CN116669735A - 恩曲替尼晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
涉及恩曲替尼的晶型及其制备方法，具体地，涉及恩曲替尼的晶型A和晶型B。所述晶型相比现有的恩曲替尼晶型具有更好的溶解度和化学及晶型稳定性，无静电，流动性好，易于规模化制备，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
Description
本申请要求享有于2021年2月3日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110150771.9，名称为“恩曲替尼晶型及其制备方法”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及恩曲替尼的新晶型，以及新晶型的制备方法及用途。
恩曲替尼(Entrectinib)，化学名称为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]苯甲酰胺，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。Rozlytrek是第一个在日本被批准用于靶向NTRK基因融合肿瘤的药物，批准用在一系列难以治疗的实体肿瘤类型中，包括胰腺、甲状腺、唾液腺、乳腺、结肠直肠和肺癌等。
现有技术文献中已公开恩曲替尼的多种晶型。例如：原研公司的国际专利申请WO2013174876公开了恩曲替尼晶型1、2、3，其中晶型3为乙酸乙酯和正己烷的溶剂化物；国际专利申请WO2017202674公开了恩曲替尼晶型4；中国专利申请CN111171009A中公开了晶型AZT-A至AZT-I共9种晶型，其中优选晶型为晶型AZT-A、晶型AZT-B、晶型AZT-E。
晶型1、2、4均采用乙醇和水的混合溶剂结晶，结晶过程容易出现混晶，需要非常精确的控制才能确保不出现混晶，因此工业化生产难度较大。另外，研究表明，晶型1含有较多的无定形物，结晶体系粘稠，过滤困难，不利于规模化生产，且晶型不稳定，容易转化为其他晶型，因此不适合药用；晶型3为乙酸乙酯和正己烷的溶剂化物，溶剂含量超过ICH指南要求的限度，不适合药用；晶型4的结晶溶剂与晶型2相同，在制备过程中容易得到晶型2，生产上存在风险；恩曲替尼为BCS分类2，属于低溶解–高渗透性药物，晶型2溶解性较差，且粒度较大，需要微粉 化，该微粉化的样品存在静电严重、流动性差等问题，影响制剂生产；晶型AZT-A、AZT-B、AZT-E粒度大，需要微粉化，该微粉化的样品存在静电严重、流动性差等问题，即影响原料药的混粉均一性，又对制剂生产产生不利影响。
因此，目前急需寻找一种稳定性好、溶解度更好，原料药和制剂生产过程中无静电、流动性好、易于实现规模化生产的恩曲替尼新晶型，且生产过程要稳定、不会转化成其他晶型或混晶，以弥补现有技术的缺陷。
为了克服恩曲替尼现有晶型技术的不足，发明人对恩曲替尼的晶型进行了更深入广泛的研究。在此过程中获得了恩曲替尼的新晶型，这些新晶型稳定性好，纯度高，溶解性好，无需粉碎，不产生静电，制备方法适宜规模化生产，实用性强，解决了现有技术存在的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供稳定性好、纯度高、制备工艺简便、实用性强的恩曲替尼新晶型，以及制备这些新晶形的方法。
本发明第一方面提供了一种新的恩曲替尼晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、21.5°±0.2°处有特征衍射峰。
具体地，所述恩曲替尼晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.6°±0.2°、21.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征衍射峰；
更具体地，所述恩曲替尼晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.6°±0.2°、21.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征衍射峰。
在本发明的一个优选方案中，所述的恩曲替尼晶型A，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
| 2θ | 相对强度 |
| 7.1°±0.2° | 53％ |
| 7.7°±0.2° | 25％ |
| 8.5°±0.2° | 78％ |
| 10.5°±0.2° | 100％ |
| 13.2°±0.2° | 13％ |
| 13.9°±0.2° | 24％ |
| 14.4°±0.2° | 15％ |
| 15.6°±0.2° | 49％ |
| 17.2°±0.2° | 44％ |
| 18.9°±0.2° | 24％ |
| 19.6°±0.2° | 28％ |
| 21.5°±0.2° | 69％ |
| 22.6°±0.2° | 30％ |
