中加入93-a1(66mg，0.090mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，在冰水浴冷却下加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液在冰水浴下反应10分钟后，再室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物油泵干燥后，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到90/10)，得到93(38.2mg，70％)。LC-MS(ESI):m/z 605.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.27(1H,s),8.73(1H,d,J＝1.6Hz),7.82(1H,d,J＝1.6Hz),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),5.01(2H,q,J＝7.2Hz),4.70(1H,d,J＝6.4Hz),4.57(1H,d,J＝4.8Hz),3.24–3.00(4H,m),2.87(1H,p,J＝6.8Hz),2.17–2.01(3H,m),1.96–1.84(1H,m),1.55(3H,t,J＝7.2Hz),1.46–1.39(2H,m),1.35–1.27(2H,m),1.12(3H,d,J＝6.8Hz),1.05(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例94化合物94的合成路线
化合物94的合成
在反应瓶中加入93-a2(22mg，0.030mmol)和二氯甲烷(1.5mL)后，冰水浴冷却下加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液在冰水浴下反应10分钟后，再室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物油泵干燥，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到90/10)得到94(12.3mg，68％)。LC-MS(ESI):m/z 605.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.32(1H,s),8.60(1H,d,J＝1.6Hz),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),7.35(1H,d,J＝1.6Hz),4.91(2H,q,J＝7.2Hz),4.29(1H,d,J＝12.8Hz),4.09–3.96(2H,m),3.93(1H,d,J＝12.8Hz),3.61(1H,d,J＝12.0Hz),3.08(1H,d,J＝12.8Hz),2.93(1H,p,J＝6.8Hz),2.07–1.99(2H,m),1.74(1H,t,J＝9.6Hz),1.60(1H,t,J＝8.0Hz),1.55(3H,t,J＝7.2Hz),1.46–1.40(2H,m),1.35–1.30(2H,m),1.09(3H,d,J＝6.8Hz),1.02(3H,d,J＝6.8Hz).
中间体65-b的合成
将化合物3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1g,4.71mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，向其中加入三乙胺(1.05g,10.36mmol)，0℃下滴加异丁酰氯(0.60g,5.65mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，将反应液减压浓缩，向其中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩，柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到无色油状物。向其中加入4M盐酸1,4-二氧六环溶液(20mL)，混合物在室温下搅拌2小时，将反应液减压浓缩，加入乙醇(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2mL)和碳酸氢钠固体(1g)并在室温下搅拌10分钟。混合物浓缩，向其中加入二氯甲烷/甲醇＝10/1(20mL)并搅拌3min后，过滤，滤液浓缩，往剩余物中加入二氯甲烷(20mL)，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩，真空干燥得到化合物65-b(650mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z183.0(M+H)+.
实施例95化合物95的合成路线
化合物95-b的合成
在反应瓶中加入93-c(2.0g，3.30mmol)，碳酸钾(1.37g,9.91mmol)，DMF(10mL)和THF(5mL)。在室温水浴下往反应液中滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.15g，4.95mmol)。滴加结束后，反应液室温反应3小时。减压浓缩除去THF，剩余物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到75/25)，得到粗品，无色泡沫状固体。取该固体粗品(1.6g)，加入DMF(15mL)和无水碳酸钾(450mg)，65℃加热搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷5：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物95-b(700mg，31％)。LC-MS(ESI):m/z 687.0(M+H)+.
化合物95-a的合成
在微波管中加入65-b(80mg，0.44mmol)，油泵干燥5分钟后，加入95-b(160mg，0.23mmol)，RuPhos(8mg，0.017mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT-Cl(32mg，0.037mmol)(cas：1435347-24-2)和碳酸铯(160mg，0.491mmol)。封好盖子，混合物中加入无水1,4-二氧六环(5mL)。氮气置换3次后，反应液85℃加热搅拌18小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化两次(流动相：(石油醚/二氯甲烷5：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物95-a(75mg，41％)。LC-MS(ESI):m/z 789.3(M+H)+.
化合物95的合成
在反应瓶中加入95-a(75mg，0.095mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，在冰水浴冷却下加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液室温反应1小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液和无水碳酸钾(150mg)，混合物室温搅拌20分钟。分液，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/(乙酸乙酯/乙醇94：6)，100/0到80/20)，得到固体。固体用甲基叔丁基醚、石油醚洗涤后，再用乙腈、水冻干，得到化合物95(32mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z 659.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.34(1H,s),8.82(1H,s),8.03(1H,s),7.72(1H,t,J＝53.2Hz),5.99(2H,q,J＝8.8Hz),4.76–4.54(2H,m),3.17–3.00(4H,m),2.88(1H,p,J＝6.7Hz),2.14–2.01(2H,m),1.99–1.86(2H,m),1.42(2H,s),1.38–1.31(2H,m),1.14(3H,d,J＝6.4Hz),1.05(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例96化合物96和97的合成路线
化合物96-a的合成
在反应瓶中加入122-b(62mg，0.089mmol)和DMF(3mL)。水浴下加入碳酸铯(180mg，0.55mmol)并搅拌5分钟。水浴下加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(90mg，0.73mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，加入水和硫酸氢钠固体，分液。水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，油泵干燥。剩余物用1,4-二氧六环(3mL)溶解，加入水(0.5mL)，加入水(6滴)和浓硫酸(2滴)的水溶液。反应液60℃加热搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/(6％乙醇/乙酸乙酯)，100/0到40/60)，得到化合物96-a(50mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z 741.3(M+H)+.
化合物96的合成
在反应瓶中加入96-a(50mg，0.067mmol)和二氯甲烷(2.0mL)，反应液在冰水浴下加入甲磺酸(4滴)。反应液室温搅拌3小时后，用二氯甲烷和甲醇稀释，加入无水碳酸钾，室温搅拌2分钟。过滤，滤液蒸干，制备纯化(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液和乙腈)，得到化合物96(2.2mg，5.1％)。LC-MS(ESI):m/z 645.3(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(1H,bs),7.96(1H,d,J＝0.8Hz),6.80(1H,d,J＝0.8Hz),6.00(1H,s),5.10(1H,t,J＝5.6Hz),4.92(2H,t,J＝5.6Hz),4.72(1H,d,J＝5.6Hz),4.64–4.59(1H,m),4.31(1H,d,J＝11.2Hz),4.21(1H,d,J＝10.8Hz),3.96(2H,q,J＝5.2Hz),3.48(6H,s),3.05(1H,d,J＝11.2Hz),2.99(1H,d,J＝11.2Hz),2.87(1H,p,J＝6.8Hz),2.07–1.91(3H,m),1.85(1H,s),1.44–1.38(2H,m),1.32–1.23(2H,m),1.07(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,d,J＝6.8Hz).
化合物97的合成
另外合成一批96-a。在反应瓶中加入96-a(53mg，0.072mmol)和二氯甲烷(2.0mL)，反应液在冰水浴下加入甲磺酸(4滴)。反应液室温搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释，冰水浴下加入碳酸氢钠水溶液和无水硫酸钠固体，分液，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，制备纯化(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液和乙腈)，得到化合物97(3.8mg，8.5％)。LC-MS(ESI):m/z 621.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.56(1H,bs),7.98(1H,s),7.76(1H,t,J＝52.8Hz),6.82(1H,s),5.14(1H,t,J＝5.2Hz),4.92(2H,t,J＝5.2Hz),4.74–4.70(1H,m),4.64–4.58(1H,m),4.31(1H,d,J＝11.2Hz),4.22(1H,d,J＝11.2Hz),4.01–3.92(2H,q,J＝5.2Hz),3.07(1H,d,J＝10.8Hz),3.01(1H,d,J＝11.2Hz),2.93–2.81(1H,m),2.07–1.79(4H,m),1.45–1.37(2H,m),1.33–1.24(2H,m),1.07(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例97化合物98合成路线
化合物98-c的合成
在微波管中加入28-b(100mg，0.16mmol)，N-Boc-4-碘哌啶(144mg，0.46mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(13.4mg，0.050mmol)，锌粉(30mg，0.46mmol)，乙二醇二甲醚氯化镍(12mg，0.055mmol)和无水氯化镁(8mg，0.084mmol)。混合物抽真空，冰水浴下加入DMAc(5.0mL)。反应液用氮气置换3次后，加入三乙胺(0.012mL，0.089mmol)，再氮气置换1次。反应液从冰水浴到室温搅拌18小时。反应液中加入乙酸乙酯和石油醚，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物98-c(80mg，69％)。LC-MS(ESI):m/z 724.3(M+H)+.
化合物98-b的合成
在反应瓶中加入98-c(80mg，0.11mmol)和二氯甲烷(2.0mL)，在冰水浴冷却下加入三氟乙酸(0.7mL)。反应液在冰水浴下反应10分钟后，室温反应3小时。减压浓缩除去溶剂，油泵干燥。剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(300mg)，室温搅拌20分钟。加入无水硫酸钠固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到98-b(54mg，99％)。LC-MS(ESI):m/z 494.6(M+H)+.
化合物98-a的合成
在反应瓶中加入98-b(36mg，0.073mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(24mg，0.13mmol)，HOBt(17mg，0.13mmol)，二氯甲烷(3mL)和DIEA(55mg，0.43mmol)。反应液在冰水浴下加入EDCI(24mg，0.13mmol)。反应液室温搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯，饱和食盐水和无水硫酸钠固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到98-a(48mg，99％)。LC-MS(ESI):m/z 665.3(M+H)+.
化合物98的合成
在反应瓶中加入98-a(48mg,0.072mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，在冰水浴冷却下加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，油泵干燥。剩余物中加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(150mg)，室温搅拌5分钟。加入无水硫酸钠固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到粗品。过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到80/20)，减压浓缩后，用乙腈、水溶解，滤头过滤，冻干，得到化合物98(28.6mg，70％)。LC-MS(ESI):m/z 563.2(M-H)-；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.73(1H,d,J＝1.6Hz),7.71(1H,d,J＝4.4Hz),7.63(1H,t,J＝53.2Hz),6.40(3H,bs),4.64–4.50(1H,m),4.43(3H,s),4.16–3.97(2H,m),3.78(1H,t,J＝11.2Hz),3.32–3.22(1H,m),2.81(1H,t,J＝12.4Hz),2.06–1.91(2H,m),1.77–1.50(2H,m),1.35–1.30(2H,m),1.25–1.11(5H,m).
实施例98化合物99和100的合成路线
化合物99-b的合成
在反应瓶中加入93-c(200mg，0.33mmol)，DMF(3mL)，碳酸钾(46mg，0.33mmol)和2-溴乙基甲基醚(92mg，0.66mmol)。反应液60℃加热搅拌20小时。反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到70/30)，得到化合物99-b(190mg，87％)。LC-MS(ESI):m/z663.1(M+H)+.
化合物99-a的合成
在微波管中加入65-b(80mg，0.44mmol)，油泵干燥5分钟，再加入99-b(190mg，0.29mmol)，RuPhos(5.0mg，0.011mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT(27mg，0.031mmol)(cas：1435347-24-2)和碳酸铯(190mg，0.58mmol)。封好盖子，混合物中加入无水1,4-二氧六环(3.2mL)。氮气置换3次后，反应液75℃加热搅拌18小时。补加Pd-PEPPSI-IHEPT(15mg，0.017mmol)(cas：1435347-24-2)和RuPhos(5mg，0.011mmol)。反应液氮气吹1次后，继续75℃加热搅拌24小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷5：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物99-a(80mg，36％)。LC-MS(ESI):m/z 765.2(M+H)+.
