CN116687921A - 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用 - Google Patents
沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116687921A CN116687921A CN202310709424.4A CN202310709424A CN116687921A CN 116687921 A CN116687921 A CN 116687921A CN 202310709424 A CN202310709424 A CN 202310709424A CN 116687921 A CN116687921 A CN 116687921A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sha kuba
- kuba
- sha
- valsartan
- neurotoxicity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 21
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 17
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims abstract description 23
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 valsartan compound Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 17
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 abstract description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 33
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 32
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 3
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HRYZPBSOAMTFEL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2,4,6-trione;sodium Chemical compound [Na].O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HRYZPBSOAMTFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- NQRAWXHLZGWKRS-FTBISJDPSA-N [Na].C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 Chemical compound [Na].C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 NQRAWXHLZGWKRS-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000029790 metamphetamine dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，所述沙库巴曲缬沙坦类物质包括有沙库巴曲单体、沙库巴曲衍生物、沙库巴曲药理学上所接受的盐、缬沙坦单体、缬沙坦衍生物、缬沙坦药理学上所接受的盐、沙库巴曲缬沙坦复合药物中的至少一种。与现有技术相比，本发明的沙库巴曲缬沙坦类物质在治疗精神类药物引起的认知障碍中具有显著效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及沙库巴曲缬沙坦类物质的一种新用途，具体涉及沙库巴曲缬沙坦类物质在制备精神类药物引起的神经毒性和认知障碍类药物的应用。
背景技术
精神类药物使用障碍会导致神经毒性，进而造成认知功能受损，包括空间学习和记忆、执行能力、社会认知、语言/语言流畅性、注意力等。
以甲基***(METH，俗称***)为例，作为一种***类***，使用后会使人产生欣快感，以及抑制食欲的作用。长期使用，可能会引起神经毒性和认知功能障碍。
沙库巴曲缬沙坦是一种由脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲)和血管紧张素受体抑制剂(缬沙坦)组成的复合药物，临产上主要用于治疗心力衰竭和高血压。如[Ye S，et al.FrontCell Dev Biol]和[Menendez JT.Card Fail Rev]报道了沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭方面的重大疗效。[Xu X，et al.Food Chem Toxicol]报道了血管紧张素II与甲基***成瘾在发病机制中存在相关性。
本申请人申请的专利号为202211034360.4的发明专利《沙库巴曲缬沙坦类物质在制备药物成瘾和复吸药物的应用》(授权公告号为CN115317478B)公开了沙库巴曲缬沙坦类物质在制备药物成瘾和复吸药物的应用，证明了沙库巴曲缬沙坦在给药后可治疗药物成瘾和复吸，且药物自身没有成瘾性。