| 23.5°±0.2° | 52％ |
| 24.6°±0.2° | 42％ |
| 25.8°±0.2° | 13％ |
在本发明的一个优选方案中，所述恩曲替尼晶型A具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
经测定，所述恩曲替尼晶型A的DSC图谱分别在122.0～159.8℃、193.2～206.4℃范围具有吸热峰；具体的，所述吸热峰的峰值分别出现在147.1±2℃、198.0±0.1℃；更具体地，在本发明的一个方案中，所述恩曲替尼晶型A具有基本如图2所示的DSC图谱。
在本发明的一个技术方案中，所述恩曲替尼晶型A具有基本如图2所示的TGA图谱。
本发明第二方面提供了一种制备所述恩曲替尼晶型A的方法，该方法包括以下步骤：
将恩曲替尼粗品无定形物加入水与丙酮的混合溶剂中，升温回流溶解，在超声震荡条件下逐步降温至-5～20℃析晶，过滤，室温晾干，得到所述恩曲替尼晶型A。
其中，丙酮与水的体积比为1:0.1～2.0，优选1:0.8～1.5，更优选1:1。恩曲替尼粗品无定形物与丙酮的质量体积比为1:5～40，优选1:7～20，更优选1:8～15，单位：mg/mL。
本发明第三方面提供了另一种制备所述恩曲替尼晶型A的方法，该方法包括以下步骤：
将恩曲替尼粗品无定形物加入有机溶剂中，加热溶解，加入水和晶型A的晶种，降温析晶，过滤，干燥，得到所述恩曲替尼晶型A。
其中，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙腈之一或其任意混合溶剂。
其中，有机溶剂与水的体积比为1:0.1～2.0，优选1:0.8～1.5，更优选1:1。恩曲替尼粗品无定形物与有机溶剂的质量体积比为1:5～40，优选1:7～30，更优选1:8～15，单位：mg/mL。
其中，晶种的加入量为恩曲替尼粗品无定形物投料量的0.1～1％。
其中，降温析晶温度为-10～20℃，优选-5～5℃。
本发明第四方面提供了另一种新的恩曲替尼晶型B，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的 X-射线粉末衍射在8.5°±0.2°、9.5°±0.2°、10.4°±0.2°、11.3°±0.2°、14.4°±0.2°、16.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.3°±0.2°处有衍射峰。
优选地，所述恩曲替尼晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5°±0.2°、9.5°±0.2°、10.4°±0.2°、11.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.5°±0.2°、30.1°±0.2°处有衍射峰。
在本发明的一个优选方案中，所述的恩曲替尼晶型B，在粉末X射线衍射下具有以下特征峰及相对强度：
| 2θ | 相对强度 |
| 8.5°±0.2° | 91％ |
| 9.5°±0.2° | 36％ |
| 10.4°±0.2° | 75％ |
| 11.3°±0.2° | 11％ |
| 12.9°±0.2° | 9％ |
| 13.8°±0.2° | 25％ |
| 14.4°±0.2° | 74％ |
| 16.0°±0.2° | 16％ |
| 16.6°±0.2° | 16％ |
| 17.4°±0.2° | 35％ |
| 18.5°±0.2° | 56％ |
| 19.3°±0.2° | 84％ |
| 20.5°±0.2° | 93％ |
| 22.3°±0.2° | 100％ |
| 22.8°±0.2° | 88％ |
| 23.9°±0.2° | 44％ |
| 24.2°±0.2° | 32％ |
| 25.5°±0.2° | 29％ |
| 30.1°±0.2° | 16％ |
在本发明的一个优选实施方案中，所述恩曲替尼晶型B具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
在本发明的一个技术方案中，所述恩曲替尼晶型B的DSC图谱在182.3～207.4℃范围具有明显的吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值出现在196.5处。在本发明的一个技术方案中，所述 恩曲替尼晶型B具有基本如图4所示的DSC图谱。
在本发明的一个技术方案中，所述恩曲替尼晶型B具有基本如图4所示的TGA图谱。
本发明第五方面提供一种制备所述恩曲替尼晶型B的方法，该方法包括以下步骤：
将恩曲替尼粗品无定形物加入到二氧六环中，加热至80℃溶解，纯化水，降温至-5～20℃保温析晶；抽滤，干燥，得到所述恩曲替尼晶型B。
其中，二氧六环与水的体积比为1:0.2～2.0，优选1:0.6～1.4，更优选1:0.8。恩曲替尼粗品无定形物与二氧六环的质量体积比为1:5～30，优选1:8～20，更优选1:10～15，单位：mg/mL。