化合物99和100的合成
在反应瓶中加入99-a(80mg，0.10mmol)和二氯甲烷(3mL)，在冰水浴冷却下加入三氟乙酸(1mL)。反应液在冰水浴反应10分钟后室温反应4小时。减压浓缩除去溶剂，油泵干燥。剩余物加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(150mg)，室温搅拌20分钟。分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到90/10)，然后制备纯化(流动相：10mM碳酸氢钠水溶液和乙腈)，得到化合物99(1.7mg，2.6％)和化合物100(30.4mg，48％)。
化合物99LC-MS(ESI):m/z 635.3(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(1H,bs),7.95(1H,d,J＝0.4Hz),7.77(1H,t,J＝53.2Hz),6.83(1H,s),5.07(2H,t,J＝5.2Hz),4.75–4.70(1H,m),4.68–4.57(1H,m),4.31(1H,d,J＝10.8Hz),4.24(1H,d,J＝11.2Hz),3.95(2H,t,J＝4.8Hz),3.21(3H,s),3.14–2.98(2H,m),2.88(1H,p,J＝6.4Hz),2.09–1.79(4H,m),1.47–1.36(2H,m),1.34–1.27(2H,m),1.08(3H,d,J＝6.8Hz),1.05(3H,d,J＝6.4Hz)
化合物100LC-MS(ESI):m/z 635.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.26(1H,bs),8.74(1H,d,J＝1.2Hz),7.89–7.54(2H,m),5.33–5.08(2H,m),4.69(1H,d,J＝6.8Hz),4.55(1H,d,J＝5.2Hz),3.91(2H,t,J＝5.2Hz),3.28–3.19(1H,m),3.19(3H,s),3.16–3.04(2H,m),3.03–2.95(1H,m),2.86(1H,h,J＝6.8Hz),2.20–1.96(3H,m),1.94–1.82(1H,m),1.46–1.37(2H,m),1.38–1.28(2H,m),1.12(3H,d,J＝6.4Hz),1.05(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例99化合物101和102的合成路线
化合物101-a1和101-a2的合成
往微波管中加入28-b(300mg，0.48mmol)，65-b和62b混合物(177mg，0.97mmol)，RuPhos(23mg，0.048mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(CAS：1612891-29-8)(41mg，0.048mmol)，碳酸铯(473mg，1.45mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次后，反应液在70℃加热过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物101-a1(50mg，14％)和101-a2(80mg，23％)。
101-a1：LC-MS(ESI):m/z 721.3[M+H]+.
101-a2：LC-MS(ESI):m/z 721.3[M+H]+.
化合物101的合成
往反应瓶中加入101-a1(50mg，0.069mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE/EA＝1/2)纯化，得到化合物101(10mg，24％)。LC-MS(ESI):m/z591.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.29(1H,s),8.57(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.31(1H,s),4.55(3H,s),4.22-4.31(1H,m),4.04-4.12(2H,m),3.85-3.94(1H,m),3.61-3.69(1H,m),3.07-3.15(1H,m),2.88-2.98(1H,m),1.98-2.06(2H,m),1.69-1.79(1H,m),1.53-1.64(1H,m),1.37-1.45(2H,m),1.27-1.35(2H,m),1.08(3H,d,J＝6.8Hz),1.01(3H,d,J＝6.8Hz).
化合物102的合成
往反应瓶中加入101-a2(80mg，0.11mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-TLC(PE/EA＝1/2)纯化，得到化合物102(35mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z591.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.25(1H,s),8.70(1H,d,J＝1.2Hz),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),7.75(1H,d,J＝1.2Hz),4.65-4.72(1H,m),4.59(3H,s),4.52-4.57(1H,m),3.13-3.30(2H,m),2.95-3.08(2H,m),2.81-2.92(1H,m),1.95-2.24(3H,m),1.79-1.94(1H,m),1.38-1.45(2H,m),1.26-1.35(2H,m),1.11(3H,d,J＝6.8Hz),1.04(3H,d,J＝7.2Hz).
实施例100化合物103的合成
参考化合物68的合成方法，以93-b为起始反应物，使用(R)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮替代68-b，合成得到化合物103。LC-MS(ESI):m/z 593.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.20(1H,s),8.70(1H,s),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),7.66(1H,s),4.80-5.02(2H,m),4.36-4.56(1H,m),3.66-3.99(1H,m),3.07-3.35(4H,m),2.86-3.03(1H,m),2.50-2.72(1H,m),1.51(3H,t,J＝7.2Hz),1.26-1.48(7H,m),0.99-1.14(6H,m).
实施例101化合物104的合成路线
化合物104-c的合成
室温下在反应瓶中加入化合物顺式-1-Boc-3,5-二甲基哌嗪(1.0g，4.67mmoL)，二氯甲烷(20mL)，二异丙基乙胺(2.31mL，14.00mmoL)。在冰水浴下，滴加异丁酰氯(587uL，5.50mmoL)。滴加结束后，反应混合物在室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物104-c(1.3g，98％)。LC-MS(ESI):m/z＝285.2[M+H]+.
化合物104-b的合成
室温下在反应瓶中加入化合物104-c(1.3g，4.57mmoL)，二氯甲烷(5mL)，氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL，4M)。反应混合物在室温搅拌18小时。反应液减压浓缩，剩余物悬浮在饱和碳酸氢钠溶液(2mL)中，然后加入固体碳酸氢钠(5g)，混合物在室温搅拌10分钟。往反应混合物中加入乙醇(10mL)，减压浓缩，往剩余物中再次加入乙醇(20mL)，减压浓缩，剩余物悬浮在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10:1，50mL)中，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，室温真空干燥，得到化合物104-b(840mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝185.3[M+H]+.
化合物104的合成
参考化合物95的合成方法，以95-b为起始反应物，使用104-b替代65-b，合成得到化合物103。LC-MS(ESI):m/z 661.2[M+H]+.
实施例102化合物105的合成
参考化合物95的合成方法，以95-b为起始反应物，使用2-(4-哌啶基)-2-丙醇替代65-b，合成得到化合物105。LC-MS(ESI):m/z 620.6[M+H]+.
实施例103化合物106的合成
参考化合物29的合成方法，以28-b为起始反应物，使用7-氧杂-2-氮杂-螺[3,5]壬烷替代吗啉，合成得到化合物106。LC-MS(ESI):m/z 536.6[M+H]+.
实施例104化合物107的合成路线
化合物107的合成
将化合物30-c(1g，1.95mmol)，40-b(0.82g，2.94mmol)，双(二叔丁基-4-二甲氨基苯基膦)氯化钯(140mg，0.19mmol)，磷酸钾(1.24g，5.84mmol)加入到1,4-二氧六环(32mL)和水(6.4mL)中，将反应液用氮气鼓吹5分钟后，110℃下封管中搅拌12小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，向滤液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 3/1to 1/2)纯化，得到固体，固体经甲基叔丁基醚(10mL)打浆，过滤并用冷的甲基叔丁基醚(8mL)洗涤，收集和干燥固体，得到化合物107(650mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z630.2(M+H)+；1H NMR((400MHz,DMSO-d6):δ9.29(1H,s),8.95(1H,s),7.88-7.59(2H,m),6.05(1H,s),5.61-5.46(2H,m),4.40-4.20(2H,m),3.89-3.75(2H,m),3.06-2.92(1H,m),2.74-2.54(1H,m),2.47-2.38(1H,m),1.49-1.43(2H,m),1.37-1.32(2H,m),1.07(6H,d,J＝8.0Hz).
实施例105化合物108的合成
参考化合物95的合成方法，以95-b为起始反应物，使用(S)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮替代65-b，合成得到化合物108。LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(1H,s),8.79(1H,s),7.92(1H,s),7.73(1H,t,J＝52.0Hz),5.95～5.82(2H,m),4.89-4.83(1H,m),4.52-4.38(1H,m),4.01-3.91(1H,m),3.65-3.54(1H,m),3.21-3.11(2H,m),3.00-2.87(1H,m),2.79-2.61(1H,m),1.45-1.40(3H,m),1.37-1.30(2H,m),1.31-1.24(2H,m),1.15～0.99(6H,m).
实施例106化合物109的合成
参考化合物95的合成方法，以95-b为起始反应物，使用(R)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮替代65-b，合成得到化合物109。LC-MS(ESI):m/z 647.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(1H,s),8.78(1H,s),7.92(1H,s),7.73(1H,t,J＝52.0Hz),5.96-5.83(2H,m),4.90-4.82(1H,m),4.54-4.38(1H,m),4.02-3.90(1H,m),3.67-3.52(1H,m),3.21-3.08(2H,m),3.00-2.90(1H,m),2.79-2.55(1H,m),1.45-1.40(3H,m),1.39-1.30(2H,m),1.28-1.22(2H,m),1.13-0.99(6H,m).
实施例107化合物110的合成路线
化合物110-b的合成
将化合物95-b(150mg，0.23mmol)，哌嗪(40mg，0.46mmol)，[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(20mg，0.024mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(11mg，0.024mmol)，碳酸铯(152mg，0.47mmol)加入到1,4-二氧六环(4.5mL)中，用氮气鼓吹3分钟后，封管80℃下加热搅拌15小时.将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化，得到化合物110-b(72mg，45％)。LC-MS(ESI):693.3m/z(M+H)+.
化合物110-a的合成
将化合物110-b(72mg，0.10mmol)，L-乳酸(14mg，0.16mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入1-羟基苯并***(21mg,0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(20mg，0.16mmol)后，在冰水浴下，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.16mmol)，反应液在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到化合物110-a(35mg，46％)。LC-MS(ESI):765.3m/z(M+H)+.
化合物110的合成
将化合物110-a(61mg，0.080mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时，减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化得到化合物110(18mg，35％)。LC-MS(ESI):m/z 635.1(M+H)+.
实施例108化合物111的合成路线
化合物111-a的合成
将化合物110-b(52mg，0.075mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(28mg，0.15mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向其中加入1-羟基苯并***(20mg，0.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(19mg，0.15mmol)，然后在冰水浴下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol)，反应在室温下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化，得到化合物111-a(33mg，51％)。LC-MS(ESI):864.3m/z(M+H)+.
化合物111的合成
将化合物111-a(46mg，0.053mmol)溶于二氯甲烷(4.5mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物111(10mg，30％)。LC-MS(ESI):m/z 634.2(M+H)+.
实施例109化合物112和113的合成路线
化合物112-c的合成
往反应瓶中加入3-BOC-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(300mg，1.18mmol)，吡咯烷(167mg，2.35mmol)，DMF(4mL)，HATU(893mg，2.35mmol)，DIPEA(456mg，3.53mmol)，氮气保护下，室温搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相减压浓缩，柱层析(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到1/10)，浓缩得到化合物112-c(249mg，69％)。LC-MS(ESI):m/z 309.7(M+H)+.
化合物112-b的合成
往反应瓶中加入112-c(249mg，0.81mmol)，盐酸1,4-二氧六环(1mL，4mmol)，乙腈(3mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物中加入饱和碳酸氢钠(2mL)，用二氯甲烷/甲醇＝10/1的混合溶液(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩。粗品溶解到二氯甲烷(20mL)中，硫酸钠干燥，滤膜过滤，滤液减压浓缩，得到化合物112-b(106mg，63％)。LC-MS(ESI):m/z209.2(M+H)+.
化合物112-a和113-a的合成
往微波管中加入28-b(100mg，0.16mmol)，112-b(67mg，0.32mmol)，Ruphos(8mg，0.017mmol)，碳酸铯(157mg，0.48mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(28mg，0.032mmol)，混合物用氮气置换三次,将1，4-二氧六环(2.5mL)加入反应管中，再用氮气置换三次，反应液加热至88℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，减压浓缩，Prep-TLC(PE/EA＝2/3)纯化，得到化合物112-a(22mg，18％)，113-a(41mg，34％)，LC-MS(ESI):m/z747.8(M+H)+.