而沙库巴曲缬沙坦在精神类药物引起的神经毒性和认知功能障碍中还未被研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种沙库巴曲缬沙坦类物质在制备精神类药物引起的神经毒性和认知障碍的治疗药物中的应用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，所述沙库巴曲缬沙坦类物质包括有沙库巴曲单体、沙库巴曲衍生物、沙库巴曲药理学上所接受的盐、缬沙坦单体、缬沙坦衍生物、缬沙坦药理学上所接受的盐、沙库巴曲缬沙坦复合药物中的至少一种。
其中，沙库巴曲缬沙坦复合药物的化学式如下，其中左边为沙库巴曲单体，右边为缬沙坦单体，两者组成沙库巴曲缬沙坦复合药物：
优选地，所述衍生物为乙酰化物或酯化物。
优选地，所述药理学上所接受的盐为钠盐或钾盐。其中，钠盐的化学式如下：
优选地，所述沙库巴曲缬沙坦类物质在小鼠上的有效剂量为20-200mg/kg/d。
较优选地，所述沙库巴曲缬沙坦类物质在小鼠上的有效剂量为60mg/kg/d。
在上述各方案中，优选地，所述神经毒性和认知障碍由精神类药物引起，且所述精神类药物包括阿片类、巴比妥钠类、苯二氮卓类或***类药物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
一、针对目前临床上治疗精神类药物引起的神经毒性和认知障碍的药物缺乏的现状，本发明提供了沙库巴曲缬沙坦类物质在制备精神类药物引起的神经毒性和认知功能障碍的治疗药物中的新应用。
二、本发明提供了沙库巴曲缬沙坦类物质在给药后明显改善了精神类药物所导致的神经毒性和认知功能障碍，证明了沙库巴曲缬沙坦类物质在治疗精神类药物引起的认知障碍中具有显著效果。
三、沙库巴曲缬沙坦给药后不会造成不良影响。
附图说明
图1为本发明实施例1中甲基***损害认知的模型的建立；
图2为本发明实施例1中甲基***损害认知的模型的建立；
图3为本发明实施例2中沙库巴曲缬沙坦复合药物对于甲基***引起的认知障碍的治疗效果图；
图4为本发明实施例2中沙库巴曲缬沙坦复合药物对于甲基***引起的认知障碍的治疗效果图；
图5为本发明实施例3中沙库巴曲缬沙坦复合药物对于甲基***处理后神经母细胞瘤细胞所导致的神经毒性的治疗效果图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例中使用的甲基***为标准品，来自宁波市公安局禁毒支队。沙库巴曲缬沙坦复合药物来自上海瑞晖化工。
实施例1：甲基***导致认知功能障碍的实验模型建立
新物体识别是评价认知记忆实验模型，Y迷宫是用于评价空间学习记忆能力的模型，通过这两种模型评判精神类药物后所造成的认知功能障碍。
雄性小鼠16只(品种为C57BL/6J，6-8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为生理盐水组(8只)，甲基***组(8只)。
按照以下方法进行新物体识别和Y迷宫测试：
第1天到第5天甲基***组给予甲基***(2.5mg/kg/天)腹腔注射给药，生理盐水组给予生理盐水腹腔注射处理。第6天，在设备中放置两个相同的物体A，允许小鼠探索10min。通过摄像头记录小鼠在每个物体上停留的时间(AniLab软件仪器有限公司，宁波，中国)。在第7天，将设备中两个相同的物体A中的其中一个替换成不用于物体A的物体B，让小鼠探索10min，记录在每个物体上花费的时间。探索时，每只小鼠在设备内单独探索，待前一只小鼠探索完、下一只小鼠探索前，采用酒精擦拭被探索的物体以及设备来消除气味线索。主要结局指标为对新对象的偏好指数和探索时间。偏好指数＝(新对象检测时间-旧对象检测时间)/(新对象检测时间+旧对象检测时间)*100％。其中，公式中的新对象指的是物体B，旧对象指的是物体A，检测时间指的是小鼠碰触物体的时间。
Y型迷宫由三个相等的臂(50cm*18cm*35cm)组成，并记三个臂分别为臂A、臂B、臂C，三者沿顺时针或逆时针方向布置，每个臂与中心的一个可移动隔板成120度角(AniLab软件仪器有限公司，宁波，中国)。第8天，小鼠被放置在一只臂上(作为起始臂)，并允许在5分钟内自由探索三个张开的臂。第9天，摄像机记录了小鼠进入三个臂连续的次数。顺时针或逆时针排列的顺序条目(如臂ABC、BCA、CAB)是有效的，交替排列的臂BCB、AAC、BAB是无效的。主要结局指标是交替百分比，计算如下：交替百分比＝有效交替次数/(总条目数-2)*100％。其中，第8、9天探索时，每只小鼠在Y型迷宫内单独探索，待前一只小鼠探索完、下一只小鼠探索前，采用酒精擦拭被探索的Y型迷宫来消除气味线索。
如图1和图2所示，在新物体识别实验中，甲基***组对新物体的偏好指数明显低于盐水组；同时在Y迷宫实验中，甲基***组有效的交替百分比明显低于盐水组。说明甲基***组的认知功能受到了损伤。其中图1、2中的“生理盐水”指的是生理盐水组，“甲基***”指的是甲基***组。
实施例2：沙库巴曲缬沙坦复合药物对甲基***所造成的认知障碍的治疗效果本申请采用如下方法来建立小鼠的认知障碍模型：
雄性小鼠21只(品种为C57BL/6J，6-8周龄，体重22-25g)饲养于SPF级动物房，适应性饲养1周后随机分为甲基***+沙库巴曲缬沙坦组(6只)、生理盐水组(7只)以及甲基***组(8只)。
按照以下方法进行新物体识别和Y迷宫测试：