本发明提供的恩曲替尼的晶型A和晶型B，具有更高的纯度，优异的化学稳定性和晶型稳定性，以及更好的溶解性，并更适宜工艺化生产，同时通过现有的试验数据证实，本发明提供的晶型A和晶型B，无论在颗粒的大小、静电、流动性、溶解速度中一方面或几方面相对于现有均表现出明显的改善和提升，克服了现有技术存在的缺陷，且易于成药及工业化制备、操作简单，具有良好的可控性。
图1实施例2所得恩曲替尼晶型A的X-RPD图谱；
图2实施例2所得恩曲替尼晶型A的DSC-TGA图谱；
图3实施例5所得恩曲替尼晶型B的X-RPD图谱；
图4实施例5所得恩曲替尼晶型B的DSC-TGA图谱；
图5实施例2所得恩曲替尼晶型A的扫描电镜镜像；
图6实施例5所得恩曲替尼晶型B的扫描电镜镜像；
图7参考实施例2所得晶型2的扫描电镜镜像；
图8参考实施例4所得晶型AZT-A的扫描电镜镜像；
图9参考实施例5所得晶型AZT-B的扫描电镜镜像；
图10参考实施例6所得晶型AZT-E的扫描电镜镜像。
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述；除特殊说 明外，本发明所述“室温”具有本领域的公知含义，具体是指15～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
本发明所用仪器和方法：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)电镜扫描
仪器型号：ZEISS Sigma 300扫描电镜
测试方法：取适量供试品，均匀铺布于导电胶带上，喷金，于电镜视野下观察。
参考实施例1：恩曲替尼晶型1的制备
参考文献WO2013174876实施例1的方法，将干燥的恩曲替尼粗品无定形物5.5g混悬在130ml乙醇中，加热回流10分钟；在冷却至室温前蒸馏约70ml乙醇。加入110ml水用55mg晶型1向混悬液中加入晶种。将混悬液搅拌约72小时，采样以通过DSC监测向晶型1的转化。最后将混悬液过滤和干燥，制备得到4.3g晶型1。
参考实施例2：恩曲替尼晶型2的制备
参考文献WO2013174876实施例1的方法，将干燥的恩曲替尼粗品无定形物30g在300ml的乙醇中，然后加入600ml的纯化水，过滤混悬液。最后将产物在真空下干燥，由此得到约26g的恩曲替尼晶型2，HPLC纯度99.34％。
参考实施例3：恩曲替尼晶型4的制备
按照WO2017202674中实施例1记载的方法：将干燥的恩曲替尼粗品无定形物2g悬浮于 20ml的乙醇中(悬浮液A)。取20ml悬浮液A加热至60℃以得到溶液，然后将所述溶液冷却至室温。往溶液中加入20ml水获得悬浮液并且过滤沉淀物。将产物在真空下干燥，制备得到晶型4。
参考实施例4：参考中国专利申请CN111171009A中实施例1-1
将2g恩曲替尼晶型2和10ml乙酸乙酯混合，加热至50℃溶解，降温至10℃，室温干燥得到固体，即中国专利申请CN111171009A中所命名的晶型AZT-A。
参考实施例5：参考中国专利申请CN111171009A中实施例2-2
在40℃条件下，将150mg恩曲替尼晶型2于6ml乙腈中打浆24h，干燥得到固体，即中国专利申请CN111171009A中所命名的晶型AZT-B。
参考实施例6：参考中国专利申请CN111171009A中实施例5-2
在室温条件下，将0.3g参考实施例4中得到的恩曲替尼晶型AZT-A加入1ml乙醇和纯化水比例为3:1的混合溶剂，于5℃搅拌24h得到固体，即中国专利申请CN111171009A中所命名的晶型AZT-E。
实施例1恩曲替尼晶型A的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5.0g加入到70ml丙酮和70ml纯化水中，加热回流溶解；在超声震荡条件下逐步降温至-5～20℃析晶，过滤，室温晾干，得到4.7g恩曲替尼晶体A。
经测定，其X-RPD图谱基本与图1一致，其DSC-TGA图谱基本与图2一致。
实施例2恩曲替尼晶型A的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5kg加入到50L丙酮中，加热回流溶解；降温至50～55℃后加入20L纯化水和晶型A的晶种2g；缓慢降温至-5～5℃保温析晶；离心，用纯化水洗涤，80±5℃鼓风干燥，得到4.5kg恩曲替尼晶型A，HPLC纯度99.92％。
经测定，其X-RPD图谱如图1所示，其DSC-TGA图谱如图2所示。
实施例3恩曲替尼晶型A的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5.0g加入到110ml异丙醇中，加热回流溶解；降温至50～60℃后加入11ml纯化水和晶型A的晶种5mg；缓慢降温至-5～5℃保温析晶；抽滤，用纯化水洗涤，80±5℃ 鼓风干燥，得到4.4g恩曲替尼晶型A，HPLC纯度99.91％。
经测定，其X-RPD图谱基本与图1一致，其DSC-TGA图谱基本与图2一致。
实施例4恩曲替尼晶型A的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5.0g加入到140ml乙腈中，加热回流溶解；降温至50～60℃后加入14ml纯化水和晶型A的晶种5mg；缓慢降温至-5～5℃保温析晶；抽滤，用纯化水洗涤，80±5℃鼓风干燥，得到4.3g恩曲替尼晶型A，HPLC纯度99.90％。
经测定，其X-RPD图谱基本与图1一致，其DSC-TGA图谱基本与图2一致。
实施例5恩曲替尼晶型B的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5.0g加入到50ml二氧六环中，加热至80℃溶解，降温至75℃后加入40ml纯化水，缓慢降温至-5～5℃保温析晶；抽滤，用纯化水洗涤，80±5℃鼓风干燥，得到4.3g恩曲替尼晶型B，HPLC纯度99.91％。
经测定，其X-RPD图谱如图3所示，其DSC-TGA图谱如图4所示。
实施例6恩曲替尼晶型B的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5.0g加入到25ml二氧六环中，加热至80℃溶解，降温至75℃后加入15ml纯化水，缓慢降温至0～10℃保温析晶；抽滤，用纯化水洗涤，室温晾干，得到4.2g恩曲替尼晶型B，HPLC纯度99.90％。
经测定，其X-RPD图谱基本与图3一致，其DSC-TGA图谱基本与图4一致。
实施例7恩曲替尼晶型B的制备
将恩曲替尼粗品无定形物5.0g加入到100ml二氧六环中，加热至80℃溶解，降温至75℃后加入200ml纯化水，缓慢降温至10～20℃保温析晶；抽滤，用纯化水洗涤，室温晾干，得到4.4g恩曲替尼晶型B，HPLC纯度99.89％。
经测定，其X-RPD图谱基本与图3一致，其DSC-TGA图谱基本与图4一致。
稳定性试验
分别取实施例2制备得到的恩曲替尼晶型A、实施例5制备得到的恩曲替尼晶型B、晶型1(参考实施例1)、晶型2(参考实施例2)、晶型4(参考实施例3)的样品放置在影响因素条件下，考察放置10天的稳定性，试验结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法测定。
表1化学稳定性试验结果
表2晶型稳定性试验结果
由表1可以看出，经过10天的影响因素试验，本发明的晶型A和晶型B，具有较好的化学稳定性。
由表2经过10天的影响因素试验，本发明制备得到的恩曲替尼晶型A、晶型B具有良好的晶型稳定性，而参考实施例1中的晶型1不稳定，在高温条件下出现了晶型转变。
晶体的溶解性对比
对比本发明的晶型A、晶型B、晶型2(参考实施例2)、晶型4(参考实施例3)在25℃条 件下分别在95％乙醇、pH＝1水溶液中的溶解性
考察条件：
溶解温度：25℃
溶解时间：20min
考察结果如下：
表3恩曲替尼晶型A、晶型B与参考实施例的晶型2和晶型4的溶解性对比
上述数据表明，晶型A、B与参考实施例中的晶型2和晶型4相比在95％乙醇、pH＝1水溶液中具有更好的溶解性，因而在固体制剂中更加有利于溶出。
晶型制备稳定性研究
将实施例2得到的恩曲替尼晶型A分别与参考实施例中得到的晶型2、晶型4、晶型AZT-A、AZT-B、AZT-E混合打浆，考察晶型转化情况。
混合、打浆方法：拟混合的两种晶型各称取0.1g，加入到单口瓶中，加入2ml丙酮，1ml水，室温搅拌打浆10h，过滤，室温晾干，得到晶体，晶型X-RPD测定，结果如下表所示：
表4晶型制备稳定性对比
| 样品混合 | 转化后的晶型 |
| 实施例2晶型A与参考实施例2晶型2混合 | 晶型A |
| 实施例2晶型A与参考实施例3晶型4混合 | 晶型A |
| 实施例2晶型A与参考实施例4晶型AZT-A混合 | 晶型A |
| 实施例2晶型A与参考实施例5晶型AZT-B混合 | 晶型A |
| 实施例2晶型A与参考实施例6晶型AZT-E混合 | 晶型A |
实验结果表明，将晶型A与其它晶型混合在一起，在丙酮/水体系中室温打浆10h，混合晶型 均转化为晶型A，说明该体系下晶型A不会转晶，而其他晶型会发生转晶，晶型A更稳定，有利于进行制备。
晶体微观形态、静电、流动性
取实施例2所得晶型A、实施例5所得晶型B、参考实施例2晶型2、参考实施例4晶型AZT-A、参考实施例5晶型AZT-B、参考实施例6晶型AZT-E，对它们的微观形态进行扫描电镜测定，并考察了粉碎情况和流动性，测定结果如下。
表5恩曲替尼晶型A、晶型B与其它晶型微观形态、静电、流动性方面比较
上述结果表明，本发明的晶型A、B颗粒较细，无需粉碎，且流动性好；而晶型2晶体颗粒大小不均一，有大颗粒，粉碎后有较强的静电，流动性差；晶型AZT-A、AZT-B、AZT-E则颗粒过大，粉碎后有强静电，流动性差。由于参考实施例中的晶型均存在较强的静电以及流动性差，这些特性不仅影响原料药混粉的均一性，同时对固体制剂的制备产生极为不利的影响。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
- 如式I所示的恩曲替尼晶型A，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、15.6°±0.2°、21.5°±0.2°处有特征衍射峰；具体地，所述恩曲替尼晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.6°±0.2°、21.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征衍射峰；更具体地，所述恩曲替尼晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、10.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.6°±0.2°、21.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°处具有特征衍射峰；更优选地，所述恩曲替尼晶型A具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
- 根据权利要求1所述的恩曲替尼晶型A，其DSC图谱分别在122.0～159.8℃、193.2～206.4℃范围具有吸热峰；具体地，其DSC图谱分别在147.1±2℃、198.0±0.1℃有吸热峰；更具体地，所述恩曲替尼晶型A具有基本如图2所示的DSC图谱。
- 根据权利要求1或2所述的恩曲替尼晶型A，其TGA图谱在产品降解前无明显失重；优选地，所述恩曲替尼晶型A具有基本如图2所示的TGA图谱。
- 一种制备权利要求1-3任一项所述的恩曲替尼晶型A的方法，该方法包括以下步骤：将恩曲替尼粗品无定形物加入水与丙酮的混合溶剂中，升温回流溶解，在超声震荡条件下逐步降温至-5～20℃析晶，过滤，室温晾干，得到恩曲替尼晶型A。
- 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，丙酮与水的体积比为1:0.1～2.0，优选1:0.8～1.5，更优选1:1；所述恩曲替尼粗品无定形物与丙酮的质量体积比为1:5～40，优选1:7～20，更优选1:8～15，单位：mg/mL。
- 一种制备权利要求1-3任一项所述恩曲替尼晶型A的方法，该方法包括以下步骤：将恩曲替尼粗品无定形物加入有机溶剂中，加热溶解，加入水和晶型A的晶种，降温析晶， 过滤，干燥，得到恩曲替尼晶型A；其中，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙腈之一或其任意混合溶剂。
- 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，有机溶剂与水的体积比为1:0.1～2.0，优选1:0.8～1.5，更优选1:1；所述恩曲替尼粗品无定形物与有机溶剂的质量体积比为1:5～40，优选1:7～30，更优选1:8～15，单位：mg/mL；晶种的加入量为恩曲替尼粗品无定形物投料量的0.1～1％；降温析晶温度为-10～20℃，优选-5～5℃。
- 如式I所示的恩曲替尼的晶型B，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5°±0.2°、9.5°±0.2°、10.4°±0.2°、11.3°±0.2°、14.4°±0.2°、16.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.3°±0.2°处有衍射峰；优选地，所述晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5°±0.2°、9.5°±0.2°、10.4°±0.2°、11.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.5°±0.2°、30.1°±0.2°处有衍射峰；更优选地，所述恩曲替尼晶型B具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
- 根据权利要求8所述的恩曲替尼晶型B，其DSC图谱在182.3～207.4℃范围具有明显的吸热峰；更具体地，其DSC图谱在196.5℃处有吸热峰；更优选地，所述恩曲替尼晶型B具有基本如图4所示的DSC图谱；
- 根据权利要求8或9所述的恩曲替尼晶型B，其特征在于，所述恩曲替尼晶型B的TGA图谱在产品降解前无明显失重；优选地，本发明所述恩曲替尼晶型B具有基本如图4中所示的TGA图谱。
- 一种制备权利要求8-10任一项所述恩曲替尼晶型B的方法，该方法包括以下步骤：将恩曲替尼粗品无定形物加入到二氧六环中，加热至80℃溶解，纯化水，降温至-5～20℃保温析晶；抽滤，干燥，得到恩曲替尼晶型B。
- 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，二氧六环与水的体积比为1:0.2～2.0，优选1:0.6～1.4，更优选1:0.8；所述恩曲替尼粗品无定形物与二氧六环的质量体积比为1:5～30，优选1:8～20，更优选1:10～15，单位：mg/mL。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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