化合物112和113的合成
将112-a(22mg，0.029mmol)，113-a(38mg，0.051mmol)分别加入到反应瓶中，各个反应瓶中分别加入二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护,室温搅拌2小时。反应液分别减压浓缩，用两份的碳酸钾(3g)和水(20mL)淬灭反应，分别加入乙酸乙酯(20mL)到不同的反应瓶中，室温搅拌2小时。分别用乙酸乙酯(20mL*3)萃取不同的混合液，有机相减压浓缩，高效液相制备纯化，得到化合物112(7mg，39％)，113(10mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z 617.7(M+H)+.
实施例110化合物114的合成路线
化合物114的合成
室温氮气条件下，将化合物98-b(35mg，0.071mmoL)溶解在5mL的二氯甲烷中，冰水浴下，加入(S)-2-羟基丙酸(19mg，0.21mmoL)，EDCI(27mg，0.14mmoL)，HOBt(19mg，0.14mmoL)，DIPEA(59uL，0.36mmoL)。加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，剩余物溶解在2mL的DMF中，通过Prep-HPLC(碱法)分离纯化，得到化合物114(10.5mg，26％)。LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.25(1H,brs),8.81(1H,d,J＝1.6Hz),7.71(1H,t,J＝53.6Hz),7.78(1H,s),4.99-4.95(1H,m),4.67-4.56(1H,m),4.55-4.44(1H,m),4.51(3H,s),4.21(1H,t,J＝11.2Hz),3.84(1H,t,J＝10.8Hz),2.86(1H,t,J＝12Hz),2.11-1.96(2H,m),1.87-1.56(3H,m),1.46-1.37(2H,m),1.34-1.28(2H,m),1.27-1.16(3H,m).
实施例111化合物115的合成路线
化合物115-b的合成
室温下将化合物93-c(100mg，0.16mmoL)溶解在5mL的DMF中，加入碳酸钾(76mg，0.55mmoL)，冰水浴下，加入溴乙腈(23uL，0.33mmoL)。加毕，混合物升到室温，搅拌5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物115-b(53mg，50％)。LC-MS(ESI):m/z＝643.9[M+H]+.
化合物115-a的合成
在封管中依次加入化合物115-b(53mg，0.082mmoL)，(R)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮(28mg，0.16mmoL)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(14mg，0.017mmoL)，RuPhos(8mg，0.017mmoL)，碳酸铯(86mg，0.26mmoL)，1,4-二氧六环(2mL)，反应混合物在氮气90℃下搅拌18小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1～EA)，得到化合物115-a(20mg，33％)。LC-MS(ESI):m/z＝734.2[M+H]+.
化合物115的合成
室温氮气条件下，将化合物115-a(20mg，0.027mmoL)溶解在3mL的二氯甲烷中，冰水浴下，加入三氟醋酸(1mL)，水(0.1mL)。加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌2小时。室温下减压浓缩，剩余物悬浮在1mL的饱和碳酸氢钠溶液中，加入约200mg的碳酸钾，50mL的乙酸乙酯，混合物在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，剩余物通过制备HPLC(碱法)纯化，得到化合物115(2.8mg，17％)。LC-MS(ESI):m/z＝604.3[M+H]+.
实施例112化合物116的合成路线
化合物116的合成
室温氮气条件下，将化合物98-b(47mg，0.095mmoL)溶解在8mL的二氯甲烷中，冰水浴下，加入异丁酸(14mg，0.16mmoL)，EDCI(36mg，0.19mmoL)，HOBt(26mg，0.19mmoL)，DIPEA(79uL，0.48mmoL)。加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。反应液减压浓缩，剩余物溶解在2mL的DMF中，通过Prep-HPLC(碱法)分离纯化，得到化合物116(15.2mg，28％)。LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+.
实施例113化合物117的合成路线
化合物117-f的合成
在反应瓶中加入1-BOC-2-羟甲基哌嗪(1.08g，4.99mmol)和二氯甲烷(15mL)。在冰水浴下加入三乙胺(1.39mL，9.99mmol)后，再在冰水浴下缓慢滴加异丁酰氯(0.59g，5.49mmol)。滴加结束后，反应液在冰水浴下搅拌3小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到117-f(1.3g，91％)。LC-MS(ESI):m/z287.3(M+H)+.
化合物117-e的合成
在反应瓶中加入117-f(1.0g，3.49mmol)和二氯甲烷(12mL)。在冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸(3mL)。滴加结束，反应液从冰水浴至室温搅拌3小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物用甲基叔丁基醚洗涤两次，油泵干燥，得到粘稠液体(1.04g，99％)。取粘稠液体(500mg)加入无水甲醇(20mL)，在冰水浴下加入强碱性树脂至溶液调节pH>9。过滤，滤液蒸干，得到117-e(280mg，90％)。LC-MS(ESI):m/z 187.2(M+H)+.
化合物117-d的合成
在反应瓶中加入117-e(280mg，1.50mmol)，THF(4mL)，DMF(1.3mL)和碳酸钾(465mg，3.37mmol)。室温下加入对甲氧基苄氯(281mg，1.79mmol)。反应液从室温到40℃搅拌72小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，乙酸乙酯反萃1次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)，得到化合物117-d(340mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 307.3(M+H)+.
化合物117-c的合成
在反应瓶中加入93-c(340mg，0.56mmol)，117-d(180mg，0.59mmol)，THF(10mL)和三苯基膦(368mg，1.40mmol)。在冰水浴下搅拌5分钟后，加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(244mg，1.40mmol)。反应液在室温搅拌24小时。将反应液加热至30℃搅拌6小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物117-c(160mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z893.2(M+H)+.
化合物117-b的合成
在反应瓶中加入117-c(160mg，0.18mmol)和二氯甲烷(10mL)。混合物在冰水浴下搅拌5分钟后，加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)(57mg，0.25mmol)。反应液在冰水浴下搅拌1.5小时。向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用碳酸氢钠水溶液(5％)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到化合物117-b(130mg，93％)。LC-MS(ESI):m/z 773.2(M+H)+.
化合物117-a的合成
在微波管中加入117-b(130mg，0.17mmol)，RuPhos(8mg，0.017mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT(32mg，0.037mmol)(cas：1435347-24-2)和碳酸铯(110mg,0.34mmol)。混合物氮气置换1次后，加入无水1,4-二氧六环(3.2mL)。氮气再置换2次。反应液80℃加热搅拌21小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/(乙酸乙酯：乙醇94：6)，100/0到60/40)，得到化合物117-a(70mg，59％)。LC-MS(ESI):m/z693.3(M+H)+.
化合物117的合成
在反应瓶中加入117-a(70mg，0.10mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，在冰水浴冷却下加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物油泵干燥后，加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(150mg)，室温搅拌30分钟。分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到粗品，过柱纯化(流动相：石油醚/(乙酸乙酯：乙醇94：6)，100/0到50/50)，馏分减压浓缩，剩余物中加入乙腈、水，冻干，得到化合物117(43.2mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 563.3(M+H)+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.11(1H,s),8.17(1H,d,J＝1.2Hz),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.07(1H,d,J＝1.2Hz),5.01–
4.91(1H,m),4.80–4.60(1H,m),4.45–4.19(2H,m),3.94(1H,d,J＝10.8Hz),3.67–3.42(2H,m),3.27–2.66(3H,m),1.45–1.20(4H,m),1.09–1.01(6H,m).
实施例114化合物118的合成路线
化合物118-b的合成
往微波管中加入30-c(200mg，0.39mmol)，8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-硼酸频哪醇酯(206mg，0.61mmol)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(887919-35-9)(25mg，0.035mmol)，磷酸钾(198mg，0.93mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)。氮气置换3次后，反应液在110℃加热过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物118-b(150mg，56％)。LC-MS(ESI):m/z 686.1[M+H]+.
化合物118-a的合成
往反应瓶中加入118-b(150mg，0.22mmol)，二氯甲烷(10mL)。室温滴加三氟乙酸(3mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到25％)，得到化合物118-a(100mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z 586.5[M+H]+.
化合物118的合成
往反应瓶中加入118-a(30mg，0.051mmol)，异丁酸(0.007mL，0.077mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.045mL，0.26mmol)和HOBT(14mg，0.10mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(20mg，0.10mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物118(18mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z＝656.6[M+H]+.
实施例115化合物119的合成路线
化合物119的合成
往反应瓶中加入118-a(30mg，0.051mmol)，环戊甲酸(0.008mL，0.077mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.045mL，0.26mmol)和HOBT(14mg，0.10mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(20mg，0.10mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物119(18mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 682.5[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.34(1H,s),8.93(1H,s),7.73(1H,t,J＝53.2Hz),7.52-8.02(1H,m),6.28-6.41(1H,m),5.40-5.67(2H,m),4.66-4.98(2H,m),2.82-3.15(2H,m),1.50-2.40(13H,m),1.27-1.48(4H,m).
实施例116化合物120的合成路线
化合物120-b的合成
将化合物8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-硼酸频哪醇酯(2g，5.97mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，向其中加入三氟乙酸(2mL)，反应在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，真空干燥，往剩余物中加入二氯甲烷(30mL)，三乙胺(2g，19.76mmol)，冰水浴下滴加异丁酰氯(670mg，6.29mmol)。滴加结束后，混合物在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，往剩余物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，减压浓缩，柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到化合物120-b(300mg，16％)。LC-MS(ESI):m/z 306.3(M+H)+.
化合物120-a的合成
往反应瓶中加入28-b(100mg，0.16mmol)，120-b(74mg，0.24mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12mg，0.016mmol)，碳酸钾(67mg，0.48mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和H2O(2mL)。氮气置换3次后，反应液在100℃加热4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物120-a(70mg，61％)。LC-MS(ESI):m/z 718.3[M+H]+.
化合物120的合成
往反应瓶中加入120-a(70mg，0.098mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC纯化，得到化合物120(30mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 588.3[M+H]+.
实施例117化合物121合成路线
化合物121-b的合成
将化合物3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2000mg，8.80mmol)，咪唑(720mg，10.56mmol)，三苯基磷(2770mg，10.56mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰水浴下，向其中加入碘(4680mg，10.56mmol)后，反应在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(100mL)，饱和亚硫酸钠溶液(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，10/1)，得到121-b(1.3g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.58-4.47(1H,m),4.15-3.95(2H,m),2.50-2.25(2H,m),2.22-2.15(2H,m),1.95-1.88(2H,m),1.68-1.60(2H,m),1.48(9H,s).
化合物121-a的合成
往微波管中加入28-b(90mg，0.15mmol)，121-b(144mg，0.43mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(10mg，0.037mmol)，锌粉(30mg，0.46mmol)，乙二醇二甲醚氯化镍(10mg，0.046mmol)和无水硫酸镁(18mg，0.15mmol)。混合物抽真空，氮气置换，冰水浴下加入DMAc(3.0mL)，氮气置换3次，加入三乙胺(0.012mL，0.089mmol)，氮气置换1次，反应液冰水浴下搅拌10分钟后，升到室温搅拌16小时。反应液中加入乙酸乙酯和石油醚，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到70/30)，得到化合物121-a(100mg，92％)。LC-MS(ESI):m/z 750.3(M+H)+.
化合物121的合成
往反应瓶中加入121-a(100mg，0.13mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三氟乙酸(1.0mL)。反应液在冰水浴下反应10分钟后室温反应2小时。减压浓缩除去溶剂，油泵干燥。剩余物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(300mg)，室温搅拌20分钟。加入无水硫酸钠固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，粗品硅胶板纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，5/1)得到121(50mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z 520.4(M+H)+.
实施例118化合物122的合成路线
化合物122-g的合成
在反应瓶中加入93-g(1.20g，2.27mmol)，无水乙醇(12mL)和水合肼(1.0mL，20.62mmol)。反应液55℃加热搅拌2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入水，用二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到122-g(1.2g，100％)。LC-MS(ESI):m/z529.1(M+H)+.
化合物122-f的合成
在反应瓶中加入122-g(1.2g，2.27mmol)，二氯甲烷(12.5mL)和三乙胺(0.63mL，4.53mmol)。在冰水浴下搅拌5分钟后，10分钟内滴加二氟乙酸酐(0.43g，2.49mmol)。滴加结束后，反应液在冰水浴下搅拌1小时，加入浓氨水(0.4mL)，冰水浴下搅拌5分钟，混合物用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入少量干冰后蒸干，剩余物用乙酸乙酯稀释，有机相用硫酸氢钠和硫酸钠饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)，油泵干燥，得到化合物122-f(770mg，56％)。LC-MS(ESI):m/z624.1(M+NH4)+.
化合物122-e的合成
在反应瓶中加入122-f(770mg,1.27mmol)，劳森试剂(635mg，1.57mmol)和无水四氢呋喃(9mL)。反应混合物70℃加热搅拌2小时。补加劳森试剂(635mg,1.57mmol)，反应混合物继续65℃加热搅拌6小时。补加劳森试剂(635mg,1.57mmol)，反应液继续75℃加热搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入少量甲醇和浓氨水，减压浓缩除去溶剂，粗品过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到50/50)，得到化合物122-e(220mg，29％)。LC-MS(ESI):m/z 605.0(M+H)+.
化合物122-d的合成
室温下，在反应瓶中加入化合物122-e(195mg，0.32mmoL)，碳酸钾(111mg，0.80mmoL)，DMF(8mL)，然后滴加4-甲氧基苄氯(66uL，0.48mmoL)。滴加结束后，反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，粗品通过快速分离柱(PE/EA＝1:1)分离纯化，得到化合物122-d(180mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 725.0(M+H)+.
化合物122-c的合成
在微波管中加入65-b(70mg，0.38mmol)，油泵干燥5分钟后，加入122-d(170mg，0.23mmol)，RuPhos(8mg，0.017mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT-Cl(32mg，0.037mmol)(cas：1435347-24-2)和碳酸铯(150mg，0.46mmol)。封好盖子，混合物中加入无水1,4-二氧六环(3.2mL)。氮气置换3次后，反应液90℃加热搅拌3小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：(石油醚/二氯甲烷5：1)/乙酸乙酯，100/0到60/40)，得到化合物122-c(190mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 827.3(M+H)+.
化合物122-b的合成
在反应瓶中加入122-c(190mg，0.23mmol)和二氯甲烷(5mL)。在冰水浴下滴加TFA(2.5mL)。反应液室温搅拌3小时。室温减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和无水碳酸钾(200mg)并室温搅拌30分钟。分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到122-b(160mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 697.2(M+H)+.
化合物122-a的合成
在反应瓶中加入122-b(50mg，0.072mmol)，碳酸钾(80mg，0.58mmol)和DMF(2.5mL)。室温滴加溴乙腈(40mg,0.33mmol)并搅拌5小时。反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/(6％乙醇/乙酸乙酯)，100/0到50/50)，得到化合物122-a(23mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 736.7(M+H)+.
化合物122的合成
在反应瓶中加入122-a(23mg，0.031mmol)和二氯甲烷(2.0mL)，反应液在冰水浴下加入甲磺酸(4滴)。反应液室温搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/(6％乙醇/乙酸乙酯)，100/0到20/80)，得到化合物122(10.4mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z 616.4(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.33(1H,s),8.79(1H,d,J＝1.2Hz),7.97(1H,d,J＝1.2Hz),7.73(1H,t,J＝53.2Hz),6.25(2H,d,J＝4.8Hz),4.70(1H,d,J＝6.8Hz),4.59(1H,d,J＝4.8Hz),3.24–2.98(4H,m),2.96–2.83(1H,m),2.26–1.86(4H,m),1.48–1.41(2H,m),1.37–1.30(2H,m),1.13(3H,d,J＝6.8Hz),1.05(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例119化合物123的合成路线
化合物123-j的合成
室温下将5-溴-7-氯-1H-吲哚(3.0g，13.02mmoL)溶解在20mL的二氯甲烷，加入三氯乙酰氯(5.84mL，52.06mmoL)，然后在室温氮气下滴加吡啶(4.21mL，52.06mmoL)，加毕，混合物在48℃氮气条件下搅拌18小时。反应液冷到室温，将混合物倒入50mL的冰水混合物中，用二氯甲烷(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物真空干燥2小时，得到大约10g(理论上4.89g)的粗品(123-j，100％)，粗品直接用于下一步。
化合物123-i的合成
室温下将123-j(4.89g，13.01mmoL)悬浮在50mL的甲醇中，分批加入KOH(1.88g，33.50mmoL)，反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩到大约20mL后，加入50mL水，用1M的盐酸调节pH到6，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，将剩余物用20mL的DCM打浆，过滤，滤饼用DCM(5mL)洗涤，收集固体，真空干燥2小时，得到产品2.8g。滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到产品380mg。将两次产物合并，共得到化合物123-i(3.18g，85％)。LC-MS(ESI):m/z＝286.1[MS-H]-.
化合物123-h的合成
室温下将123-i(3.15g，10.92mmoL)溶解在20mL的DMF中，在冰水浴氮气条件下分批加入NaH(655mg，16.38mmoL，60％)，然后混合物在室温氮气下搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(1.02mL，16.38mmoL)。滴加结束后，反应混合物在室温氮气下搅拌2小时。在冰水浴下，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*5)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，剩余物悬浮在甲醇(10mL)中，并搅拌30分钟。将混合物过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥2小时，得到化合物123-h(2.8g，85％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.81(3H,s),4.11(3H,s),7.45(1H,d,J＝1.2Hz),8.07(1H,d,J＝1.2Hz),8.20(1H,s).
化合物123-g的合成
室温下将123-h(700mg，2.31mmoL)悬浮在20mL的乙醇中，加入水合肼(4mL，67.92mmoL，85％)，反应混合物在85℃氮气下搅拌72小时。将反应混合物在冰水浴下冷却，过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥2小时，得到化合物123-g(305mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z＝302.0[MS+H]+.
化合物123-f的合成
室温下将123-g(290mg，0.96mmoL)溶解在20mL的DCM中，加入TEA(400uL，2.88mmoL)。在冰水浴下，滴加二氟醋酐(131uL，1.05mmoL)，加毕，反应混合物在冰水浴下搅拌6小时。将反应混合物过滤，滤饼用DCM(5mL)洗涤，收集固体，真空干燥2小时，得到化合物123-f(238mg，65％)。LC-MS(ESI):m/z＝379.9[MS+H]+.
化合物123-e的合成
室温下将123-f(238mg，0.62mmoL)溶解在10mL的1,4-二氧六环中，加入劳森试剂(379mg，0.94mmoL)，反应混合物在80℃氮气下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，剩余物溶解在100mL二氯甲烷中，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物123-e(172mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z＝378.0[MS+H]+.
化合物123-d的合成
室温下将123-e(172mg，0.45mmoL)溶解在10mL的1,4-二氧六环中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg，0.045mmoL)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg，0.091mmoL)，DIPEA(225uL，1.36mmoL)，3-巯基丙酸甲酯(56uL，0.50mmoL)，反应混合物在80℃氮气下反应3小时。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物123-d(170mg，90％)。LC-MS(ESI):m/z＝418.5[MS+H]+.
化合物123-c的合成
室温下将123-d(170mg，0.41mmoL)溶解在10mL的DCM中，在冰水浴氮气下加入m-CPBA(248mg，1.22mmoL)。加毕，混合物在冰水浴氮气下反应2小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用DCM(100mL)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝20:1)，得到化合物123-c(205mg，粗品)。LC-MS(ESI):m/z＝450.1[MS+H]+.
化合物123-b的合成
室温下将123-c(200mg，0.44mmoL)溶解在5mL的甲醇和10mL的DCM的混合溶剂中，在冰水浴下，加入甲醇钠(72mg，1.34mmoL)，反应混合物在室温氮气下搅拌60分钟。在冰水浴下，加入1-胺基环丙基腈盐酸盐(211mg，1.78mmoL)，反应混合物在冰水浴下搅拌15分钟，将混合物减压浓缩，真空干燥2小时。将剩余物溶解在干燥的DMF(8mL)中，冰水浴下，依次加入1-胺基环丙基腈盐酸盐(53mg，0.44mmoL)，三乙胺(124uL，0.89mmoL)，NCS(178mg，1.34mmoL)，反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物溶解在DCM(10mL)中，加入三乙胺(247uL，1.78mmoL)，冰水浴下，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲硅烷(237uL，1.34mmoL)，混合物在室温搅拌2小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物123-b(110mg，43％)。LC-MS(ESI):m/z＝574.1[MS+H]+.
化合物123-a的合成
室温下在封管中将123-b(100mg，0.17mmoL)溶解在2mL的1,4-二氧六环中，依次加入65-b(79mg，0.43mmoL)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]二氯(2-甲基吡啶)钯(29mg，0.035mmoL)，RuPhos(16mg，0.035mmoL)，碳酸铯(182mg，0.56mmoL)，反应混合物在80℃氮气下搅拌过夜。反应液冷却到室温，加入20mL水，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1～1:3)，得到化合物123-a(65mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z＝720.7[MS+H]+.
化合物123的合成
室温氮气条件下，将化合物123-a(65mg，0.090mmoL)溶解在6mL的二氯甲烷中，冰水浴下，加入三氟醋酸(2mL)，水(0.1mL)，加毕，反应混合物在室温氮气下搅拌2小时，室温下减压浓缩，剩余物悬浮在1mL的饱和碳酸氢钠中，加入约500mg的碳酸钾，50mL的乙酸乙酯，混合物在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物通过制备HPLC(碱法)纯化，得到化合物123(24.1mg，45％)。LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(1H,brs),8.68(1H,s),8.55(1H,s),7.63(1H,t,J＝53.6Hz),7.66(1H,s),4.65(1H,d,J＝6.4Hz),4.51(1H,d,J＝4.8Hz),3.13(1H,d,J＝10.0Hz),3.04(2H,s),2.99(1H,d,J＝10.8Hz),2.89-2.82(1H,m),2.22-1.92(3H,m),1.89-1.73(1H,m),1.40-1.32(2H,m),1.28-1.20(2H,m),1.12(3H,d,J＝6.4Hz),1.03(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例120化合物124的合成路线
化合物124-c的合成
往反应瓶中加入三丁基锡甲醇(249mg，0.78mmol)，28-b(160mg，0.26mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，四三苯基膦钯(90mg，0.08mmol)，混合物在氮气保护110℃搅拌18小时。浓缩反应液，柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚1/3到1/1)，浓缩得到化合物124-c(53mg，36％)LC-MS(ESI):m/z 571.5(M+H)+.
化合物124-b的合成
往反应瓶中加入124-c(50mg，0.09mmol)，二氯甲烷(5mL)，三乙胺(300mg，2.97mmol)冰水浴搅拌10分钟，将甲烷磺酰氯(30mg，0.26mmol)加入到反应液中，冰水浴搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)萃取水相。硫酸钠干燥有机相，浓缩得到化合物124-b(63mg)直接投入到下步反应LC-MS(ESI):m/z 649.1(M+H)+.
化合物124-a的合成
往反应瓶中加入65-b(48mg，0.26mmol)，124-b(56mg，0.09mmol)，DMF(3mL)，碘化钾(2mg，0.014mmol)，三乙胺(9mg，0.09mmol)，混合物在氮气条件下室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，浓缩得到124-a(53mg，84％)直接投入下步反应。LC-MS(ESI):m/z 736.2(M+H)+.