第1天到第9天甲基***+沙库巴曲缬沙坦组灌胃沙库巴曲缬沙坦(60mg/kg/天)，生理盐水组以及甲基***组给予生理盐水，第10天到第14天甲基***+沙库巴曲缬沙坦组先给予沙库巴曲缬沙坦预处理，1小时后给予甲基***(2.5mg/kg/天)腹腔注射给药，生理盐水组以及甲基***组先给予生理盐水灌胃处理，1小时后生理盐水组给予生理盐水腹腔注射给药，而甲基***组给予甲基***(2.5mg/kg/天)腹腔注射给药。第15天，让小鼠在无物体的设备中自由活动10min。第16天，在设备中放置两个相同的物体A，允许小鼠探索10min。通过摄像头记录小鼠在每个物体上停留的时间(AniLab软件仪器有限公司，宁波，中国)。第17天，将设备中两个相同的物体A中的其中一个替换成不用于物体A的物体B，让小鼠探索10min，记录在每个物体上花费的时间。探索时，每只小鼠在设备内单独探索，待前一只小鼠探索完、下一只小鼠探索前，采用酒精擦拭被探索的物体以及设备来消除气味线索。主要结局指标为对新对象的偏好指数和探索时间。偏好指数＝(新对象检测时间-旧对象检测时间)/(新对象检测时间+旧对象检测时间)*100％。其中，公式中的新对象指的是物体B，旧对象指的是物体A，检测时间指的是小鼠碰触物体的时间。
Y型迷宫由三个相等的臂(50cm*18cm*35cm)组成，并记三个臂分别为臂A、臂B、臂C，三者沿顺时针或逆时针方向布置，每个臂与中心的一个可移动隔板成120度角(AniLab软件仪器有限公司，宁波，中国)。第18天，小鼠被放置在一只臂上(起始臂)，并允许在5分钟内自由探索三个张开的臂。第19天，摄像机记录了小鼠进入三个臂连续的次数。顺时针或逆时针排列的顺序条目(如臂ABC、BCA、CAB)是有效的，交替排列的臂BCB、AAC、BAB是无效的。主要结局指标是交替百分比，计算如下：交替百分比＝有效交替次数/(总条目数-2)*100％。其中，第18、19天探索时，每只小鼠在Y型迷宫内单独探索，待前一只小鼠探索完、下一只小鼠探索前，采用酒精擦拭被探索的Y型迷宫来消除气味线索。
如图3和图4所示，甲基***组与甲基***+沙库巴曲缬沙坦组之间对于新物体的偏好指数以及有效的交替比都有差异，说明60mg/kg/天灌胃沙库巴曲缬沙坦对甲基***所造成的认知功能障碍具有治疗作用。其中，图3、4中的“生理盐水+生理盐水”指的是生理盐水组，“甲基***+沙库巴曲缬沙坦”指的是甲基***+沙库巴曲缬沙坦组，“生理盐水+甲基***”指的是甲基***组。
实施例3：沙库巴曲缬沙坦复合药物在甲基***对人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y毒性的治疗效果
人神经母细胞瘤细胞用含有10％的胎牛血清以及1％的青霉素-链霉素的F12培养液中进行培养，培养于恒温37摄氏度的二氧化碳培养箱中，每隔两天观察细胞生长状态并进行换液，等细胞密度达到75％左右进行传代用于之后的实验。
按照以下方法探究沙库巴曲缬沙坦对甲基***对神经母细胞瘤细胞造成的毒性的保护作用：
采用美国APExBIO公司的CCK8试剂盒检测沙库巴曲缬沙坦对于甲基***处理的神经母细胞瘤细胞的治疗浓度。神经母细胞瘤细胞接种于96孔板，用不同浓度的沙库巴曲缬沙坦预处理30分钟，然后用2.5mM的METH预处理24h。将CCK8溶液按1：9的比例用培养基稀释成混合液，每孔加入100ul混合液，37℃孵育2-3小时。用酶标仪测定各孔在λ＝450nm处的吸光度。
如图5所示，沙库巴曲缬沙坦可以减轻神经母细胞瘤细胞因甲基***处理所造成的毒性。
本发明中，当沙库巴曲缬沙坦复合药物的有效剂量为20mg/kg/d、200mg/kg/d或两者之间的其他剂量时也能达到上述实施例的效果。同时，经实验发现选用沙库巴曲单体、沙库巴曲的乙酰化物或酯化物、沙库巴曲钠盐或钾盐、缬沙坦单体、缬沙坦乙酰化物或酯化物、缬沙坦钠盐或钾盐中的至少一种也能达到上述实施例的效果。
Claims (6)
1.沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，所述沙库巴曲缬沙坦类物质包括有沙库巴曲单体、沙库巴曲衍生物、沙库巴曲药理学上所接受的盐、缬沙坦单体、缬沙坦衍生物、缬沙坦药理学上所接受的盐、沙库巴曲缬沙坦复合药物中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，其特征在于：所述衍生物为乙酰化物或酯化物。
3.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，其特征在于：所述药理学上所接受的盐为钠盐或钾盐。
4.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，其特征在于：所述沙库巴曲缬沙坦类物质在小鼠上的有效剂量为20-200mg/kg/d。
5.根据权利要求4所述的沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，其特征在于：所述沙库巴曲缬沙坦类物质在小鼠上的有效剂量为60mg/kg/d。
6.根据权利要求1～5中任一权项所述的沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用，其特征在于：所述神经毒性和认知障碍由精神类药物引起，且所述精神类药物包括阿片类、巴比妥钠类、苯二氮卓类或***类药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310709424.4A CN116687921A (zh) | 2023-06-14 | 2023-06-14 | 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310709424.4A CN116687921A (zh) | 2023-06-14 | 2023-06-14 | 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116687921A true CN116687921A (zh) | 2023-09-05 |