化合物124的合成
往反应瓶中加入124-a(53mg，0.07mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，反应液在氮气保护下室温搅拌2小时。反应液浓缩，加入碳酸钾固体(3g)，水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)混合液室温搅拌2小时。乙酸乙酯(20mL*3)萃取，浓缩，高效液相制备得到化合物124(14.3mg，33％)。LC-MS(ESI):m/z 605.7(M+H)+.
实施例121化合物125的合成路线
化合物125-b的合成
参考CN104557872A的方法合成。
化合物125-a的合成
往微波管中加入28-b(30mg，0.05mmol)，125-b(101mg，0.38mmol)，四氢呋喃(3mL)，水(0.3mL)，Xphos(23mg，0.05mmol)，醋酸钯(11mg，0.05mmol)，碳酸铯(200mg，0.61mmol)，混合物用氮气置换三次，1,4-二氧六环(3mL)加入微波管，氮气保护，然后将反应液加热至79℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，减压浓缩，直接投入下步125-a(20mg，59％)。LC-MS(ESI):m/z 697.2(M+H)+.
化合物125的合成
往反应瓶中加入125-a(20mg，0.03mmol)，二氯甲烷(3mL)、H2O(1mL)、三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭。用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩，高效液相制备，得到化合物125(6mg，37％)LC-MS(ESI):m/z 566.7(M+H)+.
实施例122化合物126的合成路线
化合物126-b的合成
往反应瓶中加入炔丙胺(0.5mL，7.81mmol)，二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3.26mL，23.42mmol)，然后在冰水浴下滴加异丁酰氯(0.98mL，9.37mmol)。加毕，混合物室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷：0％到10％)，得到化合物126-b(0.6g，61％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.18(1H,s),3.81-3.84(2H,m),3.07(1H,t,J＝2.4Hz),2.36(1H,hept,J＝6.8Hz),0.99(6H,d,J＝6.8Hz).
化合物126-a的合成
往反应瓶中加入28-b(62mg，0.10mmol)，三乙胺(10mL)，126-b(35mg，0.28mmol)，四三苯基膦钯(30mg，0.026mmol)，碘化亚铜(30mg，0.10mmol)，氮气保护下90℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/3到2/3)，减压浓缩，得到化合物126-a(49mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 664.5(M+H)+.
化合物126的合成
往反应瓶中加入126-a(49mg，0.074mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)和水(10mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(10mL)，混合液室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相减压浓缩，得到化合物126(23mg，58％)。LC-MS(ESI):m/z 534.6(M+H)+.
实施例123化合物127的合成路线
化合物127的合成
往反应瓶中加入121(25mg，0.048mmol)，异丁酸(0.009mL，0.096mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和HOBT(13mg，0.096mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(19mg，0.099mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物127(15mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+.
实施例124化合物128的合成路线
化合物128-a的合成
往反应瓶中加入121(40mg，0.077mmol)，N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(29mg，0.15mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.067mL，0.39mmol)和HOBT(21mg，0.16mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(30mg，0.16mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到10％)，得到化合物128-a(35mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z＝691.2[M+H]+.
化合物128的合成
往反应瓶中加入128-a(35mg，0.051mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化，得到化合物128(20mg，67％)。LC-MS(ESI):m/z 591.2[M+H]+.
实施例125化合物129的合成路线
化合物129-a的合成
往微波管中加入95-b(20mg，0.03mmol)，4-哌啶基(1-吡咯烷基)甲酮(10.6mg，0.06mmol)，Ruphos(2mg，0.004mmol)，碳酸铯(28mg，0.09mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(8mg，0.01mmol)，混合物用氮气置换三次，1,4-二氧六环(1mL)加入微波管，再用氮气置换三次，反应液加热至75℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(5mL*3)洗涤，减压浓缩，得到化合物129-a(22mg，96％)LC-MS(ESI):m/z 789.7(M+H)+.
化合物129的合成
往瓶中加入129-a(22mg，0.03mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)，水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)，混合液室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相减压浓缩，高效液相制备纯化，得到化合物129(6.1mg，33％)。LC-MS(ESI):m/z 659.6(M+H)+.
实施例126化合物130的合成路线
化合物130-c的合成
将化合物3-BOC-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯(500mg，1.86mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，并用氮气置换3次，冰水浴下滴加甲基溴化镁(708mg，5.94mmol)。加毕，反应液在冰水浴下搅拌1.5小时。向其中滴加饱和氯化铵溶液(10mL)，水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，柱层析(流动相，PE/EA 3/1)纯化得到化合物130-c(100mg，20％)。LC-MS(ESI):m/z270.2(M+H)+.
化合物130-b的合成
将化合物130-c(200mg，0.74mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，向其中加入加入4M盐酸二氧六环(10mL)，在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入乙醇(2mL)、饱和碳酸氢钠溶液(1mL)和碳酸氢钠固体(200mg)，混合物搅拌15分钟。将混合物减压浓缩，往剩余物中加入乙醇(10mL)，继续减压浓缩，往浓缩物中加入含有10％甲醇的二氯甲烷(20mL)溶液，搅拌10分钟，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩，真空干燥得化合物130-b(114mg，90％)。LC-MS(ESI):m/z 170.2(M+H)+.
化合物130的合成
参考化合物68的合成方法，使用130-b替代68-b，合成得到化合物130。LC-MS(ESI):m/z 578.3(M+H)+.
实施例127化合物131的合成路线
化合物131-e的合成
在冰水浴下，往17-e(460mg，1.10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入m-CPBA(569mg,3.30mmol)。加毕，反应物保持冰水浴下搅拌1小时。反应结束后，室温下减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物131-e(400mg，81％)。LC-MS(ESI):m/z＝451.4[M+H]+.
化合物131-d的合成
往反应瓶中加入131-e(300mg，0.67mmol)，甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)。将反应物用冰水浴冷却，加入甲醇钠(108mg，2.00mmol)。加毕，反应液保持在冰水浴下反应1小时。搅拌结束后，常温减压浓缩除去溶剂，再真空干燥20分钟。加入DMF(5mL)和少量3A分子筛，并用冰水浴冷却，搅拌3分钟后，加入DIPEA(0.70mL，3.99mmol)，HOBT(270mg，2.00mmol)和叔丁胺(0.21mL，2.00mmol)。然后冰水浴下缓慢加入EDCI(383mg，2.00mmol)。撤去冰水浴，反应液升至90℃搅拌3小时。反应结束后，反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到131-d(200mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝420.0[M+H]+.
化合物131-c的合成
在冰水浴下，往131-d(200mg，0.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入m-CPBA(123mg，0.71mmol)。加毕，反应物升至室温搅拌1小时。反应结束后，室温下减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物131-c(160mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z＝436.1[M+H]+.
化合物131-b的合成
往反应瓶中加入131-c(160mg，0.37mmol)和THF(10mL)，冰水浴下加入钠氢(60％in oil，29mg，0.73mmol)。反应液在冰水浴下搅拌10分钟，加入SEMCl(0.13mL，0.73mmol)。加毕，继续搅拌1小时。反应结束后，用干冰粉末小心淬灭，继续搅拌30分钟，加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到50％)，得到化合物131-b(60mg，29％)。LC-MS(ESI):m/z＝392.0[M+H-118-tBu]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.87(1H,s),8.08(1H,s),7.71(1H,t,J＝53.2Hz),5.00(2H,s),4.50(3H,s),3.58(2H,t,J＝8.0Hz),1.33(9H,s),0.97(2H,t,J＝8.0Hz),0.01(9H,s).
化合物131-a的合成
往微波管中加入131-b(60mg，0.11mmol)，1-(2-甲丙酮基)-哌嗪(33mg，0.21mmol)，Ruphos(5mg，0.011mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(CAS:1435347-24-2)(15mg，0.017mmol)，碳酸铯(104mg，0.32mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次，反应液在80℃加热过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0％到100％)，得到化合物131-a(40mg，55％)。LC-MS(ESI):m/z 703.3[M+NH4]+.
化合物131的合成
往反应瓶中加入131-a(40mg，0.058mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时。室温下减压浓缩除去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物131(18mg，56％)。LC-MS(ESI):m/z556.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.57(1H,s),7.70(1H,t,J＝53.2Hz),7.63(1H,s),7.61(1H,s),4.50(3H,s),4.40-4.65(1H,m),3.97-4.25(1H,m),3.21-3.61(3H,m),2.57-3.12(4H,m),1.09(9H,s),1.06(6H,d,J＝6.8Hz).
实施例128化合物132的合成路线
化合物132-a的合成
将化合物28-b(100mg，0.16mmol)，4-(N,N-二甲氨基甲酰基)苯硼酸(47mg，0.24mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.016mmol)，碳酸钾(45mg，0.33mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，用氮气置换3次后，100℃下加热搅拌6小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到化合物132-a(60mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z 688.2(M+H)+.
化合物132的合成
将化合物132-a(60mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物132(35mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z 558.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(1H,s),8.98(1H,s),7.90-7.55(6H,m),3.77(3H,s),3.02(6H,d,J＝16.0Hz),1.48-1.42(2H,m),1.36-1.30(2H,m).
实施例129化合物133的合成
参考化合物95的合成方法，以95-b为起始反应物，使用7-氧杂-2-氮杂-螺[3,5]壬烷替代65-b，合成得到化合物133。LC-MS(ESI):m/z 604.2[M+H]+.
实施例130化合物134的合成
参考化合物68的合成方法，使用4-吡咯烷-1-基-哌啶替代68-b，合成得到化合物134。LC-MS(ESI):m/z 563.2[M+H]+.
实施例131化合物135的合成
参考化合物132的合成方法，以28-b为起始物料，使用4-吡咯啉基羰基苯基硼酸替代4-(N,N-二甲氨基甲酰基)苯硼酸，合成得到化合物135。LC-MS(ESI):m/z 584.3(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(1H,s),8.88(1H,s),7.90-7.55(6H,m),3.76(3H,s),3.55-3.45(4H,m),2.00-1.80(4H,m),1.48-1.40(2H,m),1.36-1.30(2H,m).
实施例132化合物136的合成路线
化合物136-b的合成
往微波管中加入93-c(80mg，0.13mmol)，(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(180mg，1.20mmol)，碘化钾固体(20mg，0.033mmol)，碳酸铯(129mg，0.40mmol)，DMF(2mL)，再用氮气保护,反应液加热至95℃搅拌4小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，浓缩有机相，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到3/1)，得到化合物136-b(40mg，42％)LC-MS(ESI):m/z 719.1(M+H)+.
化合物136-a的合成
往瓶中加入136-b(40mg，0.056mmol)，40-b(155mg，0.56mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(30mg，0.04mmol),1，4-二氧六环(4mL)，水(1mL)，碳酸钾(38mg，0.28mmol)，氮气保护下,加热100℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯3/1到1/1)，得到化合物136-a(42mg，95％)。LC-MS(ESI):m/z 792.1(M+H)+.
化合物136的合成
往反应瓶中加入136-a(41mg，0.05mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)，水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，混合液室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩，制备HPLC纯化，得到化合物136(10.8mg，34％)。LC-MS(ESI):m/z 622.2(M+H)+.
实施例133化合物137的合成路线
化合物137-b的合成
往反应瓶中加入28-b(140mg，0.23mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯羧酸叔丁酯(120mg，0.39mmol)，1,4-二氧六环(12mL)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(36mg，0.04mmol)，水(3mL)，碳酸钾(180mg，1.30mmol)，氮气保护下,加热90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯3/1到1/1)，得到化合物137-b(121mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 721.6(M+H)+.
化合物137-a的合成
往反应瓶中加入137-b(121mg，0.17mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)，水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，混合液室温搅拌2小时。稀盐酸淬灭反应pH至5。用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到化合物137-a(90mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 535.6(M+H)+.
化合物137的合成
往反应瓶中加入137-a(54mg，0.10mmol)，DMF(4mL)，HATU(190mg，0.50mmol)，DIPEA(130mg，1.00mmol)，吡咯烷(60mg，0.84mmol)，氮气保护下,室温搅拌2小时。饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相减压浓缩，制备HPLC纯化得到化合物137(14.9mg，25％)。LC-MS(ESI):m/z 588.3(M+H)+.
实施例134化合物138的合成路线
化合物138-c的合成
往反应瓶中加入2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-酮(560mg，4.00mmol)，四氢呋喃(20mL)，-78℃搅拌10分钟。LiHMDS(4.80mL，4.80mmol)缓慢滴加到反应液中，氮气保护下-78℃搅拌2小时。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1784mg，5.00mmol)溶到四氢呋喃(20mL)缓慢滴加到反应液中，-78℃搅拌缓慢升至室温搅拌11小时。用饱和氯化铵(60mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/0到10/1)，浓缩得到化合物138-c(460mg，42％)。
化合物138-b合成
往反应瓶中加入138-c(460mg，1.69mmol)，联硼酸频哪醇酯(858mg，3.38mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(276mg，0.34mmol)，醋酸钾(498mg，5.07mmol)，氮气保护下,加热80℃搅拌12小时。反应液直接用于下步反应。
化合物138-a的合成
往微波管中加入28-b(78mg，0.13mmol)，138-b的反应液，PdCl2(dppf).CH2Cl2(60mg，0.07mmol)，水(5mL)，碳酸钾(73mg，0.53mmol)，氮气保护下,加热90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，薄层硅胶板纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得到化合物138-a(110mg)。LC-MS(ESI):m/z 663.1(M+H)+.
化合物138的合成
将138-a(110mg，0.17mmol)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护,室温搅拌2小时。反应液分别减压浓缩，固体碳酸钾(3g)和水(10mL)淬灭反应，后加入乙酸乙酯(10mL)到反应瓶中，室温搅拌2小时。乙酸乙酯(10mL*3)萃取，薄层硅胶板纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/1)，得到化合物138(16mg，18％)。LC-MS(ESI):m/z533.6(M+H)+.
实施例135化合物139的合成路线
化合物139-d的合成
将化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.0g，5.02mmol)和4-氨基丁酸(559mg，5.42mmol)溶于甲醇(10mL)中，向溶液中慢慢加入Pd/C(质量分数为10％)(200mg)，反应物在氢气氛围下，室温搅拌4小时。反应结束后，反应物经硅藻土过滤后，滤液减压浓缩除去溶剂后，得到139-d(900mg，63％)。LC-MS(ESI):m/z 287.2[M+H]+.
化合物139-c的合成
往反应瓶中加入139-d(900mg，3.14mmol)，DMF(15mL)，三乙胺(1.31mL，9.43mmol)和HOBT(637mg，4.71mmol)，然后缓慢加入EDCI(904mg，4.71mmol)。加毕，反应液加热至35℃，搅拌过夜。次日，反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到10％)，得到化合物139-c(130mg，15％)。LC-MS(ESI):m/z＝269.1[M+H]+.
化合物139-b的合成
往反应瓶中加入139-c(130mg，0.48mmol)，乙腈(10mL)。冰水浴下滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，0.61mL，2.42mmol)，反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，粗品溶于甲醇，加入碳酸氢钠粉末中和，搅拌半小时。过滤浓缩，真空干燥，得到化合物139-b(60mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 169.2[M+H]+.
化合物139-a的合成
往微波管中加入28-b(50mg，0.081mmol)，139-b(27mg，0.16mmol)，Ruphos(4mg，0.008mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(CAS:1435347-24-2)(11mg，0.013mmol)，碳酸铯(79mg，0.24mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。氮气置换3次后，反应液在80℃加热过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去1,4-二氧六环，往剩余物中加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品，经快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷，0％到10％)，得到化合物139-a(20mg，35％)。LC-MS(ESI):m/z 707.2[M+H]+.
化合物139的合成
往反应瓶中加入139-a(20mg，0.028mmol)，二氯甲烷(5mL)。室温滴加三氟乙酸(1mL)。滴加结束后，反应液在室温反应4小时，室温减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品。经Prep-HPLC分离得到化合物139(8mg，49％)。LC-MS(ESI):m/z 577.2[M+H]+.
实施例136化合物140的合成路线
化合物140-c的合成
室温下，将化合物4-羟基环己基甲酸(1.0g，6.94mmoL)溶解在DCM(20mL)中，冰水浴下，加入EDCI(2.66g，13.87mmoL)，HOBt(1.87g，13.87mmoL)，DIPEA(3.44mL，20.81mmoL)和四氢吡咯(0.60mL，7.28mmoL)。反应混合物升到室温并搅拌过夜。将反应液减压浓缩，剩余物通过快速分离柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物140-c(1.3g，粗品)。LC-MS(ESI):m/z＝198.2[M+H]+.
化合物140-b的合成
室温下，将化合物140-c(1.25g，6.34mmoL)溶解在DCM(40mL)中，并加入咪唑(518mg，7.60mmoL)，三苯基膦(1.99g，7.60mmoL)。反应液在冰水浴下冷却，用氮气置换三次，然后分两次加入碘(3.37g，7.60mmoL)。加毕，反应液在室温搅拌12小时。室温下，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)，水(100mL)，混合物用DCM(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用快速分离柱分离纯化(DCM:EA＝10:1)，得到化合物140-b(200mg，10％)。LC-MS(ESI):m/z＝308.0[M+H]+.
化合物140-a的合成
室温下，在微波管中，将28-b(50mg，0.081mmoL)，140-b(75mg，0.24mmoL)，4,4′-二叔丁基-2,2′-二吡啶(6.5mg，0.024mmoL)，锌粉(15.8mg，0.24mmoL)，氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(5.3mg，0.024mmoL)，无水氯化镁(8.5mg，0.089mmoL)，碘化钾(14.7mg，0.089mmoL)混合。在冰水浴下，抽真空氮气置换3次，加入N′N-二甲基乙酰胺(3mL)，然后加入三乙胺(11uL，0.081mmoL)，将反应混合物升到室温并搅拌过夜。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物通过快速分离柱分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物140-a(44mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z＝720.1[M+H]+.
化合物140的合成
室温氮气条件下，将化合物140-a(44mg，0.061mmoL)溶解在6mL的二氯甲烷中，冰水浴下，加入三氟醋酸(2mL)，水(0.1mL)。反应混合物在室温氮气下搅拌2小时。室温下，反应液减压浓缩，剩余物悬浮在1mL的饱和碳酸氢钠溶液中，加入约200mg的碳酸钾，20mL的乙酸乙酯，混合物在室温下搅拌1小时。反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，剩余物用Prep-HPLC(碱法，NH4HCO3)分离纯化，得到化合物140(13.2mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+.
实施例137化合物141的合成路线
化合物141-b的合成
将化合物1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.96mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入三乙胺(194mg，1.92mmol)，冰浴下滴加异丙基磺酰氯(164mg，1.15mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL)，二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到化合物141-b(120mg，40％)。LC-MS(ESI):m/z 316.2(M+H)+.
化合物141-a的合成
将化合物28-b(50mg，0.081mmol)，141-b(51mg，0.16mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.016mmol)，碳酸钾(33mg，0.24mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，将反应液用氮气置换3次后，100℃下加热搅拌6小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相，PE/EA 1/1)纯化得到化合物141-a(50mg，85％)。LC-MS(ESI):m/z 728.2(M+H)+.
化合物141的合成
将化合物141-a(50mg，0.069mmol)溶于溶于二氯甲烷(4.5mL)中，在冰水浴下，向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去二氯甲烷，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(碱性条件)纯化，得到化合物141(33mg，80％)。LC-MS(ESI):m/z 598.4(M+H)+.
实施例138化合物142的合成路线
化合物142的合成
往反应瓶中加入145-a(10mg，0.020mmol)，环戊甲酸(4mg，0.030mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.018mL，0.10mmol)和HOBT(6mg，0.040mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(8mg，0.040mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经Prep-TLC(乙酸乙酯/石油醚：4/1)纯化，得到化合物142(4mg，34％)。LC-MS(ESI):m/z 591.2[M+H]+.
实施例139化合物143的合成路线
化合物143的合成
往反应瓶中加入145-a(10mg，0.020mmol)，1-甲基环丁烷羧酸(4mg，0.030mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.018mL，0.10mmol)和HOBT(6mg，0.040mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(8mg，0.040mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经Prep-TLC(乙酸乙酯/石油醚：4/1)纯化，得到化合物143(2mg，17％)。LC-MS(ESI):m/z 591.2[M+H]+.
实施例140化合物144的合成路线
化合物144的合成
往反应瓶中加入145-a(10mg，0.020mmol)，环丁基甲酸(3mg，0.030mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(0.018mL，0.10mmol)和HOBT(6mg，0.040mmol)，然后冰水浴下缓慢加入EDCI(8mg，0.040mmol)。加毕，反应液升至室温，搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经Prep-TLC(乙酸乙酯/石油醚：4/1)纯化，得到化合物144(5mg，43％)。LC-MS(ESI):m/z 577.2[M+H]+.
实施例141化合物145的合成路线
合物145-b的合成
往微波管中加入28-b(250mg，0.40mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(150mg，0.81mmol)，Ruphos(19mg，0.04mmol)，碳酸铯(394mg，1.21mmol)，(SP-4-1)-[1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-1,3-二氢-2H-咪唑-2-基亚基]二氯(3-氯吡啶-KN)钯(69mg，0.08mmol)，混合物用氮气置换三次，1,4-二氧六环(4mL)加入微波管，再用氮气置换三次，反应液加热至88℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇＝100/0；10/1)纯化得到化合物145-b(126mg，43％)LC-MS(ESI):m/z725.2(M+H)+.
化合物145-a的合成
往瓶中加入145-b(126mg，0.17mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气保护下,室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物中加入碳酸钾(3g)，水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，混合液室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到化合物145-a(72mg，84％)LC-MS(ESI):m/z 495.6(M+H)+.
化合物145的合成
往瓶中加入145-a(10mg，0.02mmol)，三乙胺(60mg，0.59mmol)，四氢呋喃(4mL)，N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯(30mg，0.25mmol)，氮气保护下,加热40℃搅拌18小时。反应液减压浓缩，薄层硅胶板纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得到化合物145(3.7mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z580.3(M+H)+.
实施例142化合物146的合成路线
参考化合物68的合成方法，使用3-甲基-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮替代68-b，合成得到化合物146。LC-MS(ESI):m/z 579.4[M+H]+.
实施例143化合物147的合成
参考化合物68的合成方法，使用2,2-二甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮替代68-b，合成得到化合物147。LC-MS(ESI):m/z 579.3(M+H)+.
实施例144化合物148的合成路线
化合物148的合成
往反应瓶中加入145-a(10mg，0.02mmol)，DIPEA(80mg，0.62mmol)，CDI(60mg，0.37mmol)和二氯甲烷(6mL)，氮气保护下,加热30℃搅拌12小时。杂氮环丁胺(10mg，0.18mmol)加入到反应液中继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，制备HPLC纯化，得到化合物148(5mg，43％)。LC-MS(ESI):m/z 578.2(M+H)+.
对比化合物1′和对比化合物2′的合成
根据WO2021055744A1方法合成。
生物活性测试
PARG酶抑制实验
实验过程：
PARG体外测定实验在总体积为15μL的标准384孔板中进行。在缓冲液(50mM Tris-HCL 7.5、30mM KCl、1mM EDTA、3mM DTT、tween-20 0.01％、BSA0.025％)中，以1.5pM的终浓度将5μL PARG(389-976)(由睿智化学有限公司制造)添加到含待测化合物(不同浓度)的384孔板中，室温孵育30分钟。往上述反应物中加入12nM终浓度的5μL Bio PARylated His-TEV-PARP1(2-1014)底物(由睿智化学有限公司制造)，加毕，室温下反应30分钟。添加5μL检测试剂，检测试剂以50mM Tris-HCL 7.5、30mM KCl、1mM EDTA、3mM DTT、tween-20 0.01％、BSA 0.025％为缓冲液，由3μM的化合物PDD00017273和9nM Mab抗-6HIS XL665(Cisbio:61HISXLA)和0.9nM链霉素亲和素铽穴状化合物(cryptate)(Cisbio:610SATLA)组成，三者均为3X工作浓度(终浓度分别为1μM，3nM和0.3nM)。在室温下暗处孵育120分钟后，在Ex 340和Em 665和Em 615处测量TR-FRET信号。每个孔的比例计算为Em 665/Em 615，根据所得数据计算化合物抑制率。
PARG生物活性(酶抑制实验)测定结果：
表1本发明代表性化合物PARG生物化学活性
***代表IC50<100nM；**代表100nM≤IC50<1μM；*代表IC50≥1μM表2本发明代表性化合物PARG生物化学活性
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***代表IC50<100nM；**代表100nM≤IC50<1μM；*代表IC50≥1μM表3本发明代表性化合物PARG生物化学活性
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***代表IC50<100nM；**代表100nM≤IC50<1μM；*代表IC50≥1μM
#PDD 00017273是文献报道的PARG抑制剂
PARG细胞抑制实验
实验过程：
使用UWB1.289细胞，培养基为50％ MEBM+50％1640+3％FBS+1xPS。细胞按照ATCC标准操作培养，细胞在指数生长期进行实验。用适量的细胞培养基重悬细胞，细胞活率大于90％方可用于实验。将UWB1.289细胞用培养基接种于实验板中，置于37℃，5％ CO2中过夜培养。化合物通过DMSO进行梯度稀释，加入细胞板中，置于37℃培养箱中。使用100nMPDD00017273作为阳性对照。加入化合物和过氧化氢于细胞板中，置于37℃培养箱中。去掉实验板中液体并恢复细胞，置于37℃培养箱中。去掉实验板中液体并添加冰甲醇，置于-20℃中。使用PBS清洗实验板4次。往实验板中加入封闭缓冲液，置于室温。实验板中加入一抗(Poly(ADP-ribose)monoclonal antibody)，置于4℃过夜。使用PBST清洗实验板4次。实验板中加入二抗(800CW Goat anti-Mouse IgG(H+L))和DNA DRAQ5，置于室温。使用PBST清洗实验板3次，再用PBS清洗2次。实验板倒置离心1000rpm，1min。通过LI-COR记录实验结果。按照以下公式计算抑制率：％抑制率＝(化合物信号值-阴性对照信号平均值)/(阳性对照信号平均值-阴性对照信号平均值)×100。使用Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))公式拟合成曲线，获得IC50值。
表4本发明代表性化合物PARG细胞活性
****代表IC50<10nM；***代表10nM≤IC50<100nM；**代表100nM≤IC50<1μM；*代表IC50≥
1μM
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (15)

1.一种如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
其中，代表单键或双键；
中的两个环均具有芳香性；
Ra1、Ra2和Ra3独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa-1、C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
或，Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃、被一个或多个Ra2-1取代的C3-7环烷烃、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个Ra2-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra2-1和Ra2-2独立地为卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51和Ra-52独立地为H、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
X为*-NH-S(O)y-或*-S(O)y-NH-，其中，y为1或2；*表示标*的一端与连接；
A1为N或CR1；
R1为氢、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、羟基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R1a、-NR1b1R1b2、-C(＝O)OR1c、-C(＝O)NR1d1R1d2、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、氧代、-C(＝O)R11g、羟基、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1 -5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1-1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1-2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳环、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳环、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、C5-7环烯烃、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯烃、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R1b1和R1b2，R1d1和R1d2，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd、R12c和R12d独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N或CR5b；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为O、S或NR5d；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个-OC1-6烷基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、或被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1为羟基或-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R5b和R5d独立地为
L1为连接键、C1-6亚烷基或-C(＝O)-；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-1取代的-OC1-6烷基、C6-20芳基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C5-7环烯基、被一个或多个R5-1-6取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R5-1-7取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d相连，分别与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”；
R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6和R5-1-7独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如前所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物，其结构如式II所示：
其中，代表单键或双键；
中的两个环均具有芳香性；
Ra1、Ra2和Ra3独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、ORa-1、C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
或，Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃、被一个或多个Ra2-1取代的C3-7环烷烃、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个Ra2-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra2-1和Ra2-2独立地为卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51和Ra-52独立地为H、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
A1为N或CR1；
R1为氢、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、羟基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R1a、-NR1b1R1b2、-C(＝O)OR1c、-C(＝O)NR1d1R1d2、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、氧代、-C(＝O)R11g、羟基、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1 -5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1-1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1-2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳环、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳环、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、C5-7环烯烃、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯烃、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R1b1和R1b2，R1d1和R1d2，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd、R12c和R12d独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N或CR5b；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为O、S或NR5d；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个-OC1-6烷基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、或被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1为羟基或-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R5b和R5d独立地为
L1为连接键、C1-6亚烷基或-C(＝O)-；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-1取代的-OC1-6烷基、C6-20芳基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C5-7环烯基、被一个或多个R5-1-6取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R5-1-7取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d相连，分别与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”；
R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6和R5-1-7独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
3.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如式I所示的含五元杂芳环结构化合物中，
Ra1为氰基、C1-6烷基、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素；
Ra2和Ra3独立地为C1-6烷基、或、Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃；
X为*-NH-S(O)y-，其中，y为1或2；*表示标*的一端与连接；
A1为N或CR1；
R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-7、R1-8和R1-9独立地为叠氮基、卤素、羟基、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C6-20芳基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2R11f、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1和R1-1-4独立地为-C(＝O)R11g、氧代、羟基或被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1独立地为羟基；
R11a、R11b1、R11b2、R11d1、R11d2、R11f和R11g独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-3和R1-2-4独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、或、C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，当R1-4和R1-8的数目大于1时，任选的两个R1-4或任选的两个R1-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”或“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”；
或，R11d1和R11d2独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
R1-4-1为卤素或氧代；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
当a、b和c为单键时，A4为NR4a，A5为N；
当b为单键，a和c为双键时，A4为N或CR4d，A5为S或NR5d；
R4a和R4d独立地为氢、卤素、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；R4-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、氰基、羟基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”或C3-12环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或，R1和R5d分别与所连接的原子形成含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃；
R5-1-2和R5-1-3独立地为卤素或C1-6烷基；
R6为被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或被一个或多个-OC1-6烷基取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同。
4.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
Ra1为氰基、C1-6烷基、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素；
和/或，Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃；
和/或，X为*-NH-S(O)y-，其中，y为1或2；*表示标*的一端与连接；
和/或，A1为N或CR1；
和/或，R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
和/或，R1-1独立地为卤素、或、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”；
和/或，R1-1中，R1-1-4独立地为被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基或-C(＝O)R11g；R1-1-1-1独立地为羟基；R11g为C1-6烷基；
和/或，R1-3独立地为-C(＝O)NR11d1R11d2，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
和/或，R1-4独立地为叠氮基、羟基、-C(＝O)R11a、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C6-20芳基、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2R11f、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，当R1-4的数目大于1时，任选的两个R1-4相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；当R1-4的数目大于1时，任选的两个R1-4相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”；
和/或，R1-4中，R1-1-1为羟基；
和/或，R1-4中，R11a为C1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、C6-20芳基、或、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”；R1-2-1为卤素、羟基或-NR11b1R11b2；R11b1和R11b2独立地为氢；R1-2-3为C1-6烷基；
和/或，R1-4中，R11d1和R11d2独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基，R1-2-1为-NR12cR12d，R12c和R12d独立地为C1-6烷基；或，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；R1-4-1为卤素；
和/或，R1-4中，R11f为C1-6烷基；
和/或，R1-4中，R1-1-4为氧代；
和/或，R1-5为-C(＝O)NR11d1R11d2，R11d1和R11d2独立地为C1-6烷基、或、R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
和/或，R1-7独立地为-C(＝O)NR11d1R11d2；或，当R1-7的数目大于1时，任选的两个R1-7相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
和/或，R1-7中，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
和/或，R1-8为-C(＝O)R11a、-S(O)2R11f、-C(＝O)NR11d1R11d2或、当R1-8的数目大于1时，任选的两个R1-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
和/或，R1-8中，R11a为C1-6烷基、C3-10环烷基、或、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、R1-2-1为羟基或NR12cR12d；R12c和R12d独立地为氢；
和/或，R1-8中，R11f为C1-6烷基；
和/或，R1-8中，R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”；
和/或，R1-9为-NR11b1R11b2；R11b1和R11b2独立地为氢或-C(＝O)R11h；R11h为C1-6烷基；
和/或，当a和b为单键时，A4为NR4a，A5为N；
和/或，当b为单键，a为双键时，A4为N或CR4d，A5为S或NR5d；R4d为氢或卤素；
和/或，R4a为被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1为羟基或-OC1-6烷基；
和/或，L1为连接键或C1-6亚烷基，Q1为氢、C3-12环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、氰基、羟基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5 -1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”；
和/或，R5-1-2为卤素；
和/或，R5-1-3为C1-6烷基。
5.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
Ra1、Ra2和Ra3独立地为C1-6烷基；
和/或，L1为连接键，Q1为氢、C3-12环烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；或，L1为C1-6亚烷基，Q1为氢、氰基、羟基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、C3-12环烷基。
6.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
A1为N或CR1，R1为氢、卤素、或、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；R1-1为卤素；
A5为NR5d，R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为被一个或多个R5-1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基；
或，A1为CR1，A5为NR5d或S；R1为被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基，Q1为氢、氰基、羟基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、C3-12环烷基。
7.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
当Ra1、Ra2、Ra3、Ra1-1、Ra2-1、Ra2-2、Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51、Ra-52、R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1 -4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-1-1-1、R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、R1-2-8、R1-2-1-1、R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5、R1-3-6、R1-4-1、A2、A3、R6-1、R4a、R4d、Q1、R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6、R5-1-7、R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1、R51d2和R1-5-1的定义提到卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Ra1、Ra2、Ra3、Ra1-1、Ra2-1、Ra2-2、Ra-1、Ra-2、Ra-31、Ra-32、Ra-4、Ra-51、Ra-52、R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-1-1-1、R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g、R1-2-1、R1 -2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、R1-2-8、R1-2-1-1、R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5、R1-3-6、R1 -4-1、R6-1、R4a、R4d、Q1、R5-1-1、R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4、R5-1-5、R5-1-6、R5-1-7、R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1、R51d2和R1-5-1的定义提到C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f和R11g的定义提到C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为C3-C6环烷基，例如，环丙基、环丁基或环戊基；
和/或，当R1、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9、R1a、R1b1、R1b2、R1c、R1d1、R1d2、R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2、R11f、R11g和Q1的定义提到C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基；
和/或，当Ra1为被一个或多个卤素取代的C1-6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-6烷基为一个卤素取代的C1-2烷基，例如，-CH2F；
和/或，当Ra2和Ra3与所连接的碳原子形成C3-7环烷烃时，所述的C3-7环烷烃为C3～C6环烷基，例如，环丙烷、环丁烷或环戊烷；
和/或，当R1为被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基，R1-1独立地为卤素时，所述被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基为两个或三个卤素取代的C1-2烷基；
和/或，当R1-1独立地为被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为单环或桥环杂烷基；
和/或，当R1为“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”或“被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”和所述被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”为单环杂烷基、螺环杂烷基、并环杂烷基或桥环烷基；
和/或，当R1为“被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”为被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的6元杂环烷基”，进一步为被一个或多个R1-4取代的“含2个杂原子，杂原子独立地选自N和O的6元杂环烷基”或者被一个或多个R1-4取代的“含1个杂原子，杂原子选自N的6元杂环烷基”；
和/或，R1-3中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”为“杂原子为1个N的3～6元杂环烷烃、或含有2个杂原子，杂原子分别为N和O的3～6元杂环烷烃”；
和/或，当R1-4为被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”为“含1个N的4～6元杂环烷基”；
和/或，R1-5中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”为“杂原子为1个N的3～6元杂环烷烃，或含有2个杂原子，杂原子独立选自N和O的3～6元杂环烷烃”；
和/或，当R1为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”和“被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～9元杂芳基”；
和/或，当相邻两个原子上的两个R1-4形成“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～6元杂芳基”；
和/或，R1-4中，当R11a为被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基，R1-2-1为卤素时，所述的R11a为卤素取代的C1-2烷基，例如，三氟甲基或三氟乙基；
和/或，R1-4中，当R11a为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～6元杂芳基”；
和/或，R1-4中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”为含1个N的4～6元杂环烷烃”；
和/或，R1-7中，当R11d1和R11d2与所连接的N原子一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环烷烃”时，所述含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”为含1个N的4～6元杂环烷烃”；
和/或，，当R1为“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”时，所述的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”为单环或桥环杂环烯基；
和/或，当R1为被一个或多个R1-9取代的C2-6炔基时，所述的C2-6炔基为C2-3炔基，例如，乙炔基、丙炔基或炔丙基；
和/或，当Q1为被一个或多个卤素取代的C1-6烷基时，所述的Q1为2-3个卤素取代的C1-2烷基，优选为2-3个氟取代的C1-2烷基，例如，三氟乙基或二氟甲基；
和/或，当Q1为被一个或多个羟基取代的C1-6烷基时，所述的Q1为1-3个羟基取代的C1-2烷基；
和/或，当Q1为“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、或、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”时，所述“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”为“含1-2个杂原子，杂原子独立地选自S和N的5-9元杂芳基”；
和/或，当Q1为C3-12环烷基时，所述的C3-12环烷基为C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基或环戊基；
和/或，当R1和R5d分别与所连接的原子形成“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂环烯烃”为“含1～2个杂原子，杂原子独立地选自O和N的5～7元杂环烯烃”；
和/或，当L1为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-。
8.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
为/>进一步为/>
和/或，A2为CH或CF；
和/或，A3为N、CH或CF；
和/或，A1为CR1；R1为氢、-F、-CF3、
/>
/>
和/或，A4为N或CR4d；
和/或，R4d为氢或氯；
和/或，当a和b为单键时，A4为NR4a，A5为N；
和/或，A5为S或NR5d；R5d为H、-CH3、
和/或，R6为
9.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，其为方案一、方案二或方案三：
方案一：一种如式IV所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，
其中，Ra1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa-1、-C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra -32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基；Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
A1为N或CR1；
R1为氢、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2和R11f独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1 -2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1 -5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1-1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1-2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳基、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
A4为N或CR4d；
R4d为氢、卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、或，被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R5-1-3、R5-1-4和R5-1-5独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
方案二：一种如式IV’所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，
其中，
Ra1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa-1、-C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基；Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
A1为N或CR1；
R1为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基、被一个或多个R1 -3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为叠氮基、卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、-S(O)2R11f、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1、R11e2和R11f独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1 -2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”、或、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、羟基、-NR12cR12d、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；R12c和R12d独立地为氢或C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1 -5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1-1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1-2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳环、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳环、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳环”、C5-7环烯烃、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯烃、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-7元杂环烯烃”；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
A4为N或CR4d；
R4d为氢、卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
A5为S或NR5d；
R5d为/>
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C6-20芳基、被一个或多个R5 -1-2取代的C6-20芳基、“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-1-3取代的“含1-4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5-12元杂芳基”、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、或，被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R5-1-2、R5-1-3、R5-1-4和R5-1-5独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
方案三：一种如式IV”所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，
其中，
Ra1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa-1、-C(＝O)Ra-2、-NRa-31Ra-32、-C(＝O)ORa-4、-C(＝O)NRa-51Ra-52、或、被一个或多个Ra1-1取代的C1-6烷基，Ra1-1为卤素、羟基或-OC1-6烷基；
R1为C3-10环烷基、被一个或多个R1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7和R1-8独立地为卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R11a、-NR11b1R11b2、-C(＝O)OR11c、-C(＝O)NR11d1R11d2、-S(O)2NR11e1R11e2、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-1-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-1-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7和R1-1-8独立地为卤素、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-1-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1-1为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRaRb，Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
R11a、R11b1、R11b2、R11c、R11d1、R11d2、R11e1和R11e2独立地为氢、C1-6烷基、被一个或多个R1-2-1取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个R1-2-2取代的-OC1-6烷基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-2-3取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2-4取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-2-5取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-2-6取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-2-7取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-2-8取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1、R1-2-2、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7和R1-2-8独立地为卤素、氧代、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-2-1-1取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-2-1-1独立地为卤素、羟基、-OC1-6烷基或-NRcRd，Rc和Rd独立地为氢或C1-6烷基；
或，当R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R1-1-7、R1-1-8、R1-2-3、R1-2-4、R1-2-5、R1-2-6、R1-2-7、和R1-2-8的数目大于1时，任选的两个R1-3、任选的两个R1-4、任选的两个R1 -5、任选的两个R1-6、任选的两个R1-7、任选的两个R1-8、任选的两个R1-1-3、任选的两个R1-1-4、任选的两个R1-1-5、任选的两个R1-1-6、任选的两个R1-1-7、任选的两个R1-1-8、任选的两个R1-2-3、任选的两个R1-2-4、任选的两个R1-2-5、任选的两个R1-2-6、任选的两个R1-2-7、或、任选的两个R1-2-8相连，独立地与其所连接的原子一起形成3～8元的碳环、被一个或多个R1-3-1取代的3～8元的碳环、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、被一个或多个R1-3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、C6-20芳基、被一个或多个R1-3-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-3-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C5-7环烯基、被一个或多个R1-3-5取代的C5-7环烯基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”、或、被一个或多个R1-3-6取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的C5-7杂环烯基”；
R1-3-1、R1-3-2、R1-3-3、R1-3-4、R1-3-5和R1-3-6独立地为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
或，Ra-31和Ra-32，Ra-51和Ra-52，R11b1和R11b2，R11d1和R11d2，R11e1和R11e2，Ra和Rb，Rc和Rd独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-4-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；R1-4-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；
A2和A3独立地为N或者CR2，R2为氢或卤素；
A4为N或CR4d；
R4d为氢、卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R5d为
L1为连接键或C1-6亚烷基；
Q1为氢、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、-C(＝O)R52a、-NR52b1R52b2、-C(＝O)OR52c、-C(＝O)NR52d1R52d2、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、C3-12环烷基、被一个或多个R5-1-4取代的C3-12环烷基、“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”、或，被一个或多个R5-1-5取代的“含1-3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的4～12元杂环烷基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R5-1-4和R5-1-5独立地为卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基、-C(＝O)R51a、-NR51b1R51b2、-C(＝O)OR51c、或、-C(＝O)NR51d1R51d2；当取代基为多个时，相同或不同；
R52a、R52b1、R52b2、R52c、R52d1、R52d2、R51a、R51b1、R51b2、R51c、R51d1和R51d2独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或，R52b1和R52b2，R52d1和R52d2，R51b1和R51b2，R51d1和R51d2，独立地分别与所连接的N一起形成“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”、或、被一个或多个R1-5-1取代的“含1～3个杂原子，其中一个杂原子为N，其它杂原子独立地选自O、S和N的3～8元杂环”；
R1-5-1为氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、-OC1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的-OC1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R6为“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”、或、被一个或多个R6-1取代的“含1～4个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的五元杂芳基”；
R6-1为C1-6烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
10.如权利要求1所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物为下述任一结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
11.一种如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物的制备方法，其特征在于，其为下述任一路线：
路线一，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A1、A2、A3的定义均如权利要求1-10任一项所述；MET为金属基团；PG为保护基；所述路线一的步骤如下所述：化合物A1引入保护基得到化合物A2，A2转化为金属化合物A3，A3通过偶联反应生成化合物A4，A4转化为苄硫基化合物A5，A5脱除保护生成化合物A6，A6通过亲核取代等反应转化为化合物A7，A7进一步转化得到化合物I1；
路线二，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A1、A2、A3的定义均如权利要求1-10任一项所述；ALK为C1-6烷基；所述路线二的步骤如下所述：酯基化合物B1在肼化合物作用下转化为化合物B2，B2通过引入酰基、成环生成化合物B3，B3通过亲核取代等反应转化为化合物B4，B4转化为苄硫基化合物B5，B5进一步转化得到化合物I2；
路线三，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A2、A3、R1的定义均如权利要求1-10任一项所述；MET为金属基团；PG为保护基；所述路线三的步骤如下所述：化合物C1转化为苄硫基化合物C2，C2引入保护基得到化合物C3，C3转化为金属化合物C4，C4通过偶联反应生成化合物C5，C5脱除保护生成化合物C6，C6通过亲核取代等反应转化为化合物C7，C7进一步转化得到化合物C8，C8通过亲核取代、偶联等反应转化得到化合物I3；
路线四，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A2、A3、R1的定义均如权利要求1-10任一项所述；MET为金属基团；PG为保护基；ALK为C1-6烷基；所述路线四的步骤如下所述：化合物C1引入保护基得到化合物D1，D1转化为金属化合物D2，D2通过偶联反应生成化合物D3，D3转化为化合物D4，D4脱除保护生成化合物D5，D5通过亲核取代等反应转化为化合物D6，D6氧化成化合物D7，D7进一步转化得到化合物C8，C8通过亲核取代、偶联等反应转化得到化合物I3；
路线五，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、X、R5d、R6、A2、A3、R1的定义均如权利要求1-10任一项所述；ALK为C1-6烷基；所述路线五的步骤如下所述：化合物D6通过亲核取代、偶联等反应转化为化合物E1，E1氧化得到化合物E2，E2进一步转化得到化合物I3；
路线六，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、R1的定义均如权利要求1-10任一项所述；ALK为C1-6烷基；所述路线六的步骤如下所述：化合物F1氯磺化得到化合物F2，F2通过溴代反应转化为化合物F3，F3进一步转化为化合物F4，F4在肼化合物作用下转化为化合物F5，F5通过引入酰基、成环生成化合物F6，F6通过亲核取代、偶联等反应转化为化合物I4；
路线七，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R6、R1的定义均如权利要求1-10任一项所述；ALK为C1-6烷基；所述路线七的步骤如下所述：化合物G1氧化得到化合物G2，G2进一步转化得到化合物G3，G3在肼化合物作用下转化为化合物G4，G4通过引入酰基、成环生成化合物G5，G5通过亲核取代、偶联等反应转化为化合物I5；
路线八，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、R1、A2、A3的定义均如前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线八的步骤如下所述：酯基化合物H1通过亲核取代等反应转化为化合物H2，H2与肼化合物反应、引入酰基、成环生成化合物H3，H3转化为H4，H4通过氧化、取代等反应转化为化合物H5，H5进一步转化得到化合物I6；
路线九，
其中，Ra1、Ra2、Ra3、R5d、R6、A1、A2、A3的定义均如权利要求1-10任一项所述；ALK为C1-6烷基；所述路线九的步骤如下所述：化合物K1通过偶联、氧化反应转化为化合物K2，K2通过亲核取代等反应转化为化合物K3，K3进一步转化得到化合物I1。
12.一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
13.一种物质A在制备PARG抑制剂中的应用，所述的物质A为如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
14.一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防PARG介导的疾病；所述的物质A为如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
15.一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；所述的物质A为如权利要求1-10任一项所述的如式I所示的含五元杂芳环结构化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子***、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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