Family
ID=87838870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310709424.4A Pending CN116687921A (zh) | 2023-06-14 | 2023-06-14 | 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116687921A (zh) |
-
2023
- 2023-06-14 CN CN202310709424.4A patent/CN116687921A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI314054B (en) | Novel methods and compositions for alleviating pain | |
| DE69434891T2 (de) | Verwendung von NMDA-Antagonisten zur Behandlung von Schmerzen | |
| AU2013258566B2 (en) | Pyrazole derivative and use thereof for medical purposes | |
| EP2101772A1 (en) | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof | |
| WO2016044131A1 (en) | Method of treating prader-willi syndrome | |
| KR20160061960A (ko) | 국소 마취제 작용 시간 연장 진통제 | |
| US6008222A (en) | Method for oral administration of buspirone and nefazodone | |
| CN115317478B (zh) | 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备药物成瘾和复吸药物的应用 | |
| KR102401604B1 (ko) | 데스메틸클로자핀의 새로운 용도 | |
| AU689577B2 (en) | New combination of a beta -receptor blocker and a local anaesthetic | |
| TWI341728B (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| CN116687921A (zh) | 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用 | |
| CN116098918A (zh) | 一种胞磷胆碱药物组合物及其用途 | |
| US7998973B2 (en) | Tivozanib and temsirolimus in combination | |
| CA2465807A1 (en) | Use of bisindolmaleimide and gemcitabine for the treatment of cancer | |
| CN110507652A (zh) | 药物硝苯地平的新用途 | |
| El-Haddad et al. | Nitric oxide modulates spontaneous swallowing behavior in near-term ovine fetus | |
| EP3854391B1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| CN114984005B (zh) | 硫酸舒欣啶在制备抗肾功能衰竭药物中的应用 | |
| CN114469940B (zh) | 小分子化合物aq-390在制备抵抗细胞焦亡药物及抑制剂的应用 | |
| EP0868915A1 (en) | An anti-spasmodic and antiinflammatory composition containing a NSAID, pentifenone and fenpiverinium | |
| NZ314584A (en) | Antispasmodic composition containing a non steroidal anti inflammatory drug such as diclofenac or nimesulide, pitofenone hydrochloride and fenpiverinium bromide | |
| CN116036102A (zh) | 曼那斯汀降低xelox联合治疗方案导致的肠道损伤的应用 | |
| KR101432905B1 (ko) | 다폭세틴을 유효성분으로 포함하는 유전적 통증 치료용 약학 조성물 | |
| CN103933034B (zh) | 一种含有木犀草素的药物组合物